JPH06228202A - 易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法 - Google Patents

易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法

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JPH06228202A
JPH06228202A JP5013977A JP1397793A JPH06228202A JP H06228202 A JPH06228202 A JP H06228202A JP 5013977 A JP5013977 A JP 5013977A JP 1397793 A JP1397793 A JP 1397793A JP H06228202 A JPH06228202 A JP H06228202A
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佳宏 大町
Yoshihiko Tsugawa
芳彦 津川
Akihiro Nagai
昭博 永井
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Abstract

(57)【要約】 【目的】フマギロール誘導体またはその塩と易水溶性シ
クロデキストリン誘導体との複合体を提供する。 【構成】１．一般式 【化１】 で表されるフマギロール誘導体またはその塩と易水溶性
シクロデキストリン誘導体とを含み、該易水溶性シクロ
デキストリン誘導体の濃度が約１００mg／ml以上である
水溶液とすることを特徴とする該フマギロール誘導体ま
たはその塩と易水溶性シクロデキストリン誘導体との複
合体の製造法、および ２．上記１により製造される一般式（I）で表されるフ
マギロール誘導体またはその塩と易水溶性シクロデキス
トリン誘導体との複合体。 【効果】本発明方法により製造されるフマギロール誘導
体またはその塩と易水溶性シクロデキストリン誘導体と
の複合体は、水に易溶性で、安定性もよく、注射用製剤
として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管新生阻害作用を有
し、関節リューマチなどの炎症性疾患、糖尿病性網膜症
または腫瘍(例、乳ガン，肝ガン，大腸ガン，カポジ肉
腫等のガン)などの治療および予防作用を有するフマギ
ロール誘導体またはその塩について、その水に対する溶
解度を高めて吸収を促進し、薬理活性を高めることがで
きるフマギロール誘導体と易溶性シクロデキストリンと
の複合体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】難水溶性薬物のシクロデキストリンへの
複合体または包接体を形成する従来の方法としては、薬
物とシクロデキストリンの飽和水溶液を冷却し、複合体
を沈殿させる方法、薬物とシクロデキストリンの水溶液
を凍結乾燥する方法〔エム・クロツミ(M. Kurozumi)
ら、ケミカル・アンド・ファルマシウチカル・ビュレチ
ン(Chemical and Pharmaceutical Bulletin), 23, 1421
(1975)〕、混合粉砕法〔ワイ・ナカイ(Y. Nakai)ら、ケ
ミカル・アンド・ファルマシウチカル・ビュレチン（Ch
emical and Pharmaceutical Bulletin）, 26, 2419（19
78）〕などがある。しかし、これらの方法で得られる難
水溶性薬物とシクロデキストリンとの複合体の溶解性は
それほど高いものではなく、注射剤に適用するには溶解
性が不十分である。またときとして、薬物の安定性が悪
くなる場合がある。また、特開昭63−135402号には、マ
ルトシル−β−シクロデキストリン とジギトニン，ニ
フェジピン，フルルビプロフェン，硝酸イソルビド，フ
ェニトイン，プロゲステロンおよびテストステロンより
なる群から選ばれた少なくとも１種の化合物群とからな
る組成物が記載されているが、フマギロール誘導体の記
載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】難水溶性薬物であるフ
マギロール誘導体の溶解性をより高め、さらには安定性
をも向上させることによって、注射用製剤に適用可能な
複合体の開発およびその工業的製造方法の開発が望まれ
ている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み本
発明者らは難水溶性であるフマギロール誘導体の水に対
する溶解性を上げるために鋭意研究を行った結果、易水
溶性のシクロデキストリン誘導体を約１００mg／ml以上
含有する水溶液にフマギロール誘導体を懸濁し撹拌して
溶解させ、溶解の進行が終了した時点で濾過をし末溶解
のフマギロール誘導体を取り除くことにより、フマギロ
ール誘導体の溶解度が顕著に向上した液状複合体を得る
ことができること、またこの液を乾燥することにより、
フマギロール誘導体の水に対する溶解度が顕著に改善さ
れた粉末状の複合体を得ることができることを発見し、
さらに鋭意研究の結果本発明を完成した。
【０００５】１）すなわち本発明は一般式
【化５】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-またはＳ(Ｏ)nＲ5（式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有していてもよ
い炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環
基を、Ｘ-はカウンターアニオンを、m は０または１
を、n は０ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣
接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していても
よい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよく、
これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異項環
は置換基を有していてもよい。）を示すか、またはＲ1
とＲ2とであい合わさって結合手を示し、Ｒ3は２−メチ
ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
酸素原子またはＮＲ8（式中、Ｒ8は水素または置換基を
有していてもよい低級アルキル基もしくは置換基を有し
ていてもよいアリール基を示す。）を示し、Ｒ4は水
素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を示す。〕で表されるフマ
ギロール誘導体またはその塩と易水溶性シクロデキスト
リン誘導体とを含み、該易水溶性シクロデキストリン誘
導体の濃度が約１００mg／ml以上である水溶液とするこ
とを特徴とする該フマギロール誘導体またはその塩と易
水溶性シクロデキストリン誘導体との複合体の製造法，
【０００６】２）Ｒ1およびＲ2があいあわさって結合手
を示す１記載の製造法， ３）Ｒ3が２−メチル−１−プロペニル基である１記載
の製造法， ４）Ａが酸素原子である１記載の製造法， ５）Ｒ4が置換基を有するカルバモイル基である１記載
の製造法， ６）フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチ
ルカルバモイル）フマギロールである１記載の製造法， ７）フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フマギロールである１記載の製造法， ８）易水溶性シクロデキストリン誘導体が一般式
【化６】 〔式中、q は６から１２までの整数を、Ｒ9，Ｒ10およ
びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
それぞれジヒドロアルキル基または糖残基を示す〕で表
される１記載の製造法，
【０００７】９）Ｒ9，Ｒ10およびＲ11のうち少なくと
も一つが糖残基である８記載の製造法， １０）糖残基が、グルコシル基，マルトシル基，マルト
トリオシル基およびジマルトシル基のうちから選ばれる
８記載の製造法， １１）易水溶性シクロデキストリン誘導体が、グルコシ
ル−β−シクロデキストリンである１記載の製造法， １２）易水溶性シクロデキストリン誘導体が、マルトシ
ル−β−シクロデキストリンである１記載の製造法， １３）易水溶性シクロデキストリン誘導体とフマギロー
ル誘導体またはその塩とのモル比が、約１.５〜３：１
である１記載の製造法， １４）一般式
【化７】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-またはＳ(Ｏ)nＲ5（式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有していてもよ
い炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環
基を、Ｘ-はカウンターアニオンを、m は０または１
を、n は０ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣
接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していても
よい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよく、
これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異項環
は置換基を有していてもよい。）を示すか、またはＲ1
とＲ2とであい合わさって結合手を示し、Ｒ3は２−メチ
ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
酸素原子またはＮＲ8（式中、Ｒ8は水素または置換基を
有していてもよい低級アルキル基もしくは置換基を有し
ていてもよいアリール基を示す。）を示し、Ｒ4は水
素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を示す。〕で表されるフマ
ギロール誘導体またはその塩と易水溶性シクロデキスト
リン誘導体とを含み、該易水溶性シクロデキストリン誘
導体の濃度が約１００mg／ml以上である水溶液とし、水
を除去することにより製造される該フマギロール誘導体
またはその塩と易水溶性シクロデキストリン誘導体との
複合体，
【０００８】１５）Ｒ1およびＲ2があい合わさって結合
手を示す１４記載の複合体， １６）Ｒ3が２−メチル−１−プロペニル基である１４
記載の複合体， １７）Ａが酸素原子である１４記載の複合体， １８）Ｒ4が置換基を有するカルバモイル基である１４
記載の複合体， １９）フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセ
チルカルバモイル）フマギロールである１４記載の複合
体， ２０）フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メチルカル
バモイル）フマギロールである１４記載の複合体， ２１）易水溶性シクロデキストリン誘導体が一般式
【化８】 〔式中、q は６から１２までの整数を、Ｒ9，Ｒ10およ
びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
それぞれジヒドロアルキル基または糖残基を示す。〕で
表される１４記載の複合体，
【０００９】２２）Ｒ9，Ｒ10およびＲ11のうち少なく
とも一つが糖残基である２１記載の複合体， ２３）糖残基が、グルコシル基，マルトシル基，マルト
トリオシル基およびジマルトシル基のうちから選ばれる
２１記載の複合体， ２４）易水溶性シクロデキストリン誘導体が、グルコシ
ル−β−シクロデキストリンである１４記載の複合体， ２５）易水溶性シクロデキストリン誘導体が、マルトシ
ル−β−シクロデキストリンである１４記載の複合体，
及び ２６）易水溶性シクロデキストリン誘導体とフマギロー
ル誘導体またはその塩とのモル比が、約１.５〜３：１
である１４記載の複合体に関する。 上記一般式（I）中、Ｒ2で示されるハロゲンとしては、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。またＲ1と
Ｒ2とであい合わさって結合手を示すときはエポキシ環
を形成する。
【００１０】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など）、炭素数２〜６のアルキニル基（例、エチニル、
プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２
−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−
イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イ
ルなど）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、炭素数３〜６のシクロアルケニル基
（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど）、炭素数７〜１３
のアラルキル基（例、ベンジル、１−フェネチル、２−
フェネチルなど）、炭素数６〜１０のアリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6また
はＲ7で示される置換基を有していてもよい複素環基の
複素環基としては、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄
など）を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−
フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾ
リル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−
イル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）が挙げら
れ、さらに該複素環基は５または６員環（例、ベンゼ
ン、ピリジン、シクロヘキサン環など）と縮合して２環
性縮合環基（例、８−キノリル、８−プリニルなど）を
形成していてもよい。
【００１１】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素異項環としては、４〜７員環の含
窒素異項環（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、
モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルなど）が
挙げられる。Ｒ5とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に形成
していてもよい含硫黄異項環としては、４〜７員環の含
硫黄異項環（例、テトラヒドロチオフェン−１−イル、
１,４−チオキサン−１−イルなど）が挙げられる。Ｒ5
とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい含窒素または含硫黄異項環は５または６
員環（例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジ
ン、シクロヘキサン環など）と縮環（縮合）して２環性
縮合環基（例、イソインドリン−２−イル、２−イソキ
ノリル、１,３−ジヒドロベンゾ〔c〕チオフェン−２−
イル、２,３−ジヒドロベンゾ〔b〕チオフェン−１−イ
ル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−２−
イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−１
−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエ
ピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ〔３,４−c〕
ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ〔３,４−
b〕ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ〔３,
４−d〕ピリダジン−６−イルなど）を形成していても
よい。
【００１２】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。Ｒ8
で示される置換基を有していてもよいアリール基のアリ
ール基としては、炭素数６〜１０のアリール基（例、フ
ェニル、ナフチルなど）が挙げられる。Ｒ4で示される
置換基を有していてもよい炭化水素基としては、上記し
たＲ5、Ｒ6およびＲ7で示される置換基を有していても
よい炭化水素基で詳記したもの等が挙げられる。なお、
Ｒ4で表される炭化水素基がアルケニル基のときは無置
換ものが好ましい。Ｒ4で示される置換基を有していて
もよいアシル基としては、置換基を有していてもよいカ
ルボン酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、チ
オカルバモイル、スルファモイルなどの酸の残基（該当
する酸より導かれるアシル基）が挙げられ、例えば、そ
れぞれ置換基を有していてもよいアルカノイル、アロイ
ル、複素環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、スルフ
ァモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルなどが挙げられる。
【００１３】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど）が挙げられる。置換基を有していてもよ
いアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜１１の
アロイル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイルなど）が挙げられる。置換基を有していてもよ
い複素環カルボニル基における複素環カルボニル基とし
ては、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜
４個含む５または６員複素環カルボニル基（例、２−フ
ロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニルな
ど）が挙げられる。置換基を有していてもよいアリール
スルホニル基のアリールスルホニル基としては、炭素数
６〜１０のアリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホ
ニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニ
ルなど）が挙げられる。置換基を有していてもよいアル
キルスルホニル基のアルキルスルホニル基としては、炭
素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）が挙げられる。置換基を
有していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシ
カルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカル
ボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルなど）が挙げられる。置換
基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のア
リールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１１の
アリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど）が挙げられる。
【００１４】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基（例、アルカ
ノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモ
イル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、
アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシ
カルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基等）
は可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００１５】該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、 ヘキシルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メ チルアリル、３−ブテ
ニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニ
ルなど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、エチニル、プロパ
ルギル、２−ブチン−１− イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イ
ル、４−ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など）、Ｃ3-6シクロア ルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルケニル基（例、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
サジエニルなど）、Ｃ6-10アリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、 エチルアミノ、イソプロピルア
ミノなど）、ジＣ1-6アルキルアミノ基（例、ジ メチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、アジド、ニトロ、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロ
キシル、Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキ シ、エトキシ
など）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナ
フチルオキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ など）、Ｃ6-10ア
リールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオな
ど）、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ
1-4アルコキシカルボニル基（例、メ トキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ7-11アリールオキシ
カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチ
ルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルな
ど）、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基（例、カルボキ
シ メトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、Ｃ1-6ア
ルカノイル基（例、ホルミ ル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど）、Ｃ7-11アロイル基（例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ1-6
アルキルスルフ ィニル基（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニルなど）、Ｃ6-10アリールスルフィニ
ル基（例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフ
ィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ1-6アル
キルスルホニル基（例、メチルスル ホニル、エチルス
ルホニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄な
ど）を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−フ
リル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリ
ル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）、ヘテロ原子
（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または
６員複素環カルボニル基（例、２−フロイル、２−テノ
イル、ニコチニル、イソニコチニルなど）、ヘテロ原子
（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または
６員複素環チオ基（例、４−ピリジルチオ、２−ピリミ
ジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、
１−メチル−５−テトラゾリルチオなど）などが挙げら
れ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性
縮合環チオ基（例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キ
ノリルチオなど）を形成していてもよい。また、Ｒ4が
それぞれジ置換のカルバモイ ル基、チオカルバモイル
基、またはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基の窒
素原子とともに含窒素異項環（例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピ
ペラジン−１−イルなど）を形成していてもよい。
【００１６】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ５とＲ6とが隣接する窒素原子ま
たは硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していても
よい含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ8
で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アル
キル基またはアリール基における置換基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基（例、アルカノイル基、アロイル基、複
素環カルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、ス
ルファモイル基、アルコキシカルボニル基、またはアリ
ールオキシカルボニル基等）における置換基は、さらに
置換可能な位置に１〜３個置換基を有していてもよい。
【００１７】該置換基としては上述したごときＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、
ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、ハロ
ゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10ア
リールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10アリー
ルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリールオ
キシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ基、Ｃ
1-6アルカノイル基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ
6-10アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、５または６員複 素環基、５または６員複素環カ
ルボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いられ
る。
【００１８】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン（例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど）、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン（例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど）
などが挙げられる。化合物（I）においては、Ｒ1とＲ2
とであい合わさって結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2が
Ｎ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-およびＳ(Ｏ)nＲ5で
あることが好ましい。さらにＲ1とＲ2とであい合わさっ
て結合手を示す化合物が特に好ましい。Ａは酸素原子ま
たはＮＨが好ましい。さらにＡは酸素原子が特に好まし
い。Ｒ3は２−メチル−１−プロペニルが好ましい。Ｒ4
は置換基を有するカルバモイル基が好ましい。置換基を
有するカルバモイル基の置換基としては、特に好ましく
はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル
基またはＣ1-6アルキル基である。
【００１９】化合物（I）の好ましい具体例としては、
例えば６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フ
マギロール、６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）フマ
ギロール、６α−（Ｎ’−クロロアセチルウレイド）−
６−デソキシフマギロール、４−（Ｎ−クロロアセチル
カルバモイルオキシ）−２−（１,２−エポキシ−１,５
−メチル−４−ヘキセニル）−１−（１,３−ジヒドロ
ベンゾ（Ｃ）チオフェン−２−イリオ）メチル−３−メ
トキシシクロヘキサノールクロリド等が挙げられる。こ
れらの中で、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
ル）フマギロール、６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フマギロールが特に好ましい。化合物（I）は分子
内に不斉中心をもち光学活性を有するが、その絶対構造
は原料のフマギロールに基づくものであり、特に明示の
場合はフマギロールの絶対構造と一致するものを意味す
る。シクロヘキサン環上の置換基の結合様式は、
【化９】 場合を表す。
【００２０】化合物（I）が分子内に酸性置換基（例、
カルボキシルなど）あるいは塩基性置換基（例、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒
素異項環基など）を有する場合には、生理学的に受容さ
れる塩として用いることもできる。生理学的に受容され
る塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが用いられる。これらの塩類を生成させうる無
機塩基としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネ
シウムなど）などが、有機塩基としては例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸とし
ては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
が、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などが、塩基性または酸性アミノ酸としては例え
ばアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、
グルタミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基
との塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩
基性アミノ酸との塩）は化合物（I）の置換基中のカル
ボキシル基と、また酸との塩（すなわち無機酸との塩、
有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩）は化合物（I）の
置換基中のアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、含窒素異項環基などと形成しうる塩を
意味する。
【００２１】また、化合物（I）が分子内にジ低級アル
キルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複
素環基などを有する場合にはこれらの置換基中の窒素原
子がさらにアルキル化されて４級アンモニオ基（例、ト
リメチルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチ
ルピロリジン−１−イリウムなど）を形成していてもよ
く、カウンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカ
ウンターアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げら
れる。一般式（I）で表される化合物またはその塩は、
微生物の生産するフマギリン（fumagillin）の加水分解
産物フマギロール（fumagillol）〔ターベル、ティー・
エス（Tarbell, D. S.）ら、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）
８３、３０９６(１９６１)〕を出発物質として用いるこ
とによって製造でき、その製造法，物理化学的および生
物学的性質はＥＰ−Ａ−３５９，０３６、ＥＰ−Ａ−３
５７，０６１、ＥＰ−Ａ−３５４，７８７、ＥＰ−Ａ−
３８６，６６７、ＥＰ−Ａ−４１５，２９４などに詳細
に記載されている。
【００２２】本発明で用いる易水溶性シクロデキストリ
ン誘導体とは、好ましくは６〜１２個のグルコース単位
からなる環状オリゴ糖のグルコースの２，３，６位の一
部あるいはすべての水酸基の水素を他の官能基（例え
ば、ジヒドロキシアルキル基，糖残基，ヒドロキシアル
キル基等）に置換した化合物である。該易水溶性シクロ
デキストリン誘導体（以下ＣyＤと略記することもあ
る）は、水に対する溶解度が約１００mg／ml以上、好ま
しくは約１３０mg／ml以上である。
【００２３】易水溶性シクロデキストリン誘導体の望ま
しい具体例としては、一般式
【化１０】 〔式中、ｑは６〜１２を満足する整数を、Ｒ9、Ｒ10お
よびＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なっ
て、それぞれジヒドロキシアルキル基、あるいは糖残基
を示す。〕で表される化合物が挙げられる。その具体例
としては、例えばα−ＣyＤ（ｑ＝６）、β−ＣyＤ（ｑ
＝７）、γ−ＣyＤ（ｑ＝８）、δ−ＣyＤ（ｑ＝９）等
の水酸基のエーテル誘導体が挙げられる。これらの中で
β−ＣｙＤの水酸基のエーテル誘導体が好ましい。
【００２４】Ｒ9〜Ｒ11で示されるジヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばジヒドロキシ-C1-6アルキル基
（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチ
ル、２，２−ジヒドロキシプロピル，２，２−ジヒドロ
キシペンチル，２，２−ジヒドロキシヘキシル等），好
ましくはジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、ジヒド
ロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−
ジヒドロキシプロピル等）が用いられる。Ｒ9〜Ｒ11で
示される糖残基としては、例えばＣ3-24糖残基（エリス
ロシル，トレオシル，アラビノシル，リボシル，グルコ
シル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，
マルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルト
シル等），好ましくはＣ6-24糖残基（例、グルコシル，
ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルト
シル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル
等），特に好ましくはＣ6-12糖残基（例、グルコシル，
ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルト
シル，ラクトシル等）が用いられる。
【００２５】易水溶性シクロデキストリン誘導体のさら
に望ましい具体例としては、一般式（II）で表される化
合物において、Ｒ9〜Ｒ11のうち少なくとも一つが糖残
基であるものが挙げられる。その例として、例えばグル
コシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトシル−α，
β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトトリオシル−α，β，γ，
δ−ＣｙＤ，ジマルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等
が挙げられる。これらの中で、マルトシル−α，β，
γ，δ−ＣｙＤ，グルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ
が好ましい。さらにマルトシル−β−ＣｙＤ，グルコシ
ル−β−ＣｙＤが特に好ましい。これらの易水溶性シク
ロデキストリン誘導体は１種類でもよく、また、２種類
以上混合して使用してもよい。易水溶性シクロデキスト
リン誘導体の使用量はフマギロール誘導体またはその塩
に対してモル比で約１〜５倍モルが好ましい。約１.５
〜３倍モルがより好ましく用いられる。
【００２６】本発明の複合体の形態としては一般に、薬
物は固体状態の方が安定であり、共存する水を留去させ
粉末とするのが好ましい。留去する方法としては凍結乾
燥、あるいは減圧乾燥、時としては常圧での気化が挙げ
られる。薬物の安定化のためには凍結後乾燥する凍結乾
燥あるいは凍結減圧乾燥が適当である。本発明の複合体
の製造方法は例えば次のようにして行われる。 すなわ
ち、 易水溶性シクロデキストリン誘導体とフマギロール
誘導体（I）またはその塩とを通常は−５℃〜３５℃付
近で水または緩衝液で水溶液とする。該水溶液は、例え
ば易水溶性シクロデキストリン誘導体の水または緩衝液
溶液とフマギロール誘導体（I）またはその塩とを混合
する、易水溶性シクロデキストリン誘導体の水または緩
衝液溶液とフマギロール誘導体（I）またはその塩の水
または緩衝液懸濁液とを混合する、易水溶性シクロデキ
ストリン誘導体とフマギロール誘導体（I）またはその
塩と水または緩衝液とを混合する、もしくは易水溶性シ
クロデキストリン誘導体とフマギロール誘導体（I）ま
たはその塩の水または緩衝液懸濁液とを混合することに
より得られる。このとき必要に応じ冷却または加温して
水溶液としてもよい。また易水溶性シクロデキストリン
誘導体の濃度は、通常約１００mg／ml以上の濃度が好ま
しく約１３０mg／ml以上の濃度がより好ましい。フマギ
ロール誘導体（I）またはその塩は前記のように該薬物
に対して易水溶性シクロデキストリン誘導体が約１〜５
倍モルになるように添加するのが好ましい。約１.５〜
３倍モルがより好ましい。易水溶性シクロデキストリン
誘導体とフマギロール誘導体（I）またはその塩とを混
合後、その懸濁液を撹拌すると徐々にフマギロール誘導
体（I）またはその塩が溶解する。通常１分以上撹拌し
溶解の進行が終了した時点で撹拌を停止する。溶液に溶
け残りがある場合には濾過をして溶解度の向上したフマ
ギロール誘導体（I）またはその塩を含有する複合体を
得る。該複合体を粉末化するには得られた溶液を凍結乾
燥または減圧乾燥あるいは常圧乾燥する。
【００２７】易水溶性シクロデキストリン誘導体とフマ
ギロール誘導体（I）またはその塩とを混合後、得られ
る懸濁液又は溶液に安定化のため所望により塩基を添加
してもよい。該塩基としては、例えばアルカリ金属水酸
化物（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等）、炭
酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム，炭酸水
素カリウム等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム）、りん酸アルカリ金属塩類（例、り
ん酸ナトリウム，りん酸一水素ナトリウム，りん酸カリ
ウム，りん酸一水素カリウム等）などの無機塩基、例え
ば有機モノカルボン酸アルカリ金属塩（例、酢酸ナトリ
ウム，酢酸カリウム等）などの有機塩基が挙げられる。
これらの塩基の添加量は、フマギロール誘導体（I）又
はその塩に対して約０.０００２から０.２モルが好まし
い。さらに約０.００１から０.０３５モルが特に好まし
い。該塩基はそのまま又は適当な濃度の水溶液として添
加してもよい。これらの操作に従って得られた粉末は包
接体もしくは、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素
結合等によって複合体を形成している。また、粉末は包
接体もしくは、複合体以外にフマギロール誘導体（I）
又はその塩または（および）易水溶性シクロデキストリ
ン誘導体を含有していてもよく、この様な粉末も本発明
の複合体である。
【００２８】本発明の複合体は非経口投与用製剤として
用いることができる。本発明の複合体は例えば次の方法
により製剤化される。上記により得られる本発明の粉末
に、粉末特性（バイアル瓶への充填性、比容積、静電防
止等）を向上させるため通常注射剤に用いられる糖類
（例、グルコース、マンニトール、イノシトール等）、
保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベン
ジールアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブ
ドウ糖など）、静電防止剤（例、ステアリン酸マグネシ
ウム等）を添加してもよい。この操作によって得られた
粉末は、自体公知の方法に従い、例えば注射用蒸留水、
塩化ナトリウム、糖類（例、グルコース、マンニトー
ル、イノシトール等）または分散剤（例、ツイーン(Twe
en)８０（アトラスパウダー社製）、ＨＣＯ６０（日光
ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）などで調製
した水溶液に容易に溶解する。溶解後、難水溶性薬物を
その対象疾病に対して有効な濃度を、注射用製剤として
静脈内、筋肉内、皮下、臓器（例、肝臓動脈）内、ある
いは腫瘍等の病巣に投与することができる。
【００２９】また、本発明によって得られる複合体は常
法に従って注射投与以外の非経口投与用製剤、例えば、
外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤）、座剤（例、直
腸座剤、膣座剤等）とすることも可能である。たとえば
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の複
合体を固状、半固状または液状の経鼻投与剤とすること
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明
の複合体をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコー
ル、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、ア
クリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成
物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほ
とんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の
ものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤
（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウ
ムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知
の方法にしたがい、本発明の複合体を油性または水性の
固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
上記組成物に用いる油性基剤としては、たとえば高級脂
肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダ
イナマイトノーベル社製）など〕、中級脂肪酸〔例、ミ
グリオール類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、たとえばポリ
エチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲ
ル基剤としては、たとえば天然ガム類、セルロース誘導
体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられ
る。
【００３０】本発明の複合体は低毒性で血管新生阻害作
用を有し、強い薬理作用、例えば関節リューマチなどの
炎症性疾患、糖尿病性網膜症または腫瘍（例えば、乳ガ
ン，肝ガン，大腸ガン，カポジ肉腫等のガン）などの治
療および予防作用を示し、哺乳動物（サル、ウシ、イ
ヌ、ヒトなど）の例えば関節リューマチなどの炎症性疾
患、糖尿病性網膜症または腫瘍（例、乳ガン，肝ガン，
大腸ガン，カポジ肉腫等のガン）などの治療および予防
薬として有用である。例えば、本発明の複合体を成人担
ガン患者の治療を目的として注射投与する場合、その投
与量は薬物の種類、活性の強さ等により異なるが、一日
当り体重５０kgの成人に、本発明の複合体を約１.０mg
〜５.０ｇ、好ましくは約２５mg〜２.０ｇ、特に好まし
くは 約５０mg〜１.０gを投与する。
【００３１】
【実施例】以下に実施例、比較例、実験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、これは本発明を限定す
るものではない。 比較例１ マルトシル−β−シクロデキストリン（以下Ｇ２βＣy
Ｄと略記することもある）（１０００mg）を含有する水
溶液５mlに６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)
フマギロール（以下ＴＮＰ−４７０と略記する）（２５
０mg）を添加し、２５℃で８時間撹拌し、溶解した。溶
け残ったＴＮＰ−４７０を濾過で除去し、濾液をバイア
ルに充填し、凍結乾燥し粉末とした。得られた粉末全量
に水（５ml）を加えたところ均一の水溶液となった。一
方、従来法としてＧ２βＣyＤ（１１０mg）を水５mlに
溶解し、これにＴＮＰ−４７０（２５０mg）を添加し２
５℃で撹拌した。８時間後濾過をし、上記均一溶液と濾
過後の溶液中のＴＮＰ−４７０を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）法で下記の測定条件下定量した。さ
らにＴＮＰ−４７０のみの飽和溶解度をＨＰＬＣ法で同
様に定量した。その結果、〔表１〕に示す結果が得られ
た。従来法では溶解度はほとんど向上していないが、本
発明の方法で得られた複合体は飛躍的に溶解度が向上し
た。 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定条件 担 体：ＯＤＳ，ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２（山村
化学研究所社製） 移動相：水−アセトニトリル＝１：１（容量比） 流 速：１.０ml／分 検出法：ＵＶ吸収，波長２１０ｎｍ
【表１】 溶解性の比較 本発明 ３６.７mg／ml 従来法 ６.７ ＴＮＰ−４７０のみ １.９
【００３２】比較例２ グルコシル−β−シクロデキストリン（以下Ｇ１βＣy
Ｄと略記することもある）（５００mg）を含有する水溶
液（５ml）にＴＮＰ−４７０（２５０mg）を添加し２５
℃で８時間撹拌し、溶解した。得られた水溶液を濾過
し、凍結乾燥し粉末とした。得られた粉末全量に水（５
ml）を加えたところ均一の水溶液となった。一方、従来
法としてＧ１βＣyＤ（１００mg）を水（５ml）に溶解
し、これにＴＮＰ−４７０（２５０mg）を上記均一溶液
と濾過後の溶液中のＴＮＰ−４７０をＨＰＬＣ法で比較
例１と同様にして定量した。さらにＴＮＰ−４７０のみ
の飽和溶解度を同様にＨＰＬＣ法で定量した。その結
果、〔表２〕に示す結果が得られた。従来法では溶解度
はほとんど向上していないが、本発明の方法で得られた
複合体は飛躍的に溶解度が向上した。
【表２】 溶解性の比較 本発明 ２３.１mg／ml 従来法 ６.５ ＴＮＰ−４７０のみ １.９
【００３３】実施例１ マルトシル−β−シクロデキストリン（１０００mg）を
含有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０(１００mg)を
添加し２５℃で３０分間撹拌し、溶解した。水溶液を濾
過し、濾液５mlをバイアルに充填し、凍結乾燥し粉末と
した。 実施例２ マルトシル−β−シクロデキストリン（７５０mg）を含
有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０（１００mg）を
添加し２５℃で３０分間撹拌し、溶解した。水溶液を濾
過し、濾液（５ml）をバイアルに充填し、凍結乾燥し粉
末とした。 実施例３ マルトシル−β−シクロデキストリン（５００mg）を含
有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０を１００mg添加
し２５℃で３０分間撹拌し、溶解した。水溶液を濾過
し、濾液（５ml）をバイアルに充填し、凍結乾燥し粉末
とした。 実施例４ グルコシル−β−シクロデキストリン（７５０mg）を含
有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０（１００mg）を
添加し２５℃で３０分間撹拌し、溶解した。水溶液を濾
過し、濾液（５ml）をバイアルに充填し、凍結乾燥し粉
末とした。 実施例５ グルコシル−β−シクロデキストリン（５００mg）を含
有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０（１００mg）を
添加し２５℃で３０分間撹拌し、溶解した。水溶液を濾
過し、濾液（５ml）をバイアルに充填し、凍結乾燥し粉
末とした。
【００３４】実施例６ マルトシル−β−シクロデキストリン（７２６mg）を含
有する水溶液（５ml）にＴＮＰ−４７０（１００mg）を
添加し２５℃で１８０分間撹拌し、溶解した。水溶液を
濾過し、濾液（５ml）をバイアルに充填し、凍結乾燥し
粉末とした。この粉末とＴＮＰ−４７０のみの安定性を
４０℃に１カ月保存することにより比較した。ＴＮＰ−
４７０の定量はＨＰＬＣ法で比較例１と同様にして行っ
た。結果を〔表３〕に示した。本発明の粉末はきわめて
安定であった。
【表３】 安定性
【００３５】実施例７ １０Ｌビーカー中で水（４９５０ml）にマルトシル−β
−シクロデキストリン（７１９ｇ）を溶解したのちＴＮ
Ｐ−４７０（９９ｇ）を加え撹拌機を用い２５℃で、３
時間撹拌した。ＴＮＰ−４７０がほとんど溶解したこと
を確認後、０.２２μm のポアサイズを有するフィルタ
ーで濾過をし、得られた薬液を５mlずつバイアルに充填
し、凍結乾燥し注射剤を製造した。 実施例８ １０リットルビーカー中で水（４００ml）にマルトシル
−β−シクロデキストリン（７２.３ｇ）を溶解したの
ち、ＴＮＰ−４７０（１０ｇ）を加え撹拌機を用い２５
℃で１.５時間撹拌した。これに０.１ＮＮａＯＨ水溶液
（０.９ml）を加えさらに２５℃で１．５時間撹拌し
た。ＴＮＰ−４７０が溶解したことを確認後全量を水で
５００mlとし、０.２２μm のポアサイズを有するフィ
ルターで濾過し、濾液を凍結乾燥し注射剤を製造した。
この注射剤の安定性を４０℃で１カ月保存することによ
り調べた。ＴＮＰ−４７０の定量はＨＰＬＣ法で比較例
１と同様にして行った。ＴＮＰ−４７０の残存率は９７
％であり、本発明の注射剤はきわめて安定であった。
【００３６】実施例９ 実施例８で０.１ＮＮａＯＨ水溶液の添加量を５.４mlと
したほか、同様にしてＴＮＰ−４７０（３０mg）を含有
する製剤を得た。 実施例１０ 実施例８で０.１ＮＮａＯＨ水溶液の代わりに０.１ＮＫ
ＯＨ水溶液（０.６ml）を加えたほか、同様にしてＴＮ
Ｐ−４７０（３０mg）を含有する製剤を得た。
【００３７】
【発明の効果】本発明の製造方法は、工業的に実施可能
であり、また本発明の製造方法により得られる複合体
は、水に易溶性で、安定性もよく、注射用製剤として用
いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬ 7431−4Ｃ 47/40 Ｂ 7433−4Ｃ Ｇ 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 303/22

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
    5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-またはＳ(Ｏ)nＲ5（式中、
    Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有していてもよ
    い炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環
    基を、Ｘ-はカウンターアニオンを、m は０または１
    を、n は０ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣
    接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していても
    よい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよく、
    これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異項環
    は置換基を有していてもよい。）を示すか、またはＲ1
    とＲ2とであい合わさって結合手を示し、Ｒ3は２−メチ
    ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
    酸素原子またはＮＲ8（式中、Ｒ8は水素または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基もしくは置換基を有し
    ていてもよいアリール基を示す。）を示し、Ｒ4は水
    素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
    を有していてもよいアシル基を示す。〕で表されるフマ
    ギロール誘導体またはその塩と易水溶性シクロデキスト
    リン誘導体とを含み、該易水溶性シクロデキストリン誘
    導体の濃度が約１００mg／ml以上である水溶液とするこ
    とを特徴とする該フマギロール誘導体またはその塩と易
    水溶性シクロデキストリン誘導体との複合体の製造法。
  2. 【請求項２】Ｒ1およびＲ2があい合わさって結合手を示
    す請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】Ｒ3が２−メチル−１−プロペニル基であ
    る請求項１記載の製造法。
  4. 【請求項４】Ａが酸素原子である請求項１記載の製造
    法。
  5. 【請求項５】Ｒ4が置換基を有するカルバモイル基であ
    る請求項１記載の製造法。
  6. 【請求項６】フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−クロ
    ロアセチルカルバモイル）フマギロールである請求項１
    記載の製造法。
  7. 【請求項７】フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メチ
    ルカルバモイル）フマギロールである請求項１記載の製
    造法。
  8. 【請求項８】易水溶性シクロデキストリン誘導体が一般
    式 【化２】 〔式中、q は６から１２までの整数を、Ｒ9，Ｒ10およ
    びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
    それぞれジヒドロアルキル基または糖残基を示す。〕で
    表される請求項１記載の製造法。
  9. 【請求項９】Ｒ9，Ｒ10およびＲ11のうち少なくとも一
    つが糖残基である請求項８記載の製造法。
  10. 【請求項１０】糖残基が、グルコシル基，マルトシル
    基，マルトトリオシル基およびジマルトシル基のうちか
    ら選ばれる請求項８記載の製造法。
  11. 【請求項１１】易水溶性シクロデキストリン誘導体が、
    グルコシル−β−シクロデキストリンである請求項１記
    載の製造法。
  12. 【請求項１２】易水溶性シクロデキストリン誘導体が、
    マルトシル−β−シクロデキストリンである請求項１記
    載の製造法。
  13. 【請求項１３】易水溶性シクロデキストリン誘導体とフ
    マギロール誘導体またはその塩とのモル比が、約１.５
    〜３：１である請求項１記載の製造法。
  14. 【請求項１４】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
    5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-またはＳ(Ｏ)nＲ5（式中、
    Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有していてもよ
    い炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環
    基を、Ｘ-はカウンターアニオンを、m は０または１
    を、n は０ないし２の整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣
    接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮環していても
    よい含窒素または含硫黄異項環を形成していてもよく、
    これらの縮環していてもよい含窒素または含硫黄異項環
    は置換基を有していてもよい。）を示すか、またはＲ1
    とＲ2とであい合わさって結合手を示し、Ｒ3は２−メチ
    ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
    酸素原子またはＮＲ8（式中、Ｒ8は水素または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基もしくは置換基を有し
    ていてもよいアリール基を示す。）を示し、Ｒ4は水
    素、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
    を有していてもよいアシル基を示す。〕で表されるフマ
    ギロール誘導体またはその塩と易水溶性シクロデキスト
    リン誘導体とを含み、該易水溶性シクロデキストリン誘
    導体の濃度が約１００mg／ml以上である水溶液とし、水
    を除去することにより製造される該フマギロール誘導体
    またはその塩と易水溶性シクロデキストリン誘導体との
    複合体。
  15. 【請求項１５】Ｒ1およびＲ2があい合わさって結合手を
    示す請求項１４記載の複合体。
  16. 【請求項１６】Ｒ3が２−メチル−１−プロペニル基で
    ある請求項１４記載の複合体。
  17. 【請求項１７】Ａが酸素原子である請求項１４記載の複
    合体。
  18. 【請求項１８】Ｒ4が置換基を有するカルバモイル基で
    ある請求項１４記載の複合体。
  19. 【請求項１９】フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−ク
    ロロアセチルカルバモイル）フマギロールである請求項
    １４記載の複合体。
  20. 【請求項２０】フマギロール誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メ
    チルカルバモイル）フマギロールである請求項１４記載
    の複合体。
  21. 【請求項２１】易水溶性シクロデキストリン誘導体が一
    般式 【化４】 〔式中、q は６から１２までの整数を、Ｒ9，Ｒ10およ
    びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
    それぞれジヒドロアルキル基または糖残基を示す。〕で
    表される請求項１４記載の複合体。
  22. 【請求項２２】Ｒ9，Ｒ10およびＲ11のうち少なくとも
    一つが糖残基である請求項２１記載の複合体。
  23. 【請求項２３】糖残基が、グルコシル基，マルトシル
    基，マルトトリオシル基およびジマルトシル基のうちか
    ら選ばれる請求項２１記載の複合体。
  24. 【請求項２４】易水溶性シクロデキストリン誘導体が、
    グルコシル−β−シクロデキストリンである請求項１４
    記載の複合体。
  25. 【請求項２５】易水溶性シクロデキストリン誘導体が、
    マルトシル−β−シクロデキストリンである請求項１４
    記載の複合体。
  26. 【請求項２６】易水溶性シクロデキストリン誘導体とフ
    マギロール誘導体またはその塩とのモル比が、約１.５
    〜３：１である請求項１４記載の複合体。
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