JPH0623103B2 - 鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物に関す
る。

発明の構成 フルピルチンは鎮痛特性を有する医薬作用物質である。
その化学名は２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−
６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンであ
り、次の構造式を有する： フルピルチン及び生理学的に認容性の酸とのその塩は著
しい鎮痛性の主作用並びに僅かな抗炎症性作用を有す
る。ところが、フルピルチン及びその塩の作用は非ステ
ロイド性抗炎症薬と組合わせることにより協力的に上昇
し、この際、同時に抗炎症薬の作用も同様に協力的に上
昇するということが見い出された。本発明による組合わ
せの作用物質はその作用において相乗的に高めあう。

本発明の課題は鎮痛及び抗炎症作用を有する改良された
医薬品の提供である。

本発明は特許請求の範囲により明らかにしたものに関す
る。特許請求の範囲に記載した重量もしくは重量部はそ
れぞれ純粋な作用物質に関するものであり、これらの作
用物質の塩に関するものではない。

フルピルチンとの組合わせにおいて使用される抗炎症薬
は顕著な抗炎症性の主作用と僅かな鎮痛性の副作用を有
する非ステロイド性抗炎症薬である。この際、その作用
が、炎症メデイエーター（特に浮腫を惹起する物質）の
形成、特にシクロオキシゲナーゼ生成物の形成を抑制す
ることに起因する抗炎症薬が重要である。このような抗
炎症薬はアセチルサリチル酸、アリール酢酸誘導体もし
くはアリールプロピオン酸誘導体又はオキシカムであ
る。例えば、これはα位に置換芳香族基を有する酢酸誘
導体である。この芳香族基とは、特にフエニル基、イン
ドール基、インダン基、インデン基、ピロール基、チア
ゾール基、ピラゾール基、キサンテン基、チオキサンテ
ン基又は１，３，４−トリヒドロ−ピラノ〔３，４−
ｂ〕−インドール基である。このような非ステロイド性
抗炎症薬の例はインドメタシン、グルカメタシン、スル
インダツク(Sulindac)、ゾメピラツク(Zomepirac)、ジ
クロフエナツク(Diclofenac)、トルメチン(Tolmetin)、
アムフエナツク(Amfenac)、フエンチアザツク(Fentiaza
c)、エトドラツク(Etodolac)、フロフエナツク(Furofen
ac)、イソフエゾラツク(Isofezolac)、イソキセパツク
(Isoxepac)、チオピナツク(Tiopinac)、ピラゾラツク(P
irazolac)である。特に有利であるのはフルピルチンと
ジクロフエナツクとの組合せである。

同様に、例えばα−又はβ−位に置換芳香族基を有する
プロピオン酸誘導体も重要であり、この際、芳香族基と
してフエニル基、フエニルカルボニル基、ビフエニル
基、ナフチル基、インドール基、３Ｈ−３−オキサ−イ
ンドール基、チオフエン基、カルバゾール基、オキサゾ
ール基又はフラン基を挙げることができる。この例はフ
ルルビプロフエン(Flurbiprofen)、フエノプロフエン(F
enoprofen)、ケトプロフエン(Ketoprofen)、ナプロキセ
ン(Naproxen)、ベノキサプロフエン(Benoxaprofen)、ピ
ルプロフエン(Pirprofen)、インドプロフエン(Indoprof
en)、カルプロフエン(Carprofen)、チアプロフエン酸(T
iaprofensaeure)、スプロフエン(Suprofen)、オキサプ
ロジン(Oxaprozin)、オルパノキシン(Orpanoxin)、フエ
ンブフエン(Fenbufen)である。更に、非ステロイド性抗
炎症薬としてはオキシカム（Oxicam；ベンゾチエノチア
ジン−３−カルボン酸アミド）を挙げることができ、こ
れは例えばカルボキシアミド基でピリジル基又は５−メ
チルイソキサゾリル基により置換されている。これに関
する例はピロキシカム（Piroxicam）、イソキシカム（I
soxicam）、テノキシカム（Tenoxicam）である。

特に、抗炎症薬としては式(I) 〔式中、Ｘが２−（２，６−ジクロル−フエニルアミ
ノ）−フエニル基、２−アミノ−３−フエニルカルボニ
ル−フエニル基、Ｎ−メチル−４−メチル−５−（４−
クロル−フエニルカルボニル）−２−ピロリル基、Ｎ−
メチル−５−（４−メチル−フエニルカルボニル）−２
−ピロリル基、１−（４−クロル−フエニルカルボニ
ル）−２−メチル−５−メトキシ−インドリル基、１−
（４−メチルスルフイニル−フエニルメチレン）−２−
メチル−５−フルオル−３−インデニル基、２−フエニ
ル−４−（４−クロル−フエニル）−５−チアゾリル
基、１，３，４−トリフエニル−５−ピラゾリル基、２
−エチル−５−インダニル基、１−（４−フルオル−フ
エニル）−４−（４−クロル−フエニル）−３−ピラゾ
リル基、９−オキソ−２−キサンテニル基、９−オキソ
−３−チオキサンテニル基、１，８−ジエチル−１，
３，４−トリヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕−１−インド
リル基、（４，５−ジフエニル−２−オキサゾリル）−
メチル基、（５−クロル−フエニル−２−フリル）−ヒ
ドロキシメチル基又は（４−シクロヘキシル−フエニ
ル）−カルボニルメチル基を表わす場合、Ｒ_１は水素で
あり、この際１−（４−クロル−フエニルカルボニル）
−２−メチル−５−メトキシ−３−インドリル基の場合
化合物Ｉのカルボキシ基はグルコサミドの形で存在して
もよく、かつＸが２−フルオル−４−ビフエニル基、３
−フエノキシフエニル基、３−フエニルカルボニル−フ
エニル基、６−メトキシ−２−ナフチル基、〔３−クロ
ル−４−（３−ピロリノ）−フエニル〕−基、４−（１
−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−フエニル基、６−クロル−２−カルバゾリル基、
５−フエニルカルボニル−２−チエニル基、４−（２−
チエニルカルボニル）−フエニル基又は２−（４−クロ
ル−フエニル）−５−ベンズオキサゾリル基を表わす場
合、Ｒ_１はメチル基であり、又は構造部X-CH(R₁)-は２
−アセトキシ−フエニル基である〕のアリール酢酸もし
くはアリールプロピオン酸のようなアリールカルボン酸
及び該化合物の生理学的に認容性の金属（カチオン）又
は酸との塩が重要である。

更に、使用可能な抗炎症薬は式(II) 〔式中、Ａは縮合ベンゾ基又は縮合チエノ−（２，３）
−基であり、Ｙは２−ピリジル基又は５−メチル−３−
イソキサゾリル基を表わす〕のオキシカム（ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸アミド）及び場合によりそれらの
生理学的に認容性の金属（カチオン）又は酸との塩であ
る。組合せに関する非ステロイド性抗炎症薬としては同
様にフエナメート(Fenamate)、例えばメフアナミン酸(M
efanaminsaeure)、フルフエナミン酸(Flufenaminsaeur
e)、メクロフエナミン酸(Meclofenaminsaeure)（例え
ば、塩の形で、例えばナトリウム塩）を挙げることがで
きる。

フルピルチンは有利に酸付加塩として使用し、この際特
にハロゲン化水素酸との塩（例えば、塩酸塩）又は有機
酸との塩（例えば、マレイン酸塩又はグルコン酸塩）を
挙げることができる。非ステロイド性抗炎症薬は一般に
その塩の形で使用しない。この抗炎症薬を塩として使用
する場合、それは例えばアルカリ金属塩（例えば、ナト
リウム塩）である。

本発明による組合わせは、例えばランダル・セリツトー
・テスト（Randall-Selitto-Test）、酢酸ライジングテ
スト（Essigsaeure-Writhing-Test）又はホツトプレー
トテストにおいて鎮痛作用の協力作用を示し、この協力
作用は純粋なフルピルチン（フルピルチンは常にマレイ
ン酸塩、グルコン酸塩又は塩酸塩として実験した）の鎮
痛作用及び非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛作用に対して
相加を越えて上昇する。

本発明による組合わせは機能的協力作用である。

フルピルチンの鎮痛主作用も、非ステロイド性抗炎症薬
の鎮痛作用も協力的に上昇するということは意外なこと
である。フルピルチンの弱い抗炎症性副作用も非ステロ
イド性抗炎症薬の抗炎症主作用も、同様に協力的に上昇
するということも意外なことである（例えば、カラゲエ
ニン浮腫テスト、ブラジキニン浮腫テスト又はアジユバ
ント関節炎テスト）。

例えば、用量フルピルチン経口2.6mg/kg及び抗炎症薬ジ
クロフエナツク経口0.98mg/kgにおいてマウスの酢酸ラ
イジングテストでは、フルピルチンの鎮痛作用はフアク
ター１７に上昇する。ジクロフエナツクの鎮痛作用は例
えばフルピルチン2.24mg/kg及びジクロフエナツク1.77m
g/kgの投与量においてフアクター７に上昇する。こうし
て、マウスの酢酸ライジングテストにおいて、フルピル
チンの鎮痛作用ED₅₀は４４mg/kg経口から2.6mg/kg経口
に下がり、ジクロフエナツクの鎮痛作用ED₅₀は１２mg/k
g経口から1.8mg/kg経口に下がる。（数値は前記の混合
物に関する。）この際、ジクロフエナツクを0.98mg/kg
経口に保持して、フルピルチンを2.24；3.57及び９mg/k
g経口の用量で投与する。他の場合、フルピルチンを2.2
4mg/kgに保持して、ジクロフエナツクの0.49mg/kgから1
5.6mg/kg経口はそれぞれフアクター２で上昇する。前記
のことは、例えば同様にインドメタシン、グルカメタシ
ン、ナプロキセン、ピロキシカム、アセチルサリチル
酸、スルインダツク及びイソキシカムに関しても見られ
た。最後に挙げた抗炎症薬に関して、鎮痛作用の上昇フ
アクターは例えば純粋な抗炎症薬の鎮痛副作用に対して
２〜１５の間で動く（マウスでの酢酸ライジングテス
ト）。

本発明による組合わせの作用は例えば次の実験から明ら
かになる：これらの実験は白色マウスにおいて酢酸テス
ト（ライジングテスト）において行なわれた。この際、
フルピルチン用量（グルコン酸塩又は塩酸塩）を一定に
保持し、抗炎症薬（ジクロフエナツク）の用量を変化さ
せ、同様に抗炎症薬の用量を一定にしてフルピルチン用
量を変化させ、それぞれ第１の場合には抗炎症薬の鎮痛
に関するED₅₀を、そして第２の場合には組合わせ中のフ
ルピルチンの鎮痛主作用を測定する〔フオルス（Fort
h）、ヘンシユラー（Henschler）及びランメル(Rummel)
による方法、レーヤブーフ・フアーマコロギー・ウント
・トキシコロギー（Lehrbuch Pharma-kologie und Toxi
kologie）、１９８０年、第６５頁、ビツセンシヤフツ
フエルラーク（Wissenschaftsuerlag）、ビブリオグラ
ーフイツシエス・インステイユート・マンハイム（Bibl
iographisches Institut Mannheim）、ウイーン及びチ
ユーリツヒ〕 結果を第１表に示す： 第１表から組合わせの鎮痛作用における協力効果が明ら
かにされ、この協力効果はフルピルチンに関して並びに
抗炎症薬ジクロフエナツクの鎮痛副作用に関して示され
ている。

第２及び第３表は他の抗炎症薬を使用した結果を示す。
ここでは、それぞれフルピルチンの用量を保持し、抗炎
症薬の用量を変え、このようにしてそれぞれ使用した抗
炎症薬の鎮痛副作用のED₅₀を調べるが、この際このED₅₀
は協力的に上昇する。これに対してフルピルチン用量を
変化させると、第１表に記載したと同様に、第２表の抗
炎症薬においても鎮痛フルピルチン作用の協力的上昇が
見られる。

マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用を示す最
低投与量は、例えばフルピルチン単独では2.24mg/kg経
口及びジクロフエナツク単独では3.9mg/kg経口である。
マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用を示す最
低投与量は、組合わせにおいてフルピルチン2.24mg/kg
経口及びジクロフエナツク0.49mg/kgである。

例えば、同じ動物モデルを使用して、次の組合わせに関
する投与量で明らかに鎮痛作用が見られる： フルピルチン2.24mg/kg経口及びインドメタシン0.5mg/k
g経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びナプロキセン0.1mg/kg
経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びピロキシカム0.5mg/kg
経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びスルインダツク0.06mg/
kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びイソキシカム2.0mg/kg
経口又は フルピルチン2.24mg/kg経口及びアセチルサリチル酸12.
5mg/kg。

マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用に関する
一般的な投与範囲としては例えば次のようである： フルピルチン2.24mg/kg経口及びジクロフエナツク0.49
〜１５mg/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びインドメタシン0.5〜８
mg/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びナプロキセン0.1〜１２
mg/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びピロキシカム0.5〜１０
mg/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びスルインダツク0.06〜
0.94mg/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びイソキシカム2.0〜１０
mg/kg経口又は フルピルチン2.24mg/kg経口及びアセチルサリチル酸12.
5〜４００mg/kg経口。

マウスでのライジングテストにおいては抗炎症薬ジクロ
フエナツクに対するフルピルチンの重量比は例えば次の
ようであつてよい： フルピルチン１重量部に対して抗炎症薬0.01〜２００重
量部、有利にフルピルチン１重量部に対して抗炎症薬0.
01〜１００重量部、特にフルピルチン１重量部に対して
抗炎症薬0.01〜５０重量部。

本発明による組合わせに関する抗炎症薬に対するフルピ
ルチンの重量比はマウスでのライジングテストにおいて
例えば次のようである： フルピルチン：ジクロフエナツク＝１：0.01〜１：7.0 フルピルチン：インドメタシン＝１：0.06〜１：3.57 フルピルチン：ナプロキセン＝１：0.17〜１：5.36 フルピルチン：ピロキシカム＝１：0.22〜１：4.46 フルピルチン：スルインダツク＝１：0.027〜１：1.67 フルピルチン：インドメタシン＝１：0.89〜１：4.46 フルピルチン：アセチルサリチル酸＝１：5.58〜１：17
8.6 組合わせに関する全投与量は、例えば１mg/kg〜３００m
g/kg、有利に２〜１００mg/kg、特に２〜５０mg/kg経口
である。例えば、マウスに関するライジングテストにお
けるフルピルチン及び抗炎症薬の協力鎮痛作用に関して
次の投与量で５０％の鎮痛が得られる： フルピルチン9.0mg/kg経口及びジクロフエナツク0.29mg
/kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びインドメタシン1.4mg/k
g経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びナプロキセン0.17mg/kg
経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びピロキシカム1.55mg/kg
経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びイソキシカム4.2mg/kg
経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びスルインダツク0.15mg/
kg経口、 フルピルチン2.24mg/kg経口及びアセチルサリチル酸31.
2mg/kg経口。

抗炎症作用に関しては、例えばブラジキニン浮腫テスト
においてフルピルチン３０mg/kg及びジクロルフエナツ
ク９mg/kg経口の組合わせで、フルピルチンの抗炎症作
用はフアクター２、及びジクロルフエナツクの抗炎症作
用は少なくともフアクター２上昇する（ラツテでのアジ
ユバンス関節炎テスト、カラゲエニン浮腫テスト、ブラ
ジキニン浮腫テスト；フルピルチン少なくとも３０mgの
フルピルチン／ジクロフエナツク組合わせである場合、
ラツテにおける作用の協力的上昇は特に顕著である。次
の第４表に前記のことを示す： 本発明による組合わせに関しては、例えば次の適用を挙
げることができる：炎症性の変性関節及び関節外リユー
マチ疾患、ベヒテレフ病、非リユーマチ性炎症状態及び
腫脹状態、非リユーマチ性疼痛状態、慢性多発関節炎、
変形性関節症、軟部リユーマチ、術後疼痛、特に耳鼻咽
頭の処置、抜歯及び災害外科学的処置後の痛み；外傷、
特に骨折、脱臼及び捻挫による痛み；生殖器範囲におけ
る炎症状態、特に子宮内膜炎、付属器炎及び骨盤腹膜炎
における疼痛；癌による疼痛；月経困難。禁忌は例え
ば：胃腸の苦訴、胃及び腸の潰瘍、著しく制限された腎
及び肝機能、ぜんそくである。

本発明による組合わせの日用量は、例えばフルピルチン
１００〜１２００mg、有利に１００〜８００mg、特に１
００〜６００mg又は１００〜３００mg及び非ステロイド
性抗炎症薬１〜１６００mgもしくは２〜１２００又は５
〜１０００mg、有利に１０〜６００mg、特に１５〜３０
０mgである（アセチルサリチル酸を使用する場合には、
日用量としてアセチルサリチル酸３０００mgまでであ
る）。癌の痛みには、特にフルピルチン量１０００〜１
５００mg、有利に１０００〜１２００mgである。日用量
は全量を１回で服用する形、又は１日あたり１〜６、特
に１〜４分割投与の形で適用することができる。一般
に、１日に投与１〜４回、特に１〜３回が有利である。

フルピルチン及び非ステロイド性抗炎症薬からの組合わ
せの投与単位は一般にフルピルチン１０〜３００mg、有
利に１５〜２００mg、特に２５〜１５０mg及び非ステロ
イド性抗炎症薬１〜４００mg、有利に１〜３５０mg、特
に１〜３００mg含有しており、この際これらの投与単位
を例えば１日１〜６回、特に２〜４回投与することがで
きる。もちろん、前記投与単位２倍〜例えば６倍を含有
するガーレン式製剤を製造することもできる。こうし
て、例えばフルピルチン成分２５〜９００mgを含有する
〔サツシエ（Sachet）及び顆粒においては例えばフルピ
ルチン２５〜１８００mg〕、本発明による組合わせの錠
剤又はカプセル剤を製造することもできる。

“アリールプロピオン酸”タイプの非ステロイド性抗炎
症薬の場合、抗炎症性成分の日用量は例えば５０〜１５
００mgである。一般に、抗炎症性成分に関しては、例え
ばこのために公知で、かつ提案されている日用量が良
い。この投与量は、例えば次のようである： フルピルチン及びジクロフエナツクの組合わせに関して
は、日用量は一般にフルピルチン１００〜１５００mg、
有利に１００〜１２００mg、特に１００〜８００mg及び
ジクロフエナツク１０〜２００mg、特に１０〜１２０mg
１日１回である。特に、この日用量はフルピルチン約１
００〜１０００mg及びジクロフエナツク１０〜１５０mg
１日１回である。１日に複数回適用する場合には、前記
用量を相応して分割する。フルピルチン及びジクロフエ
ナツクからの組合わせの投与単位は例えばフルピルチン
１０〜３００mg、有利に１５〜２００mg、特に２５〜１
５０mg及びジクロフエナツク３〜５０mg、有利に５〜３
０mg、特に８〜２０mgを含有し、この際これらの投与単
位を１日１〜６回服用することができる。有利な投与単
位は例えばフルピルチン約１００mg及びジクロフエナツ
ク約２５mgを含有し、これを例えば１日３回服用する。

次に、他の抗炎症薬とフルピルチンの組合わせに関し
て、投与単位中に存在する各抗炎症薬の量を記載した
が、この際フルピルチンに関しては例えばジクロフエナ
ツクとの組合わせに関して記載した範囲がそれぞれ問題
になつている： インドメタシン（フルピルチンとの組合わせにおいて投
与単位あたりのインドメタシン量）：５〜１００mg、有
利に１０〜７０mg、特に１５〜５０mg。

ナプロキセン（フルピルチンとの組合わせにおいて投与
単位あたりのナプロキセン量）：２５〜２５０mg、有利
に５０〜１２５mg、特に７０〜１００mg。

スルインダツク（フルピルチンとの組合わせにおいて投
与単位あたりのスルインダツク量）：２〜１００mg、有
利に５〜７５mg、特に１０〜５０mg。

イソキシカム（フルピルチンとの組合わせにおいて投与
単位あたりのイソキシカム量）：１０〜１５０mg、有利
に２０〜１００mg、特に３０〜７５mg。

ピロキシカム（フルピルチンとの組合わせにおいて投与
単位あたりのピロキシカム量）：１〜１０mg、有利に１
〜7.5mg、特に２〜５mg。

アセチルサリチル酸(ASS)（フルピルチンとの組合わせ
において投与単位あたりのアセチルサリチル酸量）：１
００〜１５００mg、有利に２００〜１０００mg、特に３
００〜５００mg。

これらの投与単位に関しても前記のことがあてはまり、
前記の投与単位中に含有される作用物質量の２倍〜例え
ば６倍を含有するようなガーレン製剤を製造することも
できる。

該医薬品は有利に経口投与される。フルピルチンとそれ
ぞれの抗炎症薬とをそれぞれ分離した剤形として、又は
一緒にした剤形として使用する。本発明の有利な実施形
によれば、医薬品を唯一の投与量の形に〔すなわち経
口、避経腸（静脈内、筋肉内、皮下）、直腸、経皮又は
膣投与のための混合物の形に〕例えば錠剤、カプセル、
ピル、糖衣丸、顆粒、坐薬、ペレツト、硬膏、溶剤、懸
濁剤又は乳剤の形に成形するが、この際作用物質を相応
する助剤及び担体物質と組み合わせる。

非ステロイド性抗炎症薬は組合わせにおいて、フルピル
チン１重量部に対して次の比で存在する：0.05〜１２
０、有利に0.05〜６０重量部。

アセチルサリチル酸以外においては、該組合わせは、例
えばフルピルチン１重量部に対して抗炎症薬を0.05〜４
０、有利に0.1〜２０重量部含有する。フルピルチンと
アセチルサリチル酸の組合わせにおいては、該組合わせ
はフルピルチン１重量部に対して、例えばアセチルサリ
チル酸１０〜１２０、有利に１５〜６０、特に２０〜３
０を含有する。

一般に、アリール酢酸もしくはアリールプロピオン酸の
タイプの非ステロイド性抗炎症薬との組合わせに関して
は、例えば非ステロイド性抗炎症薬0.1〜２５mg及びフ
ルピルチン５〜１５０mg、有利に非ステロイド性抗炎症
薬0.2〜２０mg及びフルピルチン１０〜１００mg、特に
非ステロイド性抗炎症薬0.5〜１５mg及びフルピルチン
２０〜６０mgを医薬品に成形する。オキシカムのタイプ
の非ステロイド性抗炎症薬との組合わせに関しては、例
えば非ステロイド性抗炎症薬0.1〜２０mg及びフルピル
チン５〜１５０mg、有利に非ステロイド性抗炎症薬0.2
〜１５mg及びフルピルチン１０〜１００mg、特に非ステ
ロイド性抗炎症薬0.4〜８mg及びフルピルチン２０〜６
０mgを医薬品に成形する。前記の重量は、有利に非ステ
ロイド性抗炎症薬及びフルピルチンの均質な混合物（例
えば一層錠）に関して該当する。前記の量及び量比はも
ちろん、特にカプセル又は二層錠においても、同様に可
能である。

例えば、種々の大きさの錠剤が製造され、例えば全重量
約５０〜８００mgである。これらの錠剤は作用物質を前
記の量で、かつ他の担体物質及び／又は希釈剤及び／又
は助剤を含有する。この錠剤は部分投与量の投与のため
であつてもよい。同様にして、例えば、他の剤形、例え
ばゼラチンカプセル又は遅延剤を成形する。

液体医薬調剤は本発明による作用物質の組合わせを常用
の液体担体中に溶解又は懸濁させることにより製造する
ことができるが、この際例えば茶さじ１〜３杯の量に相
応する投与量に調節する。

この種の剤形は患者に例えば１日あたり１〜４用量で投
与することができる。

本発明による組合わせの投与単位は例えば次のように含
有していてよい； ａ）経口薬剤形において： フルピルチン：１０〜３００mg、有利に１５〜２００m
g、特に２５〜１５０mg； 式Ｉの抗炎症薬：例えば１〜４００mg、有利に１〜３５
０mg、特に１〜３００mg。

アセチルサリチル酸との組合わせにおいては、投与単位
は例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００mg、有利
に２００〜１０００mg、特に３００〜５００mgである。

オキシカムとの組合わせにおいては、経口投与単位は、
例えばオキシカム１〜１０mg、１〜7.5mg、特に２〜５m
g含有する。

（この用量は例えば１日１〜６、有利に１〜４、特に１
〜３回投与することができる） ｂ）避経腸薬剤形（例えば、静脈内、筋肉内）： フルピルチン：５０〜２００mg、有利に５０〜１５０m
g、特に１００〜１２０mg； 式Ｉの抗炎症薬：例えば１〜４００mg、有利に１〜３５
０mg、特に１〜３００mg。

アセチルリチル酸との組合わせにおいてはこの投与単位
は例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００mg、有利
に２００〜１０００mg、特に３００〜５００mgを含有す
る。

オキシカムとの組合わせにおいては、避経腸投与単位は
例えばオキシカム１〜１０mg、有利に１〜7.5mg、特に
２〜５mgを含有する。（これらの用量は例えば１日に１
〜６回、有利に１〜４回、特に１〜３回投与される。） ｃ）直腸又は腟適用のための薬剤形において： フルピルチン：７５〜４５０mg、有利に１００〜３５０
mg、特に１５０〜３００mg； 式Ｉの抗炎症薬：例えば１〜４００mg、有利に１〜３５
０mg、特に１〜３００mg。

アセチルサリチル酸との組合わせにおいて、該投与単位
は、例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００、有利
に２００〜１０００mg、特に３００〜５００mgを含有す
る。

オキシカムとの組合わせにおいて、該投与単位は例えば
オキシカム１〜１０mg、有利に１〜7.5mg、特に２〜５m
gを含有する。（該用量は１日例えば１〜６、有利に１
〜４、特に１〜３回投与する。） ｄ）皮膚及び粘膜に（例えば溶液、ローシヨン、乳剤、
軟膏、硬膏等として）適用するための薬剤形において： フルピルチン：１０〜３００mg、有利に１５〜２００m
g、特に２５〜１５０mg； 式Ｉの抗炎症薬：例えば１〜４００mg、有利に１〜３５
０mg、特に１〜３００mg。

アセチルサリチル酸との組合わせにおいては、投与単位
は例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００mg、有利
に２００〜１０００mg、特に３００〜５００mgを含有す
る。

オキシカムとの組合わせにおいて、このような投与単位
はオキシカム１〜１０mg、有利に１〜7.5mg、特に２〜
５mgを含有する。（これらの用量を例えば１日１〜６
回、有利に１〜４回特に１〜３回投与する。） フルピルチン及び各抗炎症薬の投与単位に関して記載し
た量範囲は相対的に変換可能である。従つて、例えばフ
ルピルチン／ジクロフエナツクの組合わせにおいて、投
与単位はフルピルチン１０〜３００mg及びジクロフエナ
ツク３〜５０mg又はフルピルチン１０〜３００mg及びジ
クロフエナツク８〜２０mg又はフルピルチン２５〜１５
０mg及びジクロフエナツク３〜５０mg又はフルピルチン
２５〜１５０mg及びジクロフエナツク５〜３０mgを含有
する。もちろん、これらの範囲は相互に、フルピルチン
の最も広い一般的な範囲を抗炎症薬の最も広い一般的な
範囲と組合わせる（例えばフルピルチン１０〜３００mg
及びジクロフエナツク３〜５０mg）、ことができ、フル
ピルチンの有利な範囲を各抗炎症薬の有利な範囲と、及
びフルピルチンの特別な範囲と各抗炎症薬の特別な範囲
と組合わせることもできる。

人への適用に関する、前記の投与量及び重量部は、すべ
てその遊離塩基、もしくは遊離酸に関するものである。

マウスでの本発明による組合わせの急性毒性〔LD₅₀mg/k
gにより示す；方法：リツチフイールド（Litchfield）
及びウイルコキソン（Wilcoxon）、ジヤーナル・オブ・
フアーマコロギー・アンド・エクスペリメンタル・テラ
ポイテイクス（J.Pharmacol.Exper.Ther.第９５巻、９
９頁、１９４９年）〕はフルピルチン（マレイン酸塩）
及びジクロフエナツク（１：１）を有する組合わせに関
して、経口投与で体重１kgあたり５０４mgもしくは４７
１mg以上である。ジクロフエナツク単独のLD₅₀は例えば
著しく低く、１７２mg/kgである。同じ実験動物に関し
て、更に例を記載する： 経口適用におけるフルピルチン（マレイン酸塩）及びイ
ンドメタシン（１：１）の組合わせに関しては、LD₅₀は
体重１kgあたり６３３mgもしくは５７７mg以上である
（インドメタシン単独のLD₅₀：２１mg/kg）。経口投与
におけるフルピルテン（マレイン酸塩）及びナプロキセ
ン（１：１）の組合わせに関して、LD₅₀は体重１kgあた
り６１３mg、もしくは６０５mg以上である。経口投与に
おけるフルピルチン（マレイン酸塩）及びピロキシカム
（１：１）の組合わせに関して、LD₅₀は体重１kgあたり
７９３mg、もしくは７３１mg以上である（ピロキシカム
単独のLD₅₀：３５０mg/kg）。経口投与におけるフルピ
ルチン（マレイン酸塩）及びスルインダツク（１：１）
の組合わせに関して、LD₅₀は体重１kgあたり５５０mgも
しくは５０５mg以上である（スルインダツク単独のL
D₅₀：５０７mg/kg）。経口投与におけるフルピルチン
（マレイン酸塩）及びアセチルサリチル酸(ASS)（１：1
3.9）の組合わせにおいて、LD₅₀はフルピルチンに関し
て体重１kgあたり１９４２mg、もしくはASSに関して体
重１kgあたり１６７９mgである（ASS単独のLD₅₀：８１
５mg/kg）。

経口投与におけるフルピルチン（マレイン酸塩）及びイ
ソキシカム（１：１）の組合わせに関して、LD₅₀は体重
１kgあたり７２７mgもしくは６８６mg以上である。

本発明によるフルピルチンと非ステロイド性抗炎症薬組
合わせにおいて胃腸に対する副作用率が驚異的に低下す
るということは、この際特に重要なことである。こうし
て、例えば白色ラツテ（スプラーク・ドーリー；Spragu
e-Dawley）においては、フルピルチン３０mg/kg及びジ
クロフエナツク２４mg/kgの組合わせを１回経口投与し
たことにより胃に潰瘍発生効果（胃粘膜びらん）は適用
２４時間後に認められなかつたが、ジクロフエナツク単
独２４mg/kg経口の１回投与により、２４時間後に胃粘
膜びらんが現われた。同じ動物モデルにおいて、例えば
フルピルチン３０mg/kg経口及びインドメタシン0.1mg/k
g経口の組合わせの１回の投与により、２４時間内に全
く胃潰瘍は生じない。

次の第６表から、例えば本発明による組合わせにより非
ステロイド性抗炎症薬のLD₅₀がしばしば高められる、す
なわち抗炎症薬の相容性は本発明による組合わせにより
高められるということが明らかになる。このことは特に
低いLD₅₀を有する、すなわちあまり相容性でない抗炎症
薬、例えばインドメタシン、ジクロフエナツクにあては
まる。

本発明による組合わせは医薬組成物及び薬剤を製造する
ために好適である。医薬組成物もしくは薬剤は作用物質
としてフルピルチン並びに非ステロイド性抗炎症薬を、
場合により他の薬理学的もしくは薬学的作用物質と混合
して含有する。薬剤の製造は公知法で行なわれるが、こ
の際公知で常用の医薬助剤並びにその他の常用の担体及
び希釈剤を使用することができる。

この種の担体及び助剤としては、例えば次の文献中で薬
学、香粧品学及び隣接分野において助剤として記載され
ている物質を挙げることができる：ウルマンズ・エンシ
クロペデイー・デル・テクニツシエン・ケミー（Ullman
ns Ency-klopdie der Technischen Chemie）、第４
巻、第１〜３９頁；ジヤーナル・オブ・フアーマツオイ
テイカル・サイエンシス（Journal of Pharmaceutical
Sciences）、第５２巻（１９６３年）、第９１８頁以
降、ツエツシユーリンデンヴアルト（H.V.Czetsch-Lind
enwald）著、ヒルフスストツフエ・フユル・フアルマツ
イー・ウント・アングレンツエンデ・ゲビート（Hilfss
toffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete）；フ
アルマツオイテイツシエ・インダストリー（Pharm.In
d.）、ノート２、１９６１年、第７２頁以降；Dr.H.P.
フイードラー（Fiedler）著、レキシコン・デル・ヒル
フスシユトツフエ・フユル・フアルマツイー・コスメテ
ツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ（Lexiko
n der Hilfsstoffe fr Pharmazie Kosmetik and angr
enzende Gebiete）、第２改訂版、エジチオ・カンター
（Editio Cantor）出版、ビユルテンベルグのオーレン
ドルフ（Aulendorf）、１９８１年。

この例としてはゼラチン、蔗糖又は乳糖のような天然
糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えば、トウモロ
コシデンプン）並びにデンプン誘導体、シクロデキスト
リン及びシクロデキストリン誘導体、ポリビニルピロリ
ドン、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、
石松子、珪酸（例えば、コロイド状）、セルロース、セ
ルロース誘導体〔例えば、セルロースヒドロキシ基が部
分的に飽和低級脂肪族アルコール及び／又は飽和低級脂
肪族オキシアルコールでエーテル化されているセルロー
スエーテル（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート）〕ステアレート、炭素原子数１２
〜２２の脂肪酸、特に飽和の脂肪酸のマグネシウム塩及
びカルシウム塩（例えば、ステアリン酸塩）、乳化酸、
油脂、特に植物性（例えば、落花生油、ヒマシ油、オリ
ーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽
油、ひまわりの種子油、鱈肝油、飽和脂肪酸C₁₂H₂₄O₂〜
C₁₈H₃₆O₂のモノ、ジ及びトリグリセリド及びその混合
物）、薬学的に認容性の１価又は多価アルコール及びポ
リグリコール、例えばポリエチレングリコール並びにそ
の誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（Ｃ−原子数２
〜２２、特に１０〜１８）と１価脂肪族アルコール（Ｃ
−原子数１〜２０）又はエーテル化されていてよい多価
アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレ
ングリコール、ペンタエリトリツト、ソルビツト、マン
ニツト等とのエステル、クエン酸と第１級アルコールと
のエステル及び酢酸、安息香酸ベンジル、ジオキソラ
ン、グリセリンフオルマール、テトラヒドロフルフリル
アルコール、C₁〜C₁₂−アルコールとのポリグリコール
エーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテ
ート、炭酸エチル、シリコーン（特に、中粘度ポリジメ
チルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等
である。

他の助剤としては崩壊に作用する物質（いわゆる崩壊
剤）、例えば：架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウム
カルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又は微晶セルロースを挙げることができ
る。同様に公知の被覆剤、例えばポリアクリル酸エステ
ル、セルロースエーテル等を使用することができる。

溶液及び懸濁液の製造のためには例えば水又は生理学的
に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロ
ピレングリコール、ポリグリコール及びその誘導体、ジ
メチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリ
ド、グリセリンの部分エステル、パラフイン等である。
注射可能な溶液又は懸濁液に関しては、例えば非毒性避
経腸適用に相容性の希釈剤又は溶剤、例えば水、１，３
−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレング
リコール、水と混合したポリグリコール、リンゲル液、
等張食塩溶液又は合成モノ−又はジグリセリド又はオレ
イン酸のような脂肪酸をも含めた硬化油を挙げることが
できる。

薬剤の製造の際には公知で常用の溶解助剤、もしくは乳
化剤を使用することもできる。溶解助剤及び乳化剤とし
ては、例えばポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸
エステル、例えばソルビタントリオレエート、ホスフア
チド、例えばレシチン、アラビヤゴム、トラガント、ポ
リオキシエチル化ソルビタンモノオレエート及び他のエ
トキシル化されたソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリ
セリド、リノール化オレオトリグリセリド、及び脂肪ア
ルコール、アルキルフエノール又は脂肪酸又は１−メチ
ル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリドン−
(2)のポリエチレンオキシド縮合生成物を挙げることが
できる。ここでは、ポリオキシエチル化とは、該当する
物質がその重合度が一般に２〜４０及び特に１０〜２０
の間にあるポリオキシエチレン鎖を有していることを表
わす。このようなポリオキシエチル化物質は例えばヒド
ロキシル基含有化合物（例えばモノ−又はジグリセリド
又は例えば油酸残基を有しているような不飽和化合物）
とエチレンオキシドとの反応により得られる（例えばグ
リセリド１モルあたりエチレンオキシド４０モル）。

オレオトリグリセリドの例としてはオリーブ油、落花生
油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油であ
る。更に、Dr.H.P.フイードラー“レキシコン・デル・
ヒルフスストツフエ・フエル・フアルマチー・コスメテ
ツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ”１９７
１年、第１９１〜１９５頁を参照されたい。更に、保存
剤、安定剤、緩衝物質、例えば燐酸水素カルシウム、コ
ロイド状水酸化アルミニウム、矯味剤、甘味剤、色素、
酸化防止剤及び錯化剤（例えば、エチレンジアミノ四酢
酸）等の添加も可能である。場合により、作用物質分子
の安定化のために生理学的に相容性の酸又は緩衝剤でpH
範囲を約２〜８に調節するのが良い。一般にできるかぎ
り中性〜弱酸性（pH５まで）のpH値が有利である。

酸化防止剤としては例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ア
スコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレツ
ト酸、トコフエロール並びにトコフエロール＋協力剤
（錯形成により重金属を結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸）を使用する。協力剤の添加
はトコフエロールの酸化防止作用を著しく上昇させる。
保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息
香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアル
コール、フエノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム
及びホルマリン誘導体を挙げることができる。

本発明による化合物の薬学的及び製剤学的処理は通常の
標準法により行なわれる。作用物質及び助剤もしくは担
体物質を撹拌又は均質化（例えば通常の混合装置を用い
て）により十分に混合し、この際一般に温度は２０〜８
０℃、有利に２０〜５０℃、特に室温で処理される。更
に、次の文献を参考に示す：ズツカー(Sucker)、フクス
(Fucks)、スパイザー(Speiser)著、フアーマツオイテイ
ツシエ・テクノロギー(Pharmazeutische Technologi
e)、チーム出版(Thieme-Verlag)スチユツトガルト、１
９７８年。

本発明中に記載した薬理学的実験の簡単な説明を次に行
なう。

1.ランダル・セリツト・テスト（ラツテにおける炎症
痛）： ランダル及びセリツトの方法と同様にしてラツテに２０
％醸造用酵母懸濁液（脱塩水中）0.1mlを右後足に足底
下注射した。２1/2時間後に試験物質を投与し、３０分
後に疼痛域を痛覚メーターを用いて圧力として（ｇで）
炎症した足に関して測定する（装置：Ugo Basile、マイ
ランド、イタリヤ）基準としては動物の防御反応、足を
よける及び／又は実験装置の固定からのがれようとする
ことなどである。物質の作用は末処理のコントロールグ
ループに対する疼痛域の上昇から調べられる。この実験
の経過は、物質を浮腫をつくつた後２1/2時間してはじ
めて投与しており、同時に投与していないという点で本
来の方法とは異なる。こうして、浮腫の成長が抗炎症作
用により抑制され、痛覚脱失が誤まつて高くなるという
ことを回避すべきである。線形回帰法によりED₅₀を測定
する。ED₅₀は５０％鎮痛作用が計算上起る投与量（mg/k
g）である。

2.マウスにおける酢酸テスト（ライジングテスト）： 方法：コスター等による酢酸テスト（Fed.Proc.、第１
８巻、１９５９年、第４１２頁）において、１％酢酸を
腹腔内注射することにより疼痛刺激を惹起する。疼痛反
応は動物の特徴的な展伸（“ライジング症候群”）とし
て現われ、この反応は不規則な時間間隔で酢酸注射の後
に長時間持続する。末処理のコントロール群に対して、
投与量に依存する展伸運動の頻度抑制を鎮痛作用として
％で表わす。評価はED₅₀の測定により行なう（線形回帰
法）。ED₅₀はライジング症候群の５０％抑制が計算上生
じる用量（mg/kg）である。

酢酸テストは強力な中枢性に作用する鎮痛薬の作用だけ
でなく、主に末梢性に作用する解熱鎮痛薬及び抗炎症性
薬、例えばフエニルブタゾン、インドメタシン等の作用
も検出可能であるので優れている。こうしてこの実験に
おける作用は痛覚脱失の末梢性要素を示す。

3.ホツトプレートテスト： ジヤンセンの方法〔P.A.J.ジヤンセン(Janssen)及びA.
H.イエークナウ(Jageneau)著、ジヤーナル・オブ・フア
ーマシー・アンドフアーマコロギー（J.Pharm.pharmaco
l.）、第９巻、１９５７年、第３８１〜４００頁）と同
様にしてマウスを55.5℃のプレート上に載せる。足をな
めるまでの反応時間を評価する。

物質の鎮痛作用は賦形剤でのみ処理したコントロール群
に対する反応時間（秒）の延長としてパーセンテージで
表わす。ED₅₀とは計算上５０％鎮痛作用を示す用量（mg
/kg）である。

4.抗炎症作用に関するカラゲエニン浮腫テスト： メルスドルフ(Mrsdorf)等の方法及び改変法（Arch.in
t.pharmacodyn.、第１９２巻、第１１１〜１２７頁、１
９７１年）と同様にして１％カラゲエニン溶液（カラゲ
エニン、タイプIV、シグマＣ−３８８９）0.1mlを雄の
ラツテの右後足に足底下注射した。１時間及び４時間後
に、足容量を調べる。容量測定は容量メーター〔レーマ
・ラボアテクニツク社（Firma Rhema-Labortechnik)、
６２３８Hofheim、タイプ２０６０〕を使用する。第１
の測定の直後に試験物質を胃咽頭ゾンデを用いて投与す
る。第１の測定に対し第２の測定の足膨張の増大を絶対
値（ml）で計算する。評価は浮腫発生の後１時間及び４
時間後の浮腫容量の差のパーセンテージによる平均値の
調査も含む。浮腫抑制作用は排水により測定した浮腫容
量を未処理の、炎症コントロール群の浮腫容量に比較し
てパーセンテージで計算される。ED₅₀としては計算上野
５０％浮腫抑制の用量（mg/kg）である。

5.抗炎症作用に関するブラジキニン浮腫テスト： カラゲエニン浮腫テストと比較して唯１つの変化はカラ
ゲエニンのかわりにブラジキニン（シグマＢ３２５９）
0.01mg/動物を0.9％NaCl溶液0.1mlの形で足底下注射す
る。

6.抗炎症作用に関するラツテのアジユバンス関節炎テス
ト： ニユーボールド(Newbould)(Brit.J.Pharmacol.第２１
巻、１９６３年、第１２７〜１３６頁）と同様にして、
牛酪菌をラツテの右後足に足底下注射することによりア
ジユバンス関節炎を惹起させる。牛酪菌の死菌を注射の
ためにフロインドのアジユバンス(Freund'schem Adjuva
ns；液体パラフイン）中に懸濁させる。

この際、コントロール動物（全く試験物質を有していな
い動物）においては、すでに２４時間後に注射した足に
測定可能な浮腫が生じ、この浮腫は約１０日〜１２日間
ほぼ同じ大きさである（関節炎の急性期）。その後、注
射した足では浮腫は容量増大を示し（関節炎の第２期＝
慢性的炎症）、最初の１０日間の急性炎症の残りと混合
する。注射した足の第２の悪化と同時に、バクテリアを
注射しなかつた足にも浮腫形成が生じる（慢性免疫性炎
症）。

予防的な適用においてテスト物質を試験する動物は炎症
の惹起のすでに２日前に試験物質を投与され、治療適用
における試験物質の試験される動物は炎症の惹起後８日
ではじめて試験物質を１日１回経口投与する（すなわ
ち、組合わせフルピルチン＋抗炎症薬、例えばフルピル
チン１０重量部に対し抗炎症薬１又は３重量部）。第３
もしくは第９日目（実験構成：予防又は治療により）に
関節炎を注射により惹起するが、この際試験物質を同様
にして全実験期間の間１日１回経口投与する。フルピル
チン／抗炎症薬の組合わせはメチルセルロース中で投与
される。試験物質の予防的投与での全実験期間は１４日
間であり、治療適用では３５日間である。抗炎症作用は
排水により測定した浮腫容量を未処理のコントロール群
の浮腫容量に比較して、パーセンテージで計算され、か
つ０日に対するすべての差のうちの最大値の測定により
計算される。標準プレパレートとしてインドメタシンを
一緒に実験する。評価においては、ED₅₀（浮腫の容量増
大の５０％抑制をもたらす用量）も線形回帰法により得
られる。

前記の「０日に対するすべての差のうちの最大値の測
定」とは； 実験期間の間、１日１回個々の動物の足膨張（すなわち
足容量）を測定し（足を水に入れることにより）、０日
目の足容量に対して、それぞれ差を測定する。これによ
り、実験期間中の膨張の最大値が直接得られる。こうし
て最大膨張の平均値及びこれに属する標準偏差が計算さ
れる。

7.ヤーン(Jahn)及びアドリアン(Adrian)の方法(Arzneim
iltelforschung、第１９巻、１９６９年、第３６〜５２
頁）による潰瘍発生作用に関する試験 実験動物は雄の白色ラツテであり、これを常用の条件下
に２１〜２２℃に保持する。飼料を４８時間停止した
後、試験物質を上昇量で経口投与する。２４時間後、動
物を殺し、潰瘍発生変化に関して胃をミユンコウ(Mnc
how)の方法（Arzneimittelforschung、第４巻、１９５
４年、第３４１〜３４４頁）により調べる。（生じた潰
瘍を測定し、ミユンコウにより分類する）。

実施例 例１ フルピルチンマレエート１５０mg及びジクロフエナツク
ナトリウム２０mgを含有するカプセル： フルピルチンマレエート３００ｇをジクロフエナツクナ
トリウム４０ｇ及び、次に水３００ml中のコリドン(kol
lidon)ＶＡ６４（ビニルピロリドン／ビニルアセテート
コポリマー６０：４０；BASF社）８ｇからなる溶液と共
に造粒する。乾燥した顆粒をメツシユ幅１mmの篩にか
け、引き続きステアリン酸マグネシウム１ｇ及び高分散
性二酸化珪素〔アエロジル(Aerosil)２００；デグツサ
社〕１ｇを混合する。該混合物を大きさ１の硬質ゼラチ
ンカプセル中にそれぞれ１７５mg充填する。該カプセル
はフルピルチンマレエート１５０mg及びジクロフエナツ
クナトリウム２０mgを含有する。

同様にしてフルピルチンマレエート１００mg及びジクロ
フエナツクナトリウム２５mgを有するカプセルを製造す
ることができる。

例２ フルピルチンマレエート１５０mg及びジクロフエナツク
ナトリウム２０mgを含有する錠剤：フルピルチンマレエ
ート３００ｇをジクロフエナツクナトリウム４０ｇと混
合し、該混合物を水３７０ｇ中のトウモロコシデンプン
２０ｇからなる糊液と共に常法で造粒する。乾燥した
後、顆粒をメツシユ幅0.8mmの篩を通し、引き続き微晶
セルロース、変性デンプン５２ｇ〔この変性デンプンと
は容易に流動性で、部分的に冷水に溶解性のトウモロコ
シデンプンである；この変性は純粋に物理的処置により
行なう；Starch１５００／コロルコン社(Colorcon)〕、
ステアリン酸マグネシウム７ｇ並びに高分散性二酸化珪
素（Aerosil２００／Degussa）１ｇと混合する。該混合
物を重さ３６０mg、長さ１６mm及び幅７mmの長だ円形錠
剤に打錠する。

引き続き、該錠剤に胃液抵抗性もしくは胃液浸透性又は
胃液溶解性剤皮をかけることもできる。

錠剤はフルピルチンマレエート１５０mg並びにジクロフ
エナツクナトリウム２０mgを含有する。

例３ フルピルチンマレエート４０mg又は２０mg及びジクロフ
エナツクナトリウム１０mg又は５mgを含有するカプセ
ル： フルピルチンマレエート８０ｇをジクロフエナツクナト
リウム２０ｇ及び燐酸水素カルシウム１５０ｇと混合
し、引き続き水１１５ml中のコリドンＶＡ６４(BASF)３
ｇの溶液と共に常法で造粒する。乾燥した顆粒をメツシ
ユ幅0.8mmの篩にかけ、引き続きステアリン酸マグネシ
ウム４ｇ、高分散性二酸化珪素１ｇ及び変性デンプン
（Starch１５００／Colorcon）４２ｇと共に混合する。

該混合物を大きさ３の硬質ゼラチンカプセル中にそれぞ
れ１５０mg充填する。

１つのカプセルはフルピルチン４０mg及びジクロフエナ
ツクナトリウム１０mgを含有する。

同様にして、フルピルチンマレエート２０mg及びジクロ
フエナツクナトリウム５mgを有するカプセルを製造する
ことができるが、この際フルピルチンマレエート４０
ｇ、ジクロフエナツクナトリウム１０ｇ及び燐酸水素カ
ルシウム２００ｇの混合物を水７５ml中のコリドンＶＡ
６４(BASF)３ｇの溶液と共に造粒し、前記と同様にして
更に処理する。

例４ フルピルチンマレエート４０mg又は２０mg及びジクロフ
エナツクナトリウム１０mg又は５mgを含有する錠剤 フルピルチンマレエート２８０ｇをジクロフエナツクナ
トリウム７０ｇと混合し、該混合物を水４００ｇ中のト
ウモロコシデンプン２１ｇからなる糊液と共に常法で造
粒する。乾燥させた後、該顆粒をメツシユ幅0.8mmの篩
にかけ、引き続き微晶セルロース２８０ｇ、変性デンプ
ン（Starch１５００／Colorcon)40.6ｇ、高分散性二酸
化珪素1.4ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇと共に
混合する。該混合物を重さ１００mg、直径６mm及び凸の
まがりの半径４mmを有する両凸の錠剤に打錠する。

引き続き、該錠剤に常法で胃液抵抗性もしくは胃液浸透
性もしくは胃液溶解性剤皮をかけることもできる。

錠剤１個はフルピルチンマレエート４０mg及びジクロフ
エナツクナトリウム１０mgを含有する。

同様にしてフルピルチンマレエート２０mg及びジクロフ
エナツクナトリウム５mgを有する錠剤を製造することが
できるが、この際フルピルチンマレエート１４０ｇをジ
クロフエナツクナトリウム３５ｇ及び燐酸水素カルシウ
ム１７５ｇと混合し、該混合物を水２８０ｇ中のトウモ
ロコシデンプン２１ｇからなる糊液と共に造粒し、乾燥
させた後前記のように処理する。

例５ フルピルチンマレエート１５０mg及びジクロフエナツク
ナトリウム２０mgを含有する坐剤 フルピルチンマレエート７５ｇ及びジクロフエナツクナ
トリウム１０ｇを溶融した硬質脂（Hartfett；ヨーロツ
パ薬局方、第III巻参照；これはC₁₀H₂₀O₂〜C₁₈H₃₆O₂の
飽和脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの混合物であ
る）９５０ｇ中に懸濁させる。均質化した後、該懸濁液
を常法で2.3mlの中空室中に注ぎ、冷却する。

重量2.07ｇの坐剤はフルピルチンマレエート１５０mg及
びジクロフエナツクナトリウム２０mgを含有する。

同様にして、フルピルチンマレエート１５０mg及びジク
ロフエナツクナトリウム２５mgを含有する坐剤を製造す
ることができる（溶融した硬質脂の量は相応して少なく
なる）。

例６ フルピルチンマレエート４０mgもしくは２０mg及びジク
ロフエナツクナトリウム１０mgもしくは５mgを含有する
坐剤 フルピルチンマレエート２０ｇ及びジクロフエナツクナ
トリウム５ｇを溶融した硬質脂９９５ｇ中に懸濁させ
る。均質化した後、該懸濁液を常法で2.3mlの中空室中
に注ぎ、冷却する。

重さ2.04ｇの坐剤はフルピルチンマレエート４０mg及び
ジクロフエナツクナトリウム１０mgを含有する。

同様にして、フルピルチンマレエート２０mg及びジクロ
フエナツクナトリウム５mgを含有する坐剤を製造するこ
とができるが、その際溶融した硬質脂９９５ｇのかわり
に溶融した硬質脂２０１５ｇを使用し、その他は同様に
処理する。

例７ フルピルチンマレエート４０mgもしくは２０mg及びピロ
キシカム６mgもしくは３mgを含有するカプセル： フルピルチンマレエート８０ｇをピロキシカム１２ｇ及
び燐酸水素カルシウム１５８ｇと共に混合し、該混合物
を水１２０ml中のコリドンＶＡ６４(BASF)３ｇの溶液と
共に常法で造粒する。乾燥させた顆粒をメツシユ幅0.8m
mの篩を通し、引き続きステアリン酸マグネシウム４
ｇ、高分散性二酸化珪素１ｇ及び変性デンプン（Starch
１５００／Colorcon）４２ｇと混合する。

該混合物をそれぞれ１５０mgずつ大きさ３の硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。

カプセル１個はフルピルチンマレエート４０mg及びピロ
キシカム６mgを含有する。

同様にして、フルピルチンマレエート２０mg及びピロキ
シカム３mgを含有するカプセルを製造することができ、
この際フルピルチンマレエート４０ｇをピロキシカム６
ｇ及び燐酸水素カルシウム２０４ｇと混合し、該混合物
を水７５ml中のコリドンＶＡ６４(BASF)３ｇの溶液と共
に造粒し、該顆粒を乾燥した後は前記と同様に更に処理
する。

例８ フルピルチンマレエート４０mgもしくは２０mg及びピロ
キシカム６mgもしくは３mgを含有する坐剤： フルピルチンマレエート２０ｇ及びピロキシカム３ｇを
溶融した硬質脂９９７ｇ中に懸濁させる。均質化の後、
該懸濁液を常法で2.3mlの中空室中に注入し、冷却す
る。

重量2.04ｇの坐剤１個はフルピルチンマレエート４０mg
及びピロキシカム６mgを含有する。

同様にして、フルピルチンマレエート２０mg及びピロキ
シカム３mgを含有する懸濁液を製造することができる
が、この際溶融した硬質脂９９７ｇのかわりに溶融した
硬質脂を２０１７ｇ使用し、その他は同様に処理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス‐ペーター・ブロイエル ドイツ連邦共和国マインツ43・アム・ユン グシユテユツク 34

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】作用物質としてフルピルチン及び少なくと
   も１種の次の非ステロイド性抗炎症薬；ジクロフェナッ
   ク、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、ス
   リンダツク、イソキシカム、ピロキシカム、アセチルサ
   リチル酸を含有する鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組
   成物。
2. 【請求項２】組合せにおいて、フルピルチン１重量部に
   対してそれぞれ非ステロイド性抗炎症物質０．０５〜１
   ２０、有利に０．０５〜６０重量部が存在する特許請求
   の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】投与単位において組合せはフルピルチン１
   ０〜１８００mg、有利に１５〜１５００mg及び抗炎症薬
   １〜１６００mgを含有する特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】組合せはフルピルチン１０〜１２００mg、
   有利に１５〜９００mg及び抗炎症薬２〜５００mgを含有
   する特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１
   項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】組合せはフルピルチン５０〜６００mg、有
   利に５０〜４００mg及び抗炎症薬５〜３００mgを含有す
   る特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項
   記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】非ステロイド性抗炎症薬としてジクロフェ
   ナックを含有する特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれか１項記載の医薬組成物。