JPH09169721A - スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 - Google Patents

スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬

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JPH09169721A JP8301378A JP30137896A JPH09169721A JP H09169721 A JPH09169721 A JP H09169721A JP 8301378 A JP8301378 A JP 8301378A JP 30137896 A JP30137896 A JP 30137896A JP H09169721 A JPH09169721 A JP H09169721A
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ヨーアヒム・ブレンデル
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ヤン−ローベルト・シユヴアルク
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アンドレーアス・ヴアイヒエルト
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ハンス・ヨーヘン・ラング
Udo Dr Albus
ウードー・アルブス
Wolfgang Dr Scholz
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた薬理活性を有し、医薬として適当なベ
ンゾイルグアニジンを提供することを課題とする。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ6は請求項１に記載の意味を有する）の
化合物およびその医薬的に許容される塩ならびにそれら
の製造方法およびそれらを含有する医薬。 【効果】 これらの化合物は優れた薬理活性および心臓
保護作用を有する抗不整脈剤であり、梗塞の予防および
処置ならびに狭心症の処置に適当であり、この場合、こ
れらの化合物は虚血誘導性損傷の進展、とくに虚血誘導
性心不整脈の誘発における病態生理学的過程を予防的に
阻止し、著しく減弱させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、スルホニルアミノ
置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法および
医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ベンゾイルグアニジン類については米国
特許第５ ０９１ ３９４号および欧州公開特許第０ ５
５６ ６７４号に記載されているが、これらの化合物の
置換基は本発明の場合と意味が異なる。フェニルスルフ
ァミド誘導体は記載されていない。さらにこれらの既知
ベンゾイルグアニジンの水溶性は満足できるものではな
い。これらの特許明細書には、スルファモイル置換基、
Ｒ2ＮＳＯ2−を有するベンゾイルグアニジンも開示され
ているが、アミノスルホニル基、−ＮＲ2ＳＯ2−Ｒ 1を
有する本発明のタイプの化合物は開示されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた薬理
活性を有し、医薬として適当なベンゾイルグアニジンを
提供することを目的とする。さらに本発明は、既知化合
物に比較して著しく改善された水溶性を示し静脈内投与
に適し、また改善された生物学的利用能および薬物動態
を示すベンゾイルグアニジン提供することを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【化３】 ［式中、Ｒ1は１、２、３、４、５、６、７もしくは８
個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7
およびＲ8は互いに独立に、水素または１、２、３、
４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキ
ルである）であり、Ｒ2は水素、１、２、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは
−ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は独立にＲ1の定義と同じである）であ
り、Ｒ3は水素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26ま
たは−ＣＲ25Ｒ26Ｒ27(Ｒ25は水素、１、２、３、４、
５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、
非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミ
ノからなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換された
フェニル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群より選択される置換基
１〜３個で置換された−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールで
あり、Ｒ26およびＲ27は互いに独立に。Ｒ25の定義と同
じであるか、水素または１、２、３、４、５、６、７も
しくは８個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り、Ｒ4は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ≡
Ｎ、ＣＦ3、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個
の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７
もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル、または−
(ＣＨ2)mＲ14（ｍは０、１または２であり、Ｒ14は−
(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または非置換もしくは
Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ15
Ｒ16からなる群より選択される置換基１〜３個で置換さ
れたフェニルであり、Ｒ15およびＲ16は互いに独立に水
素または −ＣＨ3である）であり、Ｒ5およびＲ6は互い
に独立に水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ32、−ＮＲ33Ｒ34（Ｒ
32、Ｒ33およびＲ34は互いに独立に水素または１、２、
３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）ま
たはＣＦ3である］の化合物およびそれらの医薬的に許
容される塩であるベンゾイルグアニジンに関する。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1は、１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは
ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
ある）であり、Ｒ2は、水素、１、２、３もしくは４個
の炭素原子を有するアルキル、または−ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9
は独立にＲ1の定義と同じである）であり、Ｒ3は、水
素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26または −ＣＲ
25Ｒ26Ｒ27（Ｒ25は、水素、１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキル、非置換もしくはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる
群より選択される置換基１〜２個で置換されたフェニ
ル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシおよびジメチルアミノからなる群より選択される
置換基１〜２個で置換された −(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロア
リールであり、Ｒ26およびＲ27は互いに独立に水素また
は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル
である）であり、Ｒ4は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＯＨ、ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
するアルキル、２、３もしくは４個の炭素原子を有する
アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ14（ｍは０、１または２
であり、Ｒ14は−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または
非置換もしくはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメト
キシからなる群より選択される置換基１〜２個で置換さ
れたフェニルである）であり、Ｒ5およびＲ6は互いに独
立に、水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ32、−ＮＲ33Ｒ34（Ｒ32、Ｒ
33およびＲ34は互いに独立に水素またはメチルである）
またはＣＦ3である化合物ならびにそれらの医薬的に許
容される塩である。
【０００６】式Ｉのとくに好ましい化合物は、Ｒ1は、
メチルまたはジメチルアミノであり、Ｒ2は、水素、メ
チル、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2であり、
Ｒ3は、水素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26また
は −ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ25は水素、１、２もしくは３
個の炭素原子を有するアルキル、非置換もしくはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基
１個で置換されたフェニル、または非置換もしくはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換
基１個で置換された −(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールで
あり、Ｒ26およびＲ27は互いに独立に水素またはメチル
である）であり、Ｒ4は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3
または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアル
キルであり、Ｒ5およびＲ6は互いに独立に水素、１、２
もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
−ＯＲ32、−ＮＲ33Ｒ34（Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は互い
に独立に水素またはメチルである）またはＣＦ3である
化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。
【０００７】式Ｉのとくに著しく好ましい化合物は、Ｒ
1はメチルまたはジメチルアミノであり、Ｒ2は水素であ
り、Ｒ3は水素、−ＯＲ25または −ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ
25は、水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
ルキル、非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
らなる群より選ばれる置換基１個で置換されたフェニ
ル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3
からなる群より選択される置換基１個で置換された −
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、Ｒ26およびＲ27は
互いに独立に水素またはメチルである）であり、Ｒ
4は、水素、ＯＨ、ＣＦ3または１、２、３もしくは４個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ5およびＲ6は互
いに独立に水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有す
るアルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ3である化合物なら
びにそれらの医薬的に許容される塩である。特定のアル
キル基は直鎖状および分岐状のいずれで存在してもよ
い。
【０００８】(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは、フェニル
もしくはナフチルに由来しその１もしくは２個以上のＣ
Ｈ基のＮによる置換および／または隣接する２個のＣＨ
基のＳ、ＮＨもしくはＯによる置換（５員芳香環の形
成）が行われた基を意味する。さらに、二環性基の融合
点における炭素の一方または両者を窒素原子とすること
も（インドリジニルのように）可能である。
【０００９】とくに適当なヘテロアリールには、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、
インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルがあ
る。とくに著しく適当なヘテロアリールは、チエニル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルで
ある。
【００１０】置換基Ｒ1〜Ｒ6の一つが１個または２個以
上の不斉中心を有する場合には、これらは互いに独立
に、ＳおよびＲコンフィギュレーションのいずれであっ
てもよい。化合物は、光学的異性体、ジアステレオマー
もしくはラセミ体の型またはそれらの混合物であってよ
い。
【００１１】本発明はさらに、化合物Ｉを製造する方法
において、式II
【化４】 （式中、Ｒ1〜Ｒ6は上述の意味を有し、Ｌは求核置換で
容易に除去される離脱基である）の化合物をグアニジン
と反応させることからなる方法に関する。式IIにおいて
Ｌが、アルコキシ、好ましくはメトキシ基、またはフェ
ノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチ
オ基、もしくは窒素異項環、好ましくは１−イミダゾリ
ルである活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基
になるカルボニルクロリド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から有利
に得られ、一方このカルボニルクロリドはそれ自体既知
の方法で基になるカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、
たとえばチオニルクロリドにより製造できる。
【００１２】式IIのカルボニルクロリド（Ｌ＝Ｃｌ）の
他に、式IIの他の活性化酸誘導体もそれ自体既知の方法
で基になる安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直
接、たとえば式IIにおいてＬ＝ＯＣＨ3のメチルエステ
ルはメタノール中ガス状ＨＣｌで処理して、式IIのイミ
ダゾリドはカルボニルジイミダゾールで処理して［Ｌ＝
１−イミダゾリル、Staab, Angew．Chem．Int.Ed. Eng
l. 1, 351-357 (1962)］、混合酸無水物IIは不活性溶媒
中トリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5また
はトシルクロリドにより、ならびに安息香酸のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはテトラフルオ
ロホウ酸Ｏ−[（シアノ（エトキシカルボニル）メチレ
ン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
（ＴＯＴＵ）［Proceedings of the 21. European Pept
ide Symposium, Peptides 1990,E. Giralt & D. Andreu
編，Escom，Leiden，1991］による活性化で製造でき
る。式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造に適当な多く
の方法が J. March, Advanced Organic Chemistry，３
版（John Wiley & Sons，1985）350頁に原文献を引用し
て指摘されている。
【００１３】式Ｉの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンの反応は、それ自体既知の方法により、プロトン性ま
たは非プロトン性の極性、不活性有機溶媒中で行われ
る。この場合、安息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＣＨ3）と
グアニジンの反応には、メタノール、イソプロパノール
またはＴＨＦの２０℃〜これらの溶媒の沸点の間での使
用が適当なことが明らかにされている。化合物IIと塩を
含まないグアニジンの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメト
キシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのよう
な不活性溶媒中で有利に実施されている。しかしなが
ら、溶媒としては、水も使用できる。
【００１４】Ｌ＝Ｃｌの場合には、たとえばハロゲン化
水素酸を結合するための過剰のグアニジンのような酸捕
捉剤を添加するのが有利である。フェニル残基が硫黄、
酸素または窒素求核試薬によって置換されているベンゼ
ンスルホンアミド誘導体の導入は、３−ニトロ安息香酸
の誘導体に対する求核置換に関する文献により既知の方
法によって行われる。この置換においては、ハライドお
よびトリフルオロメタンスルホネートが安息香酸誘導体
上の離脱基として適当であることが証明されている。双
極性非プロトン性溶媒たとえばＤＭＦまたはＴＭＵの０
℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは８０℃〜溶媒の沸点の
間の温度での使用が有利である。酸捕捉剤としては、塩
基性が高く求核性が低いアニオンを有するアルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩、たとえばＫ2ＣＯ3またはＣ
ｓ2ＣＯ3が有利に使用される。ニトロ化合物のアニリン
への還元には古くから知られている標準方法を利用でき
る。適当な例としては、メタノールおよび濃ＨＣｌ水溶
液中における鉄粉での還元がある。
【００１５】驚くべきことに、ニトロ基はまたメタンス
ルフィン酸ナトリウムを用いて直接メタンスルホニルア
ミノ基に変換することもできる。これを実施するために
は、ニトロ化合物を、双極性非プロトン性溶媒たとえば
ＤＭＦ、ＴＭＵまたはＮＭＰ中、室温から溶媒の沸点ま
での温度、好ましくは８０℃〜１６０℃においてメタン
スルフィン酸ナトリウムと反応させる。
【００１６】アルキルまたはアリール置換基の導入は、
たとえば有機亜鉛化合物、有機錫化合物、有機ホウ酸化
合物またはオルガノボランとアリールハライドのパラジ
ウム誘起交差カップリングについての文献により既知の
方法によって行われる。ベンゾイルグアニジンＩは一般
に弱い塩基で、酸と結合して塩を形成することができ
る。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に適当な酸の
塩、たとえばハライドとくに塩酸塩、アスコルビン酸
塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩である。
【００１７】本発明の化合物はそれらの薬理学的性質に
より、梗塞の予防および梗塞の処置のためならびに虚血
誘導性の損傷の進展とくに虚血誘導性不整脈の誘発にお
ける病態生理学的過程を予防的に阻害しかつ著しく低下
させる狭心症の処置のための心臓保護作用を伴う抗不整
脈薬剤として極めて適当である。病理的な低酸素および
虚血状態におけるそれらの保護作用により、本発明の式
Ｉの化合物は細胞Ｎａ +／Ｈ+交換機構の阻害の結果とし
て、虚血によって誘導されるすべての急性もしくは慢性
的損傷またはそれにより一次的もしくは二次的に誘導さ
れる障害の処置用医薬として使用することができる。こ
れは、外科的介入たとえば臓器移植に際しての医薬とし
てのそれらの使用にも関連する。この場合、本発明の化
合物は、摘出前および摘出時のドナーにおける臓器の保
護、ならびにたとえば生理的な浴液での処置もしくはそ
の中での保存時および宿主生体への移入時における摘出
臓器の保護のいずれの場合にも使用できる。本発明の化
合物はまた、血管形成のための外科的介入に際して、た
とえば心臓および末梢血管に対する保護作用を有する有
用な医薬でもある。虚血誘導性損傷に対する保護作用に
より、本発明の化合物はまた、神経系とくにＣＮＳの虚
血の処置のための医薬として適当であり、この場合、た
とえば卒中または脳浮腫の処置に適している。さらに、
本発明の式Ｉの化合物は、たとえばアレルギー性、心臓
性、循環血液量減少性および細菌性ショックのような様
々な種類のショックの処置にも同様に適当である。
【００１８】さらに、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の
増殖たとえば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻害作用において優れている。したが
って式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原
因である疾患に有用な治療薬として適当であり、したが
って抗動脈硬化剤、糖尿病の後期合併症、癌、線維化疾
患たとえば肺線維症、肝線維症もしくは腎線維症、臓器
過形成および肥大とくに前立腺過形成および前立腺肥大
の薬剤として使用できる。
【００１９】本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高
血圧症、動脈硬化症、糖尿病等）で上昇し、測定が容易
な細胞たとえば赤血球、血小板または白血球でも上昇し
ている細胞性ナトリウム／プロトン交換輸送機構（Ｎａ
+／Ｈ+交換系）の効果的な阻害剤である。したがって、
本発明の化合物はたとえば、ある種の高血圧症、さらに
は動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の確診および識別
のための診断補助剤としての用途において卓越した簡易
な科学的ツールとして適当である。さらに式Ｉの化合物
は高血圧症たとえば本態性高血圧症の発症を防止するた
めの予防療法に適している。
【００２０】本発明の化合物は、大部分の既知化合物に
比較して、有意に改善された水溶性を示す。したがっ
て、本発明の化合物は静脈内投与にとくに適している。
本発明の化合物は、水に対する良好な溶解性を示す既知
化合物に比べて、それらの優れた生物学的利用能および
薬物動態によって区別される。
【００２１】化合物Ｉを含有する医薬はしかも経口的
に、非経口的に、静脈内に、経直腸的にまたは吸入によ
って投与することが可能で、好ましい投与経路は疾患の
特定の症状発現に依存する。また化合物Ｉは、とくに動
物またはヒトの医療用には、単独でまたは医薬用補助物
質と混合して使用できる。要求される医薬製剤に適当な
特定の補助物質は当業者には専門知識に基づいて周知で
ある。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用補助剤およ
び他の活性物質ビヒクルに加えて、たとえば抗酸化剤、
分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー、防腐剤、可溶化
剤または着色剤を用いることが好ましい。
【００２２】経口的に用いられる形態の場合には、活性
化合物をこの目的に適当な添加剤、たとえば賦形剤、安
定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法により適
当な剤形たとえば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカ
プセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液に変換す
る。使用できる不活性ビヒクルの例には、アラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはデンプンとくにトウモロ
コシデンプンがある。この製造は乾式または湿式顆粒法
のいずれでも実施できる。 適当な油性賦形剤または溶
媒の例には植物油または動物油、たとえばヒマワリ油ま
たは魚肝油がある。
【００２３】皮下または静脈内投与には、必要に応じて
この目的に慣用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤ま
たは他の補助剤を用いて、活性化合物を溶液、懸濁液ま
たは乳化液に変換する。適当な溶媒の例には、水、生理
食塩水もしくはアルコール、たとえばエタノール、プロ
パノール、グリセロールならびに糖溶液たとえばグルコ
ースもしくはマンニトール溶液、または上述の様な溶媒
の混合物がある。エアゾルまたはスプレーの形態での投
与に適当な医薬製剤の例は、医薬的に許容される溶媒と
くにエタノールもしくは水またはこの種の溶媒の混合物
中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳化液であ
る。この製剤には所望により、他の医薬用補助物質たと
えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに噴射ガ
スを含有させることができる。この種の製剤には通常、
活性化合物を約０.１〜１０とくに約０.３〜３重量％の
濃度で含有させる。
【００２４】式Ｉの活性化合物を投与する場合の用量お
よび投与頻度は、用いられる化合物の作用の強度および
持続度、また処置される疾患の性質および重篤度、なら
びに処置される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々
の応答に依存する。平均的には、体重約７５kgの患者に
対する式Ｉの化合物の１日用量は、少なくとも０.００
１mg／kg体重、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg体
重から、最大１０mg／kg体重好ましくは最大１mg／kg
体重までである。疾患の急性相たとえば心筋梗塞の発症
直後には、さらに高用量のとくにさらに頻回の投与が必
要で、たとえば１日に４回までの単回投与が実施でき
る。たとえば集中治療室の心筋梗塞患者では、とくに静
脈内投与で１日１００mgまでの投与が必要な場合があ
る。
【００２５】本明細書においては、以下の略号が使用さ
れる。 ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ベンジル ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ＥＳ 電子スプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ＭＴＢ メチル三級ブチルエーテル ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＣＮＳ 中枢神経系
【００２６】
【発明の実施の形態】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）の一般的製造方法 変法Ａ：安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から式IIの安息香酸
誘導体０.０１Ｍを６０mlの無水ＴＨＦに溶解または懸
濁し、ついでカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.
０１１モル）を加える。室温で２時間攪拌したのち、反
応溶液中にグアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を導入
する。一夜攪拌したのちＴＨＦを減圧下に蒸留して除去
し（ロータリーエバポレーター）、水を加え、２Ｎ Ｈ
ＣｌでpHを６〜７に調整し、相当するベンゾイルグアニ
ジン（式Ｉ）を濾過する．このようにして得られたベン
ゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル
性塩酸または他の薬理学的に適当な酸で処理して相当す
る塩に変換することができる。
【００２７】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）の一般的製造
方法 変法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II，Ｌ＝Ｏ−アル
キル）から式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモル
とグアニジン（遊離塩基）25ミリモルを１５mlのイソプ
ロパノールに溶解するか、あるいは１５mlのＴＨＦに懸
濁し、変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーで
チェック）還流下に煮沸する（通常、反応時間は２〜５
時間）。溶媒を減圧下に蒸留して除去し（ロータリーエ
バポレーター）、残留物を３００mlのＥＡに取り、Ｎａ
ＨＣＯ3溶液各回５０mlで３回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を真空中で蒸留して除去して、シリカゲル
上適当な移動相たとえばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用い
てクロマトグラフィーに付す（塩の形成については変法
Ａの場合と同様である）。
【００２８】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）の一般的製造
方法 変法Ｃ：安息香酸アルキルエステル（II，Ｌ＝Ｏ−アル
キル）から（グアニジンは系中で遊離） １００mlのＤＭＦ（無水）中に２５ミリモルのカリウム
ｔ−ブトキシドを溶解してこれに３０ミリモルのグア
ニジン塩酸塩を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、
ついで式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルを加
え、室温（通常、反応時間は１〜２４時間）または８０
℃で（通常、反応時間は１０分〜４時間）、変換が完了
するまで（薄層クロマトグラフィーでチェック）攪拌す
る。反応混合物を水５００ml中に注ぎ、希ＨＣｌ水溶液
でｐＨを８〜９に調整し、１時間攪拌したのち吸引濾過
する。生成物を真空中で乾燥し、必要に応じてシリカゲ
ル上適当な移動相たとえばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用
いてクロマトグラフィーに付す（塩の形成については変
法Ａの場合と同様である）。
【００２９】
【実施例】
例１：４−イソプロピル−３−メチルスルホニルアミノ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化５】 ａ） ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルアミノ
安息香酸メチルエステル １.４６ｇの４−イソプロピル−３−ニトロベンゼンお
よび１.３４ｇのメタンスルフィン酸ナトリウムをＤＭ
Ｆ中還流下に４時間加熱する。室温に冷却したのち、反
応混合物を１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に加え、
各回 １００mlのＥＡで３回抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥したのち、溶媒を真空中で除去する。残留物をシリカ
ゲル上ＤＩＰを用いてクロマトグラフィーに付すと無色
の油状物４００mgが得られる。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.１４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７２ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３０】ｂ） ４−イソプロピル−３−メチルスル
ホニルアミノベンゾイルグアニジン ３８０mgの４−イソプロピル−３−メチルスルホニルア
ミノ安息香酸メチルエステルを、ベンゾイルグアニジン
の一般製造方法の変法Ｂにより、１０mlのイソプロパノ
ール中で４１４mgのグアニジンと反応させる。シリカゲ
ル上ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてクロマトグラフィ
ーに付すと、１１０mgの無定形の固体が得られ、これを
ＨＣｌ水溶液で塩酸塩に変換すると融点：２２４℃（塩
酸塩）を示す。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.３９ ＭＳ（ＥＳ）：２９９ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３１】例２：３−メチルスルホニルアミノ−４−
（３−ピリジルオキシ）ベンゾイルグアニジン
【化６】 ａ） ３−ニトロ−４−(３−ピリジルオキシ）安息香
酸メチルエステル ３０ｇの３−ヒドロキシピリジン、６８ｇの４−クロロ
−３−ニトロ安息香酸メチルエステル、および８７ｇの
Ｋ2ＣＯ3を５００mlのＮＭＰ中１２０℃で１時間攪拌す
る。室温に冷却後、混合物を３リットルの水中に注ぎ、
各回１リットルのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。ついで、
有機相を各回１リットルの水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。一部結晶化し、さ
らに精製することなくそのまま使用できる褐色の油状物
７１ｇが得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.３９ ＭＳ（ＥＩ）：２７４ (Ｍ)+
【００３２】ｂ） ３−アミノ−４−(３−ピリジルオ
キシ）安息香酸メチルエステル ７１ｇの３−ニトロ−４−（３−ピリジルオキシ）安息
香酸メチルエステルならびに鉄粉５２ｇをＭｅＯＨ ５
００ml中で攪拌し、室温で５００mlの飽和ＨＣｌ水溶液
を徐々に加える。混合物をついで室温で２時間攪拌し、
揮発性成分を真空中で除去する。残留物を３００mlのＮ
ａ2ＣＯ3水溶液（pH＝１１）と攪拌し、沈殿を吸引ろ過
する。この沈殿をついで各回５００mlのＥＡと２回煮沸
して抽出し、ろ液を各回５００mlのＥＡで２回抽出す
る。ＥＡ相を合わせて各回５００mlの水で２回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。３０ｇ
の黄褐色の結晶、融点：１０１℃が得られる。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.３２ ＭＳ（ＥＩ）：２４４ (Ｍ)+
【００３３】ｃ） ３−ビス（メチルスルホニル）アミ
ノ−４−（３−ピリジルオキシ）安息香酸メチルエステ
ル １ｇの３−アミノ−４−（３−ピリジルオキシ）安息香
酸メチルエステルおよびトリエチルアミン１mlをＣＨ2
Ｃｌ2 ３０mlに溶解し、４００μｌのメタンスルホニル
クロリドを徐々に滴下して加える。混合物を室温で一夜
攪拌し、ついで１００mlのＣＨ2Ｃｌ2によって希釈し、
１００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で１回洗浄する。Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を真空中で除去する。淡黄色の油
状物１.５ｇが得られる。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.２８ ＭＳ（ＥＩ）：４００ (Ｍ)+
【００３４】ｄ） ３−メチルスルホニルアミノ−４−
（３−ピリジルオキシ）安息香酸イソプロピルエステル １.５ｇの３−ビス（メチルスルホニル）アミノ−４−
（３−ピリジルオキシ）安息香酸メチルエステルおよび
１.１ｇのグアニジンを１０mlのイソプロパノールに溶
解して還流下に２時間加熱する。溶媒を真空中で除去
し、２００mlの水を加え、pHをＨＣｌ水溶液で７に調整
し、この混合物を各回１００mlのＥＡで３回抽出する。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を真空中で除去する。シリカ
ゲル上ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いクロマトグラフィ
ーに付すと、５７０mgの無色の油状物が得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４６ ＭＳ（ＥＳ）：３５１ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３５】ｅ） ３−メチルスルホニルアミノ−４−
（３−ピリジルオキシ）ベンゾイルグアニジン ５７０mgの３−メチルスルホニルアミノ−４−（３−ピ
リジルオキシ）安息香酸イソプロピルエステルおよび６
００mgのグアニジンを２mlのイソプロパノール中、ベン
ゾイルグアニジンの一般製造方法の変法Ｂ（反応時間：
３時間）によって反応させる。シリカゲル上ＥＡ／Ｍｅ
ＯＨ ５：１を用いてクロマトグラフィーに付すと１６
０mgの無定形固体が得られる。サンプルをＨＣｌ水溶液
により塩酸塩に変換する。これは著しい吸湿性のため、
同様に一定した融点は与えない。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.１３ ＭＳ（ＥＳ）：３５０ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】例３：２−メチル−４−イソプロピル−５
−メチルスルホニルアミノベンゾイルグアニジン
【化７】 ａ） ２−メチル−４−ブロモ−５−ニトロ安息香酸 ２００mlの６５％ＨＮＯ3水溶液に２００mlのＨ2ＳＯ4
を徐々に滴下して加える。ついで０℃で、３０ｇの４−
ブロモ−２−メチル安息香酸を加え、この温度で混合物
を３時間攪拌する。反応混合物を８００ｇの氷上に注
ぎ、ついで１時間攪拌し、生成物をろ過し、乾燥する。
３３ｇの無色の固体が得られる。融点：１６４℃（少量
の３−ニトロ異性体を含有）。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２６０ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】ｂ） ２−メチル−４−ブロモ−５−ニト
ロ安息香酸メチルエステル ３３ｇの２−メチル−４−ブロモ−５−ニトロ安息香酸
をＭｅＯＨ ５００mlに溶解し、これに２６.７mlのＳＯ
Ｃｌ2を徐々に加える。混合物を還流下に３時間煮沸
し、ついで揮発性成分を真空中で除去する。残留物をト
ルエン１００mlと混合し、揮発性成分を再び真空中で除
去する。３７ｇの無色の結晶が得られ、これをＤＩＰか
ら再結晶して３−ニトロ異性体を除去する。これから生
成物１７ｇが得られ、融点：１０４℃を示す。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.２６ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】ｃ） ２−メチル−４−ブロモ−５−アミ
ノ安息香酸メチルエステル １３ｇの２−メチル−４−ブロモ−５−ニトロ安息香酸
メチルエステルをＭｅＯＨ ２００mlに溶解し、１１.５
ｇの鉄粉を加える。ついで飽和ＨＣｌ水溶液２００mlを
徐々に滴下して加える。混合物を室温で２時間攪拌した
のち、揮発性成分を真空中で除去し、残留物を４００ml
のＮａ2ＣＯ3および２００mlのＥＡに取り、混合物をろ
過する。残留物は各回６００mlのＥＡと１５分間、３回
煮沸し、水相はＥＡ各回２００mlで２回抽出する。ＥＡ
相を合わせてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。暗色の油状物７.６ｇが得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.１４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２４４ (Ｍ＋Ｈ)+
【００３９】ｄ） ２−メチル−４−ブロモ−５−（ジ
メチルスルホニル）アミノ安息香酸メチルエステル ７.６ｇの２−メチル−４−ブロモ−５−アミノ安息香
酸メチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2 ３００mlに溶解し、ト
リエチルアミン２１.５mlを加え、ついで０℃でメタン
スルホニルクロリド１.５mlを滴下して加え、混合物を
室温で２時間攪拌する。反応混合物を３００mlの飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液中に攪拌しながら加え、ＣＨ2Ｃｌ2相
を分離し、さらに３回、各回２００mlのＥＡで抽出を行
う。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空
中で除去する。黄色の結晶１０.９ｇが得られる。融
点：２２１℃。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.４２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３９９ (Ｍ)+
【００４０】ｅ） ２−メチル−４−ブロモ−５−メチ
ルスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル ２.９ｇの２−メチル−４−ブロモ−５−（ジメチルス
ルホニル）アミノ安息香酸メチルエステルおよび０.８
１ｇのカリウムｔ−ブトキシドを１００mlのＭｅＯＨ中
室温で４時間攪拌する。反応混合物を２５０mlの飽和Ｎ
ａＨＳＯ4水溶液と２５０mlの水中に注ぎ、ＭｅＯＨを
真空中で除去し、固体を吸引ろ過する。真空中で乾燥す
ると無色の結晶２.０ｇが得られる。融点：１３８℃。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２１ (Ｍ)+
【００４１】ｆ） ２−メチル−４−イソプロピル−５
−メチルスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル ＴＨＦ中ＺｎＣｌ2の０.５Ｍ溶液１３４mlに、ＴＨＦ中
イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液２８mlを
滴下して加え、混合物を５５〜６０℃で６時間攪拌す
る。ついで室温で、２.０ｇの２−メチル−４−ブロモ
−５−メチルスルホニルアミノ安息香酸メチルエステ
ル、２３０mgのＣｕＩおよび５２２mgの［１,１′−ビ
ス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（II）クロリドを加え、混合物を室温で１８時間攪拌す
る。反応混合物を５００mlのＥＡで希釈し、沈殿をろ去
する。各回２００mlの５％ＮａＨＳＯ4水溶液で２回お
よび各回２００mlの飽和食塩水溶液で２回洗浄したの
ち、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。シ
リカゲル上ＤＩＰを用いてクロマトグラフィーに付すと
無色の油状物１.１ｇが得られる。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２１ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８６ (Ｍ＋Ｈ)+
【００４２】ｇ） ２−メチル−４−イソプロピル−５
−メチルスルホニルアミノベンゾイルグアニジン ５５０mgの２−メチル−４−イソプロピル−５−メチル
スルホニルアミノ安息香酸メチルエステルをベンゾイル
グアニジン（Ｉ）の一般製造方法の変法Ｃ（反応時間：
８０℃において３時間）によりグアニジル化する。２７
０mgの無定形白色粉末が得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４１ ＭＳ（ＥＳ）：３１３ (Ｍ＋Ｈ)+
【００４３】薬理学的データ：ウサギ赤血球のＮａ+／
Ｈ+交換系の阻害 白色 New Zealand ウサギ（Ivanovas）に６週間２％コ
レステロール含有標準飼料を給餌してＮａ+／Ｈ+交換系
を活性化し、炎光光度法により、Ｎａ+／Ｈ+交換系を介
して赤血球へのＮａ＋流入の測定を可能にした。血液を
耳の動脈から採取し、２５IUのヘパリンカリウムで抗凝
固処理した。各サンプルの一部を用い、遠心分離により
ヘマトクリットを二重に測定した。１００μlのアリコ
ートを用いて赤血球のＮａ+含量を測定した。
【００４４】アミロライド感受性ナトリウム流入の測定
のために、各血液サンプル１００μlをいずれの場合も
５mlの高浸透圧塩／スクロース培地（ミリモル／ｌ：１
４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウ
アバイン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）
中pH７.４、３７℃においてインキュベートした。つい
で赤血球を氷冷したＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（ミリ
モル／ｌ：１１２ ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３
回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血させた。細胞内ナ
トリウム含量は炎光光度法によって測定した。
【００４５】正味Ｎａ＋流入は、赤血球の初期ナトリウ
ムレベルとインキュベーション後のナトリウム含量の差
から計算した。アミロライドによって阻害できるナトリ
ウム流入は、アミロライド３×１０-4モル／リットルを
添加した場合と非添加の場合のインキュベーション後の
赤血球のナトリウム含量の差から明らかにされた。同じ
操作を本発明の化合物に適用した。結果は次表の通りで
ある。
【００４６】表 １ Ｎａ+／Ｈ+交換系の阻害例 ＩＣ50［μmol／リットル］ １ ０.３ ２ ０.７４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 303/34 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 303/34 303/40 7419−4Ｈ 303/40 307/10 7419−4Ｈ 307/10 Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は１、２、３、４、５、６、７もしくは８
    個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7
    およびＲ8は互いに独立に、水素または１、２、３、
    ４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキ
    ルである）であり、 Ｒ2は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個
    の炭素原子を有するアルキルまたは−ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は
    独立にＲ1の定義と同じである）であり、 Ｒ3は水素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26または
    −ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ2 5は水素、１、２、３、４、５、
    ６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、非置
    換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロ
    キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノか
    らなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換されたフェ
    ニル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、
    メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよび
    ジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３
    個で置換された−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
    Ｒ 26およびＲ27は互いに独立に、Ｒ25の定義と同じであ
    るか、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは
    ８個の炭素原子を有するアルキルである)であり、 Ｒ4は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ
    Ｆ3、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素
    原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしく
    は８個の炭素原子を有するアルケニル、または−(Ｃ
    Ｈ2)mＲ14（ｍは０、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ3
    〜Ｃ8)−シクロアルキル、または非置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび -ＮＲ15Ｒ16か
    らなる群より選択される置換基１〜３個で置換されたフ
    ェニルであり、Ｒ15およびＲ16は互いに独立に水素また
    は−ＣＨ3である）であり、 Ｒ5およびＲ6は互いに独立に水素、１、２、３もしくは
    ４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ
    Ｒ32、−ＮＲ33Ｒ34（Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は互いに独
    立に水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
    するアルキルである）またはＣＦ3である］の化合物お
    よびそれらの医薬的に許容される塩であるベンゾイルグ
    アニジン。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は１、２、３もしくは４個の炭素原
    子を有するアルキルまたはＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は互
    いに独立に、水素または１、２、３もしくは４個の炭素
    原子を有するアルキルである）であり、 Ｒ2は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
    するアルキル、または-ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は独立にＲ1の定
    義と同じである）であり、 Ｒ3は、水素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26また
    は−ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ25は、水素、１、２、３もしく
    は４個の炭素原子を有するアルキル、非置換もしくは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミ
    ノからなる群より選択される置換基１〜２個で置換され
    たフェニル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群より
    選択される置換基１〜２個で置換された−(Ｃ1〜Ｃ9)−
    ヘテロアリールであり、Ｒ26およびＲ 27は互いに独立に
    水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する
    アルキルである）であり、 Ｒ4は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、２、
    ３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−
    (ＣＨ2)mＲ14（ｍは０、１または２であり、Ｒ14は−
    (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または非置換もしくは
    Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群
    より選択される置換基１〜２個で置換されたフェニルで
    ある）であり、 Ｒ5およびＲ6は互いに独立に、水素、１、２もしくは３
    個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ32、
    −ＮＲ33Ｒ34（Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は互いに独立に水
    素またはメチルである）またはＣＦ3である請求項１に
    記載のベンゾイルグアニジン。
  3. 【請求項３】 Ｒ1はメチルまたはジメチルアミノであ
    り、 Ｒ2は、水素、メチル、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2Ｎ
    (ＣＨ3)2であり、 Ｒ3は、水素、−ＳＲ25、−ＯＲ25、−ＮＲ25Ｒ26また
    は−ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ25は水素、１、２もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキル、非置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換基
    １個で置換されたフェニル、または非置換もしくはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より選択される置換
    基１個で置換された −(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールで
    あり、Ｒ26およびＲ27は互いに独立に水素またはメチル
    である）であり、 Ｒ4は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3または１、２、３
    もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ5およびＲ6は互いに独立に水素、１、２もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ32、−
    ＮＲ33Ｒ34（Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は互いに独立に水素
    またはメチルである）またはＣＦ3である請求項１また
    は２に記載のベンゾイルグアニジン。
  4. 【請求項４】 Ｒ1はメチルまたはジメチルアミノであ
    り、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は水素、−ＯＲ25または−ＣＲ25Ｒ26Ｒ27（Ｒ
    25は、水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
    ルキル、非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
    らなる群より選ばれる置換基１個で置換されたフェニ
    ル、または非置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3
    からなる群より選択される置換基１個で置換された−
    (Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、Ｒ26およびＲ27は
    互いに独立に水素またはメチルである）であり、 Ｒ4は、水素、ＯＨ、ＣＦ3または１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ5およびＲ6は互いに独立に、水素、１、２もしくは３
    個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3
    である請求項１、２または３に記載のベンゾイルグアニ
    ジン。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載のベンゾイルグアニジン
    を製造する方法において、式II 【化２】 （式中、Ｒ1〜Ｒ6は請求項１に記載の意味を有し、Ｌは
    求核置換で容易に除去される離脱基である）の化合物を
    グアニジンと反応させることからなる方法。
  6. 【請求項６】 不整脈の処置用医薬の製造のための請求
    項１に記載のベンゾイルグアニジンの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のベンゾイルグアニジン
    の有効量を、慣用の添加物と混合し適当な剤形で投与す
    ることからなる不整脈の処置方法。
  8. 【請求項８】 心筋梗塞の処置もしくは予防用医薬の製
    造のための請求項１に記載のベンゾイルグアニジンの使
    用。
  9. 【請求項９】 狭心症の処置または予防用医薬の製造の
    ための請求項１に記載のベンゾイルグアニジンの使用。
  10. 【請求項１０】 心臓の虚血状態の処置または予防用医
    薬の製造のための請求項１に記載のベンゾイルグアニジ
    ンの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血状態なら
    びに卒中の処置または予防用医薬の製造のための請求項
    １に記載のベンゾイルグアニジンの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢臓器および四肢の虚血状態の処置
    または予防用医薬の製造のための請求項１に記載のベン
    ゾイルグアニジンの使用。
  13. 【請求項１３】 ショック状態の処置用医薬の製造のた
    めの請求項１に記載のベンゾイルグアニジンの使用。
  14. 【請求項１４】 外科手術および臓器移植において用い
    られる医薬の製造のための請求項１に記載のベンゾイル
    グアニジンの使用。
  15. 【請求項１５】 外科的処置作用移植片の保存および貯
    蔵用医薬の製造のための請求項１に記載のベンゾイルグ
    アニジンの使用。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある疾患の処置用医薬の製造のため、すなわち抗動脈硬
    化剤、糖尿病の後期合併症、癌、線維化疾患たとえば肺
    線維症、肝線維症もしくは腎線維症、前立腺肥大用の薬
    剤としての請求項１に記載のベンゾイルグアニジンの使
    用。
  17. 【請求項１７】 高血圧症ならびに増殖性疾患の診断用
    のＮａ+／Ｈ+交換系阻害の科学的ツールの製造のための
    請求項１に記載のベンゾイルグアニジンの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜４の１または２以上に記載
    のベンゾイルグアニジンの有効量からなる医薬。
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