JPH06234631A - フマギロール誘導体の安定医薬組成物 - Google Patents

フマギロール誘導体の安定医薬組成物

Info

Publication number
JPH06234631A
JPH06234631A JP31638393A JP31638393A JPH06234631A JP H06234631 A JPH06234631 A JP H06234631A JP 31638393 A JP31638393 A JP 31638393A JP 31638393 A JP31638393 A JP 31638393A JP H06234631 A JPH06234631 A JP H06234631A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fatty acid
group
pharmaceutical composition
composition according
acid ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP31638393A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigeo Yanai
薫雄 柳井
Kazuhiro Saito
和宏 斎藤
Hiroaki Okada
弘晃 岡田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP31638393A priority Critical patent/JPH06234631A/ja
Publication of JPH06234631A publication Critical patent/JPH06234631A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 フマギロール誘導体の安定化を図った、徐放
性の医薬組成物を提供する。 【構成】 フマギロール誘導体と、グリセリンないしポ
リグリセリンの脂肪酸エステルとを配合してなることを
特徴とする医薬組成物。 【効果】 フマギロール誘導体を安定に保持し、徐々に
放出でき、医薬品製剤等として有利に用いられる効果を
示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な血管
新生阻害物質であるフマギロール誘導体の安定な医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】血管新生は血管の発生または成長であ
り、癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチなどの疾病に深
く関与していることが明らかにされてきている。血管新
生阻害物質は血管の発生および疾病部位への血液補給を
抑制するため、従来の薬剤と異なる新しい作用機序の、
これらの疾病に対する治療剤となる可能性がある。特に
固形腫瘍の成長には栄養補給のための血管新生が不可欠
であるため、血管新生阻害物質は癌治療薬として大きな
期待が寄せられている。また、血管新生阻害物質の探索
の結果フマギロール誘導体が見い出され、ＥＰ−Ａ−３
５９，０３６（特開平３−７２７０）、ＥＰ−Ａ−３５
７,０６１(特開平３−７２２２)、ＥＰ−Ａ−３５４,７
８７、ＥＰ−Ａ−３８６,６６７(特開平３−１４５７
１)、ＥＰ−Ａ−３８７,６５０（特開平３−７２７
１）、ＥＰ−Ａ−４１５,２９４(特開平３−２７９３７
６)等に開示されている。ＥＰ−Ａ−４７０,５６９（特
開平５−９６９）にはフマギロール誘導体と脂肪酸のグ
リセロールエステルのようなワックスのごとき血管塞栓
物質とを共に含有する血管塞栓剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生阻害作用を有するフマギロール誘導体の安定性を高
めることにより、長時間にわたり投与部位から薬物を徐
放させ薬理作用をより有効に発現させることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる事実に鑑み、本発
明者らは鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、この
血管新生阻害物質を極めて安定に保持する組成物の製造
に成功し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）フマギロール
誘導体と、グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エ
ステルとを配合してなることを特徴とする医薬組成物、
（２）フマギロール誘導体がグリセリンないしポリグリ
セリンの脂肪酸エステル中に溶解または分散している上
記（１）記載の医薬組成物、（３）グリセリンの脂肪酸
エステルが脂肪酸トリグリセリドである上記（１）記載
の医薬組成物、（４）フマギロール誘導体が脂肪酸トリ
グリセリド中に溶解している上記（１）記載の医薬組成
物、（５）グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エ
ステルに対するフマギロール誘導体の比率が約０.００
１ないし５０％（w／v）である上記（１）記載の医薬組
成物、（６）グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸
のエステル化度が約６０％以上である上記（１）記載の
医薬組成物、（７）ポリグリセリンの重合度が２ないし
１０である上記（１）記載の医薬組成物、（８）注射剤
である上記（１）記載の医薬組成物、（９）液体形態で
ある上記（１）記載の医薬組成物、（１０）粒径約１０
ないし１０００μmの微粒子状固体組成物である上記
（１）記載の医薬組成物、（１１）フマギロール誘導体
が一般式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
【０００７】[式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１の整数を、n
は０ないし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接す
る窒素原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含
窒素または含硫黄複素環基を形成していてもよく、これ
らの縮環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は
置換基を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ
2とで結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していて
もよい２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル
基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素または
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基もし
くはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す。]で表されるフマギロール誘導体またはその塩で
ある上記（１）記載の医薬組成物、（１２）Ｒ1とＲ2と
で結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、
Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・
Ｘ-；ＡがＯまたはＮＨ；Ｒ3がそれぞれ置換基を有して
もよい２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル
基；およびＲ4が水素または置換基を有していてもよい
カルバモイル基である上記（１１）記載の医薬組成物、
（１３）Ｒ1とＲ2とで結合手を示す上記（１２）記載の
医薬組成物、（１４）ＡがＯ；Ｒ3がヒドロキシル基ま
たはジアルキルアミノ基でそれぞれ置換されていてもよ
い２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基、Ｒ
4がＣ1-6アルキルまたはハロゲノＣ1-6アルカノイル基
で置換されているカルバモイル基である上記（１２）記
載の医薬組成物、（１５）フマギロール誘導体が６−Ｏ
−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールであ
る上記（１）記載の医薬組成物、（１６）フマギロール
誘導体が４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−２−
(１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)
−１−(１,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]チオフェン−２−イ
リオ)メチル−３−メトキシシクロヘキサノールクロラ
イドである上記（１）記載の医薬組成物、（１７）脂肪
酸エステルを構成する脂肪酸が炭素数６から２２個(Ｃ6
〜Ｃ22)の飽和型脂肪酸である上記（１）記載の医薬組
成物、（１８）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主た
る成分がカプリル酸(Ｃ8)である上記（１）記載の医薬
組成物、（１９）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
たる成分がカプリン酸(Ｃ10)である上記（１）記載の医
薬組成物、（２０）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の
主たる成分がカプリル酸(Ｃ8)とカプリン酸(Ｃ10)との
混合物である上記（１）記載の医薬組成物、（２１）脂
肪酸エステルを構成する脂肪酸の主たる成分がラウリン
酸(Ｃ12)である上記（１）記載の医薬組成物、（２２）
脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主たる成分がミリス
チン酸(Ｃ14)である上記（１）記載の医薬組成物、（２
３）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主たる成分がパ
ルミチン酸(Ｃ16)である上記（１）記載の医薬組成物、
（２４）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主たる成分
がステアリン酸(Ｃ１８）である上記（１）記載の医薬
組成物、（２５）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
たる成分がアラキン酸（Ｃ20)である上記（１）記載の
医薬組成物、（２６）脂肪酸エステルを構成する脂肪酸
の主たる成分がベヘン酸(Ｃ22)である上記（１）記載の
医薬組成物、（２７）血管新生阻害組成物である上記
（１）記載の医薬組成物、（２８）フマギロール誘導体
をグリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステル中
に溶解または分散させることを特徴とするフマギロール
誘導体の安定化方法、（２９）フマギロール誘導体と、
グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステルとを
配合してなることを特徴とする血管新生阻害用医薬組成
物、および（３０）フマギロール誘導体と、グリセリン
ないしポリグリセリンの脂肪酸エステルとを配合してな
ることを特徴とする血管新生阻害用の安定な徐放性医薬
組成物に関する。本発明に用いるフマギロール誘導体と
しては一般式
【０００８】
【化３】
【０００９】[式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１の整数を、n
は０ないし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接す
る窒素原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含
窒素または含硫黄複素環基を形成していてもよく、これ
らの縮環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は
置換基を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ
2とで結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していて
もよい２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル
基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素または
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基もし
くはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す。]で表されるフマギロール誘導体またはその塩等
が挙げられる。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示されるハロ
ゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ1とＲ2とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。
【００１０】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)などが挙げられる。
【００１１】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、テトラゾリルなど)など
が挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜３個
のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでい
てもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、シ
クロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環基(例、８−
キノリル、８−プリニルなど)などを形成していてもよ
い。
【００１２】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素複素環としては、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環(例、ピロ
リジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5とＲ6とが隣
接する硫黄原子と共に形成していてもよい含硫黄複素環
としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテロ原子 (例、
窒素、酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環
の含硫黄複素環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イ
ル、１,４−チオキサン−１−イルなど)などが挙げられ
る。
【００１３】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と
縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソインドリン−
２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ
[c]チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]
チオフェン−１−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−１−イル、１,２,４,５−テトラヒド
ロ−３−ベンゾチエピン−３−イル、１,３−ジヒドロ
チエノ[３,４−c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒド
ロチエノ[３,４−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒ
ドロチエノ[３,４−d]ピリダジン−６−イルなど)など
を形成していてもよい。
【００１４】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のアルキル基(例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)
などが挙げられる。Ｒ8で示される置換基を有していて
もよいアリール基のアリール基としては、炭素数６〜１
０のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙
げられる。
【００１５】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6またはＲ7で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは無置換ものが好ましい。Ｒ4で
示される置換基を有していてもよいアシル基としては、
それぞれ置換基を有していてもよいカルボン酸アシル、
スルホン酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、
スルファモイルなどの酸の残基(該当する酸より導かれ
るアシル基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置換基
を有していてもよいアルカノイル、アロイル、複素環カ
ルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリール
スルホニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルなどが
挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよいカル
バモイルである。
【００１６】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)などが挙げられる。置換基を有していて
もよいアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜１
１のアロイル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２
−ナフトイルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよい複素環カルボニル基における複素環カルボニ
ル基としては、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基(例、
２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチ
ニルなど)などが挙げられる。置換基を有していてもよ
いアリールスルホニル基のアリールスルホニル基として
は、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基(例、ベン
ゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。
【００１７】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニルなど)などが挙げられる。置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコ
キシカルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシ
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニ
ル基のアリールオキシカルボニル基としては、炭素数７
〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フェノキシ
カルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフ
チルオキシカルボニルなど)などが挙げられる。Ｒ3で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニルまたはイソブチル基の置換基としては、
例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、低級（Ｃ1-3）ア
ルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イ
ソプロピルアミノなど）、ジ低級（Ｃ1-3）アルキルア
ミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）な
どが挙げられる。これらのうち、ヒドロキシル基および
ジ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ基、特にジメチルアミ
ノ基が好ましい。
【００１８】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基、Ｒ8で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはアリール基、およびＲ4で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基
(例、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカ
ルボニル基など)は、これらの可能な位置に１〜３個の
置換基を有していてもよい。
【００１９】該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、１−メチル−５−テトラゾリルな
ど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４
個含む５または６員複素環カルボニル基(例、２−フロ
イル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニルな
ど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４
個含む５または６員複素環チオ基(例、４−ピリジルチ
オ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−
２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリルチオな
ど)などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベンゼン環
が縮合して２環性縮合環チオ基(例、２−ベンゾチアゾ
リルチオ、８−キノリルチオなど)を形成していてもよ
い。これら置換基のうち、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6
アルカノイル基が好ましい。また、Ｒ4が、それぞれジ
置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、もしくは
スルファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカ
ルバモイル基、もしくはスルファモイル基はその窒素原
子とともに含窒素複素環 [例、ピロリジン−１−イル、
ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４
−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジ
ン−１−イルなどのような、窒素原子の他に１〜３個の
ヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでいて
もよい４〜７員環含窒素複素環など]を形成していても
よい。
【００２０】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ8で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ4で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基 (例、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基
等）における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３
個の置換基を有していてもよい。
【００２１】該置換基としては例えば、上記のＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ1-6アルカノイル
基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。
【００２２】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど)
などが挙げられる。このうち、ハロゲンイオンが好まし
い。
【００２３】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示のない場合はフマギロール
の絶対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン
環上の置換基の結合様式は、
【００２４】
【化４】
【００２５】場合を表す。化合物(Ｉ)においては、Ｒ1
とＲ2とで結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
・Ｘ-、より好ましくはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-である化合物が
好ましい。また、Ｒ5とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に
含硫黄複素環を形成している場合が好ましく、かかる含
硫黄複素環は５または６員環と縮合して二環性縮合環を
形成していてもよい。化合物(Ｉ)としては、Ｒ1とＲ2と
で結合手を示す化合物がさらに好ましい。Ａは、Ｏまた
はＮＨが好ましい。とりわけＯが好ましい。Ｒ3は、ヒ
ドロキシル基またはジアルキルアミノ基でそれぞれ置換
されていてもよい２−メチル−１−プロペニル基または
イソブチル基が好ましい。特に、２−メチル−１−プロ
ペニル基がより好ましい。Ｒ4は、水素または置換基を
有していてもよいカルバモイルが好ましい。とくに、該
置換基がＣ1-6アルキル基またはハロゲンで置換されて
いてもよいＣ1-6アルカノイル基が好ましい。化合物
(Ｉ)の好ましい具体例としては、６−Ｏ−(Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル)フマギロール、６α−(Ｎ'−ク
ロロアセチルウレイド)−６−デソキシフマギロール、
４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−２−(１,２−エ
ポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,
３−ジヒドロベンゾ[ｃ]チオフェン−２−イリオ)メチ
ル−３−メトキシシクロヘキサノールクロライド、６−
Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマギロール等が挙げら
れる。
【００２６】化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素
複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容され
る塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素複
素環基などと形成しうる塩を意味する。
【００２７】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素環
基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさら
にアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチル
アンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロリ
ジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カウ
ンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカウンター
アニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。一
般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、微生物の生
産するフマギリン(fumagillin)の加水分解産物フマギロ
ール(fumagillol)[ターベル、ディー・エス(Ｔarbell．
Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカ
ル ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)８３、３０
９６(１９６１)]を出発物質として用い、前述のＥＰ公
報に記載の方法またはそれに準じた方法により製造でき
る。該化合物の物理化学的および生物学的性質は、先に
記載したＥＰ公報に詳細に記載されている。
【００２８】本発明で用いるグリセリンないしポリグリ
セリンの脂肪酸エステルは、フマギロール誘導体の安定
化剤として用いる。フマギロール誘導体の安定化効果ま
たは徐放効果等の観点から、グリセリンないしポリグリ
セリンの脂肪酸エステルのエステルを構成する脂肪酸と
しては炭素数６〜２２個の飽和型のものが好ましい。具
体的には、例えば、カプロン酸（Ｃ6）、カプリル酸
（Ｃ8）、カプリン酸（Ｃ10）ラウリン酸（Ｃ12）、ミ
リスチン酸（Ｃ14）、パルミチン酸（Ｃ16）、ステアリ
ン酸（Ｃ18）、アラキン酸（Ｃ20）、ベヘン酸（Ｃ22）
等が挙げられる。エステル化度、すなわち、グリセリン
ないしポリグリセリンの脂肪酸エステル中の全水酸基に
対するエステル化されている水酸基の割合は、好ましく
は約６０％以上、さらに好ましくは約８０％以上が好ま
しい。さらに、ポリグリセリンの重合度は２〜１６のも
のが好ましい。グリセリンないしポリグリセリンの脂肪
酸エステルは、単独または２種以上を組み合わせて使用
する。好ましくは、そのエステル化度が約６０％以上、
さらに好ましくは約８０％以上となるように適宜選択し
て使用する。
【００２９】グリセリン脂肪酸エステルは、１分子のグ
リセロールに３分子の脂肪酸がエステル結合した脂肪酸
トリグリセリド（トリアシルグリセロール）が好まし
い。これらのエステル結合する脂肪酸は同じ種類でも、
異なる種類であってもよく、好ましくは炭素数６〜２２
個の飽和脂肪酸である。さらに好ましくは、炭素数８〜
１８個の飽和脂肪酸である。このうち、特に好ましくは
炭素数８〜１２個のものである。
【００３０】例えば、ミグリオール８１０(ＭＩＧＬＹ
ＯＬ８１０、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
脂肪酸組成はカプリル酸が６５〜７５％、カプリン酸が
２５〜３５％)、ミグリオール８１２(ＭＩＧＬＹＯＬ８
１２、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸
組成はカプリル酸が５０〜６５％、カプリン酸が３０〜
４５％)、ダイナサン１１０(ＤＹＮＡＳＡＮ１１０、カ
プリン酸トリグリセリド)、ダイナサン１１２(ＤＹＮＡ
ＳＡＮ１１２、ラウリン酸トリグリセリド)、ダイナサ
ン１１４(ＤＹＮＡＳＡＮ１１４、ミリスチン酸トリグ
リセリド)、ダイナサン１１６(ＤＹＮＡＳＡＮ１１６、
パルミチン酸トリグリセリド)、ダイナサン１１８(ＤＹ
ＮＡＳＡＮ１１８、ステアリン酸トリグリセリド)等が
ヒルス社(ＨＵＬＳ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨ
ＡＦＴ、ドイツ)より、また、トリエスターＦ−８１０
(カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド)等が日光ケミ
カルズ（東京）より販売されている。これらは２種以上
を混合して使用してもよい。
【００３１】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記の
ごとく、グリセリンの重合度が２〜１６である種々のグ
リセリン重合体のものが好ましい。特に２〜１０が好ま
しい。また、その(重合度＋２)個の水酸基の少なくとも
１つ、好ましくは約６０％以上、好ましくは約８０％以
上に脂肪酸がエステル結合したものである。該脂肪酸は
飽和型が好ましい。炭素数６〜２２個、さらに好ましく
は８〜１８個の飽和脂肪酸である。エステル化結合する
脂肪酸は同じ種類のものでも、異なる種類のものでもよ
い。実際に販売されている商品は、グリセリンの重合
度、脂肪酸の種類およびそのエステル化度の組合せによ
り多種のポリグリセリン脂肪酸エステルであり、これら
のいずれも本発明で使用できる。
【００３２】例えば、ＰＳ−３１０(テトラグリセリン
ペンタステアレート)、ＤＡＳ−７５０(デカグリセリン
デカステアレート)等が坂本薬品（大阪）から、ポエム
Ｊ４６Ｂ(テトラグリセリンヘキサベヘネート)等が理研
ビタミン（東京）から、Ｔetraglyn５−Ｓ(テトラグリ
セリンペンタステアレート)、Ｄecaglyn１０−Ｓ(デカ
グリセリンデカステアレート)等が日光ケミカルズ（東
京）から販売されている。これらは単独または２種以上
を混合して使用してもよい。また、グリセリン脂肪酸エ
ステルとの併用も可能である。
【００３３】本発明の医薬組成物は、フマギロール誘導
体と、グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステ
ルとを配合した、フマギロール誘導体を安定化させた組
成物である。該医薬組成物は液体形態であっても固体形
態であってもよいが、液体形態であるものが好ましい。
該医薬組成物は、自体公知の方法により製造することが
できる。例えば以下の方法が挙げられる。
【００３４】室温で液体のグリセリンないしポリグリセ
リンの脂肪酸エステルを用いる場合には、これにフマギ
ロール誘導体を加え、撹はん等の方法により溶解または
分散させ、組成物とする。室温で固体のグリセリンない
しポリグリセリンの脂肪酸エステルを用いる場合、これ
を液体状にした後、フマギロール誘導体を溶解または分
散させ、固化する。自体公知の方法により、例えば、グ
リセリンないしポリグリセリン脂肪酸のエステルを融点
以上に加温し、液化させた状態でフマギロール誘導体を
溶解または分散させた後、冷却して固化させる。固化す
る際、必要に応じ、粒子またはペレット状に成形しても
よい。成形方法は自体公知の方法が用いられる。例えば
粒子とする場合、好ましくは、その粒径が約１０〜約１
０００μmの球状の微粒子とする。成形方法としては、
自体公知の方法（例、特開平２−２２３５３３号参照）
が採用される。例えば上記のフマギロール誘導体が溶解
ないし分散しているものを水相に分散する方法、スプレ
ードライ法あるいは微小油滴を作り急速に冷却し固化さ
せるスプレーチリング法などがある。該水相は、粒子ど
うしの凝集を避けるため、必要に応じ、例えば、分散剤
（例、ツイーン(Tween)８０、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコールなど）等を含有する水溶液
を使用する。組成物中のフマギロール誘導体のグリセリ
ンないしポリグリセリンの脂肪酸エステルに対する比率
は、これら成分の物理化学的性質、例えば溶解性、分散
性およびフマギロール誘導体の有効用量に応じて適宜選
択できる。好ましくは約０.００１〜５０％（w／v）で
ある。さらに好ましくは、約０.０１〜３０％（w／v）
である。組成物中のフマギロール誘導体の濃度は、該組
成物の物理化学的性質に応じて適宜選択でき、通常約
０.０００５〜３０％（w／v）、好ましくは約０.００５
〜２５％（w／v）である。本発明の医薬組成物には、医
薬として製剤化する際に通常用いられる添加剤を用いて
もよい。例えば注射用に使用する場合に用いられる、保
存剤（例えば、ベンジルアルコール、エチルアルコー
ル、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クロロブタノ
ールなど）、抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニ
ソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテー
ト、α−トコフェロールなど）、増粘剤（例えば、レシ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムなど）などを使用してもよい。
【００３５】本発明の医薬組成物は自体公知の適当な方
法により医療用として利用できる程度に無菌的なものと
して得るのが好ましい。本発明の医薬組成物は、自体公
知の方法に従い、例えば注射用蒸留水、塩化ナトリウ
ム、糖類（例、グルコース、マンニトール、イノシトー
ル等）または分散剤（例、ツイーン（Ｔween)８０（ア
トラスパウダー社製）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ
製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギ
ン酸ナトリウム等）などで調製した水性懸濁液に乳濁剤
または懸濁剤として分散させる。分散後、フマギロール
誘導体をその対象疾病に対して有効な濃度を、注射用製
剤として静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、ある
いは腫瘍等の病巣に投与することができる。該医薬組成
物が液体形態である場合は、注射剤として直接投与する
ことができる。また、本発明によって得られる医薬組成
物は常法に従って注射投与以外の投与剤、例えば、外用
剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤）、坐剤（例、直腸坐
剤、膣坐剤等）とすることも可能である。たとえば外用
剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の医薬組
成物を固状、半固状または液状の経鼻投与剤とすること
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明
の医薬組成物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グルコ
ース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、ア
クリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成
物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほ
とんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の
ものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節剤
（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウ
ムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知
の方法にしたがい、本発明の医薬組成物を油性または水
性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができ
る。本発明の医薬組成物は低毒性で強い薬理作用を示
す。例えば、血管新生に関連した疾患、例えば、関節リ
ューマチなどの炎症性疾患、糖尿病性網膜症または腫瘍
（例えば、乳ガン、肝ガン、大腸ガン、カポジ肉腫等の
ガン）などの治療、予防および抑制作用を示す。従っ
て、哺乳動物（例、マウス、ラット、サル、ウシ、イ
ヌ、ヒトなど）の薬剤[例、関節リューマチなどの炎症
性疾患、糖尿病性網膜症または腫瘍（例えば、乳ガン、
肝ガン、大腸ガン、カポジ肉腫等のガン）などの治療お
よび予防薬]として有用である。例えば、癌の治療にお
いて皮下、筋肉等内に投与するとフマギロール誘導体の
徐放効果が長期にわたって得られ、投与回数が少なくて
すむ。さらに、腫瘍支配動脈に直接注入して有用な化学
塞栓剤として用いることができる。成人の癌患者の治療
に用いる場合、腫瘍の種類、部位、大きさ、フマギロー
ル誘導体の種類により適宜選択されるが、例えば約０.
１mg〜約５.０g、好ましくは約１.０mg〜約２.０g、よ
り好ましくは約５mg〜約１.０gのフマギロール誘導体を
グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステルに溶
解または分散させた組成物を、一定の処方間隔で投与し
てもよい。投与頻度は、疾患の種類および剤形に応じて
適宜選択できる。例えば、経鼻製剤は１日２回または３
回、坐剤は通常１日１回投与することができる。非経口
製剤の場合、皮下または筋肉内デポー製剤を週１〜３回
注射することができる。腫瘍支配動脈または腫瘍自体に
注射する場合は、頻繁に反復注射する必要がなく、所望
の治療効果を得るためには１〜４週ごとに１回の注射で
十分である。
【００３６】本発明の医薬組成物によってフマギロール
誘導体の安定性が向上され、より強い薬理活性が得ら
れ、より確かな治療効果が期待される。
【００３７】
【実施例】以下の実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル(以下、化合物Ａと称す)の濃度がミグリオール８１２
(ＭＩＧＬＹＯＬ８１２、カプリル酸／カプリン酸トリ
グリセリド、ヒルス社(ＨＵＬＳ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳ
ＥＬＬＳＣＨＡＦＴ)、ドイツ)に対して１mg／ml(０.１
％ w/v)および１０mg／ml(１％ w/v)となるように各々
溶解させ、均一な溶液を調製した。これらの溶液を窒素
置換したバイアルに分注して３７℃で静置し、化合物Ａ
の残存率を測定した。比較のために、化合物Ａを胡麻
油、リピオドール(Ｌipiodol（商品名）、主成分はヨー
ド化ケシ油エチルエステル)および水に各々溶解させた
ものについても同様の検討を実施した。その結果を表１
に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】化合物Ａは、脂肪酸トリグリセリドである
ミグリオール８１２中では１４日後においてもほとんど
分解がみられず、水溶液および他の油溶液に比べ極めて
安定であった。このようにミグリオール８１２を含む製
剤が優れた安定性を示したのは、この基剤が飽和脂肪酸
のトリグリセリドであり、二重結合がなく、極性基が少
なく、含水量が少ない油脂であることから、加水分解お
よび酸化による分解が防止されたものと考えられる。
【００４０】実施例２ 化合物Ａの濃度がミグリオール８１２に対して１０mg／
ml（１％ w/v）となるように溶解させ、均一な溶液を調
製した。この溶液を窒素置換したバイアルに分注し、２
５℃、４０℃および６０℃で各々静置し、１カ月および
２カ月後の化合物Ａの残存率を測定した。リピオドール
を用いて同様の実験を行い、その結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】化合物Ａはミグリオール８１２を使用した
方が、リピオドールに比較して極めて安定であった。 実施例３ 血液あるいは体液中での残存性を調べるため、実施例１
で用いた溶液それぞれ１mlに対して１／３０Ｍの燐酸緩
衝液(pＨ７.０)を５mlずつ加え、ローテーターを用いて
１０rpmの速度で撹はんし、経時的（３７℃で１日、２
日および７日後）に油相中の化合物Ａの含量を制定して
薬物残存率を求めた。その結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】 他の油溶液に比較して脂肪酸トリグリセリドを用いた場
合、化合物Ａは最も安定で、７日以上にわたって薬物を
徐放していることが示された。
【００４４】実施例４ ダイナサン１１８(ＤＹＮＡＳＡＮ１１８、ステアリン
酸トリグリセリド、ヒルス社)５gを約９０℃に加温して
融解させた後、これに対して重量比で２％（約２％ w/
v）および１０％（約１０％ w/v）となるように化合物
Ａを各々加えて溶解させた。次に、この溶液をスプレー
チリング法に付すことにより粒子径１２５〜２５０μm
の球形の微粒子(以下ＴＧ１８−msp２％仕込および１０
％仕込と各々略記する)３gが得られた。同様に、ダイナ
サン１１４(ミリスチン酸トリグリセリド、ヒルス社)５
gを約６０℃に加温して融解させた後、これに対して重
量比で２％（約２％ w/v）および１０％（約１０％ w/
v）となるように化合物Ａを各々加えて溶解させた。次
に、この溶液をスプレーチリング法に付すことにより、
粒子径１２５〜２５０μmの球形の微粒子(以下ＴＧ１４
−msp２％仕込および１０％仕込と各々略記する)３gが
得られた。
【００４５】実施例５ 実施例１と同様に、実施例４で得られたＴＧ１４−msp
２％仕込、１０％仕込、ＴＧ１８−msp２％仕込、１０
％仕込を窒素置換したバイアル中で３７℃で静置し、化
合物Ａの残存率を測定した。その結果を表４に示す。
【００４６】
【表４】
【００４７】脂肪酸トリグリセリドを使用した場合、表
１中に示した胡麻油、リピオドールおよび水の各溶液を
使用した場合に比較して安定であった。特にＴＧ１４−
mspおよびＴＧ１８−mspの１０％仕込は、１４日後にお
いても化合物Ａの分解がほとんどみられず極めて安定で
あった。
【００４８】実施例６ 実施例３と同様に、実施例４で得られたＴＧ１８−msp
２％仕込および１０％仕込の約１０mgずつに対して１／
３０Ｍの燐酸緩衝液(pＨ７．０)を５mlずつ加え、ロー
テーターを用いて１０rpmの速度で撹はんした。その
後、経時的にＴＧ１８−msp２％仕込および１０％仕込
を分取して粒子中の化合物Ａの含量を測定し、その残存
率を求めた。その結果を表５に示す。
【００４９】
【表５】 １０％仕込の方は、少し放出速度が速かったが、２％仕
込および１０％仕込の両者とも１４日以上にわたって徐
放していることが明らかになった。
【００５０】実施例７ ポエムＪ４６Ｂ(テトラグリセリンヘキサベヘネート、
理研ビタミン)３gを約９０℃に加温して融解させた後、
これに対して重量比で１０％（約１０％ w/v）となるよ
うに化合物Ａを加えて溶解させた。次に、この溶液を直
径２mmの円筒状に固化させたところ棒状のペレット(以
下ポエムＪ４６Ｂ−pelletと略記する)３gが得られた。
得られたポエムＪ４６Ｂ−pelletを、実施例１と同様
に、窒素置換したバイアル中で３７℃で静置し、化合物
Ａの残存率を測定した。その結果を表６に示す。
【００５１】
【表６】
【００５２】ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた場
合、表１中に示した水溶液の場合に比較して化合物Ａは
極めて安定であった。
【００５３】実施例８ デカグリン１０−Ｏ(Ｄecaglyn１０−Ｏ、デカグリセリ
ンデカオレエート、日光ケミカルズ)に対して１０mg／m
lとなるように化合物Ａを溶解させ、均一な溶液を調製
した。実施例３と同様に、実施例７で得られたポエムＪ
４６Ｂ−pelletの約１０mgおよび上記デカグリン１０−
Ｏ溶液の１mlに対して１／３０Ｍの燐酸緩衝液(pＨ７.
０)を５mlずつ加え、ローテーターを用いて１０rpmの速
度で撹はんした。その後、経時的にポエムＪ４６Ｂ−pe
lletおよびデカグリン１０−Ｏ溶液中の化合物Ａの含量
を測定し、その残存率を求めた。その結果を表７に示
す。
【００５４】
【表７】 ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸が飽和
型であるテトラグリセリンヘキサベヘネートを用いた場
合は、不飽和型であるデカグルセリンデカオレエートを
用いた場合よりも安定で徐放性に優れ、１４日以上にわ
たって徐放していることが明らかになった。
【００５５】実施例９ 雄性のＫbs:ＪＷ家兎の右後肢ひざ下部皮下にＶＸ２カ
ルシノーマの細胞浮遊液を移植し担癌家兎を作製した。
移植後２週目に家兎を４群に分け、１mgの化合物Ａを含
む水溶液の１ml、１mgおよび５mgの化合物Ａを各々含む
ミグリオール８１２溶液の０.５mlずつを、それぞれ同
側の大腿動脈の上流から投与し、投与５日後の腫瘍の体
積を測定した。投与５日後の腫瘍の体積と投与開始時の
各群の体積値からＶ５／Ｖ０を求め、さらに無処置対照
群との体積比(Ｔ／Ｃ)を求めた。その結果を表８に示
す。 Ｖ５／Ｖ０＝（投与５日後の腫瘍の体積／投与開始時の
腫瘍の体積）×１００ Ｔ／Ｃ＝（処理群の腫瘍の体積／無処置対照群の腫瘍の
体積）×１００
【００５６】
【表８】
【００５７】１mgの化合物Ａを含む水溶液投与群では、
腫瘍の体積は無処置群の７４％にとどまり、投与前の腫
瘍の体積の１７５％に増大したのに対して、１mgおよび
５mgの化合物Ａのミグリオール８１２溶液の動脈内投与
群では、腫瘍の体積は、それぞれ無処置群の３７％およ
び３２％に抑制され、さらに投与前の腫瘍の体積のそれ
ぞれ８９％および７５％に縮小した。
【００５８】実施例１０ 実施例９と同様の担癌家兎を移植後２週目に３群に分
け、実施例４で調製したＴＧ１８−msp２％および１０
％仕込、ＴＧ１４−msp２％および１０％仕込のそれぞ
れ５０mg(化合物Ａとして１mgおよび５mgずつ)を同側の
大腿動脈の上流から投与し、投与５日後の腫瘍の体積を
測定した。投与前の各群の体積をそれぞれ１００％とし
た相対値(Ｖ５／Ｖ０)および無処置対照群との体積比
(Ｔ／Ｃ)を求めた。その結果を表９に示す。
【００５９】
【表９】
【００６０】ＴＧ１８−msp２％仕込および１０％仕込
の動脈内投与群では、腫瘍の体積はそれぞれ無処置群の
２７％および２１％に抑制され、さらに、それぞれ投与
前の腫瘍の体積の６５％および４９％に縮小した。ＴＧ
１４−msp２％仕込および１０％仕込の動脈内投与群で
は、腫瘍の体積はそれぞれ無処置群の２６％および２７
％に抑制され、さらに、それぞれ投与前の腫瘍の体積の
６３％および６５％に縮小した。表８に示した水溶液投
与群の結果に比較して極めて強力な腫瘍増殖抑制効果が
認められた。
【００６１】実施例１１ ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール（化合物Ａ）５０gおよびクロロブタノール３０gを
ミグリオール８１２（実施例１参照）１リットルに溶解
し、フィルター（ディメックス、０.２μm、ミリポア
社）ろ過によって除菌操作を施した。この油溶液２mlず
つをアンプルに充填し、窒素置換した後アンプルを熔閉
し、オートクレーブによって１２１℃２０分間滅菌し注
射用製剤（化合物Ａ０.１g含有）とした。
【００６２】実施例１２ ダイナサン１１８（実施例４参照）９２０gを約９０℃
に加温熔融させた後、これに６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセ
チルカルバモイル）フマギロール（化合物Ａ）５０gお
よびクロロブタノール３０gを溶解する。この溶液をス
プレードライヤー（モービルマイナースプレードライヤ
ー、ニロアトマイザー社製）を用いノズル温度を９０°
〜１００℃に設定して粉末とした。この粉末の粒子径５
０〜２００μmの部分をふるいにより分取しその５００g
にマンニトール１００gを加えよく混合した後、その６
００mgをバイアルに充填し用時懸濁用注射剤とした。な
お、この懸濁用分散媒としては１％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム塩、０.５％Ｔween８０水溶液を用
い、１バイアルに対して２mlで分散して使用する。
【００６３】実施例１３ ４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−２−(１,２−エ
ポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,
３−ジヒドロベンゾ[ｃ]チオフェン−２−イリオ)メチ
ル−３−メトキシシクロヘキサノールクロリド(以下、
化合物Ｂという)を、２％(w／w)ツイーン８０を含有す
るミグリオール８１２に分散させた。該分散はソニケー
ター(ソノ・クリーナー、カイジョウデンキ製)を用いる
ことにより、また、ツイーン８０含有ミグリオール８１
２に対する化合物Ｂの濃度が１mg／ml(０.１％w／v)と
なるようにして行い、均一な懸濁液を得た。
【００６４】実施例１４ ８週齢のＳＤ系雄性ラットの肝左葉にウォーカー（Ｗal
ker）２５６カルシノザルコーマの５０％（w／v）細胞
浮遊液５０μlを注入移植し、担癌ラットを作製した。
移植後１週にラットを３群に分け、１群には５mgの化合
物Ａを含むミグリオール８１２溶液５０μlを肝動脈内
に１回投与し、別の１群には５mgの化合物Ａを含む水溶
液を１週間に合計３回静脈内に投与した。残りの１群は
無処置群とし、投与後１週間の腫瘍の表面積の変化（△
Ｓ1→2）を測定した。その結果を表１０に示す。
【００６５】
【表１０】
【００６６】次に、さらに肥大した腫瘍に対する効果を
調べるために移植後２週にラットを２群に分け、１群に
は５mgの化合物Ａを含むミグリオール８１２溶液５０μ
lを肝動脈内に１回投与し、残りの１群は無処置群とし
た。その後１週間の腫瘍の表面積の変化（△Ｓ2→3）を
測定した。その結果を表１１に示す。
【００６７】
【表１１】
【００６８】化合物Ａのミグリオール８１２溶液の肝動
脈内投与では、化合物Ａの水溶液の静脈内くりかえし投
与および無処置群に比べて強力な腫瘍縮小効果が得られ
た。また、さらに肥大した腫瘍に対しても化合物Ａのミ
グリオール８１２溶液の肝動脈内投与により強力な腫瘍
縮小効果が得られ、進行した切除不能な肝癌の治療にお
ける有用性が示唆された。
【００６９】
【発明の効果】本発明のフマギロール誘導体の医薬組成
物は、フマギロール誘導体を安定化することにより保存
中のフマギロール誘導体の分解を抑制する。さらに該医
薬組成物は徐放性組成物であり、フマギロール誘導体を
徐々に放出でき、医薬品製剤等として有利に用いること
ができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 7431−4Ｃ 31/40 7431−4Ｃ 31/415 7431−4Ｃ 31/425 7431−4Ｃ 31/44 7431−4Ｃ 47/14 Ｇ 7433−4Ｃ Ｊ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フマギロール誘導体と、グリセリンない
    しポリグリセリンの脂肪酸エステルとを配合してなるこ
    とを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】 フマギロール誘導体がグリセリンないし
    ポリグリセリンの脂肪酸エステル中に溶解または分散し
    ている請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 グリセリンの脂肪酸エステルが脂肪酸ト
    リグリセリドである請求項１記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 フマギロール誘導体が脂肪酸トリグリセ
    リド中に溶解している請求項１記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 グリセリンないしポリグリセリンの脂肪
    酸エステルに対するフマギロール誘導体の比率が約０.
    ００１ないし５０％（w／v）である請求項１記載の医薬
    組成物。
  6. 【請求項６】 グリセリンないしポリグリセリンの脂肪
    酸のエステル化度が約６０％以上である請求項１記載の
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ポリグリセリンの重合度が２ないし１０
    である請求項１記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 注射剤である請求項１記載の医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】 液体形態である請求項１記載の医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】 粒径約１０ないし１０００μmの微粒
    子状固体組成物である請求項１記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 フマギロール誘導体が一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、
    Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
    -(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有して
    いてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ-はカウン
    ターアニオンを、mは０または１の整数を、nは０ないし
    ２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素原子
    または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または
    含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環し
    ていてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有
    していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結合
    手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよい２
    −メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示
    し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素またはそれぞ
    れ置換基を有していてもよい低級アルキル基もしくはア
    リール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ置換基
    を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
    す。]で表されるフマギロール誘導体またはその塩であ
    る請求項１記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1とＲ2とで結合手を示すか、Ｒ1が
    水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ
    (Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-；ＡがＯまたはＮＨ；Ｒ
    3がそれぞれ置換基を有してもよい２−メチル−１−プ
    ロペニルまたはイソブチル基；およびＲ4が水素または
    置換基を有していてもよいカルバモイル基である請求項
    １１記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1とＲ2とで結合手を示す請求項１２
    記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ＡがＯ；Ｒ3がヒドロキシル基または
    ジアルキルアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい２
    −メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基、Ｒ4が
    Ｃ1-6アルキルまたはハロゲノＣ1-6アルカノイル基で置
    換されているカルバモイル基である請求項１２記載の医
    薬組成物。
  15. 【請求項１５】 フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−
    クロロアセチルカルバモイル)フマギロールである請求
    項１記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 フマギロール誘導体が４−(Ｎ'−クロ
    ロアセチルウレイド)−２−(１,２−エポキシ−１,５−
    ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,３−ジヒドロベ
    ンゾ[ｃ]チオフェン−２−イリオ)メチル−３−メトキ
    シシクロヘキサノールクロライドである請求項１記載の
    医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸が炭
    素数６から２２個(Ｃ6〜Ｃ22)の飽和型脂肪酸である請
    求項１記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がカプリル酸(Ｃ8)である請求項１記載の医薬
    組成物。
  19. 【請求項１９】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がカプリン酸(Ｃ10)である請求項１記載の医薬
    組成物。
  20. 【請求項２０】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がカプリル酸(Ｃ8)とカプリン酸(Ｃ10)との混
    合物である請求項１記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がラウリン酸(Ｃ12)である請求項１記載の医薬
    組成物。
  22. 【請求項２２】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がミリスチン酸(Ｃ14)である請求項１記載の医
    薬組成物。
  23. 【請求項２３】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がパルミチン酸(Ｃ16)である請求項１記載の医
    薬組成物。
  24. 【請求項２４】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がステアリン酸(Ｃ18)である請求項１記載の医
    薬組成物。
  25. 【請求項２５】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がアラキン酸(Ｃ20)である請求項１記載の医薬
    組成物。
  26. 【請求項２６】 脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の主
    たる成分がベヘン酸(Ｃ22)である請求項１記載の医薬組
    成物。
  27. 【請求項２７】 血管新生阻害組成物である請求項１記
    載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 フマギロール誘導体をグリセリンない
    しポリグリセリンの脂肪酸エステル中に溶解または分散
    させることを特徴とするフマギロール誘導体の安定化方
    法。
  29. 【請求項２９】 フマギロール誘導体と、グリセリンな
    いしポリグリセリンの脂肪酸エステルとを配合してなる
    ことを特徴とする血管新生阻害用医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 フマギロール誘導体と、グリセリンな
    いしポリグリセリンの脂肪酸エステルとを配合してなる
    ことを特徴とする血管新生阻害用の安定な徐放性医薬組
    成物。
JP31638393A 1992-12-16 1993-12-16 フマギロール誘導体の安定医薬組成物 Pending JPH06234631A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31638393A JPH06234631A (ja) 1992-12-16 1993-12-16 フマギロール誘導体の安定医薬組成物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33582892 1992-12-16
JP4-335828 1992-12-16
JP31638393A JPH06234631A (ja) 1992-12-16 1993-12-16 フマギロール誘導体の安定医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06234631A true JPH06234631A (ja) 1994-08-23

Family

ID=26568636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP31638393A Pending JPH06234631A (ja) 1992-12-16 1993-12-16 フマギロール誘導体の安定医薬組成物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH06234631A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506697A (ja) * 2000-08-24 2004-03-04 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト 新規の医薬品組成物
JP2004520269A (ja) * 2000-08-24 2004-07-08 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−０９２３を投与するための新規の医薬組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506697A (ja) * 2000-08-24 2004-03-04 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト 新規の医薬品組成物
JP2004520269A (ja) * 2000-08-24 2004-07-08 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−０９２３を投与するための新規の医薬組成物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5422363A (en) Stable pharmaceutical composition of fumagillol derivatives
US5846562A (en) Oral composition of fumagillol derivative
US5536623A (en) Method of producing highly water-soluble cyclodextrin complex
JP3274687B2 (ja) ９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物
ES2459743T3 (es) Preparación de liberación sostenida para terapia de regeneración tisular
JP2001039869A (ja) 血管新生阻害物質を含む血管内塞栓剤
JP2011517683A (ja) 疎水性タキサン誘導体の組成物およびその使用
JPH04234817A (ja) オメプラゾールの直腸投与組成物
JPWO1999002158A1 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
JP3176716B2 (ja) 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物
JP2017052775A (ja) デシタビン誘導体製剤
JP2016503753A (ja) 光学活性のトルバプタンを含む注射用持効性製剤及びその製造方法
JP6923122B2 (ja) 難溶性複合物又はその溶媒和物、薬物組成物及びその応用
CN102133180B (zh) 一种甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂及其制备方法
EP0658342B1 (en) Antineoplastic pharmaceutical composition containing a fumagillol derivative and a platinum complex
JPH07242544A (ja) 抗腫瘍剤
EP4658244A1 (en) Injectable composition, pharmaceutical formulation including the same, and method for preparing the composition
JP2011529930A (ja) 注射可能タキサン医薬品組成物
JP2961093B2 (ja) 関節疾患治療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩
CN116270449A (zh) 一种美洛昔康组合物及其制备方法和应用
JPH1081621A (ja) 経口投与用医薬組成物
JP2990561B2 (ja) 易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法
JP3122163B2 (ja) シクロデキストリン複合体
JPH1081631A (ja) 癌転移または再発抑制剤
JPH07149634A (ja) 連続投与用抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050726

A02 Decision of refusal

Effective date: 20051122

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02