JPH06228100A - 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 - Google Patents
光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途Info
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- JPH06228100A JPH06228100A JP5301593A JP30159393A JPH06228100A JP H06228100 A JPH06228100 A JP H06228100A JP 5301593 A JP5301593 A JP 5301593A JP 30159393 A JP30159393 A JP 30159393A JP H06228100 A JPH06228100 A JP H06228100A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）：
【化１】
またはその酸付加塩ならびにその循環器用剤としての用
途。 【効果】 極めて低毒性で、強力かつ持続性の血圧下降
作用等の薬理作用を有し、特に高血圧症の予防あるいは
治療薬として用いる場合、少ない投与回数で安定した降
圧作用が得られる。
途。 【効果】 極めて低毒性で、強力かつ持続性の血圧下降
作用等の薬理作用を有し、特に高血圧症の予防あるいは
治療薬として用いる場合、少ない投与回数で安定した降
圧作用が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、循環器用剤として、特
に降圧剤の医薬品として有用なアミノピリジン系化合物
の（＋）−対掌体およびそれを有効成分とする循環器用
剤に関する。
に降圧剤の医薬品として有用なアミノピリジン系化合物
の（＋）−対掌体およびそれを有効成分とする循環器用
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】循環器用剤、特に高血圧治療剤として各
種の化合物が市販され、また開発されつつある。近年、
カリウムチャンネルオープナーという新しい機序に基づ
く循環器疾患の治療の可能性が示唆されており、この理
論に基づき各種研究がなされるようになってきている。
その代表例がＮ−ピリジン−Ｎ’−シアノグアニジン骨
格を有するピナシジル[Ｎ''−シアノ−Ｎ−４−ピリジ
ル−Ｎ’−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニ
ジン] とベンゾピラン骨格を有するクロマカリム
[（＋，−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール] で
ある。
種の化合物が市販され、また開発されつつある。近年、
カリウムチャンネルオープナーという新しい機序に基づ
く循環器疾患の治療の可能性が示唆されており、この理
論に基づき各種研究がなされるようになってきている。
その代表例がＮ−ピリジン−Ｎ’−シアノグアニジン骨
格を有するピナシジル[Ｎ''−シアノ−Ｎ−４−ピリジ
ル−Ｎ’−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニ
ジン] とベンゾピラン骨格を有するクロマカリム
[（＋，−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール] で
ある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、現状ではピナ
シジルおよびクロマカリムともに必ずしも充分な薬理作
用が得られるとはいえず、また副作用も充分軽減されて
いるとは言えない。特にピナシジルの場合、体液貯留と
いう副作用があり、浮腫、血管性頭痛、心悸亢進（動
悸）等の問題がある。こうした課題を解決し、さらに薬
理効果等の改善された新しい化合物の研究が進みつつあ
る。このような化合物として、例えば、Ｎ−アルキル−
Ｎ’−ピリジル−チオウレアやＮ−アルキル−Ｎ’−ピ
リジル−Ｎ’−シアノグアニジン（特開昭５１−８６４
７４号公報、同５２−８３５７３号公報）、Ｎ−置換−
Ｎ−アリール−チオウレアやＮ−置換−Ｎ−アリール−
Ｎ’−シアノグアニジン（特開平２−９１０５７号公
報、同２−２９０８４１号公報）等が報告されている。
また、ＥＰ５０３６２７にはアミノピリジン誘導体が開
示されてる。しかし、薬理効果および副作用の軽減の点
でさらに改善された化合物を得ることが望まれている。
シジルおよびクロマカリムともに必ずしも充分な薬理作
用が得られるとはいえず、また副作用も充分軽減されて
いるとは言えない。特にピナシジルの場合、体液貯留と
いう副作用があり、浮腫、血管性頭痛、心悸亢進（動
悸）等の問題がある。こうした課題を解決し、さらに薬
理効果等の改善された新しい化合物の研究が進みつつあ
る。このような化合物として、例えば、Ｎ−アルキル−
Ｎ’−ピリジル−チオウレアやＮ−アルキル−Ｎ’−ピ
リジル−Ｎ’−シアノグアニジン（特開昭５１−８６４
７４号公報、同５２−８３５７３号公報）、Ｎ−置換−
Ｎ−アリール−チオウレアやＮ−置換−Ｎ−アリール−
Ｎ’−シアノグアニジン（特開平２−９１０５７号公
報、同２−２９０８４１号公報）等が報告されている。
また、ＥＰ５０３６２７にはアミノピリジン誘導体が開
示されてる。しかし、薬理効果および副作用の軽減の点
でさらに改善された化合物を得ることが望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく種々検討したところ、ＥＰ５０３６２７に開
示されているアミノピリジン誘導体の一群の化合物の
（＋）−対掌体が、薬理効果および副作用において優れ
た特性をもつことを見出し、本発明を完成した。すなわ
ち本発明は、一般式（Ｉ）：
解決すべく種々検討したところ、ＥＰ５０３６２７に開
示されているアミノピリジン誘導体の一群の化合物の
（＋）−対掌体が、薬理効果および副作用において優れ
た特性をもつことを見出し、本発明を完成した。すなわ
ち本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
っていてもよく、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアル
キル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ3 は水素または炭
素数１〜６のアルキル基を、ＺはＳまたはＮＣＮを、ｍ
は１または２を、およびｎは０または１を示す）で表さ
れるアミノピリジン誘導体の（＋）−対掌体〔以下、化
合物（Ｉ）ともいう〕、あるいはその酸付加塩に関す
る。また、本発明は化合物（Ｉ）あるいはその酸付加塩
を有効成分とする循環器用剤に関する。
っていてもよく、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアル
キル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ3 は水素または炭
素数１〜６のアルキル基を、ＺはＳまたはＮＣＮを、ｍ
は１または２を、およびｎは０または１を示す）で表さ
れるアミノピリジン誘導体の（＋）−対掌体〔以下、化
合物（Ｉ）ともいう〕、あるいはその酸付加塩に関す
る。また、本発明は化合物（Ｉ）あるいはその酸付加塩
を有効成分とする循環器用剤に関する。
【０００７】一般式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 である炭素
数１〜６のアルキルは、直状または分枝状のいずれでも
よく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基等が挙げら
れ、アミノ基の保護基としては、自体既知のアミノ基の
保護基、例えばアシル基（アセチル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等）、ベンジル
基、フタルイミド基等が挙げられる。好ましいＲ1 およ
びＲ2 として、炭素数１〜３のアルキルが挙げられる。
Ｒ3 である炭素数１〜６のアルキル基は、Ｒ1 あるいは
Ｒ2 のアルキル基同様、直状または分枝状のいずれでも
よく、同じものが例示される。好ましいＲ3 として、炭
素数１〜３のアルキルが挙げられる。この明細書におい
て（＋）−対掌体とは、ナトリウムＤ線の線状に偏光さ
れている光線の振動面を右に回転するエナンチオマーを
意味する。
数１〜６のアルキルは、直状または分枝状のいずれでも
よく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ｔ−ブチル基等が挙げら
れ、アミノ基の保護基としては、自体既知のアミノ基の
保護基、例えばアシル基（アセチル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等）、ベンジル
基、フタルイミド基等が挙げられる。好ましいＲ1 およ
びＲ2 として、炭素数１〜３のアルキルが挙げられる。
Ｒ3 である炭素数１〜６のアルキル基は、Ｒ1 あるいは
Ｒ2 のアルキル基同様、直状または分枝状のいずれでも
よく、同じものが例示される。好ましいＲ3 として、炭
素数１〜３のアルキルが挙げられる。この明細書におい
て（＋）−対掌体とは、ナトリウムＤ線の線状に偏光さ
れている光線の振動面を右に回転するエナンチオマーを
意味する。
【０００８】本発明の化合物（Ｉ）の代表的な合成方法
を以下に示す。合成法（イ）
を以下に示す。合成法（イ）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒは、
【００１１】
【化５】
【００１２】で表される基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 お
よびｍは前記と同じ。）一般式（II）の化合物と一般式
（III)の化合物を反応させる。反応は通常、溶媒中で行
われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば何れのものも使用することができ、例えば、メ
タノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、
ピペリジン等の複素環式化合物、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒等が例示される。化合物（III)の使用量は、化合
物（II）に対して０．９倍モル〜５倍モル程度、好まし
くは等モル〜３倍モル程度とするのがよい。この反応
は、１０〜８０℃程度、好ましくは室温程度（すなわ
ち、１５〜２５℃程度）の温度条件下に、１〜２００時
間程度の反応時間で行われる。化合物（III)は、例えば
以下に示すようにM. L. Moore et al, Org. Synth. III
599(1955) 記載の方法で調製することができる。
よびｍは前記と同じ。）一般式（II）の化合物と一般式
（III)の化合物を反応させる。反応は通常、溶媒中で行
われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば何れのものも使用することができ、例えば、メ
タノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、
ピペリジン等の複素環式化合物、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒等が例示される。化合物（III)の使用量は、化合
物（II）に対して０．９倍モル〜５倍モル程度、好まし
くは等モル〜３倍モル程度とするのがよい。この反応
は、１０〜８０℃程度、好ましくは室温程度（すなわ
ち、１５〜２５℃程度）の温度条件下に、１〜２００時
間程度の反応時間で行われる。化合物（III)は、例えば
以下に示すようにM. L. Moore et al, Org. Synth. III
599(1955) 記載の方法で調製することができる。
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ、Ｒ3 およびｍは前記と同
じ。）出発化合物であるアミン誘導体（ＩＩＩａ）は、
T. Poll et al, Tetrahedron．Lett., 30 5595(1989)
に記載されたカルボン酸誘導体を特開昭６３−２８７７
９４号公報に記載された方法またはこれに準じる方法に
てアミン誘導体に変換して得られる。
じ。）出発化合物であるアミン誘導体（ＩＩＩａ）は、
T. Poll et al, Tetrahedron．Lett., 30 5595(1989)
に記載されたカルボン酸誘導体を特開昭６３−２８７７
９４号公報に記載された方法またはこれに準じる方法に
てアミン誘導体に変換して得られる。
【００１５】合成法（ロ）
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同
じ。）
じ。）
【００１８】第一工程 本反応の第一工程は、一般式（Ｉ−１）のチオウレア化
合物から一般式（ＩＶ）のカルボジイミド化合物を得る
反応である。この反応は、チオウレア化合物からカルボ
ジイミド化合物を合成する慣用の方法で行うことができ
る。例えば、チオウレア化合物と、例えば酸化水銀や酸
化鉛等の金属酸化物とを、必要に応じて硫黄の存在下で
反応させる方法、四塩化炭素およびトリエチルアミンの
存在下、チオウレア化合物とトリフェニルホスフィンと
を反応させる方法等により行うことができる。反応は、
通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば何れのものも使用することがで
き、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エタノール等のアルコ
ール類、ピリジン等が例示される。金属酸化物またはト
リフェニルホスフィンの使用量は、チオウレア化合物
（Ｉ−１）に対して当該試薬を０．９倍モル〜２倍モル
程度、好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのが
よい。反応は、室温（１５〜２５℃程度）から溶媒の沸
点、好ましくは３０〜６０℃の温度条件下、１０〜１０
０時間程度の反応時間で行われる。
合物から一般式（ＩＶ）のカルボジイミド化合物を得る
反応である。この反応は、チオウレア化合物からカルボ
ジイミド化合物を合成する慣用の方法で行うことができ
る。例えば、チオウレア化合物と、例えば酸化水銀や酸
化鉛等の金属酸化物とを、必要に応じて硫黄の存在下で
反応させる方法、四塩化炭素およびトリエチルアミンの
存在下、チオウレア化合物とトリフェニルホスフィンと
を反応させる方法等により行うことができる。反応は、
通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば何れのものも使用することがで
き、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エタノール等のアルコ
ール類、ピリジン等が例示される。金属酸化物またはト
リフェニルホスフィンの使用量は、チオウレア化合物
（Ｉ−１）に対して当該試薬を０．９倍モル〜２倍モル
程度、好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのが
よい。反応は、室温（１５〜２５℃程度）から溶媒の沸
点、好ましくは３０〜６０℃の温度条件下、１０〜１０
０時間程度の反応時間で行われる。
【００１９】第二工程 第二工程は、上記で得られたカルボジイミド化合物（Ｉ
Ｖ）にシアナミドを反応させて、一般式（Ｉ−２）の化
合物を得るものである。反応は、通常溶媒中で行われ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば何れのものも使用することができ、例えばジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン等のエ
ーテル類、エタノール等のアルコール類、ピリジン等が
例示される。シアナミドの使用量は、カルボジイミド化
合物（ＩＶ）に対して０．９倍モル〜２倍モル程度、好
ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのがよい。反
応は好ましくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基性
物質の存在下に行われ、反応条件としては、１０〜３０
℃で１〜５０時間程度が例示される。
Ｖ）にシアナミドを反応させて、一般式（Ｉ−２）の化
合物を得るものである。反応は、通常溶媒中で行われ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば何れのものも使用することができ、例えばジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン等のエ
ーテル類、エタノール等のアルコール類、ピリジン等が
例示される。シアナミドの使用量は、カルボジイミド化
合物（ＩＶ）に対して０．９倍モル〜２倍モル程度、好
ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのがよい。反
応は好ましくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基性
物質の存在下に行われ、反応条件としては、１０〜３０
℃で１〜５０時間程度が例示される。
【００２０】合成法（ハ）
【００２１】
【化８】
【００２２】（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と
同じ）
同じ）
【００２３】第一工程 本反応の第一工程は、一般式（II）の化合物と一般式
（Ｖ）の化合物を反応させて、一般式（VI）の化合物を
得るものである。反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば何れ
のものも使用することができ、例えば合成法（イ）にお
いて記載される溶媒が例示され、特にピリジン、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール等の極性溶媒等
が好適に使用される。化合物（Ｖ）の使用量は、化合物
（II）に対して０．９倍モル〜５倍モル程度、好ましく
は等モル〜２倍モル程度とするのがよい。反応は、１０
〜８０℃程度、好ましくは室温程度（すなわち、１５〜
２５℃程度）の温度条件下に、１〜２００時間程度の反
応時間で行われる。
（Ｖ）の化合物を反応させて、一般式（VI）の化合物を
得るものである。反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば何れ
のものも使用することができ、例えば合成法（イ）にお
いて記載される溶媒が例示され、特にピリジン、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール等の極性溶媒等
が好適に使用される。化合物（Ｖ）の使用量は、化合物
（II）に対して０．９倍モル〜５倍モル程度、好ましく
は等モル〜２倍モル程度とするのがよい。反応は、１０
〜８０℃程度、好ましくは室温程度（すなわち、１５〜
２５℃程度）の温度条件下に、１〜２００時間程度の反
応時間で行われる。
【００２４】第二工程 第二工程は、上記で得られた一般式（VI) の化合物に一
般式（VII)の化合物を反応させて、一般式（Ｉ−１）ま
たは（Ｉ−２）の化合物を得るものである。反応は、溶
媒中または無溶媒中で行われる。溶媒を使用する場合、
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば何れのものも使用することができ、例えばピ
リジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール
等の極性溶媒等が好適に使用される。化合物（VII)の使
用量は、化合物（VI）に対して０．９倍モル〜１０倍モ
ル程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度とするのがよ
い。反応は、１０〜９０℃の温度条件下に、１〜１００
時間程度の反応時間で行われる。
般式（VII)の化合物を反応させて、一般式（Ｉ−１）ま
たは（Ｉ−２）の化合物を得るものである。反応は、溶
媒中または無溶媒中で行われる。溶媒を使用する場合、
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば何れのものも使用することができ、例えばピ
リジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール
等の極性溶媒等が好適に使用される。化合物（VII)の使
用量は、化合物（VI）に対して０．９倍モル〜１０倍モ
ル程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度とするのがよ
い。反応は、１０〜９０℃の温度条件下に、１〜１００
時間程度の反応時間で行われる。
【００２５】合成法（ニ）
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と
同じ）
同じ）
【００２８】第一工程 本反応の第一工程は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式
（Ｘ）の化合物を反応させて一般式（VIII）の化合物を
得るものである。（Ｘ）は文献記載の方法〔Lee Webb,
R. and Labaw, C. S., Heterocyclic Chem., 1205 19(1
989)〕にて調製することができる。反応は、通常溶媒中
で行われる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないも
のであれば何れのものでも使用することができ、例えば
合成法（イ）において記載される溶媒が例示される。特
にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロピル
アルコール等の極性溶媒等が好適に使用される。化合物
（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して０．９〜２
倍モル程度、好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とす
るのが良い。反応は、１０〜８０℃程度、好ましくは室
温程度（即ち１５〜２５℃程度）の条件下に、１０分〜
２時間程度の反応時間で行われる。
（Ｘ）の化合物を反応させて一般式（VIII）の化合物を
得るものである。（Ｘ）は文献記載の方法〔Lee Webb,
R. and Labaw, C. S., Heterocyclic Chem., 1205 19(1
989)〕にて調製することができる。反応は、通常溶媒中
で行われる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないも
のであれば何れのものでも使用することができ、例えば
合成法（イ）において記載される溶媒が例示される。特
にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロピル
アルコール等の極性溶媒等が好適に使用される。化合物
（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して０．９〜２
倍モル程度、好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とす
るのが良い。反応は、１０〜８０℃程度、好ましくは室
温程度（即ち１５〜２５℃程度）の条件下に、１０分〜
２時間程度の反応時間で行われる。
【００２９】第二工程 本反応の第二工程は、上記で得られた一般式（VIII）の
化合物と一般式(VII）の化合物を反応させて、一般式
（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の化合物を得るものであ
る。反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応
に影響を及ぼさないものであれば何れのものでも使用す
ることができ、例えば合成法（イ）において記載される
溶媒が例示される。特に酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、イソプロピルアルコール等の極性溶媒等が好適に使
用される。化合物（ＶＩＩ）の使用量は化合物（VIII）
に対して０．９〜２倍モル程度、好ましくは等モル〜
１．２倍モル程度とするのがよい。反応は１０〜１００
℃程度、好ましくは８０℃程度の条件下に１〜４８時間
程度の反応時間で行われる。
化合物と一般式(VII）の化合物を反応させて、一般式
（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の化合物を得るものであ
る。反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応
に影響を及ぼさないものであれば何れのものでも使用す
ることができ、例えば合成法（イ）において記載される
溶媒が例示される。特に酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、イソプロピルアルコール等の極性溶媒等が好適に使
用される。化合物（ＶＩＩ）の使用量は化合物（VIII）
に対して０．９〜２倍モル程度、好ましくは等モル〜
１．２倍モル程度とするのがよい。反応は１０〜１００
℃程度、好ましくは８０℃程度の条件下に１〜４８時間
程度の反応時間で行われる。
【００３０】合成法（ホ）
【００３１】
【化１０】
【００３２】（式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記と同
じ）一般式（Ｉ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−１）ま
たは（Ｉ−２）の化合物を酸化反応に付することによっ
て得られる。酸化反応は、酸化剤の存在下に行われる。
酸化反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば何れのものも使用
することができ、例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類等が例示される。反応に使用
される酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、
ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素等が挙げ
られる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）または化
合物（Ｉ−２）に対して０．９倍モル〜２倍モル程度、
好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのがよい。
反応は、氷冷下〜加温下、好ましくは氷冷下〜室温程度
（１５〜２５℃程度）の温度条件下に、１〜１０時間程
度の反応時間で行われる。
じ）一般式（Ｉ−３）の化合物は、一般式（Ｉ−１）ま
たは（Ｉ−２）の化合物を酸化反応に付することによっ
て得られる。酸化反応は、酸化剤の存在下に行われる。
酸化反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば何れのものも使用
することができ、例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類等が例示される。反応に使用
される酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、
ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素等が挙げ
られる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）または化
合物（Ｉ−２）に対して０．９倍モル〜２倍モル程度、
好ましくは等モル〜１．２倍モル程度とするのがよい。
反応は、氷冷下〜加温下、好ましくは氷冷下〜室温程度
（１５〜２５℃程度）の温度条件下に、１〜１０時間程
度の反応時間で行われる。
【００３３】本発明における一般式（Ｉ）に関して、Ｒ
1 および／またはＲ2 がアミノ基の保護基である化合物
は、自体既知の方法による脱保護反応に付することによ
って、Ｒ1 および／またはＲ2 が水素である化合物とす
ることができる。当該保護基の脱離手段は、保護基の種
類によって異なり、具体的には酸（例えば、塩酸）によ
り処理する方法、ヒドラジンを使用するインゲマンス法
等から適宜選択すればよい。本発明のアミノピリジン系
化合物の（＋）−対掌体は、上記合成法（イ）〜（ホ）
の他に、光学分割によっても製造できる。
1 および／またはＲ2 がアミノ基の保護基である化合物
は、自体既知の方法による脱保護反応に付することによ
って、Ｒ1 および／またはＲ2 が水素である化合物とす
ることができる。当該保護基の脱離手段は、保護基の種
類によって異なり、具体的には酸（例えば、塩酸）によ
り処理する方法、ヒドラジンを使用するインゲマンス法
等から適宜選択すればよい。本発明のアミノピリジン系
化合物の（＋）−対掌体は、上記合成法（イ）〜（ホ）
の他に、光学分割によっても製造できる。
【００３４】かくして製造される新規な本発明化合物
（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。
（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。
【００３５】本発明の化合物（Ｉ）は塩基性基を有する
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。
かかる塩としては、薬理学的に許容され得る無毒性のも
のであれば特に制限されず、例えば、無機酸との塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。
かかる塩としては、薬理学的に許容され得る無毒性のも
のであれば特に制限されず、例えば、無機酸との塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。
【００３６】このようにして製造される化合物（Ｉ）の
中でも特に（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）
−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−
ノルボルニル〕グアニジンおよびその酸付加塩が好まし
い。
中でも特に（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）
−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−
ノルボルニル〕グアニジンおよびその酸付加塩が好まし
い。
【００３７】本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩
は、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト
等の哺乳動物において強力かつ持続性の血圧下降作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用等
を有し、しかも極めて低毒性である。従って、本発明の
化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、例えばヒトにおけ
る高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、脳
および末梢の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作
等）等の循環器系疾病の予防および治療薬等の循環器用
剤として有用である。特に、本発明の化合物（Ｉ）およ
びその酸付加塩は、その薬理作用の強度、作用の持続性
ともに優れ、例えば、高血圧症の予防あるいは治療薬と
して用いる場合、少ない投薬回数（１日１〜２回）で安
定した降圧作用が得られる。また、本発明の化合物は優
れた脂質代謝改善作用を示すことから、高脂血症治療剤
等の脂質代謝改善剤としての用途を有している他、種々
の平滑筋器官（胃腸管、呼吸系、子宮等）に対する弛緩
剤としても期待される。
は、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト
等の哺乳動物において強力かつ持続性の血圧下降作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用等
を有し、しかも極めて低毒性である。従って、本発明の
化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、例えばヒトにおけ
る高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、脳
および末梢の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作
等）等の循環器系疾病の予防および治療薬等の循環器用
剤として有用である。特に、本発明の化合物（Ｉ）およ
びその酸付加塩は、その薬理作用の強度、作用の持続性
ともに優れ、例えば、高血圧症の予防あるいは治療薬と
して用いる場合、少ない投薬回数（１日１〜２回）で安
定した降圧作用が得られる。また、本発明の化合物は優
れた脂質代謝改善作用を示すことから、高脂血症治療剤
等の脂質代謝改善剤としての用途を有している他、種々
の平滑筋器官（胃腸管、呼吸系、子宮等）に対する弛緩
剤としても期待される。
【００３８】本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩
を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許容されう
る添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上
必要な成分を適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非
経口的に投与することができる。上記製剤中には本発明
の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効量が配合
される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重あるい
は年齢等によっても異なるが、例えば、成人の高血圧症
患者に経口投与する場合は、０．０５〜２０mg／kg体重
／日、特に0.1〜４mg／kg体重／日を１日１〜数回に分
けて投与するのが望ましい。
を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許容されう
る添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上
必要な成分を適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非
経口的に投与することができる。上記製剤中には本発明
の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効量が配合
される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重あるい
は年齢等によっても異なるが、例えば、成人の高血圧症
患者に経口投与する場合は、０．０５〜２０mg／kg体重
／日、特に0.1〜４mg／kg体重／日を１日１〜数回に分
けて投与するのが望ましい。
【００３９】
【実施例】以下、本発明の化合物を実施例によってさら
に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって、
何ら限定されない。
に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって、
何ら限定されない。
【００４０】実施例１ （１）光学活性−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボル
ニルイソチオシアネートの製造
ニルイソチオシアネートの製造
【００４１】
【化１１】
【００４２】水酸化ナトリウム２．９０４ｇを水１７ml
に溶解し、これに氷冷下、二硫化炭素５．２４０mlを加
えた。さらに氷冷下、（−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−ノルボルニルアミン８ｇを徐々に加えると、白色結
晶が析出した。室温で１時間攪拌した後、７０℃で１時
間攪拌した結果、一層のオレンジ色の液体を得た。室温
にもどし、クロロ炭酸エチル７．６３６mlを滴下、さら
に室温で１時間攪拌して、２層に分離した黄色液体を得
た。下層に沈んだ油状物を分液ロートで取り出し、20％
水酸化ナトリウム水溶液２０ml中に懸濁させ、１６時間
激しく攪拌した。水20mlを加えヘキサンで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、カラム
精製（ヘキサン）し、目的物である光学活性−（１Ｓ，
２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニルイソチオシアネートの
白色粉末を得た。 収量：５．１０９ｇ（４６．５％）
に溶解し、これに氷冷下、二硫化炭素５．２４０mlを加
えた。さらに氷冷下、（−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−ノルボルニルアミン８ｇを徐々に加えると、白色結
晶が析出した。室温で１時間攪拌した後、７０℃で１時
間攪拌した結果、一層のオレンジ色の液体を得た。室温
にもどし、クロロ炭酸エチル７．６３６mlを滴下、さら
に室温で１時間攪拌して、２層に分離した黄色液体を得
た。下層に沈んだ油状物を分液ロートで取り出し、20％
水酸化ナトリウム水溶液２０ml中に懸濁させ、１６時間
激しく攪拌した。水20mlを加えヘキサンで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、カラム
精製（ヘキサン）し、目的物である光学活性−（１Ｓ，
２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニルイソチオシアネートの
白色粉末を得た。 収量：５．１０９ｇ（４６．５％）
【００４３】（２）光学活性−Ｎ-(６−アミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボル
ニル〕チオウレアの製造
リジル）−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボル
ニル〕チオウレアの製造
【００４４】
【化１２】
【００４５】２，５−ジアミノピリジン・塩酸塩４ｇを
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）20mlに溶解し、これに
前記（１）で得た光学活性−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２
−ノルボルニルイソチオシアネートを３．６５５ｇ加
え、トリエチルアミン６．１２５mlを加えた。該混合物
を室温で１６時間攪拌し、５％炭酸カリウム水溶液８０
mlおよび水８０mlを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒
を留去し、カラム精製（クロロフォルム：メタノール＝
１０：１、容量比）し、さらに塩化メチレン−メタノー
ル−ジエチルエーテルで再結晶し、目的物質である光学
活性−Ｎ-(６−アミノ−３−ピリジル) −Ｎ'-〔（１
Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕チオウレアの淡
桃色粉末を得た。 収量：３．４０２ｇ（５９．０％） 融点：１７３．０〜１７４．０℃ また、目的物質の 1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO): 0.7-1.7 (7H, m), 1.8-2.1 (1H,
m), 2.1-2.25 (1H, m),2.4-2.6 (1H, m), 4.2-4.45 (1
H, m), 5.77 (2H, brs),6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37
(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.55 (1H, brs),7.77 (1H,
d, J=2.0Hz), 8.84 (1H, brs) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3500-3000, 2900, 2850, 1630, 150
0, 1530
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）20mlに溶解し、これに
前記（１）で得た光学活性−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２
−ノルボルニルイソチオシアネートを３．６５５ｇ加
え、トリエチルアミン６．１２５mlを加えた。該混合物
を室温で１６時間攪拌し、５％炭酸カリウム水溶液８０
mlおよび水８０mlを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒
を留去し、カラム精製（クロロフォルム：メタノール＝
１０：１、容量比）し、さらに塩化メチレン−メタノー
ル−ジエチルエーテルで再結晶し、目的物質である光学
活性−Ｎ-(６−アミノ−３−ピリジル) −Ｎ'-〔（１
Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕チオウレアの淡
桃色粉末を得た。 収量：３．４０２ｇ（５９．０％） 融点：１７３．０〜１７４．０℃ また、目的物質の 1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO): 0.7-1.7 (7H, m), 1.8-2.1 (1H,
m), 2.1-2.25 (1H, m),2.4-2.6 (1H, m), 4.2-4.45 (1
H, m), 5.77 (2H, brs),6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37
(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.55 (1H, brs),7.77 (1H,
d, J=2.0Hz), 8.84 (1H, brs) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3500-3000, 2900, 2850, 1630, 150
0, 1530
【００４６】（３）光学活性−Ｎ−（６−アミノ−３−
ピリジル）−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノル
ボルニル〕カルボジイミドの製造
ピリジル）−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノル
ボルニル〕カルボジイミドの製造
【００４７】
【化１３】
【００４８】青色シリカゲルおよびジムロート冷却管を
装着した１リットルのナス型フラスコに前記（２）で得
た光学活性- Ｎ-(６−アミノ−３−ピリジル)-Ｎ'-
〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕チオウレ
ア（２９．７ｇ、１１３．２mmol）のエタノール（１５
０ml）−塩化メチレン（１５０ml）溶液を入れ、これに
酸化水銀（49.0g 、２２６．４mmol）および硫黄粉末
（１．８２ｇ、５６．６mmol）を加えた。還流下、１５
時間攪拌し、さらに酸化水銀（２０．０ｇ、９２．３mm
ol）および硫黄粉末（５００mg、１５．６mmol）を加
え、還流下、２．５時間攪拌した。不溶物をセライトで
ろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、約１００mlのエタ
ノールを残し、目的化合物のエタノール溶液を得た。
装着した１リットルのナス型フラスコに前記（２）で得
た光学活性- Ｎ-(６−アミノ−３−ピリジル)-Ｎ'-
〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕チオウレ
ア（２９．７ｇ、１１３．２mmol）のエタノール（１５
０ml）−塩化メチレン（１５０ml）溶液を入れ、これに
酸化水銀（49.0g 、２２６．４mmol）および硫黄粉末
（１．８２ｇ、５６．６mmol）を加えた。還流下、１５
時間攪拌し、さらに酸化水銀（２０．０ｇ、９２．３mm
ol）および硫黄粉末（５００mg、１５．６mmol）を加
え、還流下、２．５時間攪拌した。不溶物をセライトで
ろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、約１００mlのエタ
ノールを残し、目的化合物のエタノール溶液を得た。
【００４９】（４）（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）
−２−ノルボルニル〕グアニジンの製法
リジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）
−２−ノルボルニル〕グアニジンの製法
【００５０】
【化１４】
【００５１】窒素風船を装着した２リットルのセパレー
ト式３口フラスコに、前記（３）で得た光学活性−Ｎ−
（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ’−〔（１Ｓ，２
Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕カルボジイミド（２
５．８g 、１１３．２mmol）のエタノール（200 ml）−
塩化メチレン（２５０ml）溶液を入れ、シアナミド
（５．２３g 、124.5 mmol）、ジイソプロピルエチルア
ミン（９．９ml、５６．６mmol）を加え、室温で１８時
間攪拌し、さらにシアナミド（２．５g 、５９．５mmo
l）を加え、７２時間攪拌した。析出物質をろ過し、再
結晶し、白色針状結晶である目的物を得た。 収量：２２．５ｇ（７４％） 〔α〕D ＝＋１２．０ （Ｃ＝０．５ エタノール） 融点：１６５〜１６６℃、１８４〜１８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO) : 0.9-1.6 (7H, m), 1.7-2.05 (1
H, m),2.05-2.2 (1H, brs), 2.3-2.45 (1H, m), 3.85-
4.1 (1H, m),5.91 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=8.0Hz),
6.58 (1H, d, J=4.0Hz),7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz),
7.73 (1H, d, J=2.0Hz),8.46 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3500-3000, 2900, 2850, 2150, 1600,
1500
ト式３口フラスコに、前記（３）で得た光学活性−Ｎ−
（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ’−〔（１Ｓ，２
Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕カルボジイミド（２
５．８g 、１１３．２mmol）のエタノール（200 ml）−
塩化メチレン（２５０ml）溶液を入れ、シアナミド
（５．２３g 、124.5 mmol）、ジイソプロピルエチルア
ミン（９．９ml、５６．６mmol）を加え、室温で１８時
間攪拌し、さらにシアナミド（２．５g 、５９．５mmo
l）を加え、７２時間攪拌した。析出物質をろ過し、再
結晶し、白色針状結晶である目的物を得た。 収量：２２．５ｇ（７４％） 〔α〕D ＝＋１２．０ （Ｃ＝０．５ エタノール） 融点：１６５〜１６６℃、１８４〜１８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO) : 0.9-1.6 (7H, m), 1.7-2.05 (1
H, m),2.05-2.2 (1H, brs), 2.3-2.45 (1H, m), 3.85-
4.1 (1H, m),5.91 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=8.0Hz),
6.58 (1H, d, J=4.0Hz),7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz),
7.73 (1H, d, J=2.0Hz),8.46 (1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3500-3000, 2900, 2850, 2150, 1600,
1500
【００５２】（５）（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）
−２−ノルボルニル〕グアニジン塩酸塩の製法
リジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）
−２−ノルボルニル〕グアニジン塩酸塩の製法
【００５３】
【化１５】
【００５４】１リットルのナス型フラスコに（＋）−Ｎ
−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-
〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕グアニジ
ン（２１．９g 、８１．０mmol）の塩化メチレン（２５
０ml）−メタノール（１００ml）溶液を入れ、氷冷下、
４．７４Ｎの塩酸のエタノール溶液（１７．１ml、８
１．０mmol）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌し、
溶媒を減圧留去し、析出物質をろ取し、７８℃で真空ポ
ンプで６時間乾燥し、目的物である白色粉末を得た。 収量：２１．２２ｇ（８５％） [α] D = ＋２６．５ （Ｃ＝０．５ エタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO) : 0.9-1.7 (7H, m), 1.75-2.05 (1
H, m),2.05-2.25 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 3.9-4.
2 (1H, m),7.03 (1H, d, J=10.0Hz), 7.44 (1H, d, J=
6.0Hz),7.84 (1H, d, J=10.0Hz), 7.98 (1H, s), 8.0-
8.4 (2H, brs),9.31 (1H, brs) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3600-2200, 2150
−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ'-
〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル〕グアニジ
ン（２１．９g 、８１．０mmol）の塩化メチレン（２５
０ml）−メタノール（１００ml）溶液を入れ、氷冷下、
４．７４Ｎの塩酸のエタノール溶液（１７．１ml、８
１．０mmol）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌し、
溶媒を減圧留去し、析出物質をろ取し、７８℃で真空ポ
ンプで６時間乾燥し、目的物である白色粉末を得た。 収量：２１．２２ｇ（８５％） [α] D = ＋２６．５ （Ｃ＝０．５ エタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO) : 0.9-1.7 (7H, m), 1.75-2.05 (1
H, m),2.05-2.25 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 3.9-4.
2 (1H, m),7.03 (1H, d, J=10.0Hz), 7.44 (1H, d, J=
6.0Hz),7.84 (1H, d, J=10.0Hz), 7.98 (1H, s), 8.0-
8.4 (2H, brs),9.31 (1H, brs) ＩＲ（ＫＢｒ）: 3600-2200, 2150
【００５５】実施例２ 合成法（ハ）によって、（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３
−ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，
４Ｒ）−２−ノルボルニル〕グアニジンを得た。
−ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，
４Ｒ）−２−ノルボルニル〕グアニジンを得た。
【００５６】
【化１６】
【００５７】すなわち、まず２，５−ジアミノピリジン
とＳ，Ｓ'-ジメチル Ｎ−シアノ−チオイミノカーボネ
ートを反応させた。
とＳ，Ｓ'-ジメチル Ｎ−シアノ−チオイミノカーボネ
ートを反応させた。
【００５８】
【化１７】
【００５９】得られた生成物に（−）−（１Ｓ，２Ｒ，
４Ｒ）−２−ノルボルニルアミンを反応させて目的化合
物を得た。
４Ｒ）−２−ノルボルニルアミンを反応させて目的化合
物を得た。
【００６０】実施例３ 合成法（ニ）によって（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−
ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４
Ｒ）−２− ノルボルニル）グアニジンを得た。
ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４
Ｒ）−２− ノルボルニル）グアニジンを得た。
【００６１】
【化１８】
【００６２】すなわち、まず２，５−ジアミノピリジン
とジフェニルシアノカルボニミデートを反応させた。
とジフェニルシアノカルボニミデートを反応させた。
【００６３】
【化１９】
【００６４】得られた反応物であるＮ−シアノ−Ｎ’−
３−（６−アミノピリジル）−Ｏ−フェニルイソウレア
に（−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニルア
ミンを反応させて、収率６８％で目的物を得た。
３−（６−アミノピリジル）−Ｏ−フェニルイソウレア
に（−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニルア
ミンを反応させて、収率６８％で目的物を得た。
【００６５】試験例１胸部大動脈収縮抑制試験 胸部大動脈はWistar系雄性ラットのものを使用した。体
重３００ｇ前後のラットを撲殺致死せめ、胸部を切開
し、胸部下行大動脈を摘出した。摘出した動脈は栄養液
（ＰＳＳ : NaCl 117mM 、KCl 5.0mM 、CaCl21.5mM 、
NaH 2 PO 4 1.0mM 、NaHCO 3 25mM、MgSO 4・7H 2 O 1.
2mM、グルコース 11.5mM)中で付着した脂肪組織を取り
除いた後、螺旋状に切り標本切片を作成した。３７℃マ
グヌス槽（２０ml）内で、混合ガス（酸素９５％、二酸
化炭素５％）を通気したＰＳＳ中に１gwの負荷をかけて
大動脈標本を懸垂し、張力の変化は変換器を介して、熱
ペン式レコーダーに記録した。張力が安定したところ
で、ＫＣｌ、３０ｍＭで２０分間２回（各回毎に洗浄
し、２０分間のインターバルをおく）収縮させた後洗浄
し、ＫＣｌ、２０ｍＭで収縮させた血管標本に対し表１
に示す薬物を累積添加した。弛緩率は各薬物添加前を
０、パパベリン１０-4Ｍを添加し、弛緩させた時を完全
弛緩とした。ＩＣ50は標本を５０％弛緩させる化合物の
濃度である。結果を表に示す。
重３００ｇ前後のラットを撲殺致死せめ、胸部を切開
し、胸部下行大動脈を摘出した。摘出した動脈は栄養液
（ＰＳＳ : NaCl 117mM 、KCl 5.0mM 、CaCl21.5mM 、
NaH 2 PO 4 1.0mM 、NaHCO 3 25mM、MgSO 4・7H 2 O 1.
2mM、グルコース 11.5mM)中で付着した脂肪組織を取り
除いた後、螺旋状に切り標本切片を作成した。３７℃マ
グヌス槽（２０ml）内で、混合ガス（酸素９５％、二酸
化炭素５％）を通気したＰＳＳ中に１gwの負荷をかけて
大動脈標本を懸垂し、張力の変化は変換器を介して、熱
ペン式レコーダーに記録した。張力が安定したところ
で、ＫＣｌ、３０ｍＭで２０分間２回（各回毎に洗浄
し、２０分間のインターバルをおく）収縮させた後洗浄
し、ＫＣｌ、２０ｍＭで収縮させた血管標本に対し表１
に示す薬物を累積添加した。弛緩率は各薬物添加前を
０、パパベリン１０-4Ｍを添加し、弛緩させた時を完全
弛緩とした。ＩＣ50は標本を５０％弛緩させる化合物の
濃度である。結果を表に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】試験例２血圧降下作用試験 食塩水に実施例１で得られた本発明の化合物（塩酸塩）
を溶解させ、雄性自然発症高血圧ラットに３mg／kg、強
制的に経口投与した。収縮期血圧を尾動脈部において非
観血式血圧測定装置（ＰＳ−２００Ａ、理研開発）を用
いて、テイル−カフ法（Ohkubo H. et. al. Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA 87, 5153 - 5157, 1990) により測
定した。経口投与１時間後に３３％の降圧率を示した。
を溶解させ、雄性自然発症高血圧ラットに３mg／kg、強
制的に経口投与した。収縮期血圧を尾動脈部において非
観血式血圧測定装置（ＰＳ−２００Ａ、理研開発）を用
いて、テイル−カフ法（Ohkubo H. et. al. Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA 87, 5153 - 5157, 1990) により測
定した。経口投与１時間後に３３％の降圧率を示した。
【００６８】試験例３ラットを用いた単回投与毒性試験 本発明の化合物（塩酸塩）を４５０mg/kg 投与しても死
亡例はみられなかった。
亡例はみられなかった。
【００６９】製剤例１錠剤 (1) 本発明の化合物（Ｉ） １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg (1) 、(3) および(4) はいずれも予め１００メッシュの
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
【００７０】製剤例２カプセル剤 (1) 本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。
【００７１】製剤例３注射剤 (1) 本発明化合物（Ｉ）塩酸塩 ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び徐
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。
【００７２】
【発明の効果】本発明の化合物は極めて低毒性で、強力
かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈
拡張作用、脳血管拡張作用等を有し、循環器系疾病の予
防およ治療薬等の循環器用剤として有用である。特に高
血圧症の予防あるいは治療薬等の降圧剤として用いる場
合少ない投与回数で安定した降圧作用が得られる。ま
た、優れた脂質代謝改善作用を示すので、高脂血症治療
剤等の脂質代謝改善剤や種々の平滑筋器官に対する弛緩
剤としての用途も期待される。
かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈
拡張作用、脳血管拡張作用等を有し、循環器系疾病の予
防およ治療薬等の循環器用剤として有用である。特に高
血圧症の予防あるいは治療薬等の降圧剤として用いる場
合少ない投与回数で安定した降圧作用が得られる。ま
た、優れた脂質代謝改善作用を示すので、高脂血症治療
剤等の脂質代謝改善剤や種々の平滑筋器官に対する弛緩
剤としての用途も期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＸ 7431−4Ｃ ＡＤＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/89 (72)発明者 竹本 忠弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 松野 純男 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 合田 真貴 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキル基または
アミノ基の保護基を、Ｒ3 は水素または炭素数１〜６の
アルキル基を、ＺはＳまたはＮＣＮを、ｍは１または２
を、およびｎは０または１を示す）で表されるアミノピ
リジン誘導体の（＋）−対掌体、あるいはその酸付加
塩。 - 【請求項２】 （＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジ
ル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−ノルボルニル〕グアニジンあるいはその酸付加塩。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキル基または
アミノ基の保護基を、Ｒ3 は水素または炭素数１〜６の
アルキル基を、ＺはＳまたはＮＣＮを、ｍは１または２
を、およびｎは０または１を示す）で表されるアミノピ
リジン誘導体の（＋）−対掌体、あるいはその酸付加塩
を有効成分とする循環器用剤。 - 【請求項４】 （＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジ
ル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−ノルボルニル〕グアニジンあるいはその酸付加塩を
有効成分とする循環器用剤。 - 【請求項５】 降圧剤である請求項３または４記載の循
環器用剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32701392 | 1992-12-07 | ||
| JP4-327013 | 1992-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228100A true JPH06228100A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=18194343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5301593A Pending JPH06228100A (ja) | 1992-12-07 | 1993-12-01 | 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0609518A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06228100A (ja) |
| KR (1) | KR940014334A (ja) |
| CA (1) | CA2110729A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1489879A (en) * | 1974-12-20 | 1977-10-26 | Leo Pharm Prod Ltd | N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines |
| JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
-
1993
- 1993-12-01 JP JP5301593A patent/JPH06228100A/ja active Pending
- 1993-12-06 EP EP93119628A patent/EP0609518A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-06 KR KR1019930026547A patent/KR940014334A/ko not_active Withdrawn
- 1993-12-06 CA CA002110729A patent/CA2110729A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0609518A1 (en) | 1994-08-10 |
| CA2110729A1 (en) | 1994-06-08 |
| KR940014334A (ko) | 1994-07-18 |
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