JPH0536436B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、薬化学乃至化学療法の分野の専門
家にとつて関心のある新規なキノキサリノン誘導
体に関する。さらに詳細には、糖尿病性白内障、
網膜障害及び神経病質といつた、真性糖尿病に由
来するある種の慢性併発症の抑制のための、新規
な一連の４−−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キ
ノキサリノン−１−アルカノイツク酸及びそのエ
ステルに関する。

過去における改良された糖尿病治療薬開発の試
みは、多くの場合血糖値を低下させるような新規
化合物を合成しようとする努力を含んでいた。よ
り最近になつて、糖尿病性白内障、網膜障害及び
神経病質といつた、真性糖尿病に由来するある種
の慢性併発症の予防乃至抑制の面での、各種有機
化合物の効果に関していくつかの研究がなされる
ようになつた。例えば、K.Sestanjらの米国特許
第3821383号には、１，３−ジオキソ−1H−ベン
ズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２（3H）酢酸及びあ
る種のその近縁誘導体といつたアルドース還元酵
素阻害物質が、血糖低下作用があるとはされてい
ないにもかかわらず、前記目的に有効なことが開
示されている。かかる物質の作用機構は、ブドウ
糖やガラクトース等のアルドースがソルビトール
やガラクチトール等の対応するポリオールへと人
体内で還元される反応の触媒作用の主因とされる
アルドース還元酵素の酵素活性を阻害するもので
ある。この結果、ガラクトース代謝障害患者の水
晶体へのガラクチトールの避けるべき蓄積や、糖
尿病患者の水晶体、網膜、末梢神経系や腎臓への
ソルビトールのそれが、防止乃至軽減される。眼
の水晶体にポリオールがあると白内障が生じ、水
晶体明度の低下が付随することは周知のとおりな
ので、これら化合物は眼科的なものを含めてある
種の慢性糖尿病併発症治療に効果を発揮する。

本発明は、糖尿病患者に発生するある種の慢性
併発症の抑制のためのアルドース還元酵素阻害物
質として有用な、式の新規な４−置換−３，４
−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−ア
ルカノイツク酸 及びそのC₁〜C₆のアルキルエステル誘導体、
並びに前記した酸の医薬上許容し得る陽イオン塩
基との塩であつて、Ｒがフエニル、ヒドロキシフ
エニル、フルオロフエニル、クロロフエニル、ジ
クロロフエニル、ブロモフエニル、C₁〜C₄のア
ルキルフエニル又はC₁〜C₄のアルコキシフエニ
ルであり、ｎが１又は２である化合物に関する。
これら新規化合物は、糖尿病患者の水晶体及び末
梢神経系へのソルビトール蓄積を軽減乃至阻止す
る能力を有する。

本発明の化合物のうち特に関心の高いのは、ｎ
が１で、かつＲが上記のものである場合で、その
C₁〜C₆のアルキルエステルをも含む。その中で
は、Ｒがフエニル、ｐ−フルオロフエニル、ｐ−
クロロフエニル、２，５−ジクロロフエニル、ｏ
−トルイル、ｐ−トルイル及びｏ−アニシルであ
るものは、そのエチルエステルを含めて好まし
い。

本発明の化合物の別の興味ある一群として、そ
のC₁〜C₆のアルキルエステルを含めて、前示構
造式のｎが２でＲが前記したものである場合があ
る。その中でも、Ｒがフエニルであるものは、そ
のエチルエステルを含めて好ましい。

本発明の典型的かつ好適例となる化合物の中に
は、４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ
−２（1H）−キノキサリノン−１−酢酸エチル、
４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−
ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−酢酸
エチル、４−（２，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−酢酸エチル、４−（ｏ−トルエンスル
ホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサ
リノン−１−酢酸エチル、４−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキ
サリノン−１−酢酸エチル及び４−（ｐ−メトキ
シベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−酢酸エチルがあり、
これらに対応する遊離の酸、例えば４−ベンゼン
スルホニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノ
キサリノン−１−酢酸もある。これらの特定の化
合物は、糖尿病患者の座骨神経及び水晶体のソル
ビトール値を低下させるのに特に有効である。加
えて、前記したエステルは以下に述べるように酸
の製造のための中間体としても価値がある。

上記した化合物の中でも、４−ベンゼンスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−酢酸エチル及び４−ベンゼンスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン−１−酢酸は最も好ましいものである。この二
つは、いずれも高度に有効なin vivo活性を有す
るが、エチルエステルのそれは、前示米国特許第
3821383号のアルドース還元酵素阻害物質
alrestatinにも匹敵するものである。

本発明の新規化合物を合成する方法としては、
式のしかるべく置換した４−アリールスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン化合物： （Ｒは前示のもの）をＸ（CH₂）_oCOOR′の好適な
低級脂肪酸エステル（ｎは目的化合物についての
式で定義してあり、Ｘは塩素、臭素又は沃素で
あり、R′はメチル又はエチルである）と反応さ
せる。この反応は、状況に応じてアルカリ金属の
水素化物、アルカノラート若しくはアミド、又は
アルキル化若しくはアリール化したアルカリ金属
といつた塩基性縮合剤の存在下に、そして通常は
反応に不活性な極性有機溶媒、好ましくはジオキ
サン、テトラハイドロフラン又はＮ，Ｎ−ジ低級
アルキル低級アルカノアミドの一つの中で進めら
れる。この点で好ましい溶媒には、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ
−プロピル）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオナミド等を含む。一般
に、実質的に等モルの反応剤（即ち、４−アリー
ルスルホニル−３，４−ジヒドロキノキサリン出
発物質に対しモル比で約0.8から約1.25のハライ
ド試薬）が用いられ、反応は約５℃から約35℃の
温度囲で約７から約64時間かけて進められる。通
常は、室温（20℃）で少なくとも７から16時間未
満の間とする。反応に要する塩基性縮合剤は、す
べて前示したアルカリ金属塩基から選ばれ、弱酸
性の４−アリールスルホニル−３，４−ジヒドロ
−２（1H）−キノキサリノンと塩を作る程度には
強く、かといつて反応条件下でこの有機物質を分
解しない程度には温和なものがよい。かかる塩基
性縮合剤には、例えば水素化ナトリウム、水素化
リチウム及び水素化カリウムが含まれ、更にナト
リウムメチラートやカリウムｔ−ブトキサイドの
ようなナトリウムやカリウムの低級アルコラート
があり、更にまたソーダアミド、リチウムアミ
ド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミドもあ
る。反応が終われば、所望の４−アリールスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−アルカノイツク酸アルキルエステル
は、反応混合物をまず水で稀釈し、次いで適当な
溶媒、例えば酢酸エチルで抽出して抽出物から溶
媒を除去して所望の中間体エステルを得る等の、
この分野でよく知られた標準的手法を用いて、反
応混合物から容易に回収される。

上記のようにして合成した４−アリールスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−アルカノイツク酸のメチル又はエチル
エステルを本発明の最終製品たる対応する遊離酸
へと変換するには、やや昇温した状態で酢酸等の
低級脂肪酸中で稀硫酸を使うなどする、古典的な
酸触媒法といつたやり方で加水分解するような適
宜の手法によることができる。一には、酸触媒加
水分解反応は約20℃から約80℃までの温峠度範囲
で、約15分から約16時間かけて行なわれる。反応
が終わると、所望の製品たる４−アリールスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−アルカノイツク酸は、減圧濃縮して塩
基で抽出し、次いで鉱酸で酸性化して回収に便利
な沈澱の形で所望製品を得る等の標準的手法で、
反応混合物から容易に単離できる。要すれば、製
品を適宜の溶媒系、好ましくは低級アルカノール
とヘキサンの混合物から再結晶する等して、更に
精製することができる。

本発明の化合物のうち構造式のＲがヒドロキ
シフエニルであるものは、Ｒがメトキシフエニル
である対応の化合物から当業者に知られた手法で
脱アルキルすれば、容易に合成できる。例えば、
三臭化硼素を使うと、４−（ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キ
ノキサリノン−１−酢酸は容易に対応するｐ−ヒ
ドロキシ化合物に変換できる。更に構造式で、
Ｒが１個より多い炭素原子のアルコキシからのア
ルコキシフエニルであるようなものは、一旦対応
のメトキシ化合物からヒドロキシ誘導体に対し
て、次いで沃化メチルや臭化イソプロピル等によ
り、この分野でよく知られた手法でアルキル化し
ても合成可能である。上述のように、構造式の
４−アリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−アルカノイツク酸
目的物はそれ自体で、又は常法により単に対応の
C₁〜C₆の低級アルキルエステル誘導体に変換し
ただけで、本発明の治療目的に使用可能である。

本発明の４−アリールスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−アルカ
ノイツク酸の低級アルキルエステルは、一に有機
化学の慣用操作により酸を適宜のアルコールと酸
触媒存在下に縮合させることにより得られる。こ
の手法は、本発明の前述の経路で得られぬような
特定のエステルについての便宜的な合成手段を提
供するものである。

本発明の第一の反応で、４−アリールスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン−１−アルカノイツク酸のメチル及びエチルエ
ステル合成の原料となるべき構造式の４−アリ
ールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノンは、すべて新規物質であり、既知
物質である３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキ
サリノン（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシキ
ノキサリン）を適宜の塩化アリールスルホニル
と、所望のアリールスルホニル誘導体が得られる
ように、有機合成の慣用手段により塩基触媒で反
応させて得られる。これらの各反応は、本明細書
の実験の部で製造Ａ〜Ｇとして詳述に述べる。

上述の医薬的に許容し得る塩基との塩を作るた
めの試薬として本発明で用いられる化学塩基は、
前述した４−アリールスルホニル−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−酢酸等の
４−アリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−アルカノイツク酸
と非毒性塩を作るようなものである。かかる非毒
性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム等の薬物学的に許容される陽イオン
から得られるようなものが含まれる。塩の合成
は、前示の４−アリールスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−アルカ
ノイツク酸化合物を所望の医薬的に許容し得る陽
イオン水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好
ましくは減圧下に乾固さえすれば、容易に実施で
きる。別法として、前示の酸の低級アルコール溶
液に所望のアルカリ金属のアルカラートを混ぜ、
得られた溶液を前記と同様に乾固しても得られ
る。いずれにせよ、反応を完結させ所望の最終物
質の収量を上げるためには、試薬は等モル用いる
のがよい。

上述のように、本発明の４−アリールスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン−１−アルカノイツク酸は、そのエステルをも
含め、糖尿病患者のソルビトール値を統計上有意
な程度に低下せしめる効果があるが故に、慢性糖
尿病併発症の抑制剤として化学療法用途に使い易
い。例えば、本発明の典型的かつ好適薬剤である
４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−酢酸エチルは、100
mg／Kgの用量で網膜組織内に適用すると、糖尿病
ラツトのソルビトール値が高くなるのを阻害する
ことが認められた。上記した本発明の薬剤は、経
口、局所又は非経口のいずれかで適用される。一
般的に、日量体重１Kg当たり1.0から200mg程度投
与するのが普通だが、患者の症状、体調や投与の
形態によつても調整すべきである。

前示の化合物は、上記のいずれの投与形態にあ
つても単独で適用するか、或いは医薬上許容可能
な担体と組み合わせて適用され、投与は一回にし
ても数回に分割してもよい。更に、本発明の化合
物は各種剤型で適用可能であつて、多くの医薬的
に許容し得る無害の担体と共に、錠剤、カプセル
剤、甘味入り錠剤、トローチ剤、硬飴剤、粉剤、
噴霧剤、水分散液、注射液、エリキシル剤、甘味
液等の形態とすることができる。この担体には、
固体稀釈剤、増量剤、滅菌水性媒体や各種無毒有
機溶媒を含む。。一に、かかる各種剤型において
所望の単位用量を与えるには、全組成中に約0.5
〜約90重量％に相当する濃度で本発明の化合物を
存在させる。

経口適用目的には、枸櫞酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムや燐酸カルシウム等の各種賦形剤を、澱
粉、特に馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸及
びある種のケイ酸複塩等の崩壊剤、更にポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン及びアカシアのような結
合剤と共に用いて錠剤とすることができる。加え
て、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムやタルクといつた潤滑剤は、錠剤化工程
で役立つことが多い。類型の固体組成物は、柔ら
かく乃至硬く詰めたゼラチンカプセルの増量剤と
して使用可能で、このための好適材質には高分子
量ポリエチレングリコールも含まれる。水性分散
液乃至エリキシル剤での経口適用の際には、必須
の活性物質に加えて各種甘味剤や芳香剤、着色剤
乃至染料、要すれば乳化剤乃至分散剤、更には
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンやその混合物等の稀釈剤を組み合わせること
も可能である。

非経口適用に際しては、前示４−アリールスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサ
リノン−１−アルカノイツク酸乃至そのエステル
のごま油乃至ピーナツツ油の溶液、又はプロピレ
ングリコール乃至Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
水溶液とするか、前示の対応する水溶性アルカリ
金属乃至アルカリ土類金属の塩の滅菌水溶液とす
ることができる。要すればかかる水溶液は適宜緩
衝し、稀釈液も予め十分量の塩類や葡萄糖で等張
性にしておく。このようにした水溶液は、静脈、
筋肉、皮下又は腹膜組織への注射に特に有用であ
る。この際に用いるべき滅菌水性媒体は、すべて
当業者によく知られた標準的手法で容易に得られ
る。また、前示の４−アリールスルホニル−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−
アルカノイツク酸化合物乃至そのエステルを、適
宜の眼薬溶液（0.5〜2.0％）として眼に点滴し局
所投与することも可能である。。

本発明の化合物の慢性糖尿病併発症抑制剤とし
ての効果は、以下の代表的生物乃至薬学検査のい
ずれか又は両者に合格する性能で評価される。即
ち、(1)単離したアルドース還元酵素の酵素活性を
阻害する性能を測定するか、(2)急性ストレプトゾ
トシナイズした（糖尿病の）ラツトの座骨神経に
ソルビトールが蓄積するのを軽減乃至阻害する性
能を測定する。

製造Ａ アセトン250ml中に［Journal of the
Chemical Society、Vol.123、p.2399（1923）に
W.H.Perkinらに記載している方法に従つて50％
の収率で製造した］３，４−ジヒドロ−２−２
（1H）−キノキサリノン（３，４−ジヒドロ−２
−ヒドロキシキノキサリン）10ｇ（0.068モル）
及び炭酸カリウム9.6ｇ（0.069ミル）を懸濁させ
た懸濁液を窒素雰囲気下40℃で撹拌しながら、こ
の懸濁液に30分間を要して塩化ベンゼンスルホニ
ル11.5ｇ（0.07モル）を添加した。次いで反応混
合物を還流温度で14時間加熱し、氷500mlに注入
した。生じた褐色固体を酢酸エチルから再結晶す
ると、183〜185℃の融点を有する純粋な４−ベン
ゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノン10.2ｇ（52％）が得られた。更
に、純粋な生成物の特性を調べるべく核磁気共鳴
分析及び元素分析にかけた。

元素分析（C₁₄H₁₂N₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、58.32；Ｈ、4.19；Ｎ、9.72 実測値：Ｃ、58.36；Ｈ、4.37；Ｎ、9.58 製造Ｂ アセトン100ml中に−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン4.0ｇ（0.027モル）及び炭
酸カリウム0.4ｇ（0.029モル）を懸濁させた懸濁
液を窒素雰囲気下室温（20℃）で撹拌しながら、
この懸濁液に塩化ｏ−トルエンスルホニル6.67ｇ
（0.035モル）をゆつくり滴加した。次いで反応混
合物を室温で約71時間撹拌後、混合物を真空下で
濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、1N塩酸
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾
燥させた有機過物を活性炭で処理した。こうし
て（過後）得られた透明な過物を真空下で濃
縮すると、所望の固体生成物が得られた。これを
酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶すると、
149〜151℃の融点を有する純粋な４−（ｏ−トル
エンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノン1.06ｇ（20％）が得られた。

元素分析（C₁₅H₁₄N₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、59.58；Ｈ、4.67；Ｎ、9.27 実測値：Ｃ、59.63；Ｈ、4.71；Ｎ、9.15 製造Ｃ 250mlのフラスコ内の、2.73ｇ（0.027モル）の
トリエチルアミン（3.74ml）を含有するクロロホ
ルム100ml中に３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノ
キサリノン4.0ｇ（0.027モル）を溶解させた溶液
を窒素雰囲気下室温（20℃）で撹拌しながら、こ
の溶液にクロロホルム100mlに溶解させた塩化ｐ
−フルオロベンゼンスルホニル5.84ｇ（0.03モ
ル）をゆつくり滴加した。次いで反応混合物をこ
の点で約64時間撹拌し、最終に水300mlに注入し
た。水性混合物をクロロホルムで抽出後溶媒を減
圧下で蒸発させると、固体残渣が得られた。これ
を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸で洗浄した。洗
浄した酢酸エチル溶液を真空下で濃縮し、残留す
る固体物質を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結
晶すると、176〜178℃の融点を有する純粋な４−
（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノキサリノン2.81ｇ（37％）
が得られた。

元素分析（C₁₄H₁₁FN₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、54.89；Ｈ、3.62；Ｎ、9.15 実測値：Ｃ、54.93；Ｈ、3.59；Ｎ、8.79 製造Ｄ フラスコ内の、10.1ｇ（0.10モル）のトリエチ
ルアミン（14ml）を含有するクロロホルム150ml
中に３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン6.7ｇ（0.045モル）を溶解させた溶液を窒素雰
囲気下室温（20℃）で撹拌しながら、この溶液に
クロロホルム150mlに溶解させた塩化ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニル10.6ｇ（0.05モル）をゆつく
り滴加した。。次いで反応混合物をこの点で７時
間撹拌し、更に当量の塩化ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルを混合物に添加し、約16時間以上（即ち
一晩）撹拌を続けた。撹拌終了後、反応混合物を
減圧下で蒸発乾固させ、生じた残渣を水に溶解
し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。乾燥剤を過により除去し、生じ
た液を真空下で濃縮後、残留物質を酢酸エチル
に溶解させ、1N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。次いで乾燥させた有機過
物を活性炭で処理し、再び過し、こうして得ら
れた透明な液を真空下で濃縮すると、所望の結
晶生成物が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサ
ンから２回再結晶すると、213〜215℃の融点を有
する純粋な４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）
−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン
3.97ｇ（27％）が得られた。更に再結晶すると、
融点は215〜217℃に上昇した。

元素分析（C₁₄H₁₁ClN₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、59.09；Ｈ、3.44；Ｎ、8.67 実測値：Ｃ、52.23；Ｈ、3.37；Ｎ、8.63 製造Ｅ 氷酢酸35ml中に３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノン4.0ｇ（0.027モル）を溶解させた
溶液を湯浴上で加熱し、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル6.48ｇ（0.034モル）で処理後、酢酸ナトリ
ウム2.8ｇ（0.034モル）を添加した。。酢酸ナト
リウムは、1/2当量、1/4当量、1/8当量及び1/8当
量（即ち、0.0135モル、0.007モル、0.0035モル及
び0.0035モル）ずつ順次添加した。各添加終了後
反応混合物を10分間加熱し、最終添加後は15分間
加熱した。その後混合物を激しく撹拌しながら、
この混合物に水（約300ml）を急速に添加して沈
澱物を形成させた。生じた沈澱物を吸引過によ
り集め、60％酢酸、6N塩酸及び水で順次洗浄し、
デシケータ中で一晩約16時間乾燥させた。こうし
て得られた生成物をエタノール及び少量の水から
再結晶すると、189〜191℃の融点を有する純粋な
４−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，４−ジヒド
ロ−２（1H）−キノキサリノン4.85ｇ（60％）が
得られた。

元素分析（C₁₅H₁₄N₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、59.58；Ｈ、4.67；Ｎ、9.27 実測値：Ｃ、59.67；Ｈ、4.58；Ｎ、9.23 製造Ｆ 氷酢酸50ml中に３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノン4.0ｇ（0.027モル）を溶解させた
溶液を湯浴上で加熱し、塩化ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホニル7.03ｇ（0.0034モル）で処理後、酢
酸ナトリウム2.8ｇ（0.034モル）を添加した。。
酢酸ナトリウムは、0.0135モル、0.007モル、
0.0035モル及び0.0035モルずつ順次添加した。各
添加の間に15分間加熱した。最後に0.007モルの
酢酸ナトリウムを添加し、更に15分間加熱した。
その後、生じた反応混合物を水450mlに注入し、
室温になるまで撹拌した。次いで生成物を過に
より回収し、60％酢酸水溶液及び水で洗浄し、一
定重量まで風乾した（収量7.5ｇ）。それを水性エ
タールから再結晶すると、164〜166℃の融点を有
する純粋な４−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン7.0ｇ（81％）が得られた。更に酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶すると、融点は180〜182℃に
上昇した。

元素分析（C₁₅H₁₄N₂O₄Sとして） 計算値：Ｃ、56.59；Ｈ、4.43；Ｎ、8.80 実測値：Ｃ、56.82；Ｈ、4.36；Ｎ、8.58 製造Ｇ 氷酢酸50ml中に３，４−ジヒドロ−２（1H）−
キノキサリノン7.0ｇ（0.047モル）を溶解させた
溶液を100℃に加熱し、塩化２，５−ジクロロベ
ンゼンスルホニル14.5ｇ（0.059モル）で処理し
た。次いで生じた溶液が沸点に達した後酢酸ナト
リウム4.7ｇ（0.059モル）を添加した。酢酸ナト
リウムは、0.024モル、0.011モル、0.006モル、
0.006モル及び0.011モルずつ順次添加した。各添
加の間に15分間加熱した。最後に0.011モルの酢
酸ナトリウムを添加し、更に30分間加熱した。そ
の後、生じた反応混合物を水500mlに注入し、撹
拌しながら室温（20℃）まで冷却した。次いで生
成物を過により回収し、酢酸エチルに溶解後有
機溶液を5N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。。乾燥剤を過により除去し、溶
媒の一部を減圧下で蒸発させると、濃縮物として
結晶性の残留物質が生じた。これを水性エタノー
ルから再結晶すると、228〜230℃の融点を有する
純粋な４−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン2.9ｇ（17％）が得られた。

元素分析（C₁₄H₁₀Cl₂N₂O₃Sとして） 計算値：Ｃ、47.07；Ｈ、2.82；Ｎ、7.84 実測値：Ｃ、46.83；Ｈ、2.85；Ｎ、7.68 実施例 １ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン15ml中に50％水
素化ナトリウム192mg（0.004モル）を懸濁させた
懸濁液を、15分間を要してジオキサン20ml中の４
−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン（製造Ａの生成物）１ｇ
（0.0035モル）、次いでブロム酢酸エチル688mg
（0.004モル）で処理した。生じた反応混合物を室
温（20℃）で７時間撹拌し、氷400mlに注入し、
沈澱した固体物質を四塩化炭素から再結晶する
と、113〜115℃の融点を有する純粋なエチル４−
ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−アセテート844mg
（65％）が得られた。更に、純粋な生成物の特性
を調べるべく核磁気共鳴分析及び元素分析にかけ
た。

元素分析（C₁₈H₁₈N₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、57.74；Ｈ、4.85；Ｎ、4.48 実測値：Ｃ、57.39；Ｈ、4.88；Ｎ、7.42 実施例 ２ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン20ml中に50％水
素化ナトリウム336mg（0.007モル）を懸濁させた
懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン40mlに溶解
させた４−（ｏ−トルエンスルホニル）−３，４−
ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン（製造Ｂの
生成物）1.8ｇ（0.006モル）で処理し（起泡を防
止すべく撹拌しながらゆつくり添加した）、次い
でジオキサン10mlに溶解させた1.17ｇ（0.007モ
ル）のブロム酢酸エチル（0.81ml）を撹拌しなが
らゆつくり滴加して処理した。その後反応混合物
を室温（20℃）で約16時間（即ち一晩）撹拌後、
混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾燥させた有機過物を活性炭で処理し
た。こうして（過後）得られた透明な液を真
空下で濃縮すると、所望の結晶生成物が得られ
た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結
晶すると、113〜115℃の融点を有する純粋なエチ
ル４−（ｏ−トルエンスルホニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−アセテー
ト262mg（11％）が得られた。

元素分析（C₁₉H₂₀N₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、58.74；Ｈ、5.19；Ｎ、7.21 実測値：Ｃ、58.93；Ｈ、5.17；Ｎ、6.96 実施例 ３ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン20ml中に50％水
素化ナトリウム960mg（0.020モル）を懸濁させた
攪拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン100ml
に懸濁させた４−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン（製造Ｃの生成物）5.3ｇ（0.017モル）で処
理し（起泡を防止すべくゆつくり添加した）、次
いでジオキサン20mlで希釈した3.34ｇ（0.020モ
ル）のブロム酢酸エチル（2.3ml）を滴加して処
理した。その後反応混合物を室温（20℃）で約16
時間（即ち一晩）撹拌後、混合物を真空下で濃縮
し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥させた有機
過物を濃縮し、四塩化炭素で処理して結晶化さ
せた。こうして得られた固体物質を四塩化炭素、
次いでジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶す
ると、粗生成物が得られた。次いで、この粗生成
物をジエチルエーテルに溶解させた後5N塩酸で
数回洗浄した。その後洗浄した生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液：１％氷酢
酸含有ベンゼン）で処理した。最初の10ケのフラ
クシヨンを合し、真空下で濃縮後ヘキサンでリン
スして過剰の酢酸を除去した。洗浄した濃縮物を
ヘキサンで処理して（scratched）結晶化させた。
こうして得られた結晶生成物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶すると、94〜96℃の融点を有する
純粋なエチル４−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリ
ノン−１−アセテート420mg（６％）が得られた。

元素分析（C₁₈H₁₇FN₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、55.09；Ｈ、4.37；Ｎ、7.14 実測値：Ｃ、55.25；Ｈ、4.46；Ｎ、7.13 実施例 ４ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン25ml中に50％水
素化ナトリウム700mg（0.0145モル）を懸濁させ
た懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン150mlに
懸濁させた４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）
−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン
（製造Ｄの生成物）4.0ｇ（0.012モル）で処理し
（起泡を防止すべく撹拌しながらゆつくり添加し
た）、次いでジオキサン20mlで希釈した2.42ｇ
（0.0145モル）のブロム酢酸エチル（1.67ml）を
撹拌しながらゆつくり滴加して処理した。その後
反応混合物を室温（20℃）で約16時間（即ち一
晩）撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水
に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、乾燥させた有機過物を濃縮
した。得られたゴム状油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液：１％氷酢酸含有
ベンゼン）で処理した。生成物を含有するNo.８〜
20のフラクシヨンを合し、真空下で濃縮後ジエチ
ルエーテル／ヘキサンでリンスして過剰の酢酸を
除去した。その後洗浄した濃縮物をヘキサンで処
理して（scratched）結晶化させた。こうして得
られた結晶生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶すると、97〜99℃の融点を有する純粋なエチ
ル４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−３，４
−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−ア
セテート560ｇ（11％）が得られた。

元素分析（C₁₈H₁₇ClN₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、52.87；Ｈ、4.19；Ｎ、6.85 実測値：Ｃ、53.18；Ｈ、4.11；Ｎ、7.09 実施例 ５ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン25ml中に50％水
素化ナトリウム576mg（0.012モル）を懸濁させた
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン25mlに
溶解させた４−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン（製造
Ｅの生成物）3.0ｇ（0.01モル）で処理し（起泡
を防止すべくゆつくり添加した）、次いでジオキ
サン15mlで希釈した2.00ｇ（0.012モル）のブロ
ム酢酸エチル（1.38ml）をゆつくり滴加して処理
した。その後反応混合物を室温（20℃）で約16時
間（即ち一晩）撹拌後、混合物を真空下で濃縮
し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥させた有機
過物を活性炭で処理した。こうして（過後）
得られた透明な過物を真空下で濃縮して所望の
結晶性最終生成物を得た。これをジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶すると、105〜108℃の融
点を有する純粋なエチル４−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサ
リノン−１−アセテート291mg（８％）が得られ
た。

元素分析（C₁₉H₂₀N₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、58.74；Ｈ、5.19；Ｎ、7.21 実測値：Ｃ、58.59；Ｈ、5.16；Ｎ、7.31 実施例 ６ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン30ml中に50％水
素化ナトリウム720mg（0.015モル）を懸濁させた
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン55mlに
溶解させた４−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノ
ン（製造Ｆの生成物）4.0ｇ（0.013モル）で処理
し（起泡を防止すべくゆつくり添加した）、次い
でジオキサン15mlで希釈した2.5ｇ（0.015モル）
のブロム酢酸エチル（1.7ml）をゆつくり滴加し
て処理した。その後反応混合物を室温（20℃）で
約64時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、残渣
を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥させた有機過物を
濃縮した。溶媒を蒸発後得られたガム状物質をジ
エチルエーテルで結晶化させて融点107〜109℃の
融点を有する粗生成物2.16ｇを得た。これを酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶すると、118〜120℃
の融点を有する純粋なエチル４−（ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−キノキサリノン−１−アセテート1.46ｇ
（29％）が得られた。

元素分析（C₁₉H₂₀N₂O₆Sとして） 計算値：Ｃ、56.42；Ｈ、4.98；Ｎ、6.93 実測値：Ｃ、56.62；Ｈ、4.99；Ｎ、6.80 実施例 ７ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン25ml中に50％水
素化ナトリウム600mg（0.0125モル）を懸濁させ
た撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン75ml
に溶解させた４−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキ
サリノン（製造Ｇの生成物）3.8ｇ（0.01モル）
で処理し（起泡を防止すべくゆつくり添加した）、
次いでジオキサン20mlで希釈した2.1ｇ（．0125
モル）のブロム酢酸エチル（1.4ml）をゆつくり
滴加して処理した。その後反応混合物を室温（20
℃）で約64時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮
し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、
有機抽出物を濃縮し、残渣を四塩化炭素で結晶化
させて融点132.5〜135℃の融点を有する粗生成物
1.75ｇを得た。これを四塩化炭素から２回再結晶
すると、134〜136℃の融点を有する純粋なエチル
４−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
３，４−ジヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−
１−アセテート910mg（19％）が得られた。

元素分析（C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₅Sとして） 計算値：Ｃ、48.76；Ｈ、3.64；Ｎ、6.32 実測値：Ｃ、48.66；Ｈ、3.59；Ｎ、6.23 実施例 ８ 30％硫酸水溶液30ml及び98％酢酸20mlに懸濁さ
せたエチル４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−アセテ
ート３ｇ（0.008モル）の懸濁液を80℃で15分間、
次いで60℃で５時間加熱後、室温（20℃）で16時
間保持した。得られた溶液を減圧下で濃縮して油
状物とし、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
溶解させた後3N塩塩酸で処理して沈澱物を得た。
固体生成物を過により回収し、活性炭で処理後
エタノール／石油エーテルから再結晶すると、
122℃（分解）の融点を有する純粋な４−ベンゼ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キ
ノキサリノン−１−酢酸750mg（27％）が得られ
た。純粋な生成物の特性を調べるべく核磁気共鳴
分析及び元素分析にかけた。

元素分析（C₁₆H₁₄N₂O₅S・25H₂Oとして） 計算値：Ｃ、54.77；Ｈ、4.17；Ｎ、7.98 実測値：Ｃ、54.83；Ｈ、4.44；Ｎ、7.97

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の４−アリールスルホニル−３，４−ジ
   ヒドロ−２（1H）−キノキサリノン−１−アルカ
   ノイツク酸 若しくはそのC₁〜C₆のアルキルエステル誘導
   体、又は前記した酸の医薬上許容し得る陽イオン
   塩基との塩であつて、Ｒがフエニル、ヒドロキシ
   フエニル、フルオロフエニル、クロロフエニル、
   ジクロロフエニル、ブロモフエニル、C₁〜C₄の
   アルキルフエニル又はC₁〜C₄のアルコキシフエ
   ニルであり、ｎが１又は２である化合物。 ２ ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ Ｒがフエニル、フルオロフエニル、クロロフ
   エニル、ジクロロフエニル、C₁〜C₄のアルキル
   フエニル又はC₁〜C₄のアルコキシフエニルであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ C₁〜C₆のアルキルエステルである特許請求
   の範囲第４項記載の化合物。 ６ エチルエステルである特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ７ Ｒがフエニルである特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ８ C₁〜C₆のアルキルエステルである特許請求
   の範囲第７項記載の化合物。 ９ エチルエステルである特許請求の範囲第８項
   記載の化合物。