JPH06228082A - ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents

ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ベンゾイルグアニジン、該化合物の製法、医
薬としての該化合物の使用および該化合物を含有する医
薬の提供。 【構成】 式Ｉで示される ベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の医薬的に
許容し得る塩に関するものでありそしてこれらの化合物
は、すぐれた抗不整脈剤である。これらの化合物は、式
II （式中、Ｘは、容易に求核的に置換することのできる除
去基である）の化合物をグアニジンと反応させて得られ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式
【化５】 のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の医薬的
に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ(１)またはＲ(２)は、
Ｒ(３)−Ｓ(Ｏ)n−または
【化６】 であり、他方の置換分のＲ(１)またはＲ(２)は、それぞ
れの場合、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシまた
はフェノキシ（フェニル環は、置換されていないかまた
は弗素、塩素、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたは
ベンジルオキシの群からの１〜３個の置換分を有してい
る）、Ｒ(３)−Ｓ(Ｏ)nまたは
【化７】 または３,４−デヒドロピペリジンであり、Ｒ(３)は、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはフェニ
ル（フェニル環は、置換されていないかまたは弗素、塩
素、メチルまたはメトキシの群からの１〜３個の置換分
を有している）であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は、同一ま
たは異なりて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル−
(ＣＨ2)m−（式中、ｍは、１、２、３または４である）
またはフェニル（フェニル基は置換されていないかまた
は弗素、塩素、メチルまたはメトキシの群からの１個ま
たは２個の置換分を有している）であり、またはＲ(４)
およびＲ(５)は、また、一緒になって直鎖状または分枝
鎖状のＣ4〜Ｃ7−鎖〔該鎖は、さらにＯ、ＳまたはＮＲ
(６)（Ｒ(６)はＨまたはメチルである）により中断され
ていてもよい〕であってもよく、また、Ｒ(４)およびＲ
(５)は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリンまたは
テトラヒドロイソキノリン系であってもよく、ｎは、
０、１または２である。
【０００３】置換分Ｒ(１)およびＲ(２)が１個または２
個以上の不斉中心を含有する場合は、本発明は、Ｓおよ
びＲ配置を有する化合物を包含する。これらの化合物
は、光学的異性体として、ジアステレオマーとして、ラ
セミ体としてまたはこれらの混合物として存在すること
ができる。アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状で
あってもよい。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(１)がＣ1
〜Ｃ4−アルキル、フェノキシまたはフェニル−ＮＨ−
（フェニル環は、置換されていないかまたは弗素、塩素
またはメチルの群からの１〜３個の置換分を有する）で
あり、Ｒ(２)がメチルスルホニルである化合物およびこ
れらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。
【０００４】化合物４−エチルアミノ−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−Ｎ,Ｎ−シエ
チルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−フルオロフ
ェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、４−（４−フルオロアニリノ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（３−ク
ロロ−４−フルオロアニリノ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−イソプロピル−３−
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−イソプロ
ピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタ
ンスルホン酸塩、４−フェノキシ−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−メチルスルホニル
−４−（２,６−シス−ジメチルピペリジノ）ベンゾイ
ルグアニジンメタンスルホン酸塩、４−（１−メチルプ
ロピル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
塩酸塩、４−ブチル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩、４−（２−メチルプロピル）−３−
メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−
（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩が特に好ましい。
【０００５】化合物４−イソプロピル−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩、４−
イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、４−フェノキシ−３−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−クロロフェノキ
シ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩およびこれらの化合物の他の薬理学的に許容し得る塩
が、非常に特に好ましい。化合物４−イソプロピル−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホ
ン酸塩が、特に好ましい。化合物Ｉは置換されたアシル
グアニジンである。
【０００６】アシルグアニジンのもっとも著名な代表的
化合物は、カリウム−保持利尿剤として治療に使用され
るピラジン誘導体アミロライドである。例えばジメチル
アミロライドまたはエチルイソプロピルアミロライドの
ようなアミロライド型の多数の他の化合物が文献に記載
されている。
【化８】 アミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロライド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″
＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【０００７】さらに、アミロライドの抗不整脈性を指摘
開示した文献がある〔Circulation79；1257〜63 (198
9)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使用に対
する障害は、この作用が僅かに目立ったものでありそし
て血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起りそして
これらの副作用は心不整脈の治療において望ましくない
ということである。
【０００８】アミロライドの抗不整脈性の適用性は、ま
た、単離した動物の心臓に対する実験において得られた
〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1)：167 (1988) (book of a
bstracts)〕。例えば、ラットの心臓において、人工的
に誘発された心室細動はアミロライドにより完全に抑制
できることが見出されている。上述したアミロライド誘
導体であるエチルイソプロピルアミロライドは、このモ
デルにおいてアミロライドよりもより強力である。抗不
整脈性を有するベンゾイルグアニジンは、欧州公開特許
４１６４９９に記載されている。
【０００９】米国特許第３,７８０,０２７号において
は、式Ｉの化合物と構造的に類似したアシルグアニジン
が記載されている。化合物Ｉに対する重大な相違は、こ
れらの化合物がトリ置換されたベンゾイルグアニジンで
あって、これらの置換パターンがブメタニドおよびフロ
セミドのような商業的に入手できる利尿剤から誘導され
たものでありそして所望の塩類利尿作用に対して重要で
あるカルボニルグアニジン基に対して２−位または３−
位にアミノ基を有しているということである。したがっ
て、強力な塩類利尿活性がこれらの化合物について報告
されている。
【００１０】それ故に、本発明の化合物が望ましくない
そして不利な塩類利尿性を有しておらずそして例えば酸
素欠乏症状の場合において見受けられるような非常に良
好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきこと
である。これらの化合物の薬理学的性質の結果として、
化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心
症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈医薬と
して非常に適しており、そしてこの場合において、化合
物は、また、虚血的に誘発された損傷の形成、特に虚血
的に誘発された心不整脈の形成における病態生理学的プ
ロセスを予防的に阻止するかまたは非常に減少する。病
理学的低酸素および虚血状況に対する化合物の保護作用
のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+
交換機構の阻害の結果として、虚血により起るすべての
急性または慢性の損傷またはそれにより誘発される一次
的または二次的疾患の治療に対する薬剤として使用する
ことができる。これは、例えば器官移植における外科的
介入に対する医薬としての化合物の使用に関する。この
場合において、化合物は、除去前および除去中の供与者
の器官の保護、例えば生理学的溶液中における処理また
は貯蔵中および受容者の体への移動中の除去された器官
の保護に対して使用することができる。化合物は、ま
た、例えば心臓および末梢血管における血管形成外科的
介入の遂行中の有用な保護医薬である。虚血的に誘発さ
れた損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物
は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血の治療に対する医
薬として適している。この場合においては、化合物は、
例えば発作または脳水腫の治療に適している。さらに、
本発明の式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性、
心臓性、血液量減少性および細菌性ショックのようなシ
ョックの形態の治療に適している。
【００１１】さらに、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の
増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。そ
れ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次
的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなすことが
できそして、それ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、
糖尿病後併発症、癌、肺性線維症、肝臓の線維症または
腎臓の線維症のような線維症性疾患、器官の肥大および
過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する薬
剤として使用することができる。
【００１２】本発明の化合物は、例えば赤血球、栓球ま
たは白血球におけるような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテローム性動
脈硬化症、糖尿病など）において起る細胞のナトリウム
−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の活性な阻
害剤である。それ故に、本発明の化合物は、例えばある
形態の高血圧、そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、増殖性疾患などの測定および鑑別に対する診断剤
としての使用におけるすぐれた且つ簡単な科学的な道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧の形成、例えば本態性高血圧を予防する予防的治
療に適している。
【００１３】さらに、本発明は、化合物Ｉを製造する方
法に関するものでありそして該方法は、式II
【化９】 （式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、上述した意義を有しそ
してＸは容易に求核的に置換できる除去基である）の化
合物をグアニジンと反応させることからなる。
【００１４】Ｘがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
はピリジルチオ基または窒素複素環基、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には
それ自体既知の方法で、基となるカルボニルクロライド
（式II、Ｘ＝Ｃｌ）から得られる。そしてＸ＝Ｃｌであ
る式IIの化合物は、それ自体既知の方法で、例えば塩化
チオニルを使用して基となるカルボン酸（式II、Ｘ＝Ｏ
Ｈ）から製造することができる。
【００１５】式IIのカルボニルクロライド（Ｘ＝Ｃｌ）
以外に、式IIの他の活性化酸誘導体を、それ自体既知の
方法で基となる安息香酸誘導体（式II、Ｘ＝ＯＨ）から
直接製造することもできる。例えば、メタノール中ガス
状ＨＣｌで処理することによって式IIのメチルエステル
(Ｘ＝ＯＣＨ3）を、カルボニルジイミダゾールで処理す
ることによって式IIのイミダゾリド（Ｘ＝１−イミダゾ
リル）〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351
〜369 (1962)〕を、そしてまた不活性溶剤中でトリエチ
ルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシ
ルを使用して混合酸無水物IIを製造することができる。
また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使
用して安息香酸の活性化を行うこともできる。式IIの活
性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、
文献、例えばJ. March, AdvancedOrganic Chemistry, T
hird Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350に詳
細に記載されている。
【００１６】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の不活性有機溶剤中で実施される。２０
℃とこれらの溶剤の沸点との間のメタノールまたはＴＨ
Ｆが、安息香酸メチル（II、Ｘ＝ＯＭｅ）とグアニジン
との反応において適当であることが判った。化合物IIと
グアニジンとの大部分の反応において、反応は、有利に
は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのよう
な非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしなが
ら、式IIの化合物とグアニジンとの反応において、水も
また溶剤として使用することができる。Ｘ＝Ｃｌである
場合、反応は、有利には、ハロゲン化水素酸を結合する
酸掃去剤を添加して、例えば過剰のグアニジンを使用し
て実施される。
【００１７】式IIの安息香酸誘導体の若干は、既知であ
りそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物
は、文献から知られている方法により、例えば４−クロ
ロ−または４−フルオロ−３−クロロスルホニル安息香
酸を、アンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニル
−４−クロロ−または４−フルオロ安息香酸（IIIｂ）
に変換するかまたは酸性亜硫酸ナトリウムのような弱い
還元剤およびその後のアルキル化で３−アルキルスルホ
ニル−４−クロロ−または４−フルオロ安息香酸（III
ａ、ｎ＝２）に変換することにより製造しそして上述し
た方法の何れかの方法によって得られた安息香酸を反応
させて本発明の化合物Ｉを得ることができる。
【化１０】
【００１８】しかしながら、式（IIIａ）および（III
ｂ）の化合物は、また、他のカルボン酸に対する出発化
合物として使用することもできる。Ｒ(１)位におけるハ
ロゲンをメルカプタンＲ(３)−ＳＨまたは第１アミンＲ
(４)Ｒ(５)ＮＨのような多数の求核性試薬によって非常
に有利に置換して他の安息香酸誘導体II（Ｘ＝ＯＨ）を
形成させることができる。同様な方法において、３−ニ
トロ−４−クロロ−安息香酸から出発して、４−位にお
ける本発明による基Ｒ(１)の求核導入（Ｃｌによる置
換）およびＮＨ2への還元およびその後のアルキル化、
または例えばジアゾ化およびサンドマイヤー反応による
置換によるニトロ基の変化によって、他の安息香酸誘導
体（II、Ｘ＝ＯＨ）を製造することができる。
【００１９】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸、例えばハライドの塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンス
ルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。 化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静
脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与することがで
きるそして好ましい投与は、病気の特定の型に依存す
る。化合物Ｉは、これらの化合物それ自体でまたは医薬
補助剤と一緒にして家畜およびヒトの医薬に使用するこ
とができる。望ましい医薬処方物に適した補助剤は、専
門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤の
ほかに、例えばゲル化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および
他の活性化合物、賦形剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤
を使用することができる。
【００２０】経口的投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用方法により適当な
投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼンチンカプセ
ル、または水性、アルコール性または油性の溶液にす
る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラ
ビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。製造は、乾式および湿式顆粒として実
施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、
例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚
肝油である。
【００２１】皮下または静脈内投与にあたっては、活性
化合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補
助剤のようなこの目的に対して慣用の物質を使用して、
溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例え
ば、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロールそしてまた糖溶液、
例えばグルコースまたはマンニトール溶液または上述し
た種々な溶剤の混合物である。
【００２２】エーロゾルまたはスプレーの形態の投与に
適した医薬処方物は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、
例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の
混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁
液である。必要に応じて、処方物は、また、他の医薬補
助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤ならびに発射
ガスを含有することができる。このような製剤は、慣用
的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の
濃度で活性化合物を含有する。
【００２３】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用の
期間およびさらに、処理される病気の型および程度およ
び処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の
応答性に依存する。平均して、体重約７５kgの患者にお
ける式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.０
０１mg、好ましくは０.０１mg〜せいぜい１０mg、好ま
しくはせいぜい１mgである。急性の病気においては、例
えば、心筋梗塞にかかった直後に、より高い投与量およ
び特に例えば４回までの個々の投与量のたびたびの投与
量が必要である。特に静脈内投与する場合、例えば集中
治療の梗塞患者の場合においては、例えば１日当り１０
０mgまでが必要である。
【００２４】
【実施例】
安息香酸（II、Ｘ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
（Ｉ）を製造する一般的操作Ｉ。式IIの安息香酸誘導体
０.０１モルを、無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
６０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジ
イミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。
室温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０
５モル）を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、Ｔ
ＨＦを、減圧下（回転蒸発器）で溜去し、残留物を、水
で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH６〜７に
調節しそして相当するベンゾイルグアニジン(式Ｉ)を濾
去する。このようにして得られたベンゾイルグアニジン
は、水性またはメタノール性塩酸または他の薬理学的に
許容し得る酸で処理することによって相当する塩に変換
することができる。
【００２５】安息香酸エステル（一般式II、Ｘ＝アルコ
キシまたはフェノキシ）からベンゾイルグアニジン
（Ｉ）を製造する一般的操作II。式IIの適当な安息香酸
エステル１当量およびグアニジン５.０当量を、イソプ
ロパノールに溶解するかまたはＴＨＦに懸濁し、そして
それから混合物を還流冷却器下で反応が完了するまで
（ＴＬＣ検査）、沸騰する(反応時間的２〜５時間)。溶
剤を減圧下（回転蒸発器）で溜去し、残留物を酢酸エチ
ルにとりそして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧蒸溜によって溶剤を除去しそして残留物を適当な溶剤
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。得られた式Ｉの相当するベンゾイルグアニジンを、
操作Ｉと同様にして、相当する塩酸塩に変換する。
【００２６】実施例１ ３−メチルスルホニル−４−（１−ペンチルアミノ）ベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１６２〜１６５℃。
【化１１】
【００２７】実施例２ ３−メチルスルホニル−４−（１,１−ジプロピルアミ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：８２〜８４
℃。
【化１２】
【００２８】実施例３ ３−メチルスルホニル−４−（１−プロピルアミノ）ベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１７０〜１７４℃。
【化１３】
【００２９】実施例４ ３−メチルスルホニル−４−（Ｎ−チオモルホリノ）ベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２６４℃。
【化１４】
【００３０】実施例５ ４−メチルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩、m.p.：２６６℃。
【化１５】
【００３１】実施例６ ４−クロロ−３−シクロペンチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩、m.p.：２０５〜２０８℃。
【化１６】
【００３２】実施例７ ４−クロロ−３−（２,５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.
p.：２４８℃。
【化１７】
【００３３】実施例８ ４−（３,４−デヒドロピペリジノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２０７℃。
【化１８】
【００３４】実施例９ ４−エチルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩、m.p.：２４２℃。
【化１９】
【００３５】実施例１０ ４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−３−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２７４℃。
【化２０】
【００３６】実施例１１ ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジンジ塩酸塩、m.p.：１７７℃。
【化２１】
【００３７】実施例１２ ４−（１−ブチルアミノ）−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１８８℃。
【化２２】
【００３８】実施例１３ ４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９２〜２９３
℃。
【化２３】
【００３９】実施例１４ ４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９
０〜２９１℃。
【化２４】
【００４０】実施例１５ ４−（４−クロロ−３,５−ジメチルフェノキシ）−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.
p.：２７３〜２７４℃。
【化２５】
【００４１】実施例１６ ４−（３−クロロフェノキシ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２８０℃。
【化２６】
【００４２】実施例１７ ４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２
８４〜２８６℃。
【化２７】
【００４３】実施例１８ ４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：３０２〜３０４
℃。
【化２８】
【００４４】実施例１９ ４−（４−フルオロアニリノ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２８７℃。
【化２９】
【００４５】実施例２０ ４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９
８〜３００℃。
【化３０】
【００４６】実施例２１ ４−エチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、m.p.：２３４〜２３７℃。
【化３１】
【００４７】実施例２２ ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩、m.p.：２６８℃（分解）。
【化３２】
【００４８】実施例２３ ４−ブロモ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、m.p.：２５０〜２５２℃。
【化３３】
【００４９】合成ルート： （ａ） １０〜１５℃および一定のpH（８〜９）におい
て水中で酸性亜硫酸ナトリウムを使用して４−ブロモ−
３−クロロスルホニル安息香酸を２−ブロモ−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸に還元し、ＨＣｌを使用し
てpH１に調節しそして沈殿を濾去する。無色の結晶。m.
p. ２２０℃。 （ｂ） 水／メタノール中でＮａＯＨ ２当量で処理
し、蒸発し、残留物をアセトンに懸濁しそして結晶を濾
去することによって、（ａ）から２−ブロモ−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸ジナトリウム（m.p.＞３０
０℃）を得る。 （ｃ） ８０℃で６時間ＤＭＦ中で沃化メチル３.５当
量を使用し、溶剤を溜去し、残留物を水に懸濁しそして
結晶を濾去することによって（ｂ）から４−ブロモ−３
−メチルスルホニル安息香酸メチル（m.p.１４８〜１４
９℃）を得る。 （ｄ） 一般的操作IIと同様に還流冷却器下ＴＨＦ中で
グアニジンと一緒に沸騰しそしてそれからＨＣｌで処理
して塩酸塩を形成させることによって、（ｃ）から４−
ブロモ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得る。
【００５０】実施例２４：４−イソプロピル−３−スル
ファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２６０
℃。
【化３４】
【００５１】実施例２５ ４−フェニルスルフィニル−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２０９℃。
【化３５】
【００５２】実施例２６ ４−フェニルスルホニル−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩、m.p.：２５８℃（分解）。
【化３６】
【００５３】実施例２７ ４−メチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、m.p.：２３６〜２３７℃。
【化３７】
【００５４】実施例２８ ４−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２５３〜２５５
℃。
【化３８】
【００５５】実施例２９ ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジンメタンスルホン酸塩、m.p.：２２６〜２２８
℃。 合成ルート： （ａ） ４−イソプロピル安息香酸をクロロスルホン酸
と一緒に９５℃で３時間加熱することによって、４−イ
ソプロピル−３−クロロスルホニル安息香酸（m.p.２０
３〜２０４℃）を得る。 （ｂ） 水性ＮａＯＨ中でpH９〜１０で６０℃で亜硫酸
ナトリウムで還元することによって、（ａ）から２−イ
ソプロピル−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸（m.
p.２０５〜２０７℃）を得る。 （ｃ） ＤＭＦ中ＮａＯＨの存在下６０℃で３時間臭化
メチルでアルキル化することによって、（ｂ）から４−
イソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸（m.p.２
０９〜２１１℃）を得る。 （ｄ） トルエン（還流）中で１時間塩化チオニルと反
応させることによって（ｃ）から４−イソプロピル−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホ
ン酸塩を得る。溶剤を蒸発した後、残留物をＴＨＦに溶
解しそして溶液を、グアニジン塩酸塩、２Ｎ ＮａＯＨ
およびＴＨＦの混合物に加える。３０〜４０℃で４時間
後に、ＴＨＦを蒸溜により除去しそして結晶性の４−イ
ソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ンを濾去する。メタンスルホン酸と反応させて塩を形成
する。
【００５６】実施例３０ ３−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.
p.：２３０℃。 実施例３１ ３−Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、m.p.：２１８℃。 実施例３２ ３−Ｎ−シクロペンチルスルファモイル−４−ピペリジ
ノベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１９３℃。 実施例３３ ３−Ｎ,Ｎ−ジ−１′−ブチルスルファモイル−４−ピ
ペリジノベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２１２〜
２１４℃。 実施例３４ ４−シクロヘキシルスルフィニル−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２２２℃。
【００５７】実施例３５ ４−（１−ブチルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩、m.p.：２０５℃。 実施例３６ ４−（２−クロロフェニルチオ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２６０℃。 実施例３７ ４−フェノキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、m.p.：３００℃。 沸騰Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中で４−クロロ−３
−メチルスルホニル安息香酸メチルをカリウムフェノキ
シドと１６時間反応させ、溶剤を蒸溜により除去し、水
に溶解しそして水性ＨＣｌでpH１に酸性にすることによ
って、４−フェノキシ−３−メチルスルホニル安息香酸
（出発物質、m.p.１８３〜１８５℃）を製造する。さら
に、操作Ｉによる反応を実施する。
【００５８】実施例３８ ４−（３,５−シス−ジメチル−１−ピペリジノ）−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、m.p.：２１
９〜２２０℃。 実施例３９ ４−ヘプタメチレンイミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２０４℃。 実施例４０ ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２２２℃。 実施例４１ ４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２５５〜２６
０℃。 実施例４２ ４−（２,４−ジメチルフェニルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９６
〜２９７℃。
【００５９】実施例４３ ４−（１−ブチルスルフィニル）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２０２℃。 実施例４４ ４−メトキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、m.p.：２５３℃。 実施例４５ ４−（２−メチル−１−プロピルオキシ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１６４
〜１６６℃。 実施例４６ ４−（１−ブチルスルホニル）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２１７℃。 実施例４７ ４−シクロヘキシルスルホニル−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９２℃。
【００６０】実施例４８ ４−（２−メトキシフェニルチオ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：１８１℃。 実施例４９ ４−（２−メチルフェニルチオ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：３１２℃。 実施例５０ ４−ベンジルオキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩、m.p.：２３６℃。 実施例５１ ４−（３−クロロフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２９４℃。 実施例５２ ４−（２,４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩値m.p.：１９２
℃。
【００６１】実施例５３ ４−（２,４−ジメチルフェニルチオ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２７３
℃。 実施例５４ ４−（２,６−ジクロロフェニルチオ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２５８
℃。 実施例５５ ４−（３−クロロフェニルチオ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２６７℃。 実施例５６ ４−（２,５−ジクロロフェニルチオ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２２６
℃。 実施例５７ ３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.
p.：２６３〜２６７℃。
【００６２】実施例５８ ４−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２３０℃。 ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジンを適当な酸と反応させることによって、次の塩を
得る。 実施例５９ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムシトレート、分解点１８５℃。 実施例６０ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムタータレート、m.p.：１４０℃。 実施例６１ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムエタンスルホネート、m.p.：２１８℃。
【００６３】実施例６２ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムフマレート、m.p.：２４２℃。 実施例６３ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムグルクロネート、m.p.：１９０℃。 実施例６４ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムサルフェート、m.p.：１１０℃。 実施例６５ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムマロネート、m.p.：１８０℃。 実施例６６ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムグルコネート、m.p.：無定形物質、明確な融
点なし。
【００６４】実施例６７ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムラクテート、m.p.：１２５℃。 実施例６８ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムメタンスルホネート、m.p.：２５５℃。 実施例６９ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウム−４−トルエンスルホネート、m.p.：２２０
℃。 実施例７０ ３−メチルスルホニル−４−ピペリジノベンゾイルグア
ニジニウムタートロン酸塩、m.p.：２０６℃。
【００６５】実施例７１ ３−メチルスルホニル−４−（２,６−シス−ジメチル
ピペリジノ）ベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸
塩、m.p.：２０３℃。 ４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸を過剰の
２,６−シス−ジメチルピペリジン中で２４時間沸騰
し、溶剤を蒸溜により除去しそしてそれから塩酸を使用
してpH１に酸性にすることによって、３−メチルスルホ
ニル−４−（２,６−シス−ジメチルピペリジノ）安息
香酸（操作Ｉにおけるような出発物質；粘稠な無定形生
成物）を製造する。 実施例７２ ４−（４−クロロフェノキシ）−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：３０５℃。 実施例７３ ４−第３ブチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、無定形。
【００６６】実施例７４ ４−（１−メチルプロピル）−３−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２２８〜２３０℃。 合成ルート： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕クロライドお
よび沃化銅（Ｉ）の存在下で室温で撹拌することにより
塩化イソブチル亜鉛（ＴＨＦ中で塩化亜鉛（II）エーテ
レートで金属転移することにより第２ブチルマグネシウ
ムクロライドから）１.５当量とクロス−カップリング
させ、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそして次に酢酸
エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用してシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから
４−（１−メチルプロピル）−３−メチルスルホニル安
息香酸メチルを得る。無色の油。 （ｂ） 一般的操作IIと同様に、グアニジンの存在下で
ＴＨＦ中で沸騰しそして次にＨＣｌで処理して塩酸塩を
形成させることによって、(ａ)から４−（１−メチルプ
ロピル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
塩酸塩を得る。 実施例７５ ４−ブチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、m.p.：２１３〜２１５℃。
【００６７】実施例７６ ４−（２−メチルプロピル）−３−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２２９〜２３０℃。 合成ルート： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕クロライドお
よび沃化銅（Ｉ）の存在下で室温で撹拌することにより
塩化イソブチル亜鉛（ＴＨＦで塩化亜鉛（II）エーテレ
ートで金属転移することによってイソブチルマグネシウ
ムクロライドから）１.５当量とクロス−カップリング
させ、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそして次に酢酸
エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用してシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから
４−（２−メチルプロピル）−３−メチルスルホニル安
息香酸メチルを得る。無色の油。 （ｂ） 一般的操作IIと同様にして、グアニジンの存在
下でＴＨＦ中で沸騰しそして次にＨＣｌで処理して塩酸
塩を形成させることによって、（ａ）から４−（２−メ
チルプロピル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を得る。
【００６８】実施例７７ ４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２５８〜２５
９℃。 室温および７６０mmの圧力下で氷酢酸中でＰｄ／Ｃ触媒
を使用して４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−３
−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩（実施
例７８）を接触水素添加することにより製造する。
【００６９】実施例７８ ４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、m.p.：２８２
℃。 製造 工程１：４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−３−
メチルスルホニル安息香酸（m.p.：１６６〜１６９
℃）。 Ｋ2ＣＯ3の存在下でジメチルホルムアミド中で、４−ク
ロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを４−ベン
ジルオキシフェノールと８０℃で１０時間反応させ、溶
剤を蒸溜により除去しそしてこのようにして得られた４
−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルを、水中でＮａＯＨを使用してア
ルカリ性加水分解する。 実施例７８の標記化合物を与える工程２：一般的操作Ｉ
と同様にして工程１の生成物を反応させる。
【００７０】実施例７９ ４−ベンジルオキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン、m.p.：２１７℃。 実施例８０ 酢酸中でＰｄ／Ｃ触媒を使用して実施例７２の生成物を
接触水素添加することによって、４−ヒドロキシ−３−
メチルスルホニルベンゾイルグアニジンを得る。m.p.：
２８０℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＱ 7431−4Ｃ ＡＣＳ 7431−4Ｃ ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＤＵ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/16 7419−4Ｈ 311/21 7419−4Ｈ 323/22 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/14 9165−4Ｃ 295/14 Ｚ (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ハインリヒ・エングラート ドイツ連邦共和国デー−65719ホフハイム ／タウヌス．シユトルムシユトラーセ13 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の医薬的
    に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ(１)またはＲ(２)は、Ｒ(３)−Ｓ(Ｏ)n−または 【化２】 であり、 他方の置換分のＲ(１)またはＲ(２)は、それぞれの場
    合、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェ
    ノキシ（フェニル環は置換されていないかまたは弗素、
    塩素、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはベンジル
    オキシの群からの１〜３個の置換分を有している）、Ｒ
    (３)−Ｓ(Ｏ)n−または 【化３】 または３,４−デヒドロピペリジンであり、 Ｒ(３)は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアル
    キル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルま
    たはフェニル（フェニル環は、置換されていないかまた
    は弗素、塩素、メチルまたはメトキシの群からの１〜３
    個の置換分を有している）であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)は、同一または異なりて、そして
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル−(ＣＨ2)m−（式
    中、ｍは１、２、３または４である）またはフェニル
    （フェニル環は、置換されていないかまたは弗素、塩
    素、メチルまたはメトキシの群からの１個または２個の
    置換分を有している）であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)は、また、一緒になって直鎖状また
    は分枝鎖状のＣ4〜Ｃ7−鎖〔該鎖は、さらにＯ、Ｓまた
    はＮＲ(６)（Ｒ(６)はＨまたはメチルである）により中
    断されていてもよい〕であってもよく、またはＲ(４)お
    よびＲ(５)は、これらが結合している窒素原子と一緒に
    なって、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリンま
    たはテトラヒドロイソキノリン系であってもよく、 ｎは０、１または２である。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)がＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェノキ
    シまたはフェニル−ＮＨ−（フェニル環は置換されてい
    ないかまたは弗素、塩素またはメチルの群からの１〜３
    個の置換分を有している）でありそしてＲ(２)がメチル
    スルホニルである請求項１記載の式Ｉの化合物およびこ
    れらの化合物の薬理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 化合物が、４−エチルアミノ−３−メチ
    ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−Ｎ,Ｎ
    −ジエチルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
    アニジン塩酸塩、４−（４−クロロフェノキシ）−３−
    メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−
    (３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)−３−メチルス
    ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−フル
    オロフェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
    アニジン塩酸塩、４−（４−フルオロアニリノ）−３−
    メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−
    （３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−メチルス
    ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−イソプロピ
    ル−３−スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−
    イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
    ジンメタンスルホン酸塩、４−フェノキシ−３−メチル
    スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−メチルス
    ルホニル−４−（２,６−シス−ジメチルピペリジノ）
    ベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩、４−（１−
    メチルプロピル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
    アニジン塩酸塩、４−ブチル−３−メチルスルホニルベ
    ンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（２−メチルプロピ
    ル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
    塩、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−メチルス
    ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩の群から選択され
    たものである請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 化合物が、４−イソプロピル−３−メチ
    ルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸
    塩、４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイ
    ルグアニジン塩酸塩、４−フェノキシ−３−メチルスル
    ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−クロロ
    フェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
    ジン塩酸塩およびこれらの化合物の他の薬理学的に許容
    し得る塩の群から選択されたものである請求項１記載の
    式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が４−イソプロピル−３−メチル
    スルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩で
    ある請求項１記載の化合物Ｉ。
  6. 【請求項６】 式II 【化４】 （式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は上述した意義を有しそし
    てＸは容易に求核的に置換することのできる離脱基であ
    る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請
    求項１記載の化合物Ｉの製法。
  7. 【請求項７】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
    の添加剤と混合しそしてそれを適当な投与形態で投与す
    ることからなる不整脈の治療方法。
  9. 【請求項９】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 狭心症の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 心臓の虚血疾患の治療または予防用の
    医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢および中枢神経系の虚血疾患およ
    び発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 末梢器官および肢の虚血疾患の治療ま
    たは予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 ショックの疾患の治療用の医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 外科手術および器官移植に使用される
    医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  16. 【請求項１６】 外科的処置における移植片の保存およ
    び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
    Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある病気の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
    の化合物Ｉの使用そしてその結果抗アテローム性動脈硬
    化症剤、糖尿病後併発症に対する薬剤、癌に対する薬
    剤、肺性線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症のよ
    うな線維症疾患に対する薬剤および前立腺過形成に対す
    る薬剤としての請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 高血圧および増殖性疾患を診断するた
    めのＮａ+／Ｈ+交換を阻害する科学的道具を製造するた
    めの請求項１記載の化合物Ｉの使用。
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