JPH0623193B2 - 新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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JPH0623193B2
JPH0623193B2 JP62122375A JP12237587A JPH0623193B2 JP H0623193 B2 JPH0623193 B2 JP H0623193B2 JP 62122375 A JP62122375 A JP 62122375A JP 12237587 A JP12237587 A JP 12237587A JP H0623193 B2 JPH0623193 B2 JP H0623193B2
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carboxamide
pyrrole
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マリア・アントニエツタ・ベリーニ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピロール−アミジン抗生物質の種類に属し、
かつＤＮＡ−ＡＴ配列に対し可逆的かつ選択的に相互作
用して複製と転写との両者を阻害すると報告された〔ネ
イチヤー、第２０３巻、第1064頁（1964）：ＦＥＢＳ・
レタース、第７巻、第９０頁（1970）：プログレツシプ
・ヌクレイツツ・アシツド・リサーチ・モレキユラ・バ
イオロジー、第１５巻、第２８５頁（1975）〕公知の抗
生物質ジスタマイシンＡ（distamycinA）： に関連する新規な抗腫瘍アルキル化剤および抗ウイルス
剤に関するものである。
さらに本発明は、ジスタマイシンのホルミル基がアルキ
ル化用の基を有する芳香族、脂環式もしくは複素環式成
分で置換されている新規なジスタマイシンＡ同族体、そ
の製造方法、それを含有する医薬組成物、並びに抗腫瘍
剤および抗ウイルス剤としてのこれら化合物および組成
物の使用に関するものである。
本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、ｎは２，３又は４であり、 Ａは および−Het−（ここではHetはピロール以外の五原子も
しくは六原子の複素単環式環である）から選択される二
価の基であり、この基は未置換であつてもC1−C6アルキ
ル、C1−C6アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチ
ルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により
置換されていてもよく、 R1およびR2のいずれか一方は水素でありかつ他方は (a)基 （ここでR3は未置換もしくはハロゲン原子により置換さ
れたC1−C6アルキル：フエニル：もしくはシクロヘキシ
ルである）、または (b)基−CO−(CH2)m−R4（ここでｍは０，１，２もしく
は３でありかりR4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジ
リジニルもしくはオキシラニルである）であり、または R1およびR2は同一であつて両者とも水素であるかまたは
両者とも未置換もしくはハロゲン、ヒドロキシもしくは
C1−C6アルコキシにより置換されたC1−C6アルキル基で
ある〕の化合物を提供する。
さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる
塩、並びに単独または混合物での式（Ｉ）により包含さ
れる全ての可能な異性体を包含する。
アルキル基およびアルコキシ基における脂肪族部分は分
枝鎖でも直鎖でもよい。C1−C6アルキル基は好ましくは
C1−C4アルキル、特にたとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルで
ある。
C1−C6アルコキシは好ましくはC1−C4アルコキシ、特に
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくは
ｔ−プトキシである。ハロゲン原子は好ましくは塩素、
臭素もしくは弗素である。Ａが上記した複素単環式環を
示す場合、これは好ましくは五原子もしくは六原子の飽
和もしくは不飽和、特に好ましくは不飽和の複素単環式
環であつて、少なくとも１個、好ましくは１個もしくは
２個のＯ，ＳおよびＮから選択される異原子を有する。
複素単環式化合物の例はチオフエン、チアゾール、ピリ
ジン、イソキサゾール、フラン、チアゾールおよびイミ
ダゾールである。好ましくはこれらの環は未置換である
か或いはC1−C6アルキル、特にメチルにより置換され
る。１−メチル−イミダゾールが置換された複素単環式
化合物の例である。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、医薬上許容
しうる無機もしくは有機酸との塩である。無機酸の例は
塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸であり、有機酸の例
は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスル
ホン酸である。
特に好適なｎ値は３である。
特に好適なＡは および−Het−（ここでHetは上記の意味を有する）であ
り、特に前記した特定の複素単環式化合物の１種、特に
たとえばチオフエン、チアゾールおよび１−メチル−イ
ミダゾールである。特に好適な基 は、 (a)′基 （ここでR3は未置換またはハロ置換されたC1−C6アルキ
ル、たとえばメチル、エチルまたはそれぞれ２−クロル
エチルである）、または (b)′−NH−CO(CH2)m−R4（ここでｍは０，１もしくは
３、特に０でありかつR4はアジリジニルもしくはオキシ
ラニルである）、または (c)′基 （ここでR′1およびR′2は同一であつて、それぞれハロ
置換されたC1−C6アルキル、たとえば２−クロルエチル
である）のいずれかである。
特に好適な種類の本発明による化合物は、式（Ｉ）にお
いてｎが３であり、Ａが および基−Het−（ここで−Het−はＯ，ＳおよびＮから
選択される１個もしくは２個の異原子を有するピロール
以外の五原子もしくは六原子の複素単環式環である）か
ら選択され、未置換またはC1−C6アルキルにより置換さ
れた二価の基であり、かつ基 は(i)基 （ここでR3は未置換またはハロ置換されたC1−C6アルキ
ルである）、または(ii)基 （ここでR′1およびR′2は同一であつて、それぞれハロ
置換されたC1−C6アルキルである）のいずれかである式
（Ｉ）を有する化合物、並びにその医薬上許容しうる塩
である。
上記好適種類の化合物において、好適Hetはチオフエ
ン、チアゾール、ピリジン、イソキサゾール、フラン、
チアゾール、イミダゾールおよび１−メチル−イミダゾ
ール、特にチオフエン、チアゾールおよび１−メチル−
イミダゾールである。R3が未置換のC1−C6アルキルであ
る場合メチルおよびエチルが好適であり、特にメチルで
ある。R3および／またはR′1およびR′2はハロ置換され
たC1−C6アルキルであり、これは好ましくは２−クロル
エチルである。
本発明の範囲内にある特定化合物の例は、特に塩酸との
塩として次のものである： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロソウレイ
ド−ベンゼン）−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ′−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニ
トロソウレイド−ベンゼン）−１−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カル
ボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロ
ピオンアミジン： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノチオフエン−２−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミ〕プロピオンアミジ
ン： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミ
ノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジ
ン、および β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔３−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン。
本発明の化合物は、式（II）： 〔式中、ｎは上記した意味を有する〕 の化合物を式（III）： 〔式中、R1，R2およびＡは上記した意味を有しかつＸは
ヒドロキシ基または離脱基である〕 の化合物と反応させ、かつ必要に応じ式（Ｉ）の化合物
を塩生成させるかまたは塩から遊離化合物を得、かつ／
または必要に応じ式（Ｉ）の異性体混合物を単一の異性
体に分離することからなる方法によつて製造される。
化合物（III）における離脱基Ｘはたとえばハロゲン
（特に塩素）またはその他の置換しうる基、たとえば
２，４，５−トリクロルフエノキシ、２，４−ジニトロ
フエノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オキシまたはイミダ
ゾリルとすることができる。
式（II）の化合物とＸが−ＯＨである式（III）の化合
物との間の反応は、好ましくは１：１〜１：２の分子比
において、たとえばジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホトリアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルホ
ルムアミド、エチルアルコール、ベンゼンもしくはピリ
ジンのような有機溶剤中で、たとえばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸もしくは重
炭酸ナトリウムのような有機もしくは無機塩基と、たと
えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カツボジイミドもしくは好ましくはＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤との存在下
で行なわれる。反応温度は−１０〜約５０℃の範囲で変
化することができ、かつ反応時間は約１〜約２４時間の
範囲である。
式（II）の化合物とＸがハロゲンまたはその他の離脱
基、たとえば２，４，５−トリクロルフエノキシもしく
はスクシンイミド−Ｎ−オキシもしくはイミダゾリルで
ある式（III）の化合物との間の反応は、同様な条件下
であるが縮合剤なしに行なうことができる。
式（II）の化合物と、R1およびR2の一方が水素でありか
つ他方が基 （これは上記(a)に記載した意味を有する）でありかつ
Ｘが−ＯＨである式（III）の化合物との間の反応につ
き、好適な溶剤はたとえばジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホトリアミド、ジメチルアセタアミドまた
は好ましくはジメチルホルムアミドである。好適塩基は
たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基であり、好適反応時間は約１
〜約１２時間である。
式（II）の化合物と、R1およびR2の一方が水素でありか
つ他方が基 （これは上記(a)に記載した意味を有する）でありかつ
Ｘがハロゲン原子またはその他の離脱基、たとえば２，
４，５−トリクロルフエノキシもしくはスクシンイミド
−Ｎ−オキシまたはイミダゾリルである式（III）の化
合物との間の反応については、好適な溶剤はたとえばジ
メチルホルムアミドもしくはピリジンである。好適塩基
はたとえばジイソプロピルエチルアミンのような有機塩
基であり、好適温度は約０℃〜約２５℃であり、かつ好
適反応時間は約２〜約１０時間である。
式（II）の化合物と、R1およびR2の一方が水素でありか
つ他方が基−ＣＯ−(CH2)m−R4（これは上記(b)に記載
した意味を有する）、Ｘが−ＯＨもしくはハロゲンまた
はその他の離脱基である式（III）の化合物との間の反
応については、好適溶剤はたとえばジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセタア
ミドまたは好ましくはジメチルホルムアミドである。好
適塩基はたとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロ
ピルエチルアミンのような有機塩基であり、好適反応時
間は約２〜約２４時間である。
式（II）の化合物と、R1およびR2が同一であつて両者と
も水素であるかまたは未置換もしくはハロゲン、ヒドロ
キシもしくはC1−C6アルコキシにより置換されたC1−C6
アルキル基でありかつＸがハロゲンもしくはその他の離
脱基である式（III）の化合物との間の反応について
は、好適塩基はたとえばトリエチルアミンもしくはジイ
ソプロピルエチルアミンまたは炭素もしくは重炭素ナト
リウムのような有機および無機塩基の両者である。好適
溶剤はたとえばエチルアルコール、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ジメチルアセタミド、ヘキサ
メチルホスホトリアミドである。好適温度は室温であ
り、かつ好適反応時間は約１８時間である。
化合物（II）とＸが−ＯＨである対応の化合物（III）
との間の反応についても同様な条件が好適であるが、た
だし縮合剤をさらに存在させる。ジシクロヘキシルカル
ボジイミドが好適縮合剤であり、かつジメチルホルムア
ミドが好適な溶剤である。
式（II）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知化
合物から公知方法によつて製造することもできる〔たと
えば、アルカモン等、カゼツタ・ヒミカ・イタリア−ノ
（Arcamone他Gazzetta Chim.Ital.）、第９７巻、第１
０９７頁（１９６７）〕、式（III）の化合物も公知化
合物であるか、または有機化学の分野で充分記載されて
いる反応にしたがつて公知化合物から製造することもで
きる〔たとえば、ジヤーナル・メデイカル・ケミストリ
ー、第９巻、第８８２頁（１９６６）および第２５巻、
第１７８頁（１９８２）参照〕。
式（Ｉ）の化合物の塩生成、並びに塩からの遊離化合物
の製造は、公知の標準方法によつて行なうことができ
る。
たとえば、分別結晶化もしくはクロマトグラフイーのよ
うな周知の方法にしたがつて、式（Ｉ）の異性体の混合
物を単一の異性体に分離することもできる。
上記方法によつて製造された式（Ｉ）の新規な化合物
は、さらにたとえばシリカゲルもしくはアルミナカラム
クロマトグラフイーなどの常法によりかつ／またはたと
えば低級脂肪族アルコール（たとえばメチル、エチルも
しくはイソプロピルアルコール）またはジメチルホルム
アミドのような有機溶剤からの再結晶化によつて精製す
ることもできる。
本発明の化合物は抗新生物剤および抗ウイルス剤として
有用である。特に、これらは腫瘍細胞に対し細胞増殖抑
制特性を示して、たとえば癌のような各種の腫瘍（たと
えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌および子宮内
膜腫瘍など）の成長を抑制するのに有用である。本発明
の化合物を使用しうる他の新生物はたとえば肉腫（たと
えば軟組織肉腫および骨肉腫）並びにたとえば白血病の
ような血液学的悪性腫瘍である。本発明の化合物β−
〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−
４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）アミノ
−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−カ
ルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピ
ロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン塩
酸塩（内部コードＦＣＥ24517）およびβ−〔１−メチ
ル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔４−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）アミノチオフエン
−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシア
ミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロピオンアミジン塩酸塩（内部
コードＦＣＥ24690）に関し、次の表は最も近縁で最も
広く知られかつ研究された比較化合物であるジスタマイ
シンＡと対比して、インビトロの抗腫瘍活性データを示
している。
インビトロの抗腫瘍活性は、マウスＬ１２１０白血病細
胞、Ｌ−ＰＡＭ耐性白血病細胞およびＰ388白血病細
胞、並びにHela細胞につき行なわれる細胞毒性試験によ
り評価した。細胞は生体内腫瘍から得られ、かつ細胞培
養によつて確立したものである。これら細胞を１０回継
代するまで使用した。細胞毒性は、４時間の処理かつ４
８時間の薬剤を含まない培地における増殖の後に生存細
胞を計数して測定した。Hela細胞については、カンサー
・ケモテラピー・フアーマコロジー、第１巻、第２４９
−２５４頁（1978）にしたがうコロニー抑制試験を使用
した。処理した培養物における細胞増殖の比率を、比較
における場合と対比した。ＩＤ50値（比較と対比した細
胞増殖の５０％抑制投与量）を投与量−反応曲線に基づ
いて計算した。
(1)４時間の処理後に測定した細胞毒性：(2)４８時間処
理した後に測定した細胞毒性：(3)２４時間の処理後に
行なつたコロニー抑制試験。
本発明の化合物は、さらに病原ウイルスの繁殖活性を阻
止するのに顕著な効果を示しかつ組織細胞をウイルス感
染から保護する。
たとえば、これらはＤＮＡウイルス（たとえばヘルペ
ス、たとえば単純疱疹および帯状疱疹）、ウイルス、ワ
クシニアウイルス、ＲＮＡウイルス（たとえばリノウイ
ルスおよびアデノウイルス）に対し、並びにレトロウイ
ルス、たとえば肉腫ウイルス（たとえばマウス肉腫ウイ
ルス）および白血病ウイルス（たとえばフレンド白血病
ウイルス）に対し活性を示す。たとえばヘルペス、コク
サツキ−および呼吸系合胞体ウイルスを次のようにして
液体培地で試験した。
２００〜1.5mcg／ｍにおける化合物の一連の２倍希釈
物を、組織培養用の９６穴マイクロプレートにて0.1ｍ
／穴１個で夫々２個ずつ分配した。
約５×１０-3ＴＣＩＤ50のウイルス／細胞を感染させた
細胞懸濁物（２×１０5細胞／ｍ）を直ちに0.1ｍ／
穴１個に添加した。５％ＣＯ2中にて３７℃で３〜５日
間培養した後、細胞培養物を顕微鏡観察により評価し、
かつ最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣは、感
染比較と対比した細胞変性効果の低下を決定する最小濃
度である。
本発明による化合物は、通常の経路、たとえば非経口的
（たとえば静脈注射もしくは灌流）、筋肉内、皮下内、
局部的または経口的に投与することができる。
投与量は患者の年令、体重および症状並びに投与経路に
依存する。たとえば、成人に投与するのに適した投与量
は、１回の投与当り約0.1〜約２００〜２５０mgの範囲
とし、毎日１〜４回投与することができる。
上記したように、本発明による医薬組成物は活性物質と
しての式（Ｉ）の化合物を１種もしくはそれ以上の医薬
上許容しうる賦形薬と組合せて含有する。
本発明の医薬組成物は一般に常法にしたがつて作成さ
れ、かつ医薬上適する形態で投与される。たとえば、静
脈内注射または灌流用の溶液は、キヤリヤとしてたとえ
ば無菌水を含有することができ、或いはこれらは好まし
くは無菌の等張塩水溶液とすることもできる。
筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は、活性化合物と共
に医薬上許容しうるキヤリア（たとえば無菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピ
レングリコール）および必要に応じ適当量のリドカイン
塩酸塩を含有することができる。
局部用途、たとえば皮膚学的処理に使用するためのクリ
ーム、ローシヨンもしくはペーストの形態としては、活
性成分を慣用の油性もしくは乳化性賦形薬と混合するこ
とができる。
固体の経口形態、たとえば錠剤およびカプセルは、活性
化合物と共に希釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、
蔗糖、セルロース、コーンスターチおよび馬鈴薯澱粉：
滑剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／または
ポリエチレングリコール：結合剤、たとえば澱粉、アタ
ビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン：解膠剤、たと
えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、澱粉グリコール
酸ナトリウム：起泡性混合物：着色料：甘味料：湿潤
剤、たとえばレシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫
酸塩：並びに一般に医薬組成物中に使用される無毒かつ
薬理学上不活性な物質を含有することができる。これら
医薬製剤はたとえば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣被覆も
しくは薄膜被覆などによつて公知方法で製造することが
できる。
さらに、本発明によれば、必要とする患者における腫瘍
およびウイルス感染を処置する方法も提供され、この方
法は患者に本発明による組成物を投与することからなつ
ている。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。記号ＤＭＦおよびＤＭＳＯはジメチルホルムアミ
ドおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ示す。
実施例１ β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロソウレイド
−ベンゼン）−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩。
ＤＭＦ１ｍにおけるトリエチルアミン0.1ｍの溶液
を、ＤＭＦ2.5mにおけるＮ−デホルミルジスタマイシ
ン0.41ｇの攪拌溶液へ室温にて窒素下で５秒以内に添加
した。１５秒間後、0.17ｇの４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−
メチルウレイド）安息香酸と0.16ｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドとを少しづつ添加した。この反応混合物
を２時間攪拌し、かつ２５ｍのエチルエーテルを添加
した。過により集めた固体を、シリカゲル上でのクロ
マトグラフイーにより酢酸エチルとメタノールと酢酸と
の混液を用いて精製し、0.175ｇの標記化合物を得た。
m.p.205−210℃（分解）（イソプロパノールから結晶
化） ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ572〔６，（Ｍ−C2H2N2O2)+〕：555
〔7.5，（Ｍ−ＮＨ3−C2H2N2O2）+〕：502（100）： ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ： 10.90（幅広信号，１Ｈ） 10.31（ｓ，１Ｈ） 9.99，9.92（ｓ，２Ｈ） 8.97，8.63（幅広信号，４Ｈ） 8.22（ｔ，Ｊ＝5.5Hz，１Ｈ） 7.97，7.86（２つのダブレツト，Ｊ＝8.8Hz，４Ｈ） 7.32，7.24，7.18，7.11，7.06，6.94（幅広信号，６
Ｈ） 3.86，3.83，3.80（ｓ，９Ｈ） 3.48（ｍ，２Ｈ） 3.17（ｓ，３Ｈ） 2.60（ｍ，２Ｈ） 同様な手順により、対応するＮ−デホルミルジスタマイ
シンのＮ′−（２−クロル−エチル）−Ｎ′−ニトロソ
ウレイドベンゾイル誘導体、すなわち化合物β−〔１−
メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−
〔４−（Ｎ′−（２−クロル−エチル−Ｎ′−ニトロソ
ウレイド−ベンゼン）−１−カルボキシアミド〕ピロー
ル−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシ
アミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオン
アミジン塩酸塩を製造することもできた。
m.p.１８２℃（分解）， ＭＳ−ＦＤ：Ｍ+（７０７）：Ｍ+−１７（６９０）：Ｍ
+−７０（６３７） ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：2.39（ｔ，２Ｈ） 3.50（ｄｔ，２Ｈ） 3.69（ｔ，２Ｈ） 3.79（ｓ，３Ｈ） 3.85（ｓ，３Ｈ） 3.89（ｓ，３Ｈ） 4.19（ｔ，２Ｈ） 6.89−7.25（ｍ，８Ｈ） 7.88（ｍ．２Ｈ） 9.01（ｂ，４Ｈ） 9.92（ｓ，１Ｈ） 9.94（ｓ，１Ｈ） 10.06（ｓ，１Ｈ） ＵＶ（EtOH９５％：Ｃ＝0.00172％）： λ ε ｍａｘ ２４０ 30,294 ３１０ 41,587 実施例２ β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミ
ノチオフエン−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩。
工程１：中間体４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロルエチ
ル）〕−アミノチオフエン−２−カルボン酸。
1.74ｇのメチル−４−ニトロチオフエン−２−カルボキ
シレートから出発し、塩化水素で飽和されたメタノール
溶液中での亜鉛との反応〔５−ニトロチオフエン誘導体
の還元に対するキヤナデイアン・ジヤーナル・ケミスト
リ−、第４４巻、第2888頁（1966）にしたがう〕によ
り、0.90ｇのメチル−４−アミノチオフエン−２−カル
ボキシレートを得た。m.p.８１〜８２℃（ジイソプロピ
ルエーテルから結晶化）。
４ｇの冷酸化エチレンを、４０％酢酸水溶液12.5ｍに
おけるメチル−４−アミノチオフエン−２−カルボキシ
レート0.9ｇの溶液へ５℃にて攪拌しながら導入した。
密封フラスコ内で室温にて１晩維持した混合物を少容量
まで濃縮し、次いで２５ｍの水で希釈した。固体の重
炭酸ナトリウムを添加し、かつ混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機相の蒸発により1.3ｇのメチル−４−
〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）〕ーアミノ
チオフエン−２−カルボキシレートが淡褐色油状物とし
て得られ、これは静置すると固化した。m.p.６８−６９
℃（酢酸エチル−ヘキサン６０／４０から結晶化）。
得られたビス−ヒドロキシエチルアミノ誘導体（1.3
ｇ）を1.96ｍのオキシ塩化燐に溶解させ、かつ混合物
を４５分間環流させた。減圧下で蒸発させた後、暗色残
留物を7.75ｍの濃塩酸で１００℃にて３時間処理し
た。この混合物を冷却し、２１ｍの冷水を添加し、得
られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶剤の蒸発、
および酢酸エチル−メタノールの混液で溶出させるシリ
カゲルカラムでのクロマトグラフイーによる固体残留物
の精製は、0.49ｇの４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロル
エチル）〕−アミノチオフエン−２−カルボン酸を与え
た。m.p.１３５〜１３７℃ （ベンゼン−ヘキサン60／40から結晶化）： ＥＩ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６７（１１，Ｍ+）： ２１８（１００）：６３（５７）： ＰＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： 9.50（幅広信号，１Ｈ） 7.45（ｄ，Ｊ＝2.3Hz，１Ｈ） 6.30（ｄ，Ｊ＝2.3Hz，１Ｈ） 3.63（ｓ，８Ｈ） 工程２：ＤＭＦ0.5ｍにおけるトリエチルアミン0.1ｍ
の溶液を、ＤＭＦ4.5ｍにおけるデホルミルジスタ
マイシン二酸塩0.45ｇの溶液へ室温にて窒素下に添加し
た。この混合物を0.23ｇの４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−
クロルエチル）〕−アミノチオフエン−２−カルボン酸
および0.77ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドにより
少しづつ処理した。得られた混合物を１晩攪拌し、次い
で過しかつ減圧下で蒸発乾固させた。固体残留物を、
酢酸エチルとエタノールとの混液（９：１〜８：２容
量）にて溶出させるシリカゲルカラム上でのクロマトグ
ラフイーによつて精製した。0.22ｇの標記化合物が得ら
れた。
m.p.１９９−２０４℃（イソプロピルアルコールから再
結晶化した後）： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０３ＭＨ+： ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ： 10.28（幅広信号，１Ｈ） 9.94，9.98（ｓ，２Ｈ） 8.9−9.3（幅広信号，４Ｈ） 8.24（ｔ，Ｊ＝5.5Hz，１Ｈ） 7.67，6.44（２つのダブレツト，Ｊ＝1.6Hz，２Ｈ） 7.24，7.18，7.07，7.04，6.92（ｄ，Ｊ＝1.8Hz，６
Ｈ） 3.85，3.83，3.79（ｓ，９Ｈ） 3.8−3.6（ｍ，８Ｈ） 3.47（ｍ，２Ｈ） 2.57（ｍ，２Ｈ） 同様な手順により次の化合物を製造することができた： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）〕
−アミノイミダゾール−１−メチル−２−カルボキシア
ミド〕ピロール−２−カルボキシテミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕プロピオンアミジン塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔５−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロル−エチ
ル）〕−アミノイミダゾール−１−メチル−２−カルボ
キシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロー
ル−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシ
アミド〕プロピオンアミジン塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）〕
アミノチアゾール−２−カルボキシアミド〕ピロール−
２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕プロピオンアミジン塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）
アミノチアゾール−２−カルボキシアミド〕ピロール−
２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩。
実施例３ β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチルアミ
ノ／ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩。
水３における重炭酸ナトリウム0.195ｇの溶液を、エ
タノール２１ｍにおけるデホルミルジスタマイシン0.
4ｇの冷溶液に添加した。この混合物へ、ベンゼン３ｍ
中の４−Ｎ，Ｎ−（２−クロルエチル）アミノベンゾ
イルクロライド0.32ｇの溶液を添加した。この混合物を
５℃にて３時間攪拌し、次いで室温にて１２時間攪拌し
た。減圧下での蒸発により固体残留物が得られ、これを
クロロホルム−メタノールの混液（容量で９：１および
７：３）での溶出によるシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフにかけて0.22ｇの標記化合物を得た。m.p,２９
５℃（分解）。（イソプロピルアルコールおよびエチル
エーテルから結晶化）： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９７（３４，ＭＨ+）： ６９７（１００，Ｍ−ＮＨ3）： ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ： Ｔ＝５０℃ 9.91（ｓ，１Ｈ） 9.82，9.79（ｓ，２Ｈ） 8.94，8.61（幅広信号，４Ｈ） 8.11（ｔ，Ｊ＝5.5Hz，１Ｈ） 7.85，6.82（２つのダブレツト，Ｊ＝8.9Hz，４Ｈ） 7.26，7.20，7.15，7.07，7.05，6.94（ｄ，Ｊ＝1.6H
z，６Ｈ） 3.85，3.84，3.81（ｓ，９Ｈ） 3.78（ｓ，８Ｈ） 3.51（ｍ，２Ｈ） 2.64（ｔ，Ｊ＝6.6Hz，２Ｈ） 同様な手順により次の化合物を得ることができた： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔３−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩。m.p.１７０℃（分解）： ＭＳ−ＦＤ：Ｍ＋−１７（６７９）；Ｍ＋−７０（６２
６）；Ｍ＋−２（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）（５７１）； ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：2.63 3.35−4.00（ｍ，１９Ｈ） 6.80−7.40（ｍ，１０Ｈ） 8.20（ｔ，１Ｈ） 8.88（ｂ−４Ｈ） 9.90（１，１Ｈ） 9.94（ｓ，１Ｈ） 10.15（ｓ，１Ｈ） ＵＶ（EtOH95％：Ｃ＝0.003107％）： λ ε max ２３５ 35,896 ２６２ 35,309 ３１０ 39,200： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−オキシランカルボニルアミノ−ベンゼン
−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシア
ミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔３−オキランカルボニル−アミノ−ベンゼン
−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシア
ミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−〔１−（アゾリジン）−カルボニルアミ
ノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔３−〔１−（アジリジン）−カルボキニルア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩。
β−〔１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチ
ル−４−［１−メチル−４−［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチルアミノ−ベンゼン）−１−カルボキシアミ
ド］−ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２
−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミ
ド］−ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンア
ミジン塩酸塩： ＭＳ−FAB：819（Ｍ+＋１），783（Ｍ+＋１−HCl） ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：2.62（２Ｈ，ｔ） 3.2−4.0（10Ｈ，ｍ） 3.79（３Ｈ，ｓ） 3.80（３Ｈ，ｓ） 3.82（３Ｈ，ｓ） 3.83（３Ｈ，ｓ） 6.80（２Ｈ，ｍ） 6.90−7.30（８ｈ，ｍ） 7.87（２Ｈ，ｍ） 8.20（１Ｈ，ｔ） 8.90（４Ｈ，ｂ） 9.90（３Ｈ，ｓ） 10.01（１Ｈ，ｓ） UV（EtOH95％）：λmax ε 236 32，532 313 68，403 実施例４ それぞれ重量0.250ｇでありかつ５０mgの活性物質を含
有する錠剤を次のように作成することができる： 組成（錠剤10,000個につき） β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩５００ｇ 乳糖 1,400ｇ コンスターチ ５００ｇ 粉末タルク ８０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４〔１−メチル
−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）アミ
ノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩と乳糖と半量のコーンスターチとを混合した。次
いで、この混合物を0.5mmメツシユ寸法の篩にかけた。
コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍ）に懸濁さ
せ、得られたペーストを用いて粉末を顆粒化した。顆粒
を乾燥し、１４mmメツシユ寸法の篩で粉砕し、次いで残
量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添
加し、慎重に混合しかつ錠剤まで処理した。
実施例５ それぞれ0.200ｇで投与されかつ２０mgの活性物質を含
有するカプセルを次のように製造することができる： カプセル５００個に対する組成： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩 １０ｇ 乳糖 ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この組成物をツーピースの硬質ゼラチンカプセル内にカ
プセル化し、かつ各カプセルにつき0.200ｇを投入する
ことができる。
実施例６ 筋肉内注射２５mg／ｍ 注射用医薬組成物は、２５ｇのβ−〔１−メチル−４−
〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロル−エチル）−アミノチオフエン−２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシルアミ
ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロール−２−
カルボキシアミド〕プロピオンアミジン塩酸塩を無菌プ
ロピレングリコール（１０００ｍ）中に溶解させ、か
つ１〜５ｍのアンプルに封入して製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア・アントニエツタ・ベリーニ イタリー国、ミラン、ビア・サプリ・41 (72)発明者 ニコラ・モンゲリイ イタリー国、ミラン、ビア・テルチユリア ーノ・38

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ｎは２，３または４であり、 Ａはベンゼン環およびチオフェン環から選択される二価
    の基であり、この基は未置換であってもＣ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノおよびトリフルオ
    ロメチルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基
    により置換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素でありかつ他方は （ａ）基 （ここでＲ３は未置換もしくはハロゲン原子により置換
    されたＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；もしくはシクロ
    ヘキシルである）、または （ｂ）基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４（ここでｍは０，
    １，２もしくは３でありかつＲ４は水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アジリジニルもしくはオキシラニルである）
    であるか、 または Ｒ１およびＲ２は同一であって両者とも水素であるかま
    たは両者とも未置換もしくはハロゲン、ヒドロキシもし
    くはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ６
    アルキル基である］の化合物またはその医薬上許容しう
    る塩。
  2. 【請求項２】ｎが３であり、Ａがベンゼン環およびチオ
    フェン環から選択され、未置換またはＣ１〜Ｃ６アルキ
    ルにより置換された二価の基であり、かつ基 は（ｉ）基 （ここでＲ３は未置換またはハロ置換されたＣ１〜Ｃ６
    アルキルである）、または（ｉｉ）基 （ここでＲ１′およびＲ２′は同一であって、それぞれ
    ハロ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）のいずれか
    である式（Ｉ）を有する特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】β−［１−メチル−４−［１−メチル−４
    −［１−メチル−４−［４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニ
    トロソウレイド−ベンゼン）−１−カルボキシアミド］
    ピロール−２−カルボキシアミド］−ピロール−２−カ
    ルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プ
    ロピオンアミジン；β−［１−メチル−４−［１−メチ
    ル−４−［１−メチル−４−［４−Ｎ′−（２−クロル
    エチル）−Ｎ′−ニトロソウレイド−ベンゼン）−１−
    カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］
    ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カル
    ボキシアミド］プロピオンアミジン；β−［１−メチル
    −４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−
    Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノチオフェン−
    ２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミ
    ド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−
    カルボキシアミド］プロピオンアミジン； β−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチ
    ル−４−［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミ
    ノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド］ピロール−２−
    カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］
    ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジ
    ン、およびβ−［１−メチル−４−［１−メチル−４−
    ［１−メチル−４−［３−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエ
    チル）アミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド］ピロ
    ール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキ
    シアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオ
    ンアミジン の塩酸塩よりなる群から選択される特許請求の範囲第２
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（Ｉ）： ［式中、ｎは２，３又は４であり、 Ａはベンゼン環またはチオフェン環から選択される二価
    の基であり、この基は未置換であってもＣ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノおよびトリフルオ
    ロメチルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基
    により置換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素でありかつ他方は （ａ）基 （ここでＲ３は未置換もしくはハロゲン原子により置換
    されたＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；もしくはシクロ
    ヘキシルである）、または （ｂ）基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４（ここでｍは０，
    １，２もしくは３でありかつＲ４は水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アジリジニルもしくはオキシラニルである）
    であるか、 または Ｒ１およびＲ２は同一であって両者とも水素であるかま
    たは両者とも未置換もしくはハロゲン、ヒドロキシもし
    くはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ６
    アルキル基である］の化合物またはその医薬上許容しう
    る塩の製造方法であって、式（ＩＩ）： ［式中、ｎは上記した意味を有する］ の化合物を式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡは上記した意味を有し、か
    つＸはヒドロキシまたは離脱基である］の化合物と反応
    させ、かつ必要に応じ式（Ｉ）の化合物を塩生成させる
    かまたは塩から遊離化合物を得、かつ／または必要に応
    じ式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離すること
    を特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】活性成分として式（Ｉ）： ［式中、ｎは２，３または４であり、 Ａはベンゼン環およびチオフェン環から選択される二価
    の基であり、この基は未置換であってもＣ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノおよびトリフルオ
    ロメチルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基
    により置換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素でありかつ他方は （ａ）基 （ここでＲ３は未置換もしくはハロゲン原子により置換
    されたＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；もしくはシクロ
    ヘキシルである）、または （ｂ）基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４（ここでｍは０，
    １，２もしくは３でありかつＲ４は水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アジリジニルもしくはオキシラニルである）
    であるか、 または Ｒ１およびＲ２は同一であって両者とも水素であるかま
    たは両者とも未置換もしくはハロゲン、ヒドロキシもし
    くはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ６
    アルキル基である］の化合物またはその医薬上許容しう
    る塩と、医薬上許容しうるキャリアおよび／または希釈
    剤とを含有する抗腫瘍剤として使用される医薬組成物。
JP62122375A 1986-05-20 1987-05-19 新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0623193B2 (ja)

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