JPH06228012A - リポソーム製剤 - Google Patents
リポソーム製剤Info
- Publication number
- JPH06228012A JPH06228012A JP1311993A JP1311993A JPH06228012A JP H06228012 A JPH06228012 A JP H06228012A JP 1311993 A JP1311993 A JP 1311993A JP 1311993 A JP1311993 A JP 1311993A JP H06228012 A JPH06228012 A JP H06228012A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposome preparation
- liposome
- drug
- fatty acid
- acid residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 6
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 abstract 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 abstract 1
- 125000005471 saturated fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 amino acid lipids Chemical class 0.000 description 25
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000028180 Glycophorins Human genes 0.000 description 2
- 108091005250 Glycophorins Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101710158332 Diuretic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710204261 Diuretic hormone class 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N Malotilate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)C)=C1SC=CS1 YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 125000003312 cerotoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- PFJKOHUKELZMLE-VEUXDRLPSA-N ganglioside GM3 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PFJKOHUKELZMLE-VEUXDRLPSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000000403 lignoceroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950000470 malotilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000412 melissoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960003253 procainamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N procainamide hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940083604 sodium iothalamate Drugs 0.000 description 1
- WCIMWHNSWLLELS-UHFFFAOYSA-M sodium;3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoate Chemical compound [Na+].CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I WCIMWHNSWLLELS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001975 sulfisomidine Drugs 0.000 description 1
- YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N sulfisomidine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YDLQKLWVKKFPII-UHFFFAOYSA-N timiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=S)CC1 YDLQKLWVKKFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000809 timiperone Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 細網内皮系組織に捕捉されにくいリポソー
ム製剤を提供する。 【構成】 ポリグリセリンリン脂質誘導体を含有する
リポソーム製剤。
ム製剤を提供する。 【構成】 ポリグリセリンリン脂質誘導体を含有する
リポソーム製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はリポソーム製剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】リポソーム製剤に代表される微粒子性薬
物キャリヤーを静脈内に投与すると、肝臓、脾臓などの
細網内皮系組織（以下ＲＥＳと略する）に捕捉されやす
いことが知られている。このことは、薬物を封入した上
記製剤を全身投与してＲＥＳ以外の臓器へ積極的に送達
するターゲティング型製剤、あるいは長時間にわたって
血液中に滞留させ薬物の放出をコントロールする徐放型
製剤等として利用するのに大きな障害となる。
物キャリヤーを静脈内に投与すると、肝臓、脾臓などの
細網内皮系組織（以下ＲＥＳと略する）に捕捉されやす
いことが知られている。このことは、薬物を封入した上
記製剤を全身投与してＲＥＳ以外の臓器へ積極的に送達
するターゲティング型製剤、あるいは長時間にわたって
血液中に滞留させ薬物の放出をコントロールする徐放型
製剤等として利用するのに大きな障害となる。
【０００３】従来から、上記製剤が微少循環性を有する
ような工夫はなされてきている。例えば、リポソーム製
剤の脂質二分子膜の物理化学的性質が比較的容易に変え
やすいことを利用して、サイズを小さくして血中濃度を
高く維持させる例（バイオキミカ・エト・バイオフィジ
カ・アクタ、 761巻、 142頁、1983年）、相転移温度の
高いレシチンを利用する例（バイオケミカル・ファーマ
コロジー、32巻、3381頁、1983年）、レシチンの代わり
にスフィンゴミエリンを用いる例（バイオケミカル・フ
ァーマコロジー、32巻 3381頁、1983年）、膜成分とし
てコレステロールを添加する例（バイオキミカ・エト・
バイオフィジカ・アクタ、 761巻、 142頁、1983年）な
どがある。
ような工夫はなされてきている。例えば、リポソーム製
剤の脂質二分子膜の物理化学的性質が比較的容易に変え
やすいことを利用して、サイズを小さくして血中濃度を
高く維持させる例（バイオキミカ・エト・バイオフィジ
カ・アクタ、 761巻、 142頁、1983年）、相転移温度の
高いレシチンを利用する例（バイオケミカル・ファーマ
コロジー、32巻、3381頁、1983年）、レシチンの代わり
にスフィンゴミエリンを用いる例（バイオケミカル・フ
ァーマコロジー、32巻 3381頁、1983年）、膜成分とし
てコレステロールを添加する例（バイオキミカ・エト・
バイオフィジカ・アクタ、 761巻、 142頁、1983年）な
どがある。
【０００４】更に近年リポソーム膜表面を糖脂質、糖タ
ンパク質、アミノ酸脂質あるいはポリエチレングリコー
ル脂質などで修飾し、微小循環性を付与するとともにＲ
ＥＳを回避する研究が行われている。例えば、グリコフ
ォリン（日本薬学会第 106年会講演要旨集、 336頁、19
86年、千葉）、ガングリオシドＧＭ1 （ＦＥＢＳレタ
ー、 223巻、42頁、1987年）、ホスファチジルイノシト
ール（ＦＥＢＳレター、223巻、42頁、1987年）、グリ
コフォリンとガングリオシドＧＭ3 （特開昭63-221837
号、1988年）、ポリエチレングリコール誘導体（ＦＥＢ
Ｓレター、 268巻、 235頁、1990年）、グルクロン酸誘
導体（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブ
レタン、38巻、1663頁、1990年）、グルタミン酸誘導体
（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ、1108
巻、 257頁、1992年）などがその修飾物質として報告さ
れている。ポリグリセリンリン脂質誘導体を静脈注射用
脂肪乳剤の製造において乳化剤として用いる発明がある
（特開平 4-356417 号公報）が、リポソームへの利用に
ついての報告はない。
ンパク質、アミノ酸脂質あるいはポリエチレングリコー
ル脂質などで修飾し、微小循環性を付与するとともにＲ
ＥＳを回避する研究が行われている。例えば、グリコフ
ォリン（日本薬学会第 106年会講演要旨集、 336頁、19
86年、千葉）、ガングリオシドＧＭ1 （ＦＥＢＳレタ
ー、 223巻、42頁、1987年）、ホスファチジルイノシト
ール（ＦＥＢＳレター、223巻、42頁、1987年）、グリ
コフォリンとガングリオシドＧＭ3 （特開昭63-221837
号、1988年）、ポリエチレングリコール誘導体（ＦＥＢ
Ｓレター、 268巻、 235頁、1990年）、グルクロン酸誘
導体（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブ
レタン、38巻、1663頁、1990年）、グルタミン酸誘導体
（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ、1108
巻、 257頁、1992年）などがその修飾物質として報告さ
れている。ポリグリセリンリン脂質誘導体を静脈注射用
脂肪乳剤の製造において乳化剤として用いる発明がある
（特開平 4-356417 号公報）が、リポソームへの利用に
ついての報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これらの修飾物質でリ
ポソームを修飾した報告に関しては、そのリポソームを
静脈内投与した場合でも、その効率および再現性の面、
また修飾物質の量産化の面を考えると、必ずしもその目
的が充分に達成されてない。さらに、ポリエチレングリ
コール誘導体については、モノクローナル抗体と共にこ
れでリポソーム膜表面を修飾した場合、ポリエチレング
リコールがリポソーム表面を覆うことにより抗体の細胞
認識能を阻害する報告（バイオキミカ・エト・バイオフ
ィジカ・アクタ、1062巻、 142頁、1991年）があり、ポ
リエチレングリコール誘導体をターゲティング型製剤へ
応用するには難点があると言わざるを得ない。
ポソームを修飾した報告に関しては、そのリポソームを
静脈内投与した場合でも、その効率および再現性の面、
また修飾物質の量産化の面を考えると、必ずしもその目
的が充分に達成されてない。さらに、ポリエチレングリ
コール誘導体については、モノクローナル抗体と共にこ
れでリポソーム膜表面を修飾した場合、ポリエチレング
リコールがリポソーム表面を覆うことにより抗体の細胞
認識能を阻害する報告（バイオキミカ・エト・バイオフ
ィジカ・アクタ、1062巻、 142頁、1991年）があり、ポ
リエチレングリコール誘導体をターゲティング型製剤へ
応用するには難点があると言わざるを得ない。
【０００６】本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意
検討した結果、本発明を完成した。
検討した結果、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明はポリグリセリン
リン脂質誘導体またはその塩を含有するリポソーム製剤
に関する。更に詳しくは、本発明は式（１）で示される
ポリグリセリンリン脂質誘導体またはその塩を含有する
リポソーム製剤に関する。
リン脂質誘導体またはその塩を含有するリポソーム製剤
に関する。更に詳しくは、本発明は式（１）で示される
ポリグリセリンリン脂質誘導体またはその塩を含有する
リポソーム製剤に関する。
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、R1およびR2はそれぞれが水素原子
または炭素数12乃至30の飽和脂肪酸残基もしくは不飽和
脂肪酸残基を意味し、少なくとも一方は脂肪酸残基であ
る。nは 2〜20の整数を意味する。Ｘは水素原子または
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を意味す
る。）
または炭素数12乃至30の飽和脂肪酸残基もしくは不飽和
脂肪酸残基を意味し、少なくとも一方は脂肪酸残基であ
る。nは 2〜20の整数を意味する。Ｘは水素原子または
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を意味す
る。）
【００１０】本化合物の代表的な製造方法としては、酵
素を利用したリン脂質の塩基交換反応において、ホスフ
ァチジルコリンにホスホリパーゼＤを作用させて目的と
する塩基を持つリン脂質を製造する方法がある（ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、232 巻、
477頁、1967年；バイオケミカル・ジャーナル、102
巻、 205頁、1967年）。
素を利用したリン脂質の塩基交換反応において、ホスフ
ァチジルコリンにホスホリパーゼＤを作用させて目的と
する塩基を持つリン脂質を製造する方法がある（ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、232 巻、
477頁、1967年；バイオケミカル・ジャーナル、102
巻、 205頁、1967年）。
【００１１】R1およびR2で示される脂肪酸残基すなわち
アシル基としては、ドデカノイル、トリデカノイル、テ
トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、エイコサノイル、ヘニコサノイル、ドコサノイ
ル、トリコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサコサノ
イル、トリアコンタノイル、4-ドデセノイル、9-ヘキサ
デセノイル、9-オクタデセノイル、11- エイコセノイ
ル、13- ドコセノイル、15- テトラコセノイル、9,12-
オクタデカジエノイル、11,14-エイコサジエノイル、9,
12,15-オクタデカトリエノイル、11,14,17- エイコサト
リエノイル、4,8,12,16-エイコサテトラエノイル、4,8,
12,15,19- ドコサペンタノイエル、2-デカニルヘキサデ
カノイル、2-テトラデシルヘキサデカノイル、2-テトラ
デシルヘキサデセノイル、2-テトラデセニルヘキサデカ
ノイル等の直鎖もしくは分枝状の飽和脂肪酸由来及び不
飽和脂肪酸由来のものがあげられる。
アシル基としては、ドデカノイル、トリデカノイル、テ
トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、エイコサノイル、ヘニコサノイル、ドコサノイ
ル、トリコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサコサノ
イル、トリアコンタノイル、4-ドデセノイル、9-ヘキサ
デセノイル、9-オクタデセノイル、11- エイコセノイ
ル、13- ドコセノイル、15- テトラコセノイル、9,12-
オクタデカジエノイル、11,14-エイコサジエノイル、9,
12,15-オクタデカトリエノイル、11,14,17- エイコサト
リエノイル、4,8,12,16-エイコサテトラエノイル、4,8,
12,15,19- ドコサペンタノイエル、2-デカニルヘキサデ
カノイル、2-テトラデシルヘキサデカノイル、2-テトラ
デシルヘキサデセノイル、2-テトラデセニルヘキサデカ
ノイル等の直鎖もしくは分枝状の飽和脂肪酸由来及び不
飽和脂肪酸由来のものがあげられる。
【００１２】ポリグリセリンリン脂質誘導体を製造法に
より式（１）においてn の数が数種類の物が混ざったも
のとして得られることがあるが、更に精製することなく
そのまま使用しても良い。
より式（１）においてn の数が数種類の物が混ざったも
のとして得られることがあるが、更に精製することなく
そのまま使用しても良い。
【００１３】次に本発明のポリグリセリンリン脂質誘導
体を含有するリポソーム製剤の製造法を説明する。
体を含有するリポソーム製剤の製造法を説明する。
【００１４】レシチン、スフィンゴミエリン及びジアシ
ルホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質、糖脂
質並びにジアルキル型合成界面活性剤等の膜形成物質を
用いて公知の方法（アニュアル・レビュー・オブ・バイ
オフィジックス・アンド・バイオエンジニアリング、９
巻、 467頁、1980年）に従いリポソーム製剤の水分散液
を調製する。
ルホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質、糖脂
質並びにジアルキル型合成界面活性剤等の膜形成物質を
用いて公知の方法（アニュアル・レビュー・オブ・バイ
オフィジックス・アンド・バイオエンジニアリング、９
巻、 467頁、1980年）に従いリポソーム製剤の水分散液
を調製する。
【００１５】かかるリポソーム製剤の水分散液は、膜安
定化剤としてコレステロール、コレスタノール等のステ
ロール類を、荷電物質としてジアルキルホスフェート、
ジアシルホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホ
スファチジルグリセロール、ステアリルアミン等を、ま
た酸化防止剤としてトコフェロール等を含んでいても良
い。
定化剤としてコレステロール、コレスタノール等のステ
ロール類を、荷電物質としてジアルキルホスフェート、
ジアシルホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホ
スファチジルグリセロール、ステアリルアミン等を、ま
た酸化防止剤としてトコフェロール等を含んでいても良
い。
【００１６】上述の膜形成物質、膜安定化剤、荷電物質
および酸化防止剤は脂質成分と総称することがある。
および酸化防止剤は脂質成分と総称することがある。
【００１７】ポリグリセリンリン脂質誘導体は、上記の
脂質成分と共に有機溶媒中に溶解した後、公知の方法に
従いリポソーム製剤の水分散液を調製しても良いし、あ
らかじめ調製したリポソーム製剤の水分散液にポリグリ
セリンリン脂質誘導体の粉末または水溶液を加え一定時
間放置、好ましくは膜の相転移温度以上に加温し、次い
で放冷することにより目的とするポリグリセリンリン脂
質誘導体を含有するリポソーム製剤を製造することがで
きる。
脂質成分と共に有機溶媒中に溶解した後、公知の方法に
従いリポソーム製剤の水分散液を調製しても良いし、あ
らかじめ調製したリポソーム製剤の水分散液にポリグリ
セリンリン脂質誘導体の粉末または水溶液を加え一定時
間放置、好ましくは膜の相転移温度以上に加温し、次い
で放冷することにより目的とするポリグリセリンリン脂
質誘導体を含有するリポソーム製剤を製造することがで
きる。
【００１８】本発明のリポソーム製剤が、生体内で微小
循環性を有し、肝臓、脾臓などの細網内皮系組織に捕捉
されにくく、血中で薬物濃度を高く維持するためには、
通常その製造工程においてポリグリセリンリン脂質誘導
体の他の全脂質成分に対する割合を約0.1 〜20モル比、
好ましくは 1〜10モル比にすることが望ましい。
循環性を有し、肝臓、脾臓などの細網内皮系組織に捕捉
されにくく、血中で薬物濃度を高く維持するためには、
通常その製造工程においてポリグリセリンリン脂質誘導
体の他の全脂質成分に対する割合を約0.1 〜20モル比、
好ましくは 1〜10モル比にすることが望ましい。
【００１９】本発明のリポソーム製剤が保持しうる薬物
としては特に制限はないが、水溶性薬物および脂溶性薬
物をあげることができる。中でも体内での代謝が速い薬
物、尿中排泄が速い薬物など体内で有効に薬効を発現し
にくいものが適当と考えられる。
としては特に制限はないが、水溶性薬物および脂溶性薬
物をあげることができる。中でも体内での代謝が速い薬
物、尿中排泄が速い薬物など体内で有効に薬効を発現し
にくいものが適当と考えられる。
【００２０】具体例としては、インターフェロン、イン
ターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、上皮成長因子
（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、肝細胞増殖因子
（ＨＧＦ）、心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エリスロ
ポエチン、インシュリン、ネオカルチノスタチン等の生
理活性物質、プロスタグランジン、ステロイドなどのホ
ルモン類、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ド
キソルビシン、アクラルビシン、4-O-テトラハイドロピ
ラニルアドリアマイシン、4-エピアドリアマイシン、4-
デメトキシダウノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオ
マイシン、メトトレキサート、カンプトテシンおよびそ
の誘導体などの制癌剤、アンピシリン、アモキシシリ
ン、セファレキシン、セファクロル、ゲンタマイシン、
シソマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ア
ミカシン、アムホテリシンＢ、ベンジルペニシリン、ピ
ペラシリン、セファロリジン、セファロチン、セファゾ
リン、セファマンドール、セフォタキシム、セフォキシ
チン、セフメタゾール、セフォテタン等の抗生物質、ス
ルフィソミジン、スルファジメトキシン、スルファモノ
メトキシン、イソニアジド、ナリジクス酸、オフロキサ
シン、ノルフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサ
シン等の化学療法剤、イオヘキソール、イオジキサノー
ル、インドシアニングリーン、イオタラム酸ナトリウム
等の造影剤、トラネキサム酸、グルタチオン、アスピリ
ン、プロブコール、マロチラート、チミペロン、ハロペ
リドール、ブクラデシンナトリウム、塩酸プロカインア
ミド、ビタミン類等の一般薬剤あるいはヘパリン、コン
ドロイチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキ
ストラン硫酸、ヒアルロン酸等の多糖類等が適当な薬物
としてあげられる。
ターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、上皮成長因子
（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、肝細胞増殖因子
（ＨＧＦ）、心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エリスロ
ポエチン、インシュリン、ネオカルチノスタチン等の生
理活性物質、プロスタグランジン、ステロイドなどのホ
ルモン類、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ド
キソルビシン、アクラルビシン、4-O-テトラハイドロピ
ラニルアドリアマイシン、4-エピアドリアマイシン、4-
デメトキシダウノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオ
マイシン、メトトレキサート、カンプトテシンおよびそ
の誘導体などの制癌剤、アンピシリン、アモキシシリ
ン、セファレキシン、セファクロル、ゲンタマイシン、
シソマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ア
ミカシン、アムホテリシンＢ、ベンジルペニシリン、ピ
ペラシリン、セファロリジン、セファロチン、セファゾ
リン、セファマンドール、セフォタキシム、セフォキシ
チン、セフメタゾール、セフォテタン等の抗生物質、ス
ルフィソミジン、スルファジメトキシン、スルファモノ
メトキシン、イソニアジド、ナリジクス酸、オフロキサ
シン、ノルフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサ
シン等の化学療法剤、イオヘキソール、イオジキサノー
ル、インドシアニングリーン、イオタラム酸ナトリウム
等の造影剤、トラネキサム酸、グルタチオン、アスピリ
ン、プロブコール、マロチラート、チミペロン、ハロペ
リドール、ブクラデシンナトリウム、塩酸プロカインア
ミド、ビタミン類等の一般薬剤あるいはヘパリン、コン
ドロイチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキ
ストラン硫酸、ヒアルロン酸等の多糖類等が適当な薬物
としてあげられる。
【００２１】本発明のリポソーム製剤において、ポリグ
リセリンリン脂質誘導体はリポソーム製剤に疎水性相互
作用を介して強固に組み込まれており、またモノマーと
して遊離するのはほとんどないことをゲル濾過法にて確
認した。
リセリンリン脂質誘導体はリポソーム製剤に疎水性相互
作用を介して強固に組み込まれており、またモノマーと
して遊離するのはほとんどないことをゲル濾過法にて確
認した。
【００２２】
【実施例】次に、本発明を実施例及び試験例により説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
【００２３】使用したポリグリセリンリン脂質誘導体は
ジパルミトイルホスファチジルポリグリセリン（ＤＰＰ
ＰＧ、炭素数16、飽和）であり式（１）においてR1およ
びR2が共にヘキサデカノイル基であって、n の数によっ
て次の様に略号で表す。
ジパルミトイルホスファチジルポリグリセリン（ＤＰＰ
ＰＧ、炭素数16、飽和）であり式（１）においてR1およ
びR2が共にヘキサデカノイル基であって、n の数によっ
て次の様に略号で表す。
【００２４】ＤＰＰＰＧ−２ ：n ＝２ ＤＰＰＰＧ−４ ：n ＝４ ＤＰＰＰＧ−６ ：n ＝６ ＤＰＰＰＧ−８ ：n ＝８ ＤＰＰＰＧ−１０：n ＝10
【００２５】実施例１〜実施例５：リポソーム製剤の調
製 ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）33.6
mg、コレステロール16.4mgおよびポリグリセリンリン脂
質誘導体1.94mgをガラス製容器にとり、一旦エーテルー
メタノール混液で完全に溶解させた後、これに生理食塩
水３mlを加え、超音波発振器にて乳化後、減圧下で有機
溶媒を留去した。次に、ボルテックスミキサーにて撹拌
後、リポソーム粗分散液を得た。更にこのリポソーム粗
分散液を孔径0.4 μのポリカーボネートメンブランフィ
ルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメンブランフ
ィルターを２枚、計３枚重ねたものを用いて、高圧下で
押し出し濾過を10回繰り返して行いポリグリセリンリン
脂質誘導体を含有するリポソーム製剤を得た。対照例１
としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含有しないリポ
ソーム製剤を同様に製した。
製 ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）33.6
mg、コレステロール16.4mgおよびポリグリセリンリン脂
質誘導体1.94mgをガラス製容器にとり、一旦エーテルー
メタノール混液で完全に溶解させた後、これに生理食塩
水３mlを加え、超音波発振器にて乳化後、減圧下で有機
溶媒を留去した。次に、ボルテックスミキサーにて撹拌
後、リポソーム粗分散液を得た。更にこのリポソーム粗
分散液を孔径0.4 μのポリカーボネートメンブランフィ
ルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメンブランフ
ィルターを２枚、計３枚重ねたものを用いて、高圧下で
押し出し濾過を10回繰り返して行いポリグリセリンリン
脂質誘導体を含有するリポソーム製剤を得た。対照例１
としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含有しないリポ
ソーム製剤を同様に製した。
【００２６】試験例１：粒度分布測定 実施例１〜５および対照例１で得たリポソーム製剤の粒
子径を、準弾性光散乱法（ダイナミック光散乱計 DEL-7
00、大塚電子社製）により求めた。得られた数平均粒子
径（nm±標準偏差）は次の通りである。
子径を、準弾性光散乱法（ダイナミック光散乱計 DEL-7
00、大塚電子社製）により求めた。得られた数平均粒子
径（nm±標準偏差）は次の通りである。
【００２７】 対照例１ ９２．９±３１ 実施例１（ＤＰＰＰＧ−２） １０２．９±２９ 実施例２（ＤＰＰＰＧ−４） １２１．９±２９ 実施例３（ＤＰＰＰＧ−６） １２２．４±２９ 実施例４（ＤＰＰＰＧ−８） ９７．８±３０ 実施例５（ＤＰＰＰＧ−１０） １１５．９±２９ すなわち、ポリグリセリン誘導体を含有したリポソーム
製剤も、これを含有しないリポソーム製剤も同様に、サ
イズが100nm 前後と均一なリポソーム製剤であった。
製剤も、これを含有しないリポソーム製剤も同様に、サ
イズが100nm 前後と均一なリポソーム製剤であった。
【００２８】実施例６〜実施例８ 標識体として125I- チラミニルイヌリンを用いたリポソ
ーム製剤の調製 ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）33.6
mg、コレステロール16.4mgおよびポリグリセリンリン脂
質誘導体1.94mgをガラス製容器にとり、一旦エーテルー
メタノール混液で完全に溶解させた後、これに125I- チ
ラミニルイヌリンを含有する生理食塩水３mlを加え、超
音波発振器にて乳化後、減圧下で有機溶媒を留去した。
次に、ボルテックスミキサーにて撹拌後、リポソーム粗
分散液を得た。このリポソーム粗分散液を凍結融解５回
繰り返した後、孔径0.4 μのポリカーボネートメンブラ
ンフィルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメンブ
ランフィルターを２枚、合計３枚重ねて用いて、高圧下
で押し出し濾過を10回繰り返した。リポソームに保持さ
れなかった125I- チラミニルイヌリンはゲル濾過クロマ
トグラフィ（バイオゲルA 1.5m、バイオゲル社製）によ
って除去し、125I-で標識されたリポソーム製剤を得
た。対照例２としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含
有しないリポソーム製剤を同様に製した。各実施例で使
用したポリグリセリンリン脂質誘導体は次の通りであ
る。
ーム製剤の調製 ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）33.6
mg、コレステロール16.4mgおよびポリグリセリンリン脂
質誘導体1.94mgをガラス製容器にとり、一旦エーテルー
メタノール混液で完全に溶解させた後、これに125I- チ
ラミニルイヌリンを含有する生理食塩水３mlを加え、超
音波発振器にて乳化後、減圧下で有機溶媒を留去した。
次に、ボルテックスミキサーにて撹拌後、リポソーム粗
分散液を得た。このリポソーム粗分散液を凍結融解５回
繰り返した後、孔径0.4 μのポリカーボネートメンブラ
ンフィルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメンブ
ランフィルターを２枚、合計３枚重ねて用いて、高圧下
で押し出し濾過を10回繰り返した。リポソームに保持さ
れなかった125I- チラミニルイヌリンはゲル濾過クロマ
トグラフィ（バイオゲルA 1.5m、バイオゲル社製）によ
って除去し、125I-で標識されたリポソーム製剤を得
た。対照例２としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含
有しないリポソーム製剤を同様に製した。各実施例で使
用したポリグリセリンリン脂質誘導体は次の通りであ
る。
【００２９】実施例６：ＤＰＰＰＧ−２ 実施例７：ＤＰＰＰＧ−４ 実施例８：ＤＰＰＰＧ−６
【００３０】試験例２：体内動態実験 実施例６〜８および対照例２のリポソーム製剤を、それ
ぞれ ddY系雄性マウス（体重30〜35g 、３匹／群）の尾
静脈に、脂質（ジステアロイルホスファチジルコリンお
よびコレステロールの合計）として0.5mg を投与した。
３時間後麻酔下採血を行い、肝臓および脾臓を取りそれ
ぞれ重量を測定した。次いでアロカ250ガンマカウンタ
ーで放射活性を測定し、投与全放射活性に対する各臓器
の放射活性を百分率(%) で表した。なお血中からの回収
率(%) はマウスの全血液量を体重の7.3 % として換算し
て計算した。
ぞれ ddY系雄性マウス（体重30〜35g 、３匹／群）の尾
静脈に、脂質（ジステアロイルホスファチジルコリンお
よびコレステロールの合計）として0.5mg を投与した。
３時間後麻酔下採血を行い、肝臓および脾臓を取りそれ
ぞれ重量を測定した。次いでアロカ250ガンマカウンタ
ーで放射活性を測定し、投与全放射活性に対する各臓器
の放射活性を百分率(%) で表した。なお血中からの回収
率(%) はマウスの全血液量を体重の7.3 % として換算し
て計算した。
【００３１】結果を表１および図１に示した。
【００３２】
【表１】
【００３３】本発明のポリグリセリンリン脂質誘導体を
用いて調製したリポソーム製剤は、血中濃度が高く維持
された。また肝臓、脾臓への分布が抑制された。 実施例９〜実施例１３：67Ga- 標識リポソーム製剤の調
製 標識体として67Ga- デフロキサミンを使用する他は実施
例６〜８と同様にしてリポソーム製剤を得た。対照例３
としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含有しないリポ
ソーム製剤を同様にして製した。各実施例で使用したポ
リグリセリンリン脂質誘導体は次の通りである。
用いて調製したリポソーム製剤は、血中濃度が高く維持
された。また肝臓、脾臓への分布が抑制された。 実施例９〜実施例１３：67Ga- 標識リポソーム製剤の調
製 標識体として67Ga- デフロキサミンを使用する他は実施
例６〜８と同様にしてリポソーム製剤を得た。対照例３
としてポリグリセリンリン脂質誘導体を含有しないリポ
ソーム製剤を同様にして製した。各実施例で使用したポ
リグリセリンリン脂質誘導体は次の通りである。
【００３４】対照例３： ナシ 実施例９：ＤＰＰＰＧ−２ 実施例10：ＤＰＰＰＧ−４ 実施例11：ＤＰＰＰＧ−６ 実施例12：ＤＰＰＰＧ−８
【００３５】試験例３：体内動態実験 実施例９〜12および対照例３で得たリポソーム製剤の体
内動態を、実施例６〜８と同様にして測定した。結果を
表２および図２に示した。
内動態を、実施例６〜８と同様にして測定した。結果を
表２および図２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】本発明のリポソーム製剤は、血中濃度が高
く維持された。また肝臓、脾臓への分布が抑制された。
く維持された。また肝臓、脾臓への分布が抑制された。
【００３８】試験例４：ビオチンーホスファチジルエタ
ノールアミンを含有するリポソーム製剤によるアビチン
の凝集実験 ビオチンとアビチンは容易に結合することが知られてい
る。リポソーム膜上にビオチンを露出させておけば、ア
ビチンを加えた時にその結合を阻害するものが無ければ
ビオチンとアビチンが結合する結果リポソームが凝集し
て濁度が増加することが知られている。
ノールアミンを含有するリポソーム製剤によるアビチン
の凝集実験 ビオチンとアビチンは容易に結合することが知られてい
る。リポソーム膜上にビオチンを露出させておけば、ア
ビチンを加えた時にその結合を阻害するものが無ければ
ビオチンとアビチンが結合する結果リポソームが凝集し
て濁度が増加することが知られている。
【００３９】このとき凝集が起こらないのであれば、ビ
オチンとアビチンの結合が阻害されていることであり、
リポソームの膜表面を、膜成分として特定の臓器に指向
性を生じさせる物質で修飾した場合に標的臓器に指向性
を生じさせにくいことを示す。
オチンとアビチンの結合が阻害されていることであり、
リポソームの膜表面を、膜成分として特定の臓器に指向
性を生じさせる物質で修飾した場合に標的臓器に指向性
を生じさせにくいことを示す。
【００４０】ａ）ビオチンーホスファチジルエタノール
アミンを含有するリポソーム製剤の調製 既知の方法（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・ア
クタ、 550巻、 464頁、1979年）により、ビオチンーホ
スファチジルエタノールアミンを合成した。このものの
0.2 mgとジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰ
Ｃ）3.36mg、コレステロール1.64mgおよびポリグリセリ
ンリン脂質誘導体0.194 mgをガラス製容器にとり、一旦
エーテルーメタノール溶液で完全に溶解させたのち、こ
れにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）0.3 mlを加え、
超音波発振器にて乳化後、減圧下で有機溶媒を留去し
た。次に、ボルテックスミキサーにて撹拌後、リポソー
ム粗分散液を得た。このリポソーム粗分散液を凍結融解
５回繰り返した後、孔径 0.4μのポリカーボネートメン
ブランフィルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメ
ンブランフィルターを２枚、合計３枚重ねて用い、高圧
下で押し出し濾過を10回繰り返して行った。リポソーム
に保持されなかったビオチンーホスファチジルエタノー
ルアミンはゲル濾過クロマトグラフィ（バイオゲルA 1.
5m、バイオゲル社製）によって除去し、ビオチンーホス
ファチジルエタノールアミンを含むリポソーム製剤を得
た。
アミンを含有するリポソーム製剤の調製 既知の方法（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・ア
クタ、 550巻、 464頁、1979年）により、ビオチンーホ
スファチジルエタノールアミンを合成した。このものの
0.2 mgとジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰ
Ｃ）3.36mg、コレステロール1.64mgおよびポリグリセリ
ンリン脂質誘導体0.194 mgをガラス製容器にとり、一旦
エーテルーメタノール溶液で完全に溶解させたのち、こ
れにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）0.3 mlを加え、
超音波発振器にて乳化後、減圧下で有機溶媒を留去し
た。次に、ボルテックスミキサーにて撹拌後、リポソー
ム粗分散液を得た。このリポソーム粗分散液を凍結融解
５回繰り返した後、孔径 0.4μのポリカーボネートメン
ブランフィルターを１枚、0.2 μのポリカーボネートメ
ンブランフィルターを２枚、合計３枚重ねて用い、高圧
下で押し出し濾過を10回繰り返して行った。リポソーム
に保持されなかったビオチンーホスファチジルエタノー
ルアミンはゲル濾過クロマトグラフィ（バイオゲルA 1.
5m、バイオゲル社製）によって除去し、ビオチンーホス
ファチジルエタノールアミンを含むリポソーム製剤を得
た。
【００４１】なお、対照例４はポリグリセリンリン脂質
誘導体を用いないリポソーム製剤であり、対照例５およ
び対照例６として、ポリグリセリンリン脂質誘導体に代
えてポリエチレングリコールリン脂質誘導体PEG 1K（ポ
リエチレングリコールの分子量として約1000、リン脂質
としてはホスファチジルエタノールアミン）またはPEG
2K（ポリエチレングリコールの分子量として約2000、リ
ン脂質としてはホスファチジルエタノールアミン）を用
いたリポソーム製剤を製した（ＦＥＢＳレター、 268
巻、 235頁、1990年参照）。各実施例で使用したポリグ
リセリンリン脂質誘導体またはポリエチレングリコール
リン脂質誘導体は次の通りである。
誘導体を用いないリポソーム製剤であり、対照例５およ
び対照例６として、ポリグリセリンリン脂質誘導体に代
えてポリエチレングリコールリン脂質誘導体PEG 1K（ポ
リエチレングリコールの分子量として約1000、リン脂質
としてはホスファチジルエタノールアミン）またはPEG
2K（ポリエチレングリコールの分子量として約2000、リ
ン脂質としてはホスファチジルエタノールアミン）を用
いたリポソーム製剤を製した（ＦＥＢＳレター、 268
巻、 235頁、1990年参照）。各実施例で使用したポリグ
リセリンリン脂質誘導体またはポリエチレングリコール
リン脂質誘導体は次の通りである。
【００４２】実施例13：ＤＰＰＰＧ−２ 実施例14：ＤＰＰＰＧ−４ 実施例15：ＤＰＰＰＧ−６ 対照例４：ナシ 対照例５：ＰＥＧ １Ｋ 対照例６：ＰＥＧ ２Ｋ
【００４３】ｂ）濁度測定 実施例13〜実施例15および対照例４〜対照例６のリポソ
ーム製剤0.1 mlに、ＰＢＳ 0.65 mlを加え充分混合した
後、ＰＢＳに溶解したストレプトアビチン（１mg／ml）
を0.01ml添加し、波長440nm における濁度を分光光度計
で経時的に測定した。結果を図３に示した。
ーム製剤0.1 mlに、ＰＢＳ 0.65 mlを加え充分混合した
後、ＰＢＳに溶解したストレプトアビチン（１mg／ml）
を0.01ml添加し、波長440nm における濁度を分光光度計
で経時的に測定した。結果を図３に示した。
【００４４】この結果から、対照例５、実施例13、14お
よび15のリポソーム製剤の濁度は経時的に増大したが、
対照例６および７のリポソーム製剤の濁度はほとんど増
加しなかったことが認められる。とりわけ実施例13（Ｄ
ＰＰＰＧ−２）および実施例14（ＤＰＰＰＧ−４）で
は、対照例４とほぼ同等の濁度の増加を示した。また実
施例15（ＤＰＰＰＧ−６）においても実施例13や14ほど
濁度の増加は認められなかったものの、対照例５および
６に比べると約２倍の濁度の増加が認められた。
よび15のリポソーム製剤の濁度は経時的に増大したが、
対照例６および７のリポソーム製剤の濁度はほとんど増
加しなかったことが認められる。とりわけ実施例13（Ｄ
ＰＰＰＧ−２）および実施例14（ＤＰＰＰＧ−４）で
は、対照例４とほぼ同等の濁度の増加を示した。また実
施例15（ＤＰＰＰＧ−６）においても実施例13や14ほど
濁度の増加は認められなかったものの、対照例５および
６に比べると約２倍の濁度の増加が認められた。
【００４５】すなわち、ポリグリセリンリン脂質誘導体
を含有した本発明のリポソーム製剤は、ポリグリセリン
リン脂質誘導体を含有しない対照例４のリポソーム製剤
に匹敵する濁度を示した、すなわちアビチンとビオチン
の結合が阻害されてない。これより、ＲＥＳを回避しつ
つ特定の臓器への標的化できることが示唆された。
を含有した本発明のリポソーム製剤は、ポリグリセリン
リン脂質誘導体を含有しない対照例４のリポソーム製剤
に匹敵する濁度を示した、すなわちアビチンとビオチン
の結合が阻害されてない。これより、ＲＥＳを回避しつ
つ特定の臓器への標的化できることが示唆された。
【００４６】ポリエチレングリコール誘導体を含有した
リポソーム製剤では、リポソーム膜表面上に露出したポ
リエチレングリコール基がアビチンとビオチンの結合を
阻害し、その結果リポソーム製剤は凝集せず濁度は増加
しないことが知られている（バイオキミカ・エト・バイ
オフィジカ・アクタ、1062巻、 142頁 1991 年）。対照
例５および対照例６についての試験結果からもこれが確
かめられ、標的臓器に指向性を与えるのが困難であるこ
とを示している。
リポソーム製剤では、リポソーム膜表面上に露出したポ
リエチレングリコール基がアビチンとビオチンの結合を
阻害し、その結果リポソーム製剤は凝集せず濁度は増加
しないことが知られている（バイオキミカ・エト・バイ
オフィジカ・アクタ、1062巻、 142頁 1991 年）。対照
例５および対照例６についての試験結果からもこれが確
かめられ、標的臓器に指向性を与えるのが困難であるこ
とを示している。
【００４７】
【発明の効果】以上の実施例から明らかなように、本発
明に係わるリポソーム製剤は、血中滞留性がよく、かつ
ＲＥＳに取り込まれにくいという優れた特性を有してい
る。また、再現性よく安価に大量生産することができ、
実用上多くの利点をもたらすものといえる。また、ＲＥ
Ｓ以外の臓器に指向性を生じさせる物質、例えば、糖脂
質、糖タンパク質、モノクローナル抗体、ＬＤＬ、アミ
ノ酸脂質などを用いるリポソーム製剤では、血中滞留性
を維持しながらＲＥＳ以外の臓器指向性を持たせること
が困難であった。ところが、ポリグリセリンリン脂質誘
導体を用いる本発明のリポソーム製剤では、ＲＥＳ以外
の臓器に指向性を生じさせる物質を同時に用いてリポソ
ーム製剤を製造しても、血中滞留性を維持しながら標的
指向性を付与することが期待でき、本発明は極めて有用
なリポソーム製剤を提供するものといえる。
明に係わるリポソーム製剤は、血中滞留性がよく、かつ
ＲＥＳに取り込まれにくいという優れた特性を有してい
る。また、再現性よく安価に大量生産することができ、
実用上多くの利点をもたらすものといえる。また、ＲＥ
Ｓ以外の臓器に指向性を生じさせる物質、例えば、糖脂
質、糖タンパク質、モノクローナル抗体、ＬＤＬ、アミ
ノ酸脂質などを用いるリポソーム製剤では、血中滞留性
を維持しながらＲＥＳ以外の臓器指向性を持たせること
が困難であった。ところが、ポリグリセリンリン脂質誘
導体を用いる本発明のリポソーム製剤では、ＲＥＳ以外
の臓器に指向性を生じさせる物質を同時に用いてリポソ
ーム製剤を製造しても、血中滞留性を維持しながら標的
指向性を付与することが期待でき、本発明は極めて有用
なリポソーム製剤を提供するものといえる。
【図１】 本発明のリポソーム製剤の体内分布である。
【図２】 本発明のリポソーム製剤の体内分布である。
【図３】 濁度の経時変化図である。
Claims (2)
- 【請求項１】ポリグリセリンリン脂質誘導体またはその
塩を含有することを特徴とするリポソーム製剤 - 【請求項２】ポリグリセリンリン脂質誘導体が式（１） 【化１】 で示される化合物またはその塩である請求項１記載のリ
ポソーム製剤（式中、R1およびR2はそれぞれが水素原子
または炭素数12乃至30の飽和脂肪酸残基もしくは不飽和
脂肪酸残基を意味し、少なくとも一方は脂肪酸残基であ
る。nは 2〜20の整数を意味する。Ｘは水素原子または
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を意味す
る。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1311993A JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1311993A JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | リポソーム製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228012A true JPH06228012A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=11824275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1311993A Pending JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | リポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06228012A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082882A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US6645522B2 (en) | 1998-02-23 | 2003-11-11 | Cilag Ag | Erythropoietin liposomal dispersion |
| WO2005074892A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-18 | Shenzhen Neptunus Interlong Bio-Technique Holdings Co., Ltd. | Creme contenant des liposomes d'interferon |
| US7399877B2 (en) | 2003-03-20 | 2008-07-15 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US7524981B2 (en) | 2003-01-06 | 2009-04-28 | Nof Corporation | Phospholipid derivatives and process for the production there |
| US7531604B2 (en) | 2002-09-30 | 2009-05-12 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| JP2009298817A (ja) * | 1996-02-16 | 2009-12-24 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | ホスファチジルオリゴグリセリン |
| JP2010018625A (ja) * | 1997-08-18 | 2010-01-28 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | リン脂質類似化合物 |
| US7696359B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-04-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Compound modified with glycerol derivative |
| US8129552B2 (en) | 1998-08-06 | 2012-03-06 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipids with unsaturated alkyl and acyl chains |
-
1993
- 1993-01-29 JP JP1311993A patent/JPH06228012A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8076520B2 (en) | 1996-02-16 | 2011-12-13 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Phosphatidyl oligoglycerols |
| JP2009298817A (ja) * | 1996-02-16 | 2009-12-24 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | ホスファチジルオリゴグリセリン |
| US8497388B2 (en) | 1997-08-18 | 2013-07-30 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften. E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
| JP2010018625A (ja) * | 1997-08-18 | 2010-01-28 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | リン脂質類似化合物 |
| US7939683B2 (en) | 1997-08-18 | 2011-05-10 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
| US6645522B2 (en) | 1998-02-23 | 2003-11-11 | Cilag Ag | Erythropoietin liposomal dispersion |
| US8129552B2 (en) | 1998-08-06 | 2012-03-06 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipids with unsaturated alkyl and acyl chains |
| WO2003082882A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US7495116B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-02-24 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US7531604B2 (en) | 2002-09-30 | 2009-05-12 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US7524981B2 (en) | 2003-01-06 | 2009-04-28 | Nof Corporation | Phospholipid derivatives and process for the production there |
| US7399877B2 (en) | 2003-03-20 | 2008-07-15 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
| US7696359B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-04-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Compound modified with glycerol derivative |
| WO2005074892A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-18 | Shenzhen Neptunus Interlong Bio-Technique Holdings Co., Ltd. | Creme contenant des liposomes d'interferon |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2067178C (en) | Solid tumor treatment method and composition | |
| DE69822176T2 (de) | Peptid/lipid-komplexbildung durch co-lyophilisation | |
| Lian et al. | Trends and developments in liposome drug delivery systems | |
| Riess et al. | Fluorinated materials for in vivo oxygen transport (blood substitutes), diagnosis and drug delivery | |
| JP4558952B2 (ja) | リポソームにおいての使用のための開裂可能な結合を有する複合体 | |
| KR101198715B1 (ko) | 핵산 및 친수성 음이온 화합물의 고효율 포획을 위한 비대칭 리포솜 및 이의 제조방법 | |
| EP0280492B1 (en) | Liposome composition and its production | |
| JP2599492B2 (ja) | リポソーム製剤の製造法 | |
| US5614214A (en) | Reduction of liposome-induced adverse physiological reactions | |
| JPH04501117A (ja) | リポソーム類 | |
| US6060080A (en) | Liposomal products | |
| JP2005532355A (ja) | ステルス脂質ナノカプセル、その製造方法、およびその、活性要素用キャリヤーとしての使用 | |
| KR20070037444A (ko) | 고체 미립자성 치료제의 생체외 적용방법 | |
| JPH06228012A (ja) | リポソーム製剤 | |
| JPS63112512A (ja) | リポソ−ム製剤およびその製造法 | |
| Savva et al. | A genetically modified recombinant tumor necrosis factor-α conjugated to the distal terminals of liposomal surface grafted polyethyleneglycol chains | |
| EP0467275B1 (en) | Liposomal products | |
| CN103509066B (zh) | 一种含有唾液酸片段的脂质衍生物及其应用 | |
| US7524981B2 (en) | Phospholipid derivatives and process for the production there | |
| JP4808403B2 (ja) | リン脂質誘導体 | |
| JPH0651109B2 (ja) | 脂質膜構造体 | |
| KR20050071641A (ko) | 리포솜 | |
| Manna | Significance of virosomes on targeted drug delivery | |
| JPH11171772A (ja) | 抗腫瘍薬のリポソーム化製剤 | |
| JP2012236772A (ja) | スピカマイシン誘導体を有するリポソーム製剤 |