JPH0623152B2 - Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミド - Google Patents
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−
メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド、その製造方
法、その誘導体の使用方法、およびその医薬製剤に関す
る。該誘導体は、糖尿病および関連した症状に有用な医
薬的性質を有する。
メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド、その製造方
法、その誘導体の使用方法、およびその医薬製剤に関す
る。該誘導体は、糖尿病および関連した症状に有用な医
薬的性質を有する。
発明の背景 従来、糖尿病は、２種の確立された薬剤、即ち、インシ
ュリンおよび経口血糖低下剤により治療が行なわれてき
た。これらの薬剤により何十万人もの糖尿病患者が、健
康の増進や寿命の延長等の恩恵を受けている。しかし、
糖尿病患者の寿命が延びたことにより、神経病、腎臓
病、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症等の
合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者の高レ
ベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での望まし
くないソルビトールの蓄積と関連している。
ュリンおよび経口血糖低下剤により治療が行なわれてき
た。これらの薬剤により何十万人もの糖尿病患者が、健
康の増進や寿命の延長等の恩恵を受けている。しかし、
糖尿病患者の寿命が延びたことにより、神経病、腎臓
病、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症等の
合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者の高レ
ベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での望まし
くないソルビトールの蓄積と関連している。
ヒトを含めた哺乳動物において、六炭糖のポリオールへ
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素
は、アルドース還元酵素である。ジエイ・エイチ・キノ
シタら、バイオケミカ・バイオフイジカ・アクタ（J.H.
Kinoshita et al.Biochem.Biophys.Acta）、１５８、４
７２(1968)およびその参考文献は、ガラクトースをダル
シトール（ガラクチトール）に転化することにより、ア
ルドース還元酵素が、ガラクトース血症性白内障の主な
原因となつており、アルドース還元酵素を阻害すること
ができる薬剤が、水晶体における有害なダルシトールの
蓄積を防ぐことができることを開示している。さらに、
グルコースの高いレベルおよび望ましくないソルビトー
ルの蓄積の関係は、糖尿病の動物の水晶体、末梢神経お
よび腎臓において現われる〔エイ・ピリーおよびアール
・バン・ヘイニンゲン、エクスペリメンタル・アイ・リ
サーチ（A.Pirie and R.van Heyningen,Exp.Eye.Re
s.）、３、124(1964)；エル・テイー・シヤイラツクお
よびジエイ・エイチ・キノシタ、インベステイゲイテイ
ブ・オフタモロジイ（L.T.Chylack and J.H.Kinoshita,
Invest.Opthal.）、８、401(1969)およびジエイ・デイ
ー・ワードおよびアール・ダブリユー・アール・ベイカ
ー、ジアベトロジア（J.D.Ward and R.W.R.Baker,Diabe
tol.）、６、531(1970)参照〕。
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素
は、アルドース還元酵素である。ジエイ・エイチ・キノ
シタら、バイオケミカ・バイオフイジカ・アクタ（J.H.
Kinoshita et al.Biochem.Biophys.Acta）、１５８、４
７２(1968)およびその参考文献は、ガラクトースをダル
シトール（ガラクチトール）に転化することにより、ア
ルドース還元酵素が、ガラクトース血症性白内障の主な
原因となつており、アルドース還元酵素を阻害すること
ができる薬剤が、水晶体における有害なダルシトールの
蓄積を防ぐことができることを開示している。さらに、
グルコースの高いレベルおよび望ましくないソルビトー
ルの蓄積の関係は、糖尿病の動物の水晶体、末梢神経お
よび腎臓において現われる〔エイ・ピリーおよびアール
・バン・ヘイニンゲン、エクスペリメンタル・アイ・リ
サーチ（A.Pirie and R.van Heyningen,Exp.Eye.Re
s.）、３、124(1964)；エル・テイー・シヤイラツクお
よびジエイ・エイチ・キノシタ、インベステイゲイテイ
ブ・オフタモロジイ（L.T.Chylack and J.H.Kinoshita,
Invest.Opthal.）、８、401(1969)およびジエイ・デイ
ー・ワードおよびアール・ダブリユー・アール・ベイカ
ー、ジアベトロジア（J.D.Ward and R.W.R.Baker,Diabe
tol.）、６、531(1970)参照〕。
1,3−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２
（３Ｈ）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害剤で
あり〔デイー・ドボルニクら、サイエンス（D.Dvornik
et al.,Science）、182、1146(1973)参照〕、糖尿病の
合併症、例えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症お
よび網膜症の治療に有用であることが報告されている
〔ケイ・セスタンジ、エヌ・シマルド−ズケスネおよび
デイー・ドボルニク（K.Sestanj,N.Simard-Duquesne an
d D.Dvornik）米国特許第3821383号（1974年６月２８
日）参照〕。同様の有用性を有する化合物としては、ケ
イ・セスタンジ（K.Sestanj）米国特許第4254108号（19
81年３月３日）のチオキソ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキ
ノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘導体、およびケイ・セスタ
ンジ（K.Sestanj）米国特許第4254109号（1981年３月３
日）の１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２（３Ｈ）酢
酸誘導体が挙げられる。また、同様の有用性を有する他
の化合物としては、ケイ・セスタンジ（K.Sestanj）米
国特許第4369188号（1983年１月１８日）の２−チオキ
ソベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール−１（２Ｈ）酢酸誘導
体；ケイ・セスタンジら、米国特許第4439617号（1984
年３月２７日）のＮ−ナフトイルグルシン誘導体；ケイ
・セスタンジら、米国特許第4391816号（1983年７月５
日）のＮ−（ナフタレニルチオキソメチル）アミノ誘導
体；ケイ・セスタンジら、米国特許第4447452号（1983
年５月８日）のＮ−〔（２−ナフタレニル〕チオキソメ
チル〕グリシン誘導体；およびエフ・ベリーニら（F.Be
llini et al.）米国特許第4391825号（1983年７月５
日）のＮ−〔〔６−（低級アルコキシ）−５−（トリフ
ルオロメチルチオ）−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕−Ｎ−（低級アルキル）−グリシンが挙げられる。
(S)−６−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２′，５′
−ジオン（ソルビニル）も、そのアルドース還元酵素阻
害特性のために注目を集めている化合物である〔エム・
ジエイ・ピーターソンら、メタボリズム（M.J.Peterson
et al.Metabolism）28（補遺１）、456(1979)参照〕。
従って、これらの化合物により、糖尿病の重要な新しい
治療法が提供される。
（３Ｈ）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害剤で
あり〔デイー・ドボルニクら、サイエンス（D.Dvornik
et al.,Science）、182、1146(1973)参照〕、糖尿病の
合併症、例えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症お
よび網膜症の治療に有用であることが報告されている
〔ケイ・セスタンジ、エヌ・シマルド−ズケスネおよび
デイー・ドボルニク（K.Sestanj,N.Simard-Duquesne an
d D.Dvornik）米国特許第3821383号（1974年６月２８
日）参照〕。同様の有用性を有する化合物としては、ケ
イ・セスタンジ（K.Sestanj）米国特許第4254108号（19
81年３月３日）のチオキソ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキ
ノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘導体、およびケイ・セスタ
ンジ（K.Sestanj）米国特許第4254109号（1981年３月３
日）の１Ｈ−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２（３Ｈ）酢
酸誘導体が挙げられる。また、同様の有用性を有する他
の化合物としては、ケイ・セスタンジ（K.Sestanj）米
国特許第4369188号（1983年１月１８日）の２−チオキ
ソベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール−１（２Ｈ）酢酸誘導
体；ケイ・セスタンジら、米国特許第4439617号（1984
年３月２７日）のＮ−ナフトイルグルシン誘導体；ケイ
・セスタンジら、米国特許第4391816号（1983年７月５
日）のＮ−（ナフタレニルチオキソメチル）アミノ誘導
体；ケイ・セスタンジら、米国特許第4447452号（1983
年５月８日）のＮ−〔（２−ナフタレニル〕チオキソメ
チル〕グリシン誘導体；およびエフ・ベリーニら（F.Be
llini et al.）米国特許第4391825号（1983年７月５
日）のＮ−〔〔６−（低級アルコキシ）−５−（トリフ
ルオロメチルチオ）−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕−Ｎ−（低級アルキル）−グリシンが挙げられる。
(S)−６−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２′，５′
−ジオン（ソルビニル）も、そのアルドース還元酵素阻
害特性のために注目を集めている化合物である〔エム・
ジエイ・ピーターソンら、メタボリズム（M.J.Peterson
et al.Metabolism）28（補遺１）、456(1979)参照〕。
従って、これらの化合物により、糖尿病の重要な新しい
治療法が提供される。
本発明は、アルドース還元酵素の有用な阻害剤である後
記式(I)で示される、新規Ｎ−〔〔５−（トリフルオロ
メチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキ
ソメチルおよびカルボニル−Ｎ−メチルグリシンアミド
を開示する。これらの化合物は、前記アルドース還元酵
素阻害剤と構造的に異なつている。
記式(I)で示される、新規Ｎ−〔〔５−（トリフルオロ
メチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキ
ソメチルおよびカルボニル−Ｎ−メチルグリシンアミド
を開示する。これらの化合物は、前記アルドース還元酵
素阻害剤と構造的に異なつている。
公知の最も類似した化合物は、米国特許第4439617号
（実施例５２）に開示されているが、本発明の誘導体と
は異なる置換基を有する点で相違なる。即ち、本発明の
化合物は、前記特許のカルボン酸基のかわりに、アミド
または置換アミドを有する。
（実施例５２）に開示されているが、本発明の誘導体と
は異なる置換基を有する点で相違なる。即ち、本発明の
化合物は、前記特許のカルボン酸基のかわりに、アミド
または置換アミドを有する。
発明の概要 本発明のＮ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される。
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される。
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、後記の方法により
製造することができる。
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、後記の方法により
製造することができる。
哺乳動物に、予防量または緩和量の式(I)の化合物を投
与することにより、糖尿病の哺乳動物における合併症を
伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供さ
れる。かかる合併症としては、神経病、腎臓病、網膜症
および白内障が挙げられる。
与することにより、糖尿病の哺乳動物における合併症を
伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供さ
れる。かかる合併症としては、神経病、腎臓病、網膜症
および白内障が挙げられる。
式(I)の化合物は、医薬上許容される担体と混合した場
合、前記方法に従つて用い得る医薬組成物を形成する。
合、前記方法に従つて用い得る医薬組成物を形成する。
発明の詳説 式(I)で示される本発明の化合物は、ラセミ体の形態で
存在し得る。さらに詳しくは、メソメリーでは、チアミ
ド基の炭素−窒素結合は、部分的二重結合性を有する。
この部分的二重結合性により、炭素−窒素結合のまわり
の回転が制限され、シス、トランス回転異性体が生じ、
回転の制約は、隣接する基のかさだかさにより大きくな
る。回転異性体間の相互交換は可能であり、物理的条件
に依存する。その物理的性質から明らかな如く、熱力学
的により安定な回転異性体が、該化合物の結晶状態では
排他的に存在し、平衡化溶液において圧倒的に存在する
異性体である。さらに、より安定な回転異性体がより薬
理学的に活性である。あまり安定でない回転異性体は、
高速液体クロマトグラフイーまたは薄層クロマトグラフ
イーにより、より安定な回転異性体から分離される。回
転異性体も本発明の範囲に含まれる。要するに、本発明
の化合物は、そのラセミ体も含めて、本明細書において
は式(I)の化合物で表わす。
存在し得る。さらに詳しくは、メソメリーでは、チアミ
ド基の炭素−窒素結合は、部分的二重結合性を有する。
この部分的二重結合性により、炭素−窒素結合のまわり
の回転が制限され、シス、トランス回転異性体が生じ、
回転の制約は、隣接する基のかさだかさにより大きくな
る。回転異性体間の相互交換は可能であり、物理的条件
に依存する。その物理的性質から明らかな如く、熱力学
的により安定な回転異性体が、該化合物の結晶状態では
排他的に存在し、平衡化溶液において圧倒的に存在する
異性体である。さらに、より安定な回転異性体がより薬
理学的に活性である。あまり安定でない回転異性体は、
高速液体クロマトグラフイーまたは薄層クロマトグラフ
イーにより、より安定な回転異性体から分離される。回
転異性体も本発明の範囲に含まれる。要するに、本発明
の化合物は、そのラセミ体も含めて、本明細書において
は式(I)の化合物で表わす。
本発明のＮ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、哺乳動物、
例えば、ヒト、ウシまたはウサギ等に、単独で、または
投与形態、即ち、カプセルまたは錠剤として薬理学上許
容される賦形剤とあわせて投与してよい。
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、哺乳動物、
例えば、ヒト、ウシまたはウサギ等に、単独で、または
投与形態、即ち、カプセルまたは錠剤として薬理学上許
容される賦形剤とあわせて投与してよい。
本発明の化合物は経口投与するのが有利である。しか
し、本発明の活性成分の投与方法は、特定の方法に限定
されるものではない。例えば、該化合物は、好ましくは
pH7.2〜7.6の滅菌緩衝点眼液の形態で局所的に直接眼に
適用してもよい。また、デンプン、乳糖、ある種の粘度
等の賦形剤を含有する固体形態で、経口投与してもよ
い。溶液の形態で経口投与してもよいし、非経口的に注
射してもよい。非経口投与に関しては、医薬上許容され
る緩衝液を含有する、好ましくはpH7.2〜7.6の滅菌溶液
の形態で用いてもよい。
し、本発明の活性成分の投与方法は、特定の方法に限定
されるものではない。例えば、該化合物は、好ましくは
pH7.2〜7.6の滅菌緩衝点眼液の形態で局所的に直接眼に
適用してもよい。また、デンプン、乳糖、ある種の粘度
等の賦形剤を含有する固体形態で、経口投与してもよ
い。溶液の形態で経口投与してもよいし、非経口的に注
射してもよい。非経口投与に関しては、医薬上許容され
る緩衝液を含有する、好ましくはpH7.2〜7.6の滅菌溶液
の形態で用いてもよい。
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドの投与量は、投与形態
および選択された化合物により異なる。さらに、治療を
受ける患者によつても異なる。一般的に、治療は最適投
与量よりも実質的に少ない少量の化合物を用いて始め
る。その後、効果が得られるまで投与量を少しずつ増加
させる。一般的に、本発明の化合物は、最も望ましく
は、有害な副作用を起こすことなく一般的に有益な効果
が得られる濃度レベルで投与される。局所的投与に関し
ては、0.05〜0.2％溶液を点眼してもよい。点眼の頻度
は、治療を受ける患者によつて異なり、２〜３日おきに
１滴乃至毎日１度の範囲である。経口または非経口投与
に関しては、前記の様な違いがあるが、好ましい投与量
レベルは、１日につき体重１kgあたり約0.1mgから約２
００mgの範囲である。しかし、１日につき体重１kgあた
り約3.0mgから約３０mgの範囲の投与量レベルが最も望
ましい。
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドの投与量は、投与形態
および選択された化合物により異なる。さらに、治療を
受ける患者によつても異なる。一般的に、治療は最適投
与量よりも実質的に少ない少量の化合物を用いて始め
る。その後、効果が得られるまで投与量を少しずつ増加
させる。一般的に、本発明の化合物は、最も望ましく
は、有害な副作用を起こすことなく一般的に有益な効果
が得られる濃度レベルで投与される。局所的投与に関し
ては、0.05〜0.2％溶液を点眼してもよい。点眼の頻度
は、治療を受ける患者によつて異なり、２〜３日おきに
１滴乃至毎日１度の範囲である。経口または非経口投与
に関しては、前記の様な違いがあるが、好ましい投与量
レベルは、１日につき体重１kgあたり約0.1mgから約２
００mgの範囲である。しかし、１日につき体重１kgあた
り約3.0mgから約３０mgの範囲の投与量レベルが最も望
ましい。
カプセル、錠剤、丸薬等の単位投与形態は、医薬担体と
ともに、約5.0mg〜約２５０mgの本発明の活性成分を含
有する。従つて、経口投与に関しては、カプセルには、
医薬希釈剤とともに、またはなしで、約5.0mg〜約２５
０mgの本発明の活性成分が含有され得る。沸騰錠または
非沸騰錠の錠剤は通常の医薬担体とともに、約5.0〜２
５０mgの本発明の活性成分を含有し得る。従つて、錠剤
は、コーテイング錠および沸騰錠、または非沸騰錠であ
つてもよいが、公知の方法に従つて製造される。不活性
希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたはラ
クトースは、通常の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウムとともに用いることができる。
ともに、約5.0mg〜約２５０mgの本発明の活性成分を含
有する。従つて、経口投与に関しては、カプセルには、
医薬希釈剤とともに、またはなしで、約5.0mg〜約２５
０mgの本発明の活性成分が含有され得る。沸騰錠または
非沸騰錠の錠剤は通常の医薬担体とともに、約5.0〜２
５０mgの本発明の活性成分を含有し得る。従つて、錠剤
は、コーテイング錠および沸騰錠、または非沸騰錠であ
つてもよいが、公知の方法に従つて製造される。不活性
希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたはラ
クトースは、通常の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウムとともに用いることができる。
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、糖尿病の治療にお
いて、有益な効果を得るために、インシユリンまたは経
口血糖低下剤とあわせて用いることができる。この場
合、商業的に入手可能なインシユリン製剤または経口血
糖低下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロロプロパミ
ド、トラザミド、トルブタミドおよびフエンホルミンが
適している。本発明の化合物は、インシユリンまたは経
口血糖低下剤と連続的に、または同時に投与することが
できる。適当な投与方法、組成物、およびインシユリン
製剤または経口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載
されている〔例えば、「フイジシヤンズ・デスク・リフ
アレンス」（“Physicians′Desk Reference”）、３６
版、メデイカル・エコノミツクス社（Medical Economic
s Co.,Oradell,N.J.,U.S.A.）（1982）参照〕。組合わ
せて用いる場合、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）
−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチル
またはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは前記
の如く投与される。Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチ
ル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメ
チルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド
は、経口血糖低下剤とともに、有効量の各薬剤を含む医
薬組成物の形態で投与することができる。
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、糖尿病の治療にお
いて、有益な効果を得るために、インシユリンまたは経
口血糖低下剤とあわせて用いることができる。この場
合、商業的に入手可能なインシユリン製剤または経口血
糖低下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロロプロパミ
ド、トラザミド、トルブタミドおよびフエンホルミンが
適している。本発明の化合物は、インシユリンまたは経
口血糖低下剤と連続的に、または同時に投与することが
できる。適当な投与方法、組成物、およびインシユリン
製剤または経口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載
されている〔例えば、「フイジシヤンズ・デスク・リフ
アレンス」（“Physicians′Desk Reference”）、３６
版、メデイカル・エコノミツクス社（Medical Economic
s Co.,Oradell,N.J.,U.S.A.）（1982）参照〕。組合わ
せて用いる場合、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）
−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチル
またはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは前記
の如く投与される。Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチ
ル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメ
チルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド
は、経口血糖低下剤とともに、有効量の各薬剤を含む医
薬組成物の形態で投与することができる。
本発明の化合物のアルドース還元酵素を阻害する性質、
および糖尿病の合併症の予防、減退および緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラツトを用いた実
験により証明される（前記ドボルニクら（Dvornik et a
l.）参照）。以下にこれらの実験に関する一般的注意、
およびかかる実験例を示す： (a)５０〜７０ｇのオス・スプラグ・ダウレイ系ラツト
６匹の群を４つまたはそれ以上使用した。第１群（対称
群）には、実験用食物（ロデント・ラボラトリー・チヤ
ウ（rodent laboratory chow(Purina)）および濃度２０
％（ｗ／ｗ％）のグルコースの混合物を与えた。治療を
していないガラクトース血症群に、グルコースをガラク
トースにかえた同様の食物を与えた。第三群には、一定
量の試験化合物をガラクトースを含有する食物と混合す
ることにより調製した食物を与えた。治療群の食物中の
ガラクトースの濃度は、治療をしていないガラクトース
血症群の濃度と同じである。
および糖尿病の合併症の予防、減退および緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラツトを用いた実
験により証明される（前記ドボルニクら（Dvornik et a
l.）参照）。以下にこれらの実験に関する一般的注意、
およびかかる実験例を示す： (a)５０〜７０ｇのオス・スプラグ・ダウレイ系ラツト
６匹の群を４つまたはそれ以上使用した。第１群（対称
群）には、実験用食物（ロデント・ラボラトリー・チヤ
ウ（rodent laboratory chow(Purina)）および濃度２０
％（ｗ／ｗ％）のグルコースの混合物を与えた。治療を
していないガラクトース血症群に、グルコースをガラク
トースにかえた同様の食物を与えた。第三群には、一定
量の試験化合物をガラクトースを含有する食物と混合す
ることにより調製した食物を与えた。治療群の食物中の
ガラクトースの濃度は、治療をしていないガラクトース
血症群の濃度と同じである。
(b)４日後、被験動物を斬首により屠殺した。眼球を摘
出してかみそりの刃で切り、取り出したレンズを静かに
紙上にころがして、秤量した。坐骨神経をできるだけ
完全に切り離し、秤量した。両組織を凍結し、ダルシト
ールに関して分析するまで、最高２週間保存する。
出してかみそりの刃で切り、取り出したレンズを静かに
紙上にころがして、秤量した。坐骨神経をできるだけ
完全に切り離し、秤量した。両組織を凍結し、ダルシト
ールに関して分析するまで、最高２週間保存する。
(c)ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエル・コ
シンズ、クリニカル・バイオケミストリイ（M.Kraml an
d L. Cosyns,Clin.Biochem.）、２、373、（1969）の方
法の変法により行なつた。薬剤に関して次の２点におい
て若干変更した：(a)洗浄混合液は水性５％（ｗ／ｖ）
トリクロロ酢酸溶液であり、(b)保存溶液はダルシトー
ル２５mgを水性トリクロロ酢酸溶液１００mlに溶解させ
ることにより調製した。〔注意：各実験についてグルコ
ース食を与えたラツトから得た組織における平均値を対
応するガラクトース食を与えたラツト組織における各値
からひいて、蓄積されたポリオール量を得る。〕式(I)
の化合物のアルドース還元酵素阻害効果は、エス・ハイ
マンおよびジエイ・エイチ・キノシタ、ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（S.Hayman and J.
H.Kinoshita,J.Boil.Chem.）、240、877(1965)により記
載されている方法と類似したin vivo試験方法を用いて
試験した。この場合、ハイマンおよびキノシタの方法
の、ウシの水晶体からの酵素の調製において、最後のク
ロマトグラフイーの工程を省略した。
シンズ、クリニカル・バイオケミストリイ（M.Kraml an
d L. Cosyns,Clin.Biochem.）、２、373、（1969）の方
法の変法により行なつた。薬剤に関して次の２点におい
て若干変更した：(a)洗浄混合液は水性５％（ｗ／ｖ）
トリクロロ酢酸溶液であり、(b)保存溶液はダルシトー
ル２５mgを水性トリクロロ酢酸溶液１００mlに溶解させ
ることにより調製した。〔注意：各実験についてグルコ
ース食を与えたラツトから得た組織における平均値を対
応するガラクトース食を与えたラツト組織における各値
からひいて、蓄積されたポリオール量を得る。〕式(I)
の化合物のアルドース還元酵素阻害効果は、エス・ハイ
マンおよびジエイ・エイチ・キノシタ、ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（S.Hayman and J.
H.Kinoshita,J.Boil.Chem.）、240、877(1965)により記
載されている方法と類似したin vivo試験方法を用いて
試験した。この場合、ハイマンおよびキノシタの方法
の、ウシの水晶体からの酵素の調製において、最後のク
ロマトグラフイーの工程を省略した。
以下の表に示す結果は、本発明のＮ−〔〔５−（トリフ
ルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−
チオキソメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシ
ンアミドが、in vitroでは不活性であるが、in vitroで
は、ガラクトースを与えたラツトのレンズ、坐骨神経お
よび横隔膜におけるダルシトールの蓄積を減少させると
いう驚くべき性質を示している。L,NおよびＤの下の数
字は、各々レンズ、坐骨神経および横隔膜の組織におけ
るダルシトール蓄積量の、治療をしていないラツトと比
較した治療したラツトについての減少量のパーセンテー
ジを示す。
ルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−
チオキソメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシ
ンアミドが、in vitroでは不活性であるが、in vitroで
は、ガラクトースを与えたラツトのレンズ、坐骨神経お
よび横隔膜におけるダルシトールの蓄積を減少させると
いう驚くべき性質を示している。L,NおよびＤの下の数
字は、各々レンズ、坐骨神経および横隔膜の組織におけ
るダルシトール蓄積量の、治療をしていないラツトと比
較した治療したラツトについての減少量のパーセンテー
ジを示す。
以下の表の結果を検討すると、本発明のＮ−〔〔５−
（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレ
ニル〕−チオキソメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドは、アルドース還元酵素阻害剤として
驚くほど適していることがわかる。例えば、化合物No.
１のＮ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドは、５mg／kg／日で、化合物No.９の
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグ
リシンに匹敵する結果を与える。後者の化合物は、トル
レスタツト（tolrestat）（ALREDASE）として公知であ
り、現在、臨床試験中である。
（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレ
ニル〕−チオキソメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドは、アルドース還元酵素阻害剤として
驚くほど適していることがわかる。例えば、化合物No.
１のＮ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドは、５mg／kg／日で、化合物No.９の
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグ
リシンに匹敵する結果を与える。後者の化合物は、トル
レスタツト（tolrestat）（ALREDASE）として公知であ
り、現在、臨床試験中である。
方法 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、以下の一連の反応
により製造される： ［式中、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン、またはそのエステル
誘導体を、アンモニアまたは適当に置換したアミンと反
応させて、式(I)（式中、Ｒは前記のとおり）のアミド
を得る〕。
１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシンアミドは、以下の一連の反応
により製造される： ［式中、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン、またはそのエステル
誘導体を、アンモニアまたは適当に置換したアミンと反
応させて、式(I)（式中、Ｒは前記のとおり）のアミド
を得る〕。
特に、アルコール溶媒中アンモニアまたはモノメチルア
ミンガスで処理したトルレスタツトメチルエステル（I
I、Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ＣＨ3）から、トルレスタツトアミド
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨ2）またはＮ−メチルアミド
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨＣＨ3）が得られる。
ミンガスで処理したトルレスタツトメチルエステル（I
I、Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ＣＨ3）から、トルレスタツトアミド
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨ2）またはＮ−メチルアミド
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨＣＨ3）が得られる。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化し、
次いで、ジメチルアミン、グルコサミンまたはＯ−メチ
ルイソ尿素で処理したトルレスタツトから、構造式(I)
(Ｘ＝Ｓ)〔式中、Ｒは、各々、−Ｎ(CH3)2、 である 〕で示される対応するトルレスタツトアミドが得られ
る。
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化し、
次いで、ジメチルアミン、グルコサミンまたはＯ−メチ
ルイソ尿素で処理したトルレスタツトから、構造式(I)
(Ｘ＝Ｓ)〔式中、Ｒは、各々、−Ｎ(CH3)2、 である 〕で示される対応するトルレスタツトアミドが得られ
る。
Ｘ＝ＳおよびＲ1がＨである式(II)の化合物が、トルレ
スタツトである。Ｘ＝ＯおよびＲ1がＨである式(II)の
化合物が、オキソトルレスタツトである。
スタツトである。Ｘ＝ＯおよびＲ1がＨである式(II)の
化合物が、オキソトルレスタツトである。
トルレスタツトアミド誘導体（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝ をさらに水性塩酸で処理して、２種の生成物を得、これ
をシリカゲル上クロマトグラフイーにより分離する。CH
Cl3／MeOHで溶出される第１生成物は、トルレスタツト
のカルバミン酸メチルエステル誘導体（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 である。同じ溶媒で溶出される第２生成物は、トルレス
タツトの尿素誘導体（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 である。
をシリカゲル上クロマトグラフイーにより分離する。CH
Cl3／MeOHで溶出される第１生成物は、トルレスタツト
のカルバミン酸メチルエステル誘導体（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 である。同じ溶媒で溶出される第２生成物は、トルレス
タツトの尿素誘導体（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 である。
以下に実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンアミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨ2） Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル７ｇ（0.0188モル、米国特許第4439
617号の方法により調製）の乾燥メタノール２５０ml中
溶液に、乾燥アンモニアガスを吹込んで飽和させる。混
合物を耐圧ビン中２日間撹拌しながら４５℃に加温す
る。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノールから結晶化す
る。収量：３ｇ（４５％）、融点168〜169℃母液から、
さらに３ｇの粗生成物が得られる（90％粗生成物）。
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンアミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨ2） Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル７ｇ（0.0188モル、米国特許第4439
617号の方法により調製）の乾燥メタノール２５０ml中
溶液に、乾燥アンモニアガスを吹込んで飽和させる。混
合物を耐圧ビン中２日間撹拌しながら４５℃に加温す
る。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノールから結晶化す
る。収量：３ｇ（４５％）、融点168〜169℃母液から、
さらに３ｇの粗生成物が得られる（90％粗生成物）。
元素分析値： UV：λmax（ε）：336(3700)、226(45400) MS：m/e 356(M+) 339、323、269、226、207 実施例２ ２−〔〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ〕
−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨＣ
Ｈ3） Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル７ｇ（0.0188モル、米国特許第4439
617号の方法により調製）のメタノール２５０ml（モレ
キユラ・シーブスで乾燥）中溶液に、０℃にて４時間乾
燥モノメチルアミンガスを吹込む。溶液を蒸発させ、木
炭で処理した後、水性メタノールから生成物を結晶化し
て黄色固体を得る。収量：6.60ｇ（94.8％）、融点161
〜163℃ 元素分析値： IR(KBr，cm-1)：3340(-N-H)、1670(-C＝O)、1620(-N-H) UV：λmax（ε）：337.5(3879) NMR(CDCl3、δ）：2.57、2.84(2d、3H、HN-CＨ 3、回転
異性体）、3.00、3.65(2s、3H、N-CH3、回転異性体）、
4.81(2d、2H、CH2)、6.82(N-H)、7.33(m、3H、芳香
族）、8.16(m、2H、芳香族） MS：(m／e) 370(M+)、269、226、101 実施例３ ２−〔〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ〕
−N,N−ジメチルアセトアミド〔Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−Ｎ
(CH3)２〕 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン3.6ｇ（0.010モル、米国特許第4439617号の方法に
より調製）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２ｇ
（0.015モル）、ＤＭＦ２５ml（モレキユラシーブスで
乾燥）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩2.3ｇ（0.012モル）を撹
拌しながら合し、湿気を防ぎ、氷浴中で冷却する。トリ
エチルアミン3.5ml（0.025モル）を添加し、撹拌を２時
間続ける。乾燥ジメチルアミンガスを該冷却反応混合物
に吹込み、飽和させる。反応混合物を室温にて一夜撹拌
し、高真空下で蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル中
に溶かす。有機層を、水、2NHCl、NaHCO3および水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を沸騰エチルエーテル２５０ml、酢酸エチル５０ml中
に溶かし、ヘキサン１００mlを添加して結晶化させる。
収量1.7ｇ（４２％）、融点172〜175℃、淡黄色粉末。
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ〕
−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−ＮＨＣ
Ｈ3） Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル７ｇ（0.0188モル、米国特許第4439
617号の方法により調製）のメタノール２５０ml（モレ
キユラ・シーブスで乾燥）中溶液に、０℃にて４時間乾
燥モノメチルアミンガスを吹込む。溶液を蒸発させ、木
炭で処理した後、水性メタノールから生成物を結晶化し
て黄色固体を得る。収量：6.60ｇ（94.8％）、融点161
〜163℃ 元素分析値： IR(KBr，cm-1)：3340(-N-H)、1670(-C＝O)、1620(-N-H) UV：λmax（ε）：337.5(3879) NMR(CDCl3、δ）：2.57、2.84(2d、3H、HN-CＨ 3、回転
異性体）、3.00、3.65(2s、3H、N-CH3、回転異性体）、
4.81(2d、2H、CH2)、6.82(N-H)、7.33(m、3H、芳香
族）、8.16(m、2H、芳香族） MS：(m／e) 370(M+)、269、226、101 実施例３ ２−〔〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ〕
−N,N−ジメチルアセトアミド〔Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝−Ｎ
(CH3)２〕 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン3.6ｇ（0.010モル、米国特許第4439617号の方法に
より調製）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２ｇ
（0.015モル）、ＤＭＦ２５ml（モレキユラシーブスで
乾燥）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩2.3ｇ（0.012モル）を撹
拌しながら合し、湿気を防ぎ、氷浴中で冷却する。トリ
エチルアミン3.5ml（0.025モル）を添加し、撹拌を２時
間続ける。乾燥ジメチルアミンガスを該冷却反応混合物
に吹込み、飽和させる。反応混合物を室温にて一夜撹拌
し、高真空下で蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル中
に溶かす。有機層を、水、2NHCl、NaHCO3および水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を沸騰エチルエーテル２５０ml、酢酸エチル５０ml中
に溶かし、ヘキサン１００mlを添加して結晶化させる。
収量1.7ｇ（４２％）、融点172〜175℃、淡黄色粉末。
元素分析値： IR：(CDCl3、cm-1)：1670(C＝Ｏ）、1625(C＝Ｏ、-N-H) UV：λmax（ε）：227.5(45075) NMR(CDCl3、δ）：3.11(d、9H、N-CＨ 3)、4.01(s、3H、
O-CＨ 3)、5.06(2d、2H、CH2)、7.50(m、3H、芳香族）、
8.37(m、2H、芳香族） MS(m／e)：384(M+)、351、269、226、207、115、72 実施例４ Ｎ−〔〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミ
ノ〕アセチル〕カルバミンイミド酸メチルエステル
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン３ｇ（8.4ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール1.7ｇ（12.8ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレ
ア硫酸水素塩1.6ｇ（9.2ミリモル）およびトリエチルア
ミン1.86ｇ（18.5ミリモル、2.6ml）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド１５ml中冷却撹拌溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.1ｇ（１０ミリモル）の乾燥ジメチル
ホルムアミド１５ml中溶液を添加する。混合物を室温に
し、トリエチルアミンを添加することによりpHを約９に
調節する。さらにDCCI１ｇおよびＯ−メチルイソ尿素0.
3ｇを添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌する。ジ
シクロヘキシル尿素を過により除去し、液を蒸発乾
固させ、残渣を水および酢酸エチルで摩砕する。過に
より不溶性不純物が除去される場合には、層の分離が容
易になる。水性層を酢酸エチルで繰返し洗浄し、有機層
を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥する。蒸発乾固し、トルエン／ヘキサンから結
晶化し、トルエンから再結晶して、生成物（31.6％粗生
成物）1.1ｇを得る。粗生成物を酢酸エチル中に溶か
し、過してジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発さ
せ、トルエンから結晶化させて、淡黄色粉末の精生成物
0.6ｇ（17.2％、融点165〜166℃）を得る。
O-CＨ 3)、5.06(2d、2H、CH2)、7.50(m、3H、芳香族）、
8.37(m、2H、芳香族） MS(m／e)：384(M+)、351、269、226、207、115、72 実施例４ Ｎ−〔〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミ
ノ〕アセチル〕カルバミンイミド酸メチルエステル
（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン３ｇ（8.4ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール1.7ｇ（12.8ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレ
ア硫酸水素塩1.6ｇ（9.2ミリモル）およびトリエチルア
ミン1.86ｇ（18.5ミリモル、2.6ml）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド１５ml中冷却撹拌溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.1ｇ（１０ミリモル）の乾燥ジメチル
ホルムアミド１５ml中溶液を添加する。混合物を室温に
し、トリエチルアミンを添加することによりpHを約９に
調節する。さらにDCCI１ｇおよびＯ−メチルイソ尿素0.
3ｇを添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌する。ジ
シクロヘキシル尿素を過により除去し、液を蒸発乾
固させ、残渣を水および酢酸エチルで摩砕する。過に
より不溶性不純物が除去される場合には、層の分離が容
易になる。水性層を酢酸エチルで繰返し洗浄し、有機層
を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥する。蒸発乾固し、トルエン／ヘキサンから結
晶化し、トルエンから再結晶して、生成物（31.6％粗生
成物）1.1ｇを得る。粗生成物を酢酸エチル中に溶か
し、過してジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発さ
せ、トルエンから結晶化させて、淡黄色粉末の精生成物
0.6ｇ（17.2％、融点165〜166℃）を得る。
元素分析値： IR(CHCl3)：3480、3300、1630、1600、1500、1330、110
0 UV：λmax（ε）：338(3880)、227(55800) NMR(CDCl3)：δ3.7(2s、3H、CH3−Ｎ回転異性体）、δ
3.9(s、3H、3-O)、δ4.0(s、3H、CH3-O)、δ5.0(q、2
H、CH2)、δ7.3(m、3H、Har)、δ8.3(m、2H、Har) 実施例５ 〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミノ）ア
セチル〕尿素（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 実施例４で調製したカルバミンイミド酸メチルエステル
4.5ｇ（１１ミリモル）をジオキサン９０mlおよび２Ｎ
水性塩酸22.5ml中に懸濁させ、該懸濁液を室温にて６０
時間撹拌する。中和および蒸発乾固した後、残渣を水で
摩砕し、酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を乾燥し、
蒸発させる。２種の生成物の５０％粗混合物5.5ｇをカ
ラムクロマトグラフイーにより精製する（SiO2、CHCl3
／MeOH９：１）。生成物は最後のフラクシヨン中に抽出
される（2.2.ｇ）。これをトルエンから結晶化すること
により精製する。収量0.8ｇ(18%)、融点203〜204℃、黄
色粉末。
0 UV：λmax（ε）：338(3880)、227(55800) NMR(CDCl3)：δ3.7(2s、3H、CH3−Ｎ回転異性体）、δ
3.9(s、3H、3-O)、δ4.0(s、3H、CH3-O)、δ5.0(q、2
H、CH2)、δ7.3(m、3H、Har)、δ8.3(m、2H、Har) 実施例５ 〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミノ）ア
セチル〕尿素（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 実施例４で調製したカルバミンイミド酸メチルエステル
4.5ｇ（１１ミリモル）をジオキサン９０mlおよび２Ｎ
水性塩酸22.5ml中に懸濁させ、該懸濁液を室温にて６０
時間撹拌する。中和および蒸発乾固した後、残渣を水で
摩砕し、酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を乾燥し、
蒸発させる。２種の生成物の５０％粗混合物5.5ｇをカ
ラムクロマトグラフイーにより精製する（SiO2、CHCl3
／MeOH９：１）。生成物は最後のフラクシヨン中に抽出
される（2.2.ｇ）。これをトルエンから結晶化すること
により精製する。収量0.8ｇ(18%)、融点203〜204℃、黄
色粉末。
元素分析値： IR（ヌジヨール）：3400、3260、3140、1705、1215、11
00cm-1 UV：λmax（ε）：337(3890)、275(12500)、227(47400) NMR(DMSO)：δ3.02(s、3H、CH3-N)、δ4.05(s、3H、CH3
-O)、δ4.75、5.43(2d、2H、Ｎ−CH2CO、Ｊ＝１７）、
δ7.50(br.、2H、NH2)、δ7.15〜8.60(m、5H、Har)、δ
10.63(s、1H、NH) MS：399(M+)、356、339、323、311、269、266 実施例６ 〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミノ）ア
セチル〕カルバミン酸メチルエステル（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 クロマトグラフイーで最初に溶出されるフラクシヨン
（実施例５）を蒸発乾固させ、粗カルバミン酸メチルエ
ステル1.25ｇ（２７％）をトルエンから結晶化させて、
淡黄色結晶の精生成物0.8ｇ（17.5％、融点178〜180
℃）を得る。
00cm-1 UV：λmax（ε）：337(3890)、275(12500)、227(47400) NMR(DMSO)：δ3.02(s、3H、CH3-N)、δ4.05(s、3H、CH3
-O)、δ4.75、5.43(2d、2H、Ｎ−CH2CO、Ｊ＝１７）、
δ7.50(br.、2H、NH2)、δ7.15〜8.60(m、5H、Har)、δ
10.63(s、1H、NH) MS：399(M+)、356、339、323、311、269、266 実施例６ 〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミノ）ア
セチル〕カルバミン酸メチルエステル（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 クロマトグラフイーで最初に溶出されるフラクシヨン
（実施例５）を蒸発乾固させ、粗カルバミン酸メチルエ
ステル1.25ｇ（２７％）をトルエンから結晶化させて、
淡黄色結晶の精生成物0.8ｇ（17.5％、融点178〜180
℃）を得る。
元素分析値： IR(CHCl3)：3380、3240、1760、1715cm-1 UV：λmax（ε）：337(3850)、272(12680)、227(5006
0)、211(33400) NMR(CDCl3)：δ3.05(s、3H、Ｎ−CH3)、δ3.85(s、3H、
OCH3)、δ4.0(s、3H、OCH3)、δ4.9、5.9(2d、CH2、Ｊ
＝17.5)、δ7.4(m、4H、Har)、δ7.8(s、1H、NH)、δ8.
3(d、1H、Har、Ｊ＝9.5) 実施例７ ２−デオキシ−２−〔〔〔〔〔６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕メチルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−Ｄ−グルコー
ス（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン3.57ｇ（0.010モル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール２ｇ（0.015モル）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.3ｇ
（0.012モル）およびトリエチルアミン3.5ml（0.025モ
ル）をジメチルホルムアミド２５ml中に溶かす。混合物
を氷中で冷却し、１時間撹拌する。Ｄ−グルコサミン塩
酸塩2.38ｇ（0.011モル）およびさらにトリエチルアミ
ン（2.0モル）を該冷反応混合物に添加する。反応混合
物を０℃にて１時間、室温にて一夜撹拌し、蒸発させ
る。残渣を水で摩砕し、過する。固体をH2O、1NHCl、
５％NaHCO3、H2Oで洗浄し、８／５H2O／MeOHから結晶化
して、3.63ｇ(67.7%)を得る。沸騰メタノールから再結
晶することにより、生成物をさらに精製する（3.1
ｇ）。黄色結晶3.1ｇ、融点166〜169℃（分解）。
0)、211(33400) NMR(CDCl3)：δ3.05(s、3H、Ｎ−CH3)、δ3.85(s、3H、
OCH3)、δ4.0(s、3H、OCH3)、δ4.9、5.9(2d、CH2、Ｊ
＝17.5)、δ7.4(m、4H、Har)、δ7.8(s、1H、NH)、δ8.
3(d、1H、Har、Ｊ＝9.5) 実施例７ ２−デオキシ−２−〔〔〔〔〔６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕メチルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−Ｄ−グルコー
ス（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン3.57ｇ（0.010モル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール２ｇ（0.015モル）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.3ｇ
（0.012モル）およびトリエチルアミン3.5ml（0.025モ
ル）をジメチルホルムアミド２５ml中に溶かす。混合物
を氷中で冷却し、１時間撹拌する。Ｄ−グルコサミン塩
酸塩2.38ｇ（0.011モル）およびさらにトリエチルアミ
ン（2.0モル）を該冷反応混合物に添加する。反応混合
物を０℃にて１時間、室温にて一夜撹拌し、蒸発させ
る。残渣を水で摩砕し、過する。固体をH2O、1NHCl、
５％NaHCO3、H2Oで洗浄し、８／５H2O／MeOHから結晶化
して、3.63ｇ(67.7%)を得る。沸騰メタノールから再結
晶することにより、生成物をさらに精製する（3.1
ｇ）。黄色結晶3.1ｇ、融点166〜169℃（分解）。
元素分析値： IR（ヌジヨール、cm-1）：3316(N-H、OH)、1650(C＝
O)、1620(C＝O、-N-H) UV：λmax（ε）：337.5(3763)、270.5(11767) NMR(DMSO、δ）：3.00(s、3H、N-CH3)、4.08(s、3H、O-
CH3)、6.62(t、1H、OH)、7.95(m、5H、芳香族） 実施例８ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
アミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝-NH2) 米国特許第4439617号に従つて調製したＮ−〔〔６−メ
トキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
3.6ｇ（10.10ミリモル）を、耐圧容器中、メタノール４
０ml中アンモニアガス飽和溶液中で、５０℃にて３時間
撹拌し、次いで２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を減
圧下で蒸発させる。油状残渣を、シリカ−９：１酢酸エ
チル：メタノール上でクロマトグラフイーに付し、単離
された生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し
て、白色結晶性粉末の精生成物2.8ｇ（７８％、融点129
〜131℃）を得る。
O)、1620(C＝O、-N-H) UV：λmax（ε）：337.5(3763)、270.5(11767) NMR(DMSO、δ）：3.00(s、3H、N-CH3)、4.08(s、3H、O-
CH3)、6.62(t、1H、OH)、7.95(m、5H、芳香族） 実施例８ Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
アミド（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝-NH2) 米国特許第4439617号に従つて調製したＮ−〔〔６−メ
トキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
3.6ｇ（10.10ミリモル）を、耐圧容器中、メタノール４
０ml中アンモニアガス飽和溶液中で、５０℃にて３時間
撹拌し、次いで２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を減
圧下で蒸発させる。油状残渣を、シリカ−９：１酢酸エ
チル：メタノール上でクロマトグラフイーに付し、単離
された生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し
て、白色結晶性粉末の精生成物2.8ｇ（７８％、融点129
〜131℃）を得る。
NMR(DMSO、δ）：2.75(s、3H、N-CH3)、4.05(s、5H、-O
CH3、-NCH2)、7.0〜8.5(m、7H、ArH、CONＨ 2) IR(KBr、cm-1)3380、3200(-CONＨ 2)、1670、1640(C＝
O)、1600、1590(C＝C) MS(Z／e)340、253 UV：λmax（ε）233.5、284、296、335 元素分析値：
CH3、-NCH2)、7.0〜8.5(m、7H、ArH、CONＨ 2) IR(KBr、cm-1)3380、3200(-CONＨ 2)、1670、1640(C＝
O)、1600、1590(C＝C) MS(Z／e)340、253 UV：λmax（ε）233.5、284、296、335 元素分析値：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ 271/20 7188−4Ｈ 275/14 7188−4Ｈ 275/70 7188−4Ｈ 327/48 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 13/04 (72)発明者 マイケル・クレムル アメリカ合衆国ニユージヤージー州08550、 プリンストン・ジヤンクシヨン、マナー・ リツジ・ドライブ13番 (72)発明者 フランセスコ・ベリーニ カナダ国エイチ３アール、１ジエイ８、ケ ベツク州、マウント・ロイヤル、グラハ ム・ブールバード3045番
Claims (13)
- 【請求項１】式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 および からなる群より選ばれ、Ｘは酸素または硫黄である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 【請求項２】Ｎ−[[５−(トリフルオロメチル)−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル]チオキソメチル]−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドである特許請求の範囲第(1)項記載の
化合物。 - 【請求項３】２−[[[６−メトキシ−５−(トリフルオロ
メチル)−１−ナフタレニル]チオキソメチル]メチルア
ミノ]−Ｎ−メチルアセトアミドである特許請求の範囲
第(1)項記載の化合物。 - 【請求項４】２−[[[６−メトキシ−５−(トリフルオロ
メチル)−１−ナフタレニル]チオキソメチル]メチルア
ミノ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ−[[[[５−(トリフルオロメチル)−６−
メトキシ−１−ナフタレニル]チオキソメチル]メチルア
ミノ]アセチル]カルバミンイミド酸メチルエステルであ
る特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項６】[[[５−(トリフルオロメチル)−６−メト
キシ−１−ナフタレニル]チオキソメチル](メチルアミ
ノ)アセチル]尿素である特許請求の範囲第(1)記載の化
合物。 - 【請求項７】[[[５−(トリフルオロメチル)−６−メト
キシ−１−ナフタレニル]チオキソメチル](メチルアミ
ノ)アセチル]カルバミン酸メチルエステルである特許請
求の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項８】２−デオキシ−２−[[[[[６−メトキシ−
５−(トリフルオロメチル)−１−ナフタレニル]チオキ
ソメチル]メチルアミノ]アセチル]アミノ]−Ｄ−グルコ
ースである特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - 【請求項９】Ｎ−[[６−メトキシ−５−(トリフルオロ
メチル)−１−ナフタレニル]カルボニル]−Ｎ−メチル
グリシンアミドである特許請求の範囲第(1)項記載の化
合物。 - 【請求項１０】糖尿病の哺乳動物における神経病、腎臓
病、網膜症または白内障を予防または緩和するための、
式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 および からなる群より選ばれ、Ｘは酸素または硫黄である］ で示される化合物および医薬上許容される担体からなる
ことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１１】Ｎ−[[５−(トリフルオロメチル)−６−
メトキシ−１−ナフタレニル]チオキソメチルまたはカ
ルボニル]−Ｎ−メチルグリシンまたはそのエステル誘
導体をアンモニアまたは適当に置換したアミンで処理す
ることからなる、式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 および からなる群より選ばれ、Ｘは酸素または硫黄である］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１２】Ｎ−[[５−(トリフルオロメチル)−６−
メトキシ−１−ナフタレニル]チオキソメチルまたはカ
ルボニル]−Ｎ−メチルグリシンを、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールの存在下で１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミドまたはジシクロ
ヘキシルカルボジイミドで活性化する特許請求の範囲第
(11)項記載の製造方法。 - 【請求項１３】Ｎ−[[[[５−(トリフルオロメチル)−６
−メトキシ−１−ナフタレニル]チオキソメチル]メチル
アミノ]アセチル]カルバミンイミド酸メチルエステル
を、水性塩酸で処理することを特徴とする、式(I)： ［式中、Ｒは、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(CH3)2、 および からなる群より選ばれ、Ｘは酸素または硫黄である］ で示される化合物の製造方法。
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