JPH0730064B2

JPH0730064B2 - フラン誘導体

Info

Publication number: JPH0730064B2
Application number: JP21183690A
Authority: JP
Inventors: 摂也佐粧; 俊司市川; 博正加藤; 宏之小場瀬; 勝一周藤; 由昌生地
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1989-08-17
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: CA2023311C; EP0413343A2; DE69021294D1; EP0413343B1; JPH03163074A; US5075301A; EP0413343A3; GR3017870T3; DE69021294T2; ATE125805T1; CA2023311A1; HK1006459A1; ES2075098T3; DK0413343T3

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、消化管運動を亢進させる作用を有するフラン
誘導体に関する。

従来の技術消化管の運動は、自律神経や各種ホルモン、高位中枢神
経により制御されている。従来、この制御機構や平滑筋
そのものの異常により消化管運動に異常が生じ、その結
果、悪心、嘔吐、食欲不振、嚥下障害、腹部膨満感、便
秘、下痢等の愁訴が出現することが知られている。これ
ら愁訴に対する対症療法として消化管平滑筋作用薬の投
与を極めて有効であり、臨床においてもその効果が認め
られている。

代表的平滑筋作用薬としては、例えばベタネコール、ア
クラトニウムなどのコリン作働薬、ネオスチグミンなど
のコリンエステラーゼ阻害薬、メトクロプラミド、クレ
ボプリド、ドンペリドンなどのドパミン拮抗薬、トリメ
ブチンなどの平滑筋直接作用薬、シサプライドなどのア
セチルコリン遊離促進薬等が知られている。

本発明に関連したフラン誘導体としては、ヒスタミンH₂
拮抗作用を有する抗潰瘍剤であるラニチジンが知られて
いる。また、このものは消化管運動を亢進させる作用の
あることが報告されている〔Scand.J.Gastroenterol.,2
1（Suppl.121）,30（1986）〕が、その作用は弱いもの
である。また、次式（Ａ）等で示されるラニチジン誘導
体が抗潰瘍作用を有することが特開昭53−18557号公報
および同55−153761号公報に開示されている。

（式中、ＴはCH₂,OまたはＳを表わす）同じくヒスタミン拮抗作用を有する次式（Ｂ）等で示さ
れるフラン誘導体が特開昭57−193427号公報および同59
−51218号公報に開示されている。

（式中、Ｔは前記と同義である）また、米国特許第4,031,226号には、次式（Ｃ）等で示
されるフランカルボキサミド誘導体が鎮吐作用を有する
ことが開示されている。

しかしながらラニチジン以外の化合物においては、いず
れも本発明の化合物が有する様な消化管運動亢進作用に
関しての記述はなく、また上記式（Ａ）および（Ｂ）等
においてＴに窒素原子を含む化合物は知られていない。

発明が解決しようとする課題前述したコリン作働薬、コリンエステラーゼ阻害薬で
は、血圧低下等の副作用が、またドパミン拮抗薬等にお
いては錐体外路症状、高プロラクチン血症などの副作用
が認められており、その有用性は限られている。

従って、副作用との分離が良い消化管平滑筋作用薬は、
消化管運動異常により惹起される広範囲な疾患に対し、
優れた治療効果を有する期待され求められている。

本発明の目的は、消化管運動亢進作用を有する新規なフ
ラン誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明は式（Ｉ）｛式中、Ｘは水素またはR¹CH₂−〔式中、R₁は低級アル
コキシまたはR²R³N−〔式中、R²およびR³は同一または
異なって、水素、低級アルキルを表わすか、もしくはR²
とR³が一緒になって隣接する窒素原子と共に式〔式中、は単結合または二重結合を表わし、が単結合の場合、Ｗは−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または
−NR⁴−（式中、R⁴は水素または低級アルキルを表わ
す）を表わし、が二重結合の場合、Ｗは＝CH−を表わし、G¹およびG²は
同一または異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ
ルまたは低級アルコキシを表わし、ｍは１〜３の整数を
表わす〕で表わされる複数環を形成する基を意味する〕
を表わす］を表わし、Ｙは、−CH₂−またはを表わし、ｌは、１〜３の整数を表わし、 R^Aは、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたは置
換もしくは非置換のアロイルを表わし、R^Bは、水素を表
わすか、もしくは R^AとR^Bが一緒になって−（CH₂)_p−（式中、ｐは１また
２を表わす）を表わし、Ｚは、（式中、Ｑは酸素または硫黄を表わし、R⁵は水素、低級
アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わ
す）、（式中、R⁶およびR⁷は同一または異なって、水素、シア
ノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニ
ル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたはニ
トロを表わし、R⁶およびR⁷は同時に水素ではなく、R^2a
およびR^3aは前記R²およびR³の定義と同義である）、（式中、R⁸は水素または低級アルキルを表わす）、（式中、R^Aaは前記R^Aの定義と同義であり、R⁸は前記と
同義である）、（式中、ｎは１または２を表わし、ＱおよびR⁸は前記と
同義である）、（式中、R⁶，R⁷，R⁸およびｎは前記と同義である）、（式中、R^5aおよびR^5bは同一または異なって、前記R⁵の
定義と同義である）またはを表わす｝で表わされるフラン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）とい
う。他の式番号の化合物についても同義である〕または
その薬理学的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキ
ルスルホニルのアルキル部分は、直鎖または分岐状の炭
素数１〜５の例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチルなどが包含される。低級
アルカノイル、直鎖または分岐状の炭素数１〜５の例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、ピバロイルなどが包含される。ま
た、アリール、アロイルおよびアリールスルホニルにお
けるアリール部分は、フェニル、ナフチルなどを包含
し、置換基としては、同一または異なって置換数１〜２
の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロな
どがあげられる。ここで低級アルキルおよび低級アルコ
キシにおけるアルキル部分は前記アルキルの定義と同じ
であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原
子を意味する。

化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理
学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、フマル酸塩、
クエン酸塩等の有機酸塩があげられる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

方法１〔式中、Z^aはまたは（各式中のR^2a，R^3a，R⁶，R⁷，R⁸およびR^Aaは前記と同
義である）を表わし、X,Yおよびｌは前記と同義である〕化合物（Ia）においてＹが−CO−である化合物（Iaa）
は、次の反応工程に従い得ることができる。

〔式中、R⁹は低級アルキルを表わし、Z^a′はまたは（各式中のR^2a，R^3a，R⁶，R⁷，R⁸およびR^Aaは前記と同
義である）を表わし、 L^aは脱離基を表わし、X,Z^aおよびｌは前記と同義であ
る〕ここで、L^aで表わされる脱離基とは、低級アルコキシ、
低級アルキルチオまたハロゲンを意味し、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオのアルキル部分およびR⁹の低級ア
ルキルは前記アルキルの定義と、またハロゲンも前記ハ
ロゲンの定義と同じである。

まず、化合物（IIa）と10〜20当量の化合物（IIIa）と
を70〜100℃で５〜12時間反応させることにより化合物
（IVa）を得ることができる。

次いで化合物（IVa）を不活性溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類など中、あるいは無溶媒で化合物
（VIa）と、必要によりトリエチルアミン、炭酸カリウ
ム等の塩基の存在下０〜100℃で0.5〜６時間反応させる
ことにより化合物（Iaa）を得ることができる。反応
は、無水条件下に行うのが好ましく、また無溶媒の場合
は、減圧下に行うのが有利である。

また、化合物（Ia）においてＹが−CH₂−である化合物
（Iab）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、X,Z^aおよびｌは前記と同義である）先に得た化合物（IVa）を適当な還元剤で還元すること
により化合物（Va）を得ることができる。反応で、例え
ば１〜２当量の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤
の存在下に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類中、室温から溶媒の沸点で５〜20時間行え
ばよい。

次いで化合物（Va）と化合物（VIa）とより前述の方法
と同様にして化合物（Iab）を得ることができる。

方法２〔式中、Z^bは（式中、R^5aおよびR^5bは前記と同義である）またはを表わし、X,Yおよびｌは前記と同義である〕化合物（Ib）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。

（式中、HalおよびHal^aは同一または異なってハロゲン
を表わし、X,Z^bおよびｌは前記と同義である）ここでハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味す
る。

まず、化合物（VIb）と化合物（IIIb）とを塩基の存在
下、不活性溶媒中反応させることにより化合物（VIIa）
を得る。塩基としては、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等が用いられ、不活性溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール等が単独もしくは混合して用いられ
る。反応は、０℃から溶媒の沸点で５〜48時間で終了す
る。

次いで化合物（VIIa）と５〜10当量のアジ化ナトリウム
とをジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、50〜70℃
で１〜10時間反応させることにより化合物（VIIb）を得
る。

化合物（VIIb）を適当な還元方法、例えばエタノール等
の低級アルコール類あるいは酢酸エチル等の不活性溶媒
中、例えばパラジウム−炭素等の触媒の存在下、常圧の
水素雰囲気下に室温から50℃で６〜12時間反応させるこ
とにより化合物（VIIc）を得る。

化合物（Ib）においてＹが−CO−である化合物（Iba）
は、化合物（VIIc）と化合物（IIa）より方法Ｉと同様
にして得ることができる。

また、Ｙが−CH₂−である化合物（Ibb）は、化合物（VI
Ic）と当量の化合物（IIb）とをメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類中、室温から60℃で、必要なら
ばトリエチルアミン等の塩基の存在下に６〜24時間反応
させ、次いで適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム等の存在下、０℃から室温で１〜６時間反応させる
ことにより得ることができる。

方法３（式中、X,Y,R⁶，R⁷，R⁸,lおよびｎは前記と同義であ
る）化合物（Ic）においてＹが−CO−である化合物（Ica）
は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、X,R⁶，R⁷，R⁸,lおよびｎは前記と同義である）化合物（IIa）と10〜20当量の化合物（IIIc）とを100〜
150℃で６〜24時間反応させることにより化合物（IVb）
を得る。次いで、化合物（IVb）と化合物（VIII）と
を、方法Ｉに記載した化合物（IVa）から化合物（Iaa）
への方法に準じて、反応させることにより化合物（Ic
a）を得ることができる。

また、化合物（Ica）は次の反応工程によっても得るこ
とができる。

（式中、R^8aは、R⁸の定義中の低級アルキルを意味し、L
^bは脱離基を表わし、R⁶，R⁷，R⁸,Hal,lおよびｎは前記
と同義である）ここでL^bで示される脱離基とは、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキ
シ類あるいは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを意味
する。

化合物（VIII）と当量の化合物（IIId）とを室温で0.5
〜３時間反応させることにより化合物（IXa）を得る。
反応は減圧下に行うことが好ましい。

化合物（IXa）から化合物（IXb）への変換は通常の方法
に従い実施することができる。例えば、L^bがスルホニル
オキシ類の場合、化合物（IXa）と１〜３当量の相当す
るスルホニルハライド類とをピリジン類の塩基性溶媒
中、０℃から室温で１〜６時間反応させることにより得
ることができる。またL^bがハロゲンの場合、化合物（IX
a）と塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン等のハロ
ゲン化剤と反応させることにより得ることができる。

化合物（IXb）から化合物（Ica）への工程は、方法２と
同様にして行うことができる。

また、化合物（Ica）でR⁸が低級アルキルである化合物
を所望の場合は、化合物（IXc）と1.5〜２当量の化合物
（Ｘ）とをジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム等の適当な塩基
を存在下反応させることにより化合物（IXd）を得る。
以下、上記と同様にして目的化合物を得ることができ
る。

化合物（Ic）において、Ｙが−CH₂−である化合物（Ic
b）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、X,R⁶，R⁷，R⁸,lおよびｎは前記と同義である）化合物（Icb）は、化合物（IVb）を還元して化合物（V
b）とし、これと化合物（VIII）とを反応させることに
より得ることができる。反応は、方法１に記載した化合
物（IVa）から化合物（Iab）への方法に準じて行うこと
ができる。

また、化合物（Icb）は、化合物（IIb）と化合物（IX
e）より、方法２に記載した化合物（VIIc）から化合物
（Ibb）への方法に準じて得ることもできる。

方法４（式中、X,Y,Q,R⁵およびｌは前記と同義である）化合物（Id）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。

（式中、X,Q,R⁵，L^bおよびｌは前記と同義である）化合物（IIIe）と当量の化合物（XI）とをテトラヒドロ
フラン等のエーテル類、塩化メチレン等のハロゲン化炭
化水素類などの不活性溶媒中、−78℃から室温で反応さ
せることにより化合物（XIIa）を得る。

化合物（XIIa）からの工程は、方法３の化合物（IXa）
から化合物（Ica）あるいは（Icb）への方法に準じて、
化合物（Ida）および（Idb）を得ることができる。

方法５（式中、X,Y,Q,R⁸,lおよびｎは前記と同義である）化合物（Ie）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。

（式中、L^cは脱離基を意味し、X,Q,R⁸，R^8a，L^b,lおよ
びｎは前記と同義である）ここで、L^cで示される脱離基は、塩素、臭素等のハロゲ
ンまたはイミダゾリル等を意味する。

化合物（IIId）と当量の化合物（XIII）とをテトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類などの不活性溶媒中、0.5〜６時間反応さ
せることにより化合物（XIVa）を得る。

化合物（XIVa）からの工程は、方法３の化合物（IXa）
から化合物（Ica）あるいは（Icb）への方法に準じて、
化合物（Iea）および（Ieb）を得ることができる。

方法６（式中、R^Abは、R^Aの定義中水素以外の基を表わし、X,Z
およびｌは前記と同義である）化合物（If）でR^Abが低級アルキルである化合物（Ifa）
は、次式（式中、X,Zおよびｌは前記と同義である）で表わされる化合物（If′）と３〜５当量の次式 R¹⁰CHO （XV）（式中、R¹⁰は水素または炭素数１〜５のアルキルを表
わす）で表わされる化合物（XV）とをアセトニトリル等の不活
性溶媒中、1.5〜２当量の適当な還元剤、例えばシアノ
化水素化ホウ素ナトリウムの存在下、０℃から室温で１
〜２時間反応させることにより得ることができる。

また、化合物（If）でR^Abが低級アルカノイルまたはア
ロイル（以下、アシルと総称する）である化合物（If
b）は、化合物（If′）と1.5〜２当量の適当なアシル化
剤とをピリジン等の塩基性溶媒中、０℃から室温で１〜
12時間反応させることにより得ることができる。ここで
アシル化剤としては対応するカルボン酸の酸無水物、酸
ハライド等が含まれる。

方法７（式中、X,Y,Z,lおよびｐは前記と同義である）化合物（Ig）において、Ｙが−CO−である化合物（Ig
a）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、X,Z,lおよびｐは前記と同義である）反応は、方法１に記載した化合物（IIa）から化合物（I
Va）への方法に準じて行うことができる。

化合物（Ig）において、Ｙが−CH₂−である化合物（Ig
b）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、X,Z,Hal,lおよびｐは前記と同義である）化合物（IIc）と２〜３当量の化合物（XVIa）とを、反
応に不活性なベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類あるいはそれら
の混合溶媒中、室温で10〜48時間反応させることにより
化合物（Igb）を得ることができる。

また化合物（Ig）は、方法１または３等に示した方法に
準じ、先にフラン環と含窒素複素環を縮合させた後に側
鎖を修飾することにより得ることができる。その一例を
下記に示す。

〔式中、Z^cはZ^aまたは（各基中のZ^a,QおよびR⁵は前記と同義である）を表わ
し、R¹，R⁹，L^b,Hal,lおよびｐは前記と同義である〕化合物（IId）から化合物（XVIIa）の製法は、上記した
化合物（IIc）から化合物（Igb）への方法に準じて得る
ことができる。

化合物（XVIIa）と５〜20当量の化合物（XVIII）とをベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中、あるいは無溶媒で、１〜２当量の適当な酸、好ま
しくは酢酸の存在下に80〜150℃で６〜48時間反応させ
ることにより化合物（XVIIb）を得る。

化合物（XVIIb）から化合物（XVIIe）への工程は、方法
３に記載した化合物（IXa）から化合物（IXe）への方法
に準じて行うことができる。

化合物（XVIIe）から化合物（XVIIf）への還元は、方法
１に記載した化合物（IVa）から化合物（Va）への方法
に準じて行うことができる。

化合物（XVIIf）から化合物（Igc）の製法は、方法１の
化合物（VIa）から化合物（Iaa）への方法、あるいは方
法４の化合物（IIIe）から化合物（XIIa）への方法等に
準じて行うことができる。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなど
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては，特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

各方法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１−
１表、第１−２表および第１−３表に示す。

次に化合物（Ｉ）の薬理作用について説明する。

試験例１急性毒性試験体重20±1gのdd系雄マウスを１群３匹用い、試験化合物
を経口（po:300mg/kg）で投与した。投与後７日後の死
亡状況を観察し、最小死亡量（MLD）値を求めた。

その結果を第２表に示す。

試験例２消化管運動亢進試験体重250〜400gのハートレー系雄性モルモットの回腸を
２〜3cm摘出した。95％酸素と５％炭酸ガスの混合ガス
を供給した37±１℃のタイロード液槽（容量30ml）につ
るし、アイソトニックトランスデューサーを用いて長軸
方向の収縮運動を記録した、経壁電気刺激は持続時間１
ミリ秒、刺激間隔10秒、ズプラマキシマル（supra maxi
mal）の条件で行った。

試験化合物は生理食塩液に溶解または懸濁して槽内へ投
与した。経壁刺激に対する作用は、試験化合物の投与前
の収縮高（Ａ）と試験化合物投与後の収縮高（Ｂ）よ
り、次式に従い算出した。

なお、試験化合物により、摘出標本の緊張度を上昇させ
るものがあり、その場合べースラインの上昇が観測され
る。この様な化合物に対しては、「ベースライン上昇」
と記述した。

その結果を第２表に示す。

第２表にみられるように、本発明により得られる化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、毒性は弱
く、優れた消化管運動亢進作用を有している。また該化
合物は、ラニチジンに見られる抗ヒスタミン作用を示さ
ず、胃酸分泌抑制等の好ましくない作用との分離も優れ
ている。

化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そ
のまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の
医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医
薬製剤は、動物および人に使用されるものである。

投与経路は、治療に際し最も効果的なものを利用するの
が好ましく、経口または例えば、直腸内、局所、口腔
内、皮下、筋肉内および静脈内等の非経口をあげること
ができる。

投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤、乳剤、坐薬、注射剤等がある。

経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のよう
な液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの
糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油など
の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。またカプセル剤、
錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ
糖、マンニットなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソー
ダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステル
などの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用い
て製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と
等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例
えば注射剤は塩溶液、ぶどう糖溶液または塩水とブドウ
糖溶液の混合物から成る担体等を用いて注射用の溶液を
調製する。

局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒
質、たとえば鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医
薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁して調
製される。

腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ
脂、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸等での坐剤
として提供される。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希
釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択
される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加すること
もできる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩の有
効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なる
が、通常投与量は１日当り、0.01〜1000mg/人であり、
投与回数は１日１回または分割して投与するのが好まし
い。

以下に実施例および参考例を示す。

実施例１Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル｝−Ｎ′−メチル−２−ニト
ロエテン−1,1−ジアミン（化合物１）５−（ジメチルアミノメチル）−２−フランカルボン酸
エチルエステル49.0g（248ミリモル）と無水エチレンジ
アミン150g（2.496モル）との混合物を80℃で２時間加
熱した。反応液を冷却後、過剰のエチレンジアンを減圧
留去し、淡黄色油状の５−（ジメチルアミノメチル）−
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−フランカルボキサミド
（化合物ａ）54.8g（98.0％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.99および6.25（1H,d,J＝3.3H
z）,6.90（1H,bs）,3.49（2H,s）,3.49（2H,t）,2.86
（2H,t）,2.25（6H,s）,2.01（2H,bs）水素化リチウムアルミニウム1.67g（47.9ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン250mlに懸濁し、窒素気流下、
室温で化合物a 5.0g（22.2ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン50mlに溶解したものを滴下した。滴下終了後、
反応液を12時間加熱還流した。次いで反応液を氷冷し、
水3.4ml、20％水酸化ナトリウム溶液1.7mlさらに水8.5m
lをゆっくりと加え、氷冷下30分攪拌した。不溶物を
去後、液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留し、
淡黄色油状の５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−（２
−アミノエチル）−２−フルフリルアミン（化合物ｂ）
4.09g（87.3％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.31（2H,s）,3.71（2H,s）,3.
64（2H,s）,2.69（4H,m）,2.25（6H,s）,1.89（3H,bs）化合物b 1.29g（6.55ミリモル）と１−メチルチオ−１
−メチルアミノ−２−ニトロエチレン970mg（6.55ミリ
モル）の混合物を、アスピレーターで吸引しながら80℃
で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝10:1→クロロホ
ルム／メタノール／トリエチルアミン＝100:10:1）に付
すことにより、薄茶色油状の化合物1 720mg（37.1％）
を得た。

MS（m/z）:280（M⁺−OH） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.80（1H,bs）,6.51（1H,s）,
6.10（2H,s）,6.08（1H,bs）,3.75（2H,s）,3.38（2H,
s）,3.27（2H,m）,2.85（5H,m）,2.36（1H,bs）,2.23
（6H,s） IR（KBr;cm^-1）:3400,2960,1650,1570 以下の実施例２〜６は、実施例１の方法に準じて製造し
た。

実施例２｛〔２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕アミノ（メチルアミノ）メ
チレン｝プロパンジニトリル（化合物２） MS（m/z）:302（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.81（1H,bs）,6.10（2H,s）,
5.80（1H,bt）,3.80（2H,s）,3.35（2H,s）,3.25（2H,
q）,3.04（3H,d）,2.84（2H,m）,2.24（6H,s）,1.79（1
H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3330,2950,2200,2160 実施例３Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル｝−Ｎ′−メチル−２−ベン
ゼンスルホニル−２−シアノ−1,1−ジミアン（化合物
３） MS（m/z）:385（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.73（1H,bs）,7.3〜8.0（5H,
m）,7.07（1H,bs）,6.10（2H,s）,3.68（2H,s）,3.37
（2H,s）,3.17（2H,m）,2.92（3H,d）,2.75（2H,m）,2.
30（6H,s） IR（KBr;cm^-1）:3350,2940,2175 実施例４Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル｝−Ｎ′−メチル−２−メタ
ンスルホニル−２−シアノ−1,1−ジアミン（化合物
４） MS（m/z）:323（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.75（1H,bs）,6.97（1H,bs）,
6.10（2H,s）,3.73（2H,s）,3.38（2H,s）,3.27（2H,
m）,3.04（3H,s）,3.00（3H,d）,2.80（2H,m）,2.22（6
H,s） IR（KBr;cm^-1）:3320,2940,2170 実施例５｛〔２−（２−フラニルメチルアミノ）エチル〕アミノ
（メチルアミノ）メチレン｝プロパンジニトリル（化合
物５）融点:100〜101℃ 元素分析：C₁₂H₁₅N₅O 計算値（％）;C 58.95,H 6.17,N 28.77 実測値（％）;C 58.76,H 6.16,N 28.55 MS（m/z）:245（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.81（1H,bs）,7.38（1H,dd,J
＝0.73,1.71Hz）,6.34（1H,dd,J＝71,3.17Hz）,6.21（1
H,dd,J＝0.73,3.17Hz）,5.80（1H,bt）,3.80（2H,s）,
3.25（2H,q）,3.04（3H,d）,2.84（2H,m）,1.79（1H,b
s） IR（KBr;cm^-1）:3320〜3480,2200,2160 実施例６｛〔３−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕プロピルアミノ〕（メチルアミノ）
メチレン｝プロパンジニトリル（化合物６）融点:149〜151℃（２フマル酸塩）元素分析：C₁₂H₂₄N₆O・2C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 52.55,H 5.88,N 15.32 実測値（％）;C 52.79,H 5.90,N 15.04 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.21（1H,bs）,6.03（2H,s）,
5.80（1H,bt）,3.81（2H,s）,3.33（2H,s）,3.20（2H,
m）,3.05（3H,d）,2.65（2H,m）,2.24（6H,s）,1.52（2
H,m） IR（KBr;cm^-1）:3320,2900〜2950,2200,2160 実施例７５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−〔２−（１−メチ
ルアミノ−２−ニトロビニルアミノ）エチル〕−２−フ
ランカルボキサミド（化合物７）実施例１で得られる化合物ａと１−メチルチオ−１−メ
チルアミノ−２−ニトロエチレンを用い、実施例１の方
法に準じて製造した。

融点:184〜186℃ 元素分析：C₁₃H₂₁N₅O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 49.50,H 6.60,N 21.99 実測値（％）;C 49.58,H 6.85,N 22.24 MS（m/z）:294（M⁺−OH） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.77（1H,bs）,6.95および6.40
（各々1H,各々d,J＝3.3Hz）,6.58（1H,bs）,3.42（2H,
s）,3.35（4H,m）,2.83（3H,d）,2.18（6H,s） IR（KBr;cm^-1）:3430,3250,1660 以下の実施例８〜10は実施例７の方法に準じて製造し
た。

実施例８Ｎ−〔２−（１−メチルアミノ−2,2−ジシアノビニル
アミノ）エチル〕−２−フランカルボキサミド（化合物
８）融点:148〜149℃ 元素分析：C₁₂H₁₃N₅O₂として計算値（％）;C 55.59,H 5.05,N 27.01 実測値（％）;C 55.43,H 4.98,N 26.91 MS（m/z）:259（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.52（1H,d,J＝1.83Hz）,7.16
（1H,d,J＝3.48Hz）,6.96（1H,m）,6.83（1H,m）,6.55
（1H,dd,J＝1.83,3.48Hz）,5.80（1H,m）,3.68（4H,b
s）,3.01（3H,d） IR（KBr;cm^-1）:3320〜3480,2200,2160,1645 実施例９５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−〔２−（１−メチ
ルアミノ−２−ベンゼンスルホニル−２−シアノビニル
アミノ）エチル〕−２−フランカルボキサミド（化合物
９） MS（m/z）:399（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.37〜8.08（5H,m）,7.13〜7.3
7（3H,bs）,7.03および6.23（各々1H,各々d,J＝3.2H
z）,3.47（2H,s）,3.40（4H,m）,2.97（3H,d）,2.23（6
H,s） IR（KBr;cm^-1）:3330,2175,1640 実施例10 ５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−〔２−（１−メチ
ルアミノ−2,2−ジシアノビニルアミノ）エチル〕−２
−フランカルボキサミド（化合物10）融点:136〜140℃ 元素分析：C₁₅H₂₀N₆O₂ 計算値（％）;C 56.95,H 6.37,N 26.06 実測値（％）;C 56.69,H 6.37,N 25.84 MS（m/z）:316（M⁺） NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.39（1H,bq）,7.41（1H,b
s）,7.03および6.43（各々1H,各々d,J＝3.3Hz）,3.46
（2H,s）,3.38（4H,m）,2.81（3H,d）,2.16（6H,s） IR（KBr;cm^-1）:3320〜3480,2950〜3010,2200,2160,165
0 実施例11 ｛［２−〔（５−メトキシメチル−２−フラニル）メチ
ルアミノ〕エチル］アミノ（メチルアミノ）メチレン｝
プロパンジニトリル（化合物11）５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルエステ
ル5.0g（26.5ミリモル）を無水メタノール20mlに溶解
し、28％ナトリウムメチラート−メタノール溶液20mlを
加えた後、室温で17時間攪拌した。反応液を１規定塩酸
で中和し、析出物を去後、液を減圧濃縮した。残渣
をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色
油状の５−メトキシメチル−２−フランカルボン酸メチ
ルエステル（化合物ｃ）3.73g（82.7％）を得た。

NMR（DMCl₃）δ（ppm）:7.13および6.45（各々1H,各々
d,J＝3.4Hz）,4.43（2H,s）,3.84（3H,s）,3.36（3H,
d）化合物ｃと無水エチレンジアミンより、実施例１と同様
にして黄色油状の５−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−
アミノエチル）−２−フランカルボキサミド（化合物
ｄ）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.09（1H,bs）,7.09および6.41
（各々1H,各々d,J＝3.4Hz）,4.38（2H,s）,3.47（2H,
t）,3.36（3H,s）,2.88（2H,t）,2.11（2H,bs）化合物ｄを実施例１の方法に準じて還元して淡黄色油状
の５−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）
フルフリルアミン（化合物ｅ）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.21および6.09（各々1H,各々
d,J＝3.3Hz）,4.31（2H,s）,3.73（2H,s）,3.30（3H,
s）,2.66（4H,m）,1.76（3H,bs）化合物ｅと〔（メチルチオ）（メチルアミノ）メチレ
ン〕マロノニトリルより実施例１の方法に準じて淡黄色
泡状の化合物11を得た。

融点:135〜136℃（0.5フマル酸塩）元素分析：C₁₄H₁₉N₅O・1/2C₄H₄O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 57.37,H 6.44,N 20.91 実測値（％）;C 57.16,H 6.41,N 20.79 MS（m/z）:289（M⁺）,257（M⁺−CH₃OH） NMR（DMSO−d₆＋CD₃OD）δ（ppm）:6.58（1H,s）,6.36
および6.27（各々1H,各々d,J＝3.11Hz）,4.30（2H,s）,
3.75（2H,s）,3.25（2H,t）,3.22（3H,s）,2.85（3H,
s）,2.72（2H,t） IR（KBr;cm^-1）:2950,2200,2160,1190,1060 実施例12 ｛［２−〔（５−ジイソプロピルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルアミノ〕エチル］アミノ（メチルアミ
ノ）メチレン｝プロパンジニトリル（化合物12）５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルエステ
ル3.0g（15.9ミリモル）をトルエン10mlに溶解し、ジイ
ソプロピルアミン10ml（71.5ミリモル）を加え、100℃
で48時間加熱した。反応液を放冷後、析出物を去し、
液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝20:1）で精製
し、薄茶色油状の５−ジイソプロピルアミノメチル−２
−フランカルボン酸エチルエステル（化合物ｆ）2.26g
（56.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.06および6.28（各々1H,各々
d,J＝3.2Hz）,4.31（2H,q）,3.68（2H,s）,3.05（2H,
m）,1.35（3H,t）,1.04（12H,d）実施例１の方法に準じて、化合物ｆと無水エチレンジア
ミンより茶色油状の５−（ジイソプロピルアミノメチ
ル）−Ｎ−（２−アミノメチル）−２−フランカルボキ
サミドを得た。このものは精製することなく、実施例１
の方法に準じて還元することにより淡黄色油状の５−
（ジイソプロピルアミノメチル）−Ｎ−（２−アミノエ
チル）フルフリルアミン（化合物ｇ）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.07（2H,s）,3.75（2H,s）,3.
62（2H,s）,3.06（2H,m）,2.70（4H,m）,1.92（3H,b
s）,1.06（12H,d）化合物ｇと〔（メチルチオ）（メチルアミノ）メチレ
ン〕プロパンジニトリルより実施例１の方法に準じて淡
黄色結晶の化合物12を得た。

融点:79〜80℃ 元素分析（％）：C₁₉H₃₀N₆O 計算値（％）;C 63.66,H 8.44,N 23.44 実測値（％）;C 63.81,H 8.49,N 23.55 MS（m/z）:358（M⁺）,343（M⁺−CH₃）,315〔M⁺−（CH₃)
₂CH〕 NMR（CDCl₃）δ（ppm）:9.0（1H,bs）,6.10（2H,s）,5.
84（1H,bt）,3.74（2H,s）,3.60（2H,s）,3.25（2H,
m）,3.06（2H,m）,3.05（3H,d）,2.82（2H,m）,1.97（1
H,bs）,1.06（12H,d） IR（KBr;cm^-1）:3220,2900〜2950,2200,2160 以下の実施例13〜15は、実施例12の方法に準じて製造し
た。

実施例13 ｛［２−〔（５−ピロリジニルメチル−２−フラニル）
メチルアミノ〕エチル］（メチルアミノ）メチレン｝プ
ロパンジニトリル（化合物13）融点:103〜104℃ 元素分析：C₁₇H₂₄N₆O 計算値（％）;C 62.17,H 7.37,N 25.59 実測値（％）;C 62.20,H 7.40,N 25.30 MS（m/z）:328（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.57（1H,bs）,6.12（2H,s）,
3.76（2H,s）,3.59（2H,s）,3.26（2H,bq）,3.04（3H,
d）,2.81（2H,t）,2.52（4H,m）,1.79（4H,m） IR（KBr;cm^-1）:3300,2900〜2950,2200,2160 実施例14 ｛［２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）メ
チルアミノ〕エチル］（メチルアミノ）メチレン｝プロ
パンジニトリル（化合物14）元素分析：C₁₈H₂₆N₆O・2HCl・H₂O 計算値（％）;C 49.89,H 6.98,N 19.39 実測値（％）;C 49.60,H 6.89,N 19.09 MS（m/z）:342（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.60（1H,bs）,6.12（2H,s）,
3.75（2H,s）,3.60（2H,s）,3.25（2H,bq）,3.04（3H,
d）,2.82（2H,t）,2.41（4H,m）,1.60（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3200,2900〜2960,2200,2160 実施例15 ジエチル｛［２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラ
ニル）メチルアミノ〕エチル］アミノ（エチルアミノ）
メチレン｝マロネート（化合物15）元素分析：C₂₂H₃₆N₄O₅・1/2H₂O 計算値（％）;C 59.30,H 8.37,N 12.57 実測値（％）;C 59.31,H 8.39,N 11.90 MS（m/z）:437（M⁺＋１） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:9.34（1H,bs）,9.19（1H,bs）,
6.14および6.11（各々1H,各々d,J＝3.11Hz）,4.14（4H,
q）,3.77（2H,s）,3.52（2H,s）,3.29（2H,t）,2.92（3
H,d）,2.82（2H,t）,2.44（4H,m）,1.80（1H,bs）,1.50
（6H,m）,1.28（6H,t） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1740,1200 実施例16 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド（化合物16）２−メトキシ−４−アセトアミド−５−クロロ安息香酸
1.5g（6.2ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン60ml
に懸濁し、トリエチルアミン622mg（6.2ミリモル）を加
えた。この混合物に−10℃でクロロギ酸エチル668mg
（6.2ミリモル）の無水テトラヒドロフラン5ml溶液を滴
下し１時間攪拌した。次いで、５−（ジメチルアミノメ
チル）−Ｎ−（２−アミノエチル）フルフリルアミン1.
21g（6.2ミリモル）の無水テトラヒドロフラン10ml溶液
を滴下し、−10℃で１時間攪拌後一晩かけて室温に戻し
た。反応液を過後、液を減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール60mlに溶解し、炭酸カリウム8.5g（61.6ミリモ
ル）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を過
後、液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルア
ミン＝60:4:1）に付し、黄色結晶状の化合物16 614mg
（26.2％）を得た。

融点:91〜93℃ 元素分析：C₁₈H₂₅ClN₄O₃・1/2H₂O 計算値（％）;C 55.45,H 6.72,N 14.37 実測値（％）;C 55.58,H 6.65,N 14.38 MS（m/z）:383（M⁺＋３）,381（M⁺＋１） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.09（1H,s）,8.05（1H,bt）,
6.28（1H,s）,6.11（2H,s）,4.40（1H,s）,3.87（3H,
s）,3.80（2H,s）,3.52（2H,dt）,3.43（2H,s）,2.83
（2H,t）,2.25（6H,s）,2.22（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3350,2760〜2950,1630 実施例17 １−メチルアミノ−２−｛［２−〔（５−ピペリジノメ
チル−２−フラニル）メチルアミノ〕エチル］アミノ）
シクロブテン−3,4−ジオン（化合物17）（５−ピペリジノメチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）
フルフリルアミン2.81g（11.86ミリモル）と１−メチル
アミノ−２−エトキシシクロブテン−3,4−ジオン1.84g
（11.86ミリモル）を混合し、80℃で１時間加熱した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝100:10:
1）に付し、得られた粗結晶をアセトンから再結晶する
ことにより白色結晶の化合物17 1.23g（30.0％）を得
た。

融点:145〜147℃ 元素分析：C₁₈H₂₆N₄O₃・2/5H₂O 計算値（％）;C 61.20,H 7.53,N 15.86 実測値（％）;C 61.36,H 7.53,N 15.69 MS（m/z）:351（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.46（1H,bs）,6.07（2H,s）,
3.76（2H,s）,3.68（2H,m）,3.44（2H,s）,3.29（3H,
d）,3.84（2H,t）,2.36（4H,m）,2.30（1H,bs）,1.50
（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3200,2900〜2950,1790 実施例18 Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）
メチルアミノ〕エチル｝−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−1H−ベンゾイミダゾール（化合物18） 60％水素化ナトリウム1.5g（37.5ミリモル）を2,3−ジ
ヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール5.0g（3
7.3ミリモル）のジメチルホルムアミド100ml溶液に氷冷
下加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、
１−ブロモ−２−クロロエタン27.0g（186.6ミリモル）
を加え、100℃で20時間加熱した。反応液を冷却後濾過
し、液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル200mlを加
え、不溶物を去後、液を飽和食塩水で３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝30:1）で精製し、１−
（２−クロロエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1
H−ベンゾイミダゾール（化合物ｈ）と、１−（２−ブ
ロモエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベン
ゾイミダゾール（化合物ｈ′）の約1:1の混合物を、白
色結晶として1.59g（19.5％）得た。

MS（m/z）:242（M⁺＋２）,240（M⁺）,198（M⁺＋２）,19
6（M⁺）上記化合物（ｈ）と化合物（ｈ′）の約1:1の混合物1.5
g、ヨウ化ナトリウム1.5g（9.9ミリモル）およびアジ化
ナトリウム5.0g（76.3ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド30ml溶液を120℃で48時間加熱した。反応液を冷却
後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル50mlを加えた。不
溶物を去し、液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で
２回洗浄し、次いで飽和食塩水で３回洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
淡黄色結晶の１−（２−アジドエチル）−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール（化合物ｉ）
1.38g（98.9％）を得た。

MS（m/z）:203（M⁺）化合物i 1.3g（6.4ミリモル）をエタノール150mlに溶解
し、10％パラジウム−炭素64mg（5w/w％）を水2mlに懸
濁したものを加えた。次いで水素を通気しながら室温で
4.5時間攪拌した。反応液を過し、液を濃縮し、白
色結晶の１−（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール（化合物ｊ）1.01
g（89.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.05（5H,m）,3.94（2H,t,J＝
6.7Hz）,3.07（2H,t,J＝6.7Hz）,2.8〜4.3（2H,bs）化合物j 1.2g（6.78ミリモル）と５−ピペリジノメチル
フルフラール1.3g（6.78ミリモル）の無水エタノール10
0ml溶液を室温で20時間攪拌した。反応液を氷冷し、水
酸化ホウ素ナトリウム1.18g（31.1ミリモル）を徐々に
加え、氷冷下1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣
に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝10:1→クロロホルム／メタノ
ール／トリエチルアミン＝100:10:1）で精製し、淡黄色
油状の化合物18 1.26g（52.9％）を得た。

融点:83〜85℃（発泡）（２フマル酸塩）元素分析：C₂₀H₂₆N₄O₂・2C₄H₄O₄・2/5H₂O 計算値（％）;C 56.64,H 5.91,N 9.44 実測値（％）;C 56.85,H 5.70,N 9.13 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.69（5H,m）,6.05（2H,s）,3.
98（2H,bs）,3.74（2H,s）,3.43（2H,s）,2.98（2H,
m）,2.41（4H,m）,1.51（7H,m） IR（KBr;cm^-1）:3050,1710 実施例19 ３−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）
メチルアミノ〕エチル｝イミダゾリジン−2,4−ジオン
（化合物19）ヒダントイン5.0g（50ミリモル）を85.5％水酸化カリウ
ム3.3g（50ミリモル）のジメチルホルムアミド200mlお
よびエタノール100mlの混合液に溶解し、１−ブロモ−
２−クロロエタン35.9g（250ミリモル）を添加した。こ
の混合物を24時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣にクロロホルム300mlを加え、不溶物を去
し、液を飽和食塩水で２回洗浄した。洗液をクロロホ
ルム200mlで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
30:1）で精製し、白色結晶の３−（２−クロロエチル）
イミダゾリジン）−2,4−ジオン（化合物ｋ）4.5g（55.
4％）を得た。

MS（m/z）:164（M⁺＋２）,162（M⁺）実施例18の化合物ｈに代えて化合物ｋを用い、以下実施
例18の方法に準じて淡黄色油状の化合物19を得た。

融点:133〜136℃（２フマル酸塩）元素分析：C₁₆H₂₄N₄O₃・2C₄H₄O₄・H₂O 計算値（％）;C 50.21,H 6.04,N 9.76 実測値（％）;C 50.24,H 6.19,N 9.51 MS（m/z）:320（M⁺） NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.04（1H,bs）,6.58（4H,
s）,6.30（2H,s）,3.87（2H,s）,3.84（2H,s）,3.63（2
H,s）,3.51および2.79（各々2H,各々t,J＝6.41Hz）,2.5
1（4H,m）,1.53（4H,m）,1.39（2H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1700 以下の実施例20および21は、実施例19の方法に準じて製
造した。

実施例20 ３−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）
メチルアミノ〕エチル｝−5,5−ジメチルイミダゾリジ
ン−2,4−ジオン（化合物20） MS（m/z）:348（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.56（1H,bs）,6.05（2H,s）,
3.74（2H,s）,3.59および2.84（各々2H,各々t,J＝6.6H
z）,3.45（2H,s）,2.41（4H,m）,1.50（6H,m）,1.43（6
H,s） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1690 実施例21 ３−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）
メチルアミノ〕エチル｝−5,5−ジフェニルイミダゾリ
ジン−2,4−ジオン（化合物21）融点:158〜160.5℃（２フマル酸塩）元素分析：C₂₈H₃₂N₄O₃・2C₄H₄O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 61.04,H 5.75,N 7.91 実測値（％）;C 61.30,H 5.60,N 7.65 MS（m/z）:472（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.32（10H,m）,6.97（1H,bs）,
6.02および5.98（各々1H,各々d,J＝3.12Hz）,3.73（2H,
s）,3.64（2H,t,J＝6.7Hz）,3.37（2H,s）,2.87（2H,t,
J＝6.7Hz）,2.36（4H,m）,1.57（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1700 実施例22 ｛１−［２−〔（５−ジメチルアミノエチル−２−フラ
ニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物22）５−（ジメチルアミノエチル）−２−フランカルボン酸
エチルエステル20.0g（101.5ミリモル）とジエチレント
リアミン52.3g（507.8ミリモル）を混合し、80℃で５時
間加熱した。過剰のジエチレントリアミンを減圧下に留
去し、茶褐色油状の５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ
−｛２−（Ｎ′−（２−アミノエチル）アミノ〕エチ
ル｝−２−フランカルボキサミド（化合物ｌ）25.06g
（97.2％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.01および6.28（各々1H,各々
d,J＝3.1Hz）,6.95（1H,bs）,3.64（2H,s）,3.50（2H,
m）,2.78（6H,m）,2.40（4H,m）,1.62（6H,m）,1.48（3
H,bs）実施例１の方法に準じて化合物ｌを還元することによ
り、淡黄色油状の５−（ジメチルアミノメチル）−Ｎ−
｛２−〔Ｎ′−（２−アミノエチル）アミノ〕エチル｝
フルフリルアミン（化合物ｍ）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.75（2H,s）,3.75（2H,s）,3.
41（2H,s）,2.72（8H,m）,2.26（6H,s）,1.76（4H,bs）化合物m 2.0g（8.33ミリモル）と〔ビス（メチルチオ）
メチレン〕プロパンジニトリル1.41g（8.33ミリモル）
の混合物をアスピレーターで吸引しながら、80℃で１時
間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝10:1→クロロホ
ルム／メタノール／トリエチルアミン＝100:10:1）で精
製し、褐色油状の化合物22 1.59g（61.1％）を得た。

融点:159〜160℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₆H₂₂N₆O・C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 55.80,H 6.09,N 19.52 実測値（％）;C 55.76,H 6.18,N 19.79 MS（m/z）:316（M⁺） NMR（D₂O）δ（ppm）:6.77および6.73（各々1H,各々d,J
＝2.93Hz）,6.51（2H,s）,4.41（2H,s）,4.38（2H,s）,
3.89および3.38（各々2H,各々t,J＝6.78,6.96Hz）,3.82
および3.63（各々2H,各々t,J＝8.42,9.53Hz）,2.89（6
H,s） IR（KBr;cm^-1）:3200,2900〜2960,2200,2160 実施例23 化合物22の合成（別法）〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパンジニトリル5.
1g（30ミリモル）とＮ−（２−アミノエチル）エタノー
ルアミン3.12g（30ミリモル）の混合物を、アスピレー
ターで吸引しながら、室温で２時間反応させた。

次いで、ピリジン50ml、さらにｐ−トルエンスルホニル
クロライド8.60g（45ミリモル）を加え、室温で14時間
攪拌した。反応液に水10mlを加え、30分間攪拌後、溶媒
を減圧留去し、残渣に氷水50mlを加えた。析出物を過
後、エタノール30mlで洗浄し、｛１−〔（２−トシロキ
シ）エチル〕イミダゾリジニリデン）プロパンジニトリ
ル（化合物ｎ）7.46g（74.9％）を白色結晶として得
た。

融点:174〜176℃ NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.93（1H,bs）,7.88および
7.45（各々2H,各々d,J＝9.2Hz）,4.23（2H,t）,3.20〜
3.90（6H,m）,2.44（3H,s）化合物n 7.0g（21.1ミリモル）のジメチルホルムアミド
100ml溶液にアジ化ナトリウム6.9g（105.4ミリモル）を
加え、60℃で２時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を
減圧留去し、残渣に酢酸エチル100mlを加えた。不溶物
を去し、液を飽和食塩水70mlで２回洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた粗結晶をイソプロパノールより再結晶し、
淡褐色結晶の｛１−〔（２−アジド）エチル〕イミダゾ
リジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物ｏ）4.0g
（93.5％）を得た。

融点:108〜109℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.28（1H,bs）,3.30〜4.10（8
H,m）化合物o 3.5g（17.2ミリモル）をエタノール120mlに加
熱溶解し、10％パラジウム−炭素180mg（5w/w％）を水5
mlに懸濁したものを加えた。次いで水素を通気しながら
室温で４時間攪拌した。触媒を去後、液にフマル酸
1.2g（10.3ミリモル）を加え、30分加熱還流した。析出
物を過後、エタノールで洗浄し、淡黄色結晶の〔１−
（２−アミノエチル）イミダゾリジニリデン〕プロパン
ジニトリル・1/2フマレート（化合物ｐ）2.43g（60.3
％）を得た。

融点:201〜203℃（分解） NMR（D₂O）δ（ppm）:6.40（1H,s）,3.20〜3.95（6H,
m）,2.93（2H,t）化合物p 6.14g（26.1ミリモル）をエタノール300mlに懸
濁し、５−ジメチルアミノメチルフルフラール4.0g（2
6.1ミリモル）のエタノール50ml溶液を加えた。この混
合物にトリエチルアミン5.3g（52.3ミリモル）を加え、
室温で15時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水素化ホ
ウ素ナトリウム1.2g（31.4ミリモル）を徐々に加えた。
次いで、氷冷下30分間攪拌し溶媒を留去した。残渣に塩
化メチレン300mlを加え、飽和食塩水150mlで４回洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール／トリエチルアミン＝200:20::1→2
0:2:1）で精製し、淡褐色油状の化合物22 5.49g（66.9
％）を得た。

以下の実施例24〜43は、実施例12,22または23の方法を
準じて行った。

実施例24 ジエチル｛１−［２−〔（５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾ
リジニリデン｝マロネート（化合物23）元素分析：C₂₀H₃₂N₄O₅・H₂O 計算値（％）;C 56.32,H 8.04,N 14.32 実測値（％）;C 56.47,H 8.35,N 14.63 MS（m/z）:409（M⁺＋１） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.36（1H,bs）,6.05（2H,s）,
4.12（4H,q）,3.70（4H,m）,3.59（2H,t）,3.56（2H,
s）,3.37（2H,s）,2.81（2H,t）,2.23（6H,s）,1.26（6
H,t） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1740,1200 実施例25 ｛１−［２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリ
デン｝ニトロメタン（化合物24）融点:150〜151℃（分解（２フマル酸塩）元素分析：C₁₄H₂₃N₅O₃・2C₄H₄O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 48.47,H 5.81,N 12.85 実測値（％）;C 48.65,H 5.80,N 12.48 MS（m/z）:292（M⁺−OH） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.60（1H,bs）,6.52（1H,s）,
6.08（2H,s）,3.74（2H.s）,3.71（4H,s）,3.42（2H,
s）,3.22（2H,t）,2.79（2H,t）,2.25（6H,s）,2.18（1
H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,1580 実施例26 ｛１−［２−〔（５−エチルメチルアミノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジ
ニリデン｝プロパンジニトリル（化合物25）融点:107〜111℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₇H₂₄N₆O・C₄H₄O₄・2/5H₂O 計算値（％）;C 55.84,H 6.43,N 18.61 実測値（％）;C 55.62,H 6.31,N 18.32 MS（m/z）:328（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.13（1H,bs）,6.08（2H,s）,
3.77（2H,s）,3.65（6H,m）,3.49（2H,s）,2.90（2H,
t）,2.45（2H,q）,2.23（3H,s）,1.77（1H,bs）,1.08
（3H,t） IR（KBr;cm^-1）:3400,2930,2200,2160 実施例27 ｛１−［２−〔（５−ジエチルアミノメチル−２−フラ
ニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリ
デン｝プロパンジニトリル（化合物26）融点:115〜118℃（２塩酸塩）元素分析：C₁₈H₂₆N₆O・2HCl・H₂O 計算値（％）;C 49.89,H 6.98,N 19.39 実測値（％）;C 49.60,H 7.22,N 19.10 MS（m/z）:342（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.07（2H,s）,5.83（1H,bs）,
3.76（2H,s）,3.59（2H,s）,3.50〜3.96（（6H,m）,2.9
1（2H,t）,2.54（4H,q）,1.72（1H,bs）,1.06（6H,t） IR（KBr;cm^-1）:3350,2930,2200,2160 実施例28 ｛１−［２−〔（５−ピロリジニルメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物27）融点:122〜126℃（分解）（１フマル酸塩）元素分析：C₁₈H₂₄N₆O・C₄H₄O₄・H₂O 計算値（％）;C 55.69,H 6.37,N 17.71 実測値（％）;C 55.60,H 6.36,N 17.99 MS（m/z）:340（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.07（2H,s）,5.85（1H,bs）,
3.76（2H,s）,3.57（2H,s）,3.40〜3.95（（6H,m）,2.8
8（2H,t）,2.53（4H,m）,1.77（4H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,2200,2160 実施例29 ｛１−［２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物28）融点:149〜151℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O・C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 58.71,H 6.43,N 17.86 実測値（％）;C 58.79,H 6.57,N 17.88 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.06（2H,s）,5.79（1H,bs）,
3.75（2H,s）,3.57（2H,s）,3.40〜3.90（（6H,m）,2.8
9（2H,t）,2.44（4H,m）,1.60（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3350,2950,2200,2160 実施例30 ｛１−［２−〔（５−ペルヒドロアゼピニルメチル−２
−フラニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリ
ジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物29）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・2HCl・C₂H₆O 計算値（％）;C 54.21,H 7.44,N 17.24 実測値（％）;C 54.16,H 7.56,N 17.45 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.08（2H,s）,5.64（1H,bs）,
3.76（2H,s）,3.64（2H,s）,3.40〜4.00（6H,m）,2.90
（2H,t）,2.68（4H,m）,1.75（8H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2940,2200,2160 実施例31 ｛１−［２−〔〔５−（２−メチルピペリジノメチル−
２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾ
リジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物30）融点:132〜135℃（分解）（3/2フマル酸塩）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・3/2C₄H₄O₄・1/2H₂O 計算値（％）;C 56.61,H 6.40,N 15.24 実測値（％）;C 56.40,H 6.29,N 15.55 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.10および6.05（各々1H,各々
d,J＝3.31Hz）,3.76（2H,s）,3.66（2H,s）,3.40〜4.00
（6H,m）,2.89（2H,t）,2.80（1H,m）,1.17（3H,d）,1.
0〜2.4（8H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2930,2200,2160 実施例32 ｛１−［２−〔〔５−（３−メチルピペリジノメチル）
−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物31）融点:126〜129℃（3/2フマル酸塩）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・3/2C₄H₄O₄・2/5H₂O 計算値（％）;C 56.80,H 6.38,N 15.29 実測値（％）;C 56.84,H 6.41,N 15.03 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.09（2H,s）,5.77（1H,bs）,
3.77（2H,s）,3.46（2H,s）,3.40〜4.00（6H,m）,2.91
（2H,t）,2.80（2H,m）,1.35〜2.05（8H,m）,1.41（3H,
d） IR（KBr;cm^-1）:3400,2930,2200,2160 実施例33 ｛１−［２−〔〔５−（４−メチルピペリジノメチル）
−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物32）融点:145〜147℃（１フマル酸塩）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・C₄H₄O₄・1/5C₃H₈O 計算値（％）;C 59.50,H 6.82,N 16.92 実測値（％）;C 59.20,H 6.73,N 16.78 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.07（2H,s）,5.65（1H,bs）,
3.86（2H,s）,3.46（2H,s）,3.40〜4.00（6H,m）,2.89
（2H,t）,2.84（2H,m）,1.10〜2.20（8H,m）,1.89（3H,
bd） IR（KBr;cm^-1）:3400,2930,2200,2160 実施例34 ｛１−［２−〔〔５−2,6−ジメチルピペリジノメチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物33）融点:96〜97℃ 元素分析：C₂₁H₃₀N₆O・3/5H₂O 計算値（％）;C 64.13,H 8.00,N 21.37 実測値（％）;C 64.01,H 8.02,N 21.60 MS（m/z）:382（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.12および6.07（各々1H,各々
d,J＝3.2Hz）,5.81（1H,bs）,3.97（2H,s）,3.78（2H,
s）,3.45〜4.15（6H,m）,2.94（2H,t）,2.36（2H,m）,
1.10〜1.80（7H,m）,1.26（6H,d） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,2200,2160 実施例35 ｛１−［２−〔〔５−（３−メトキシピペリジノメチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物34）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O₂・2HCl・4/5C₂H₆O 計算値（％）;C 52.49,H 7.10,N 17.00 実測値（％）;C 52.62,H 7.32,N 16.72 MS（m/z）:384（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.09（2H,s）,5.92（1H,bs）,
3.76（2H,s）,3.53（2H,s）,3.46〜4.10（6H,m）,3.33
（3H,s）,3.30（1H,m）,2.90（2H,t）,2.50〜2.90（2H,
m）,1.10〜2.30（7H,m） IR（KBr;cm^-1）:3250,2940,2200,2160,1200,1100 実施例36 ｛１−［２−〔〔５−（４−メトキシピペリジノメチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル］−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物35）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O₂・2HCl・H₂O 計算値（％）;C 50.53,H 6.78,N 17.68 実測値（％）;C 50.81,H 6.90,N 17.43 MS（m/z）:384（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.08（2H,s）,5.76（1H,bs）,
3.76（2H,s）,3.47（2H,s）,3.40〜4.10（6H,m）,3.19
（1H,m）,2.89（1H,t）,2.69（2H,m）,1.35〜2.40（7H,
m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2980,2200,2160,1210,1100 実施例37 ｛１−［２−〔〔５−〔１−（1,2,3,6−テトラヒド
ロ）ピリジルメチル〕−２−フラニル〕メチルアミノ〕
エチル］−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニト
リル（化合物36）元素分析：C₁₉H₂₄N₆O・2HCl・H₂O・4/5C₂H₆O 計算値（％）;C 51.52,H 6.88,N 17.50 実測値（％）;C 51.41,H 7.06,N 17.56 MS（m/z）:352（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.11（2H,s）,6.02（1H,bs）,
5.66（2H,m）,3.77（2H,s）,3.58（2H,s）,3.40〜4.10
（6H,m）,2.96（2H,m）,2.89（2H,t）,2.60（2H,m）,2.
19（2H,m）,1.70（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3400,2950,2200,2160,1630 実施例38 ｛１−［２−〔（５−モルホリノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物37）融点:154.5〜155.5℃（1/2フマル酸塩）元素分析：C₁₈H₂₄N₆O₂・1/2C₄H₄O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 57.46,H 6.36,N 20.10 実測値（％）;C 57.74,H 6.46,N 19.82 MS（m/z）:356（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.12（2H,s）,6.06（1H,bs）,
3.88（2H,s）,3.50（2H,s）,3.40〜4.05（10H,m）,2.90
（2H,t）,2.47（4H,m）,1.76（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3230,2900〜2950,2200,2170,1200,1100 実施例39 ｛１−［２−〔（５−チアモルホリノメチル−２−フラ
ニル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリ
デン｝プロパンジニトリル（化合物38）融点:152〜153℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₈H₂₄N₆OS・C₄H₄O₄・1/5H₂O 計算値（％）;C 53.69,H 5.82,N 17.08 実測値（％）;C 53.53,H 5.80,N 16.89 MS（m/z）:372（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.11（2H,s）,6.01（1H,bs）,
3.79（2H,s）,3.48（2H,s）,3.40〜4.10（6H,m）,2.91
（2H,t）,2.69（8H,m）,1.81（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3400,2920,2200,2160 実施例40 ｛１−〔２−〔〔５−〔Ｎ−（Ｎ′−メチル）ピペラジ
ニルメチル〕−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル〕
−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化
合物39）融点:126〜128℃（5/2フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₇N₇O・5/2C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 52.80,H 5.65,N 14.86 実測値（％）;C 52.65,H 5.76,N 14.82 MS（m/z）:369（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.12（2H,bs）,6.10（2H,s）,
3.76（2H,s）,3.52（2H,s）,3.40〜4.00（6H,m）,2.89
（2H,t）,2.49（8H,bs）,2.27（3H,s）,2.04（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3200,2900〜2950,2200,2160 実施例41 ｛１−〔２−〔（２−フラニル）メチルアミノ〕エチ
ル〕−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物40）融点:125.5〜126℃ 元素分析：C₁₃H₁₅N₅O 計算値（％）;C 60.68,H 5.88,N 27.22 実測値（％）;C 60.91,H 5.84,N 26.98 MS（m/z）:257（M⁺） NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:7.85（1H,bs）,7.54（1H,d
d）,J＝1.83,0.92Hz）,6.37（1H,dd,J＝1.83,3.11Hz）,
6.24（1H,dd,J＝0.92,3.11Hz）,3.73（2H,t,J＝8.61,9.
71Hz）,3.70（2H,s）,3.53（2H,t,J＝6.41,6.23Hz）,3.
43（2H,t,J＝8.61,9.71Hz）,2.74（2H,t,J＝6.42,6.22H
z）,2.26（1H,bs） IR（KBr;cm^-1）:3330,2950,2200,2160 ，実施例42 ｛１−〔２−〔〔５−（３−ヒドロキシピペリジノメチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル〕−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物41）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O₂・C₄H₄O₄・1/2H₂O 計算値（％）;C 55.75,H 6.31,N 16.96 実測値（％）;C 55.81,H 6.28,N 17.09 MS（m/z）:370（M⁺）,352（M⁺−H₂O） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.16（1H,bs）,6.09（2H,s）,
3.76（2H,s）,3.54（2H,s）,3.40〜4.00（7H,m）,3.89
（2H,t）,2.10〜2.70（4H,m）,1.25〜1.95（4H,m） IR（KBr;cm^-1）:3330,2980,2200,2160,1070 実施例43 ｛１−〔２−〔〔５−（４−ヒドロキシピペリジノメチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル〕−２−イ
ミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物42）融点:122.5〜123.5℃ 元素分析：C₁₉H₂₆N₆O₂ 計算値（％）;C 61.60,H 7.07,N 22.69 実測値（％）;C 61.42,H 7.29,N 23.00 MS（m/z）:370（M⁺）,352（M⁺−H₂O） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.54（1H,bs）,6.10（2H,s）,
3.76（2H,s）,3.50（2H,s）,3.30〜3.95（7H,m）,2.88
（2H,t）,2.77（2H,m）,2.32（2H,bs）,2.19（2H,m）,
1.80（4H,m） IR（KBr;cm^-1）:3340,2980,2200,2160,1020 実施例44 ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−メチル−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物43）｛１−〔（２−アジド）エチル〕イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル2.0g（9.85ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド20mlに溶解し、60％水素化ナトリウム52
0mg（13.0ミリモル）を氷冷下ゆっくりと加えた。発泡
が鎮静後ヨウ化メチル2.8g（19.7ミリモル）を攪拌しな
がら氷冷下滴下した。反応混合物を室温で30分間攪拌し
た後、水3mlを加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル30m
lを加え飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
100:1）で精製し、淡黄色油状の｛１−［（２−アジ
ド）エチル〕−３−メチル−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｑ）1.99g（93.2％）
を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:3.69（8H,m）,3.20（3H,s）化合物q 1.7g（7.8ミリモル）とトリフェニルホスフィ
ン2.46g（9.4ミリモル）とをトルエン50mlに溶解し、水
1.4mlを加え50℃で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、
残渣をエタノール40mlに溶解し、フマル酸550mg（4.7ミ
リモル）を加え30分間加熱還流した。反応混合物を氷冷
下30分間攪拌し析出した結晶を取し、白色結晶の〔１
−（２−アミノエチル）−３−メチル−２−イミダゾリ
ジニリデン〕プロパンジニトリル1/2フマレート（化合
物ｒ）1.39g（71.3％）を得た。

融点:163.5〜165℃ NMR（D₂O）δ（ppm）:6.44（1H,s）,3.3〜3.9（6H,m）,
3.07（3H,s）,2.97（2H,t）実施例23に準じ、化合物ｒと５−ピペリジノメチルフル
フラールより薄茶色油状の化合物43を得た。

元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・2HCl・H₂O 計算値（％）;C 52.29,H 7.02,N 18.29 実測値（％）:C 52.40,H 7.00,N 18.01 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.06（2H,s）,3.75（2H,s）,3.
63（6H,m）,3.45（2H,s）,3.16（3H,s）,2.89（2H,t）,
2.38（4H,m）,1.81（1H,bs）,1.50（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3340,2950,2200,2160 実施例45 ｛１−［２−〔Ｎ−（アセチル）−Ｎ−〔（５−ピペリ
ジノメチル−２−フラニル）メチル〕アミノ〕エチル］
−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化
合物44）化合物28 0.6g（1.69ミリモル）をピリジン12mlに溶解
し、無水酢酸260ml（2.55ミリモル）を滴下した。反応
液を室温で0.5時間攪拌後、メタノール1mlを加え溶媒を
留去した。残渣に水20mlを加え、５規定水酸化ナトリウ
ム水溶液でpHを13に調整し塩化メチレンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し無色油状の化合物44 0.66g
（97.9％）を得た。

融点:166〜167℃（１フマル酸塩）元素分析：C₂₁H₂₈N₆O₂・C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 58.58,H 6.29,N 16.40 実測値（％）:C 58.78,H 6.34,N 16.53 MS（m/z）:396（M⁺）,353（M⁺−COCH₃） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.22および6.09（各々1H,各々
d,J＝3.2Hz）,5.83（1H,bs）,4.51（2H,s）,3.5〜4.0
（8H,m）,3.46（2H,s）,2.40（4H,m）,2.23（3H,s）,1.
48（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3320,2950,2200,2160,1690 実施例46 ｛１−［２−〔Ｎ−（メチル）−Ｎ−〔（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラニル）メチル〕アミノ〕エチル］−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物45）化合物28 904mg（2.55ミリモル）と37％ホルマリン水溶
液1ml（12.3ミリモル）とをアセトニトリル15mlに溶解
し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム271mg（4.30ミリモ
ル）を室温で徐々に加えた。反応混合物を室温で30分間
攪拌した後、酢酸でpHを7.2に調整した。更に室温で45
分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に２規定水酸
化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液で１回洗浄
し、次いで１規定塩酸で２回抽出した。水層を１規定水
酸化ナトリウム水溶液でpH7.8に調整し、再度塩化メチ
レンで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10:1）で精
製し、無色油状の化合物45 244mg（26.0％）を得た。

融点:140〜143℃（２フマル酸塩）元素分析：C₂₀H₂₈N₆O・2C₄H₄O₄・3/5H₂O 計算値（％）;C 55.00,H 6.13,N 13.74 実測値（％）:C 55.06,H 5.90,N 13.46 MS（m/z）:368（M⁺） NMR（D₂O）δ（ppm）:6.85および6.79（各々1H,各々d,J
＝3.29Hz）,6.68（4H,s）,4.52（2H,s）,4.37（2H,s）,
3.94（2H,t,J＝7.5Hz）,3.80（2H,m）,3.63（2H,m）,3.
48（4H,m）,2.99（2H,t,J＝7.5Hz）,2.94（3H,s）,1.35
〜2.05（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3320,2950,2200,2160 実施例47 ｛１−〔１−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチル〕ピペリジニル−４−アミノ〕（メチルアミ
ノ）メチレン）プロパンジニトリル（化合物46）５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルエステ
ル6.0g（31.8ミリモル）をジメチルホルムアミド45mlに
溶解し、４−ヒドロキシピペリジン9.64g（95.5ミリモ
ル）を添加後、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣にクロロホルム100mlを加え、飽和食塩水で２
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、淡褐色油状の５−（４−ヒドロキシピ
ペリジノメチル）−２−フランカルボン酸エチルエステ
ル（化合物ｓ）7.84g（97.4％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.08および6.27（各々1H,各々
d,J＝3.1Hz）,4.32（2H,q）,3.65（1H,m）,3.59（2H,
s）,2.80（2H,m）2.24（2H,m）,1.4〜2.06（4H,m）,1.3
6（3H,t）化合物s 7.4g（29.25ミリモル）をピペリジン30mlに溶
解し、酢酸2.7g（45ミリモル）を加え、27時間加熱還流
した。反応液を冷却後過剰のピペリジンを減圧留去し、
残渣にクロロホルム300mlを加え、飽和食塩水で３回洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトン）で精製し、淡黄色油状の１−〔５−
（４−ヒドロキシピペリジノメチル）−２−フランカル
ボニル〕ピペリジン（化合物ｔ）6.49g（76.0％）を得
た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.82および6.23（各々1H,各々
d,J＝3.2Hz）,3.65（5H,m）,3.58（2H,s）,2.76（2H,
m）,2.22（2H,m）,1.2〜2.0（10H,m）化合物t 3.47g（11.88ミリモル）をピリジン70mlに溶解
し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド1.9ml（23.77
ミリモル）を滴下した。０℃で4.5時間攪拌後、メタノ
ール5mlを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧で
留去し、残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、飽和食塩
水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧で留去し、赤褐色油状の１−〔５−（４
−メシロキシピペリジノメチル）−２−フランカルボニ
ル〕ピぺリジン（化合物ｕ）4.04g（91.8％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.80および6.23（各々1H,各々
d,J＝3.1Hz）,4.70（1H,m）,3.65（4H,m）,3.57（2H,
s）,2.99（3H,s）,2.71（2H,m）,2.38（2H,m）,1.98（4
H,m）,1.66（6H,m）化合物u 4.04g（10.9ミリモル）とアジ化ナトリウム7.1
g（109.2ミリモル）のジメチルホルムアミド90ml溶液
を、120℃で1.5時間加熱した。反応液を放冷後不溶物を
去し、液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル120ml
を加え、飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝30/1）で精製し、淡黄色油状の１−〔５−（４−
アジドピペリジノメチル）−２−フランカルボニル〕ピ
ペリジン（化合物ｖ） 2.28g（65.9％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.81および6.23（各々1H,各々
d,J＝3.1Hz）,3.67（4H,m）,3.58（2H,s）,3.37（1H,
m）,2.79（2H,m）,2.27（2H,m）,1.84（4H,m）,1.67（6
H,m）水素化リチウムアルミニウム1.1g（28.8ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン100mlに懸濁し、窒素気流下室温
で、化合物v 2.28g（7.2ミリモル）の無水テトラヒドロ
フラン50mlに溶解したものを滴下した。滴下終了後、反
応液を20時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水2.2m
l、20％水酸化ナトリウム水溶液1.1ml、次いで水5.5ml
をゆっくりと加え、０℃で30分間攪拌した。不溶物を
去後、液を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（160〜180℃
/1mmHg）し、淡黄色油状の２−（４−アミノピペリジノ
メチル）−５−ピペリジノメチルフラン（化合物ｗ）1.
82g（91.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.07（2H,s）,3.50（2H,s）,3.
47（2H,s）,2.79（2H,m）,2.61（1H,m）,2.38（4H,m）,
2.04（2H,m）,1.1〜1.9（12H,m）化合物w 1.8g（6.5ミリモル）と〔（メチルチオ）（メ
チルアミノ）メチレン〕マロノニトリル930mg（6.5ミリ
モル）の混合物をアスピレータで吸引しながら、80℃で
1.5時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メチレン＝10/1）で精
製し、淡い黄色泡状の化合物46 1.04g（41.9％）を得
た。

元素分析：C₂₁H₃₀N₆O・2HCl・C₂H₆O 計算値（％）;C 55.08,H 7.64,N 16.76 実測値（％）:C 55.23,H 7.77,N 16.97 MS（m/z）:382（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:6.08（2H,s）,5.73（1H,bq）,
4.97（1H,bd）,3.69（1H,m）,3.48（2H,s）,3.46（2H,
s）,2.97（3H,d）,2.83（2H,bd）,2.40（4H,m）,2.06
（4H,m）,1.2〜1.85（8H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2850,2200,2160 実施例48 ｛［１−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル）メ
チル〕ピペリジニル−３−アミノ］（メチルアミノ）メ
チレン｝プロパンジニトリル（化合物47）実施例47の方法に準じ、５−クロロメチル−２−フラン
カルボン酸エチルエステルと３−ヒドロキシピペリジン
より６工程で化合物47を得た。

融点:138.5〜140℃ 元素分析：C₂₁H₃₀N₆O 計算値（％）;C 65.94,H 7.91,N 21.97 実測値（％）:C 65.95,H 8.10,N 21.87 MS（m/z）:382（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:9.60（1H,bs）,6.15（2H,s）,
5.74（1H,bt）,3.77および3.56（各々1H,各々d,J＝13.8
3Hz）,3.44（2H,s）,3.12（3H,d）,3.0〜3.2（2H,m）,
2.97（1H,m）,2.86（1H,m）,2.46（1H,m）,2.39（4H,
m）,1.6〜2.0（4H,m）,1.58（4H,m）,1.43（2H,m） IR（KBr;cm^-1）:3320,2930,2200,2160 以下の実施例49および50は、実施例12の方法に準じて製
造した。

実施例49 ｛１−［２−〔（２−ピペリジノメチル−３−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物48）融点:145.5〜147℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O・C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 58.71,H 6.43,N 17.86 実測値（％）:C 58.66,H 6.31,N 17.69 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.29および6.31（各々1H,各々
d,J＝1.98Hz）,5.96（1H,bs）,3.69（6H,m）,3.64（2H,
s）,3.47（2H,s）,2.91（2H,t）,2.38（4H,m）,1.58（6
H,m） IR（KBr;cm^-1）:3450,2850,2190,2170 実施例50 ｛１−［２−〔（３−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物49）融点:131〜132.5℃（２フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O・2C₄H₄O₄・1/2C₂H₆O・1/2H₂O 計算値（％）;C 54.19,H 6.26,N 13.44 実測値（％）:C 54.22,H 6.47,N 13.55 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.21および6.25（各々1H,各々
d,J＝1.88Hz）,5.76（1H,bs）,3.74（2H,s）,3.62（6H,
m）,3.26（2H,s）,2.85（2H,t）,2.35（4H,m）,1.92（1
H,bs）,1.46（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2830,2190,2160 以下の実施例51および52は、実施例22または23の方法に
準じて製造した。

実施例51 ｛１−［２−〔（２−ピペリジノメチル−４−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物50）融点:148〜149℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O・C₄H₄O₄ 計算値（％）;C 58.71,H 6.43,N 17.86 実測値（％）:C 54.48,H 6.78,N 17.89 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.25（1H,s）,6.14（1H,s）,5.
98（1H,bs）,3.67（6H,m）,3.63（2H,s）,3.46（2H,
s）,2.92（2H,t）,2.41（4H,m）,1.53（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2900,2190,2150 実施例52 ｛１−［２−〔（４−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル］−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリル（化合物51）融点:106〜109℃（１フマル酸塩）元素分析：C₁₉H₂₆N₆O・C₄H₄O₄・1/2C₂H₆O・H₂O 計算値（％）;C 56.35,H 6.90,N 16.43 実測値（％）:C 56.31,H 6.99,N 16.10 MS（m/z）:354（M⁺） NMR（CDCl₃）δ（ppm）:7.19（1H,s）,6.28（1H,bs）,
6.16（1H,s）,3.74（2H,s）,3.63（6H,m）,3.29（2H,
s）,2.90（2H,t）,2.37（4H,m）,1.49（6H,m） IR（KBr;cm^-1）:3400,2850,2190,2160 参考例１錠剤常法により次の組成から成る錠剤を作成する。

化合物２ 150mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリング酸マグネシウム 1mg タール色素微量参考例２散剤常法により次の組成から成る散剤を作成する。

化合物24 200mg 乳糖 270mg 参考例３シロップ剤常法により次の組成から成るシロップ剤を作成する。

化合物28 200mg 精製白糖 40g ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。

発明の効果本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される塩は、消化管運動亢進作用を有し、消化管運動
異常により惹起される広範囲な疾患に対し、治療効果を
有すると期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＭ 9454−4Ｃ 31/40 31/415 31/445 31/495 31/535 31/54 31/55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式｛式中、Ｘは水素またはR¹CH₂−〔式中、R₁は低級アル
コキシまたはR²R³N−〔式中、R²およびR³は同一または
異なって、水素、低級アルキルを表わすか、もしくはR²
とR³が一緒になって隣接する窒素原子と共に式〔式中、は単結合または二重結合を表わし、が単結合の場合、Ｗは−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または
−NR⁴−（式中、R⁴は水素または低級アルキルを表わ
す）を表わし、が二重結合の場合、Ｗは＝CH−を表わし、G¹およびG²は
同一または異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ
ルまたは低級アルコキシを表わし、ｍは１〜３の整数を
表わす〕で表わされる複素環を形成する基を意味する〕
を表わす］を表わし、Ｙは、−CH₂−またはを表わし、ｌは、１〜３の整数を表わし、 R^Aは、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア
ロイル（該アロイルのアリール部分は、フェニルまたは
ナフチルを表わし、同一または異なって置換数１〜２の
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ
で置換されていてもよい）を表わし、 R^Bは、水素を表わすか、もしくは R^AとR^Bが一緒になって−（CH₂)_p−（式中、ｐは１また
は２を表わす）を表わし、Ｚは、（式中、Ｑは酸素または硫黄を表わし、R⁵は水素、低級
アルキルまたはアリール（該アリールは、フェニルまた
はナフチルを表わし、同一または異なって置換数１〜２
の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはニト
ロで置換されていてもよい）を表わす）、（式中、R⁶およびR⁷は同一または異なって、水素、シア
ノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル（該アリールスルホニルのアリ
ール部分は、フェニルまたはナフチルを表わし、同一ま
たは異なって置換数１〜２の低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよい）
またはニトロを表わし、R⁶およびR⁷は同時に水素ではな
く、R^2aおよびR^3aは前記R²およびR³の定義と同義であ
る）、（式中、R⁸は水素または低級アルキルを表わす）、（式中、R^Aaは前記R^Aの定義と同義であり、R⁸は前記と
同義である）、（式中、ｎは１または２を表わし、ＱおよびR⁸は前記と
同義である）、（式中、R⁶，R⁷，R⁸およびｎは前記と同義である）、（式中、R^5aおよびR^5bは同一まはたは異なって、前記R⁵
の定義と同義である）またはを表わす｝で表わされるフラン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩。