JPH10506410A

JPH10506410A - 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH10506410A
Application number: JP9506209A
Authority: JP
Inventors: コツツイ，パオロ; ベリア，イターロ; カポロンゴ，ラウラ; フランツエツテイ，クリステイーナ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 1998-06-23
Also published as: EA000033B1; EP0787126A1; EA199700046A1; CN1159183A; KR970706251A; NO971142D0; AR003456A1; IL120342A0; WO1997003957A1; PL319352A1; AU6357996A; HUP9702393A3; BR9606528A; TW367325B; NO971142L; HUP9702393A2; ZA965028B; CA2199635A1; MX9701949A; GB9514993D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：〔式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ及びＲ₁の一方は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、他方は独立にＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキルまたはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、Ｘはハロゲンを示す〕で示される新規な抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬及び医薬として許容されるその塩が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体本発明は、公知の抗生物質ジスタマイシンＡに近縁の新規な抗腫瘍性アルキル化剤及び抗ウイルス剤に関する。ジスタマイシンＡは、ピロールアミジン抗生物質のファミリーに属し複製及び転写の双方を妨害するＤＮＡ−ＡＴ配列と可逆的及び選択的に相互作用すると報告されている〔Ｎａｔｕｒｅ２０３，１０６４（１９６４）；ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ７（１９７０）９０；Ｐｒｏｇ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５，２８５（１９７５）〕。ＤＥ−Ａ−１７９５５３９は、ジスタマイシンのホルミル基が水素またはＣ₁ −Ｃ₄の有機脂肪酸もしくはシクロペンチルプロピオン酸の酸残基によって置換されているジスタマイシン誘導体の製造を記載している。ＥＰ−Ｂ−２４６８６８は、ジスタマイシンのホルミル基がアルキル化基を含む芳香族基、脂環基または複素環基によって置換されているジスタマイシンＡ類似体を記載している。ＥＰ−Ｂ−２４６８６８の一般式に包含される化合物の中の特定化合物が従来技術の近縁化合物よりもはるかに有効な生物学的特性を有することがここに知見された。従って、本発明は、新規な部位特異的ナイトロジェンマスタード、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用を提供する。本発明は、式（Ｉ）：〔式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ及びＲ₁の一方は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、他方は独立にＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキルまたはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、Ｘはハロゲンを示す〕で示される新規な化合物のクラスを提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩、及び、単独または混合物の形態の式（Ｉ）の化合物の可能なすべての異性体を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の代謝産物及び医薬として許容される生体前駆物質（プロドラッグとも呼ばれる）の双方をその範囲内に包含する。アルキル基及びアルコキシ基は分枝状または直鎖状のいずれの炭素鎖でもよい。Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基は好ましくはメチルまたはエチルである。Ｃ₁−Ｃ₄のアルコキシ基は好ましくはメトキシまたはエトキシである。フェニル環のカルバモイル基及びビス−ハロ−エチルアミノ基は好ましくは、互いにメタ位またはパラ位に存在する。Ｒ及びＲ₁はフェニル環の遊離炭素原子のいずれに存在してもよいが同一炭素原子に存在することは勿論できない。好ましくは、Ｒ及びＲ₁の一方が水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキルを示し、他方がＣ₁−Ｃ₄のアルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄ のアルコキシを示すか、あるいは、ＲとＲ₁とが同じであってＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示す。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、医薬として許容される無機酸または有機酸との塩である。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び硝酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。特に好ましいｎの値は３である。Ｘは好ましくはクロロまたはブロモであり、特にクロロである。本発明の化合物の好ましいクラスは、式（Ｉ）において、式中の、ｎが３、Ｘがクロロ、Ｒ及びＲ₁の一方が水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキルを示し、他方がＣ₁−Ｃ₄のアルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示す式（Ｉ）化合物、及び医薬として許容されるその塩である。本発明に包含される特定化合物、特に好ましくは塩酸との塩の形態の化合物の例を以下に示す。 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジエチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール −２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、及び、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−５−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン。本発明の化合物及びその塩は、式（II）：〔式中、ｎは前記と同義〕の化合物と、式（III）：〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＸは前記と同義であり、Ｙはヒドロキシまたは脱離基を示す〕の化合物とを反応させることによって生成され、所望の場合には式（Ｉ）の化合物を塩化するかまたはその塩から遊離化合物を生成させてもよく、及び／または、所望の場合には式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単独の異性体に分離してもよい。式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、公知の方法、例えばＥＰ −Ｂ−２４６８６８に記載の方法によって実施し得る。特に、脱離基であるＹは、ハロゲン、特に塩素、２，４，５−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オキシ及びイミダゾリル基から選択された基でよい。式（II）の化合物と式中のＹが−ＯＨを示す式（III）の化合物との反応は好ましくは、双方の化合物を分子比１：１〜１：２で用い、例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エチルアルコール、ベンゼンまたはピリジンのような有機溶媒中で、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような有機もしくは無機の塩基と、例えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは好ましくはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で行う。反応温度は約−１０℃から約５０℃の範囲でよく、反応時間は約１時間から約２４時間の範囲でよい。式（II）の化合物と式中のＹが例えばハロゲン、２，４，５−トリクロロフェノキシまたはスクシンイミド−Ｎ−オキシもしくはイミダゾリルのような別の脱離基を示す式（III）の化合物との反応は、縮合剤を除いた同様の条件下で行うとよい。式（II）の化合物は公知の化合物でもよく、または公知の化合物から公知の方法によって生成させてもよい。例えば、Ａｒｃａｍｏｎｅら，ＧａｚｚｅｔｔａＣｈｉｍ．Ｉｔａｌ．９７，１０９７（１９６７）参照。式（III）の化合物も公知の化合物でもよく、または公知の化合物から有機化学に記載された反応を介して生成させてもよい。例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，８８２（１９６６）及び２５，１７８（１９８２）参照。式（Ｉ）の化合物の塩化及び塩からの遊離化合物の製造は、公知の標準方法によって行うとよい。式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単独の異性体に分離するためには、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーのような公知の処理手順を用いるとよい。上記に記載の手順に従って製造された式（Ｉ）の新規な化合物はまた、例えば、シリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィーのような公知方法によって精製してもよく、及び／または、有機溶媒、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピルアルコールのような低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルムアミド、などから再結晶化させることによって精製してもよい。薬理学本発明の化合物は抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として有用である。化合物は特に、腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制性を有するので、例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣腫瘍及び子宮内膜腫瘍のようなヒトを含む哺乳動物の癌腫などの種々の腫瘍の増殖を抑制するために有用である。本発明の化合物を使用し得る他の新形成としては、軟組織肉腫及び骨肉腫のような肉腫並びに白血病のような悪性血液疾患がある。抗腫瘍活性の評価は、ネズミのＬ１２１０白血病細胞に関する細胞障害性試験によってｉｎｖｉｔｒｏで行った。ｉｎｖｉｖｏ腫瘍に由来する細胞を細胞培養物中で樹立させた。細胞を１０世代まで使用した。処理４８時間後の生存細胞をカウントすることによって細胞障害性を測定した。処理した培養物中の細胞増殖のパーセンテージを対照の値と比較した。ＩＣ₅₀ の値（対照に比べて細胞増殖を５０％抑制する濃度）を用量−応答曲線に基づいて算出した。本発明の化合物をネズミのＬ₁₂₁₀白血病及びネズミの細網肉腫Ｍ５０７６に対して以下の手順でｉｎｖｉｖｏ試験すると、極めて優良な抗腫瘍活性が観察された。ネズミのＬ₁₂₁₀白血病を静脈内連続移植によってｉｎｖｉｖｏに維持した。実験のために、１０⁵の細胞をＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｉｔａｌｙから得られたＣＤ２Ｆ１雌マウスに腹膜組織注入した。実験の初期には動物が８〜１０週齢であった。腫瘍細胞注入の１日後に化合物を静脈内投与した。Ｍ５０７６細網肉腫を静脈内連続移植によってｉｎｖｉｖｏに維持した。実験のために、５×１０⁵の細胞をＣ５７Ｂ１６雌マウスに筋肉内注入した。実験の初期には動物が８〜１０週齢であった。腫瘍細胞注入の３、７及び１１日後に化合物を静脈内投与した。マウスの生存期間及び腫瘍増殖を算出し、活性をＴ／Ｃ％及びＴ．Ｉ．％に換算して表した。Ｔ／Ｃ＝（処理群の生存期間中央値／非処理群の生存期間中央値）×１００Ｔ．Ｉ．＝対照に対する腫瘍増殖の抑制％Ｔｏｘ：毒性によって死亡したマウスの数対照及び／または試験マウスの有意な体重減少及び／または脾臓及び／または肝臓の寸法収縮が観察される前にマウスが死亡した場合をＴｏｘと判定した。本発明の化合物はこれらの腫瘍モデル中でＥＰ−Ｂ−０２４６８６８によって公知である密接に近縁の化合物よりも高い抗腫瘍活性を示した。例えば、代表的な化合物、β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１− メチル−４−〔３−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン（内部コードＦＣＥ２９３２５）及びβ−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン（内部コードＦＣＥ２９７２１）、並びにＥＰ−Ｂ−０２４６８６８に記載の従来技術の化合物、β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔４ −Ｎ，Ｎ− ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン（内部コードＦＣＥ２４５１７）をネズミの播種性Ｌ₁₂₁₀ 白血病に対して試験すると、以下の活性データが得られた。上記の表１に示した活性データは、ベンゾイルマスタード部分のフェニル環に請求の範囲に記載の置換基を有する本発明の化合物が、密接に近縁の未置換の従来技術の化合物ＦＣＥ２４５１７よりも活性であることを示す。本発明の化合物はまた、病原性ウイルスの複製活性の妨害に顕著な効果を示し、組織細胞のウイルス感染を防御する。例えば、これらの化合物は、単純疱疹及び帯状疱疹などのヘルペスウイルス、ワクシニアウイルスのようなＤＮＡウイルス、ライノウイルス及びアデノウイルスのようなＲＮＡウイルス、ネズミの肉腫ウイルスなどの肉腫ウイルス、Ｆｒｉｅｎｄ白血病ウイルスなどの白血病ウイルスのようなレトロウイルスに対して活性を示す。従って、例えば、ヘルペス、コクサッキー及び呼吸性合胞体ウイルスを流体媒体中で以下のごとく試験した。２００〜１．５ｍｃｇ／ｍｌの化合物の倍加希釈物を９６ウエルのマイクロタイタープレートに０．１ｍｌ／ウエルの濃度で分配し重複的な組織培養を行った。細胞あたり約５×１０^-3のＴＣＩＤ₅₀ウイルスを感染させた細胞浮遊液（２× １０⁵細胞／ｍｌ）を、０．１ｍｌ／ウエルの濃度で直ちに添加した。５％ＣＯ₂中で３７℃で３〜５日間インキュベーション後、細胞培養物を顕微鏡観察によって評価し、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。ＭＩＣは、感染対照に比較して細胞変性効果の低下が観察される最小濃度である。本発明の化合物は、例えば静脈内注射または注入による非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、外用投与または経口投与などの常用の経路によって、ヒトを含む哺乳動物に投与できる。薬用量は、患者の年齢、体重及び容態並びに投与経路に従って調節される。化合物ＦＥＣ２９３２５の成人に対する適正な薬用量としては、１回当たり約０．１から約１５０−２００ｍｇの量を１日に１〜４回投与するとよい。前述のように、本発明の医薬組成物は、活性物質である式（Ｉ）の化合物を、医薬として許容される１種またはそれ以上の賦形剤と共に含有する。本発明の医薬組成物は通常は、慣用の方法によって調製され、医薬として適当な形態で投与される。例えば、静脈内注射または注入用の溶液は担体として例えば滅菌水を含有してもよく、または好ましくは滅菌された等張生理食塩水の形態でもよい。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール類を含有してもよく、また必要な場合には、適量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。皮膚治療に使用するためのクリーム、ローションまたはペーストなどの外用形態を得るためには、有効成分を慣用の油性または乳化性の賦形剤と混合するとよい。例えば、錠剤及びカプセル剤のような固形の経口形態は、活性化合物と共に、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉のような希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコールのような潤滑剤；澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；混合発泡剤；染料；甘味料：レシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤を含有し、また通常は、医薬製剤に使用される無毒性の薬理学的不活性物質を含有し得る。この医薬製剤は、公知の方法を用い、例えば混合、造粒、錠剤形成、糖衣またはフィルムコーティングなどの工程を用いて製造し得る。更に、本発明によれば、腫瘍及びウイルス感染症の治療を要する患者に本発明の組成物を投与することから成る患者の治療方法が提供される。本発明の更に別の目的は、癌に罹患しているヒトを含む哺乳動物の癌を治療するためまたはその症状を軽減するための併用方法を提供することである。この方法は、（１）本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、（２）付加的な抗腫瘍薬と、を治療的に有効な効果を生じさせるべく十分な量及び時間差で投与することから成る。本発明はまた、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、別の抗腫瘍薬とを、抗癌療法で同時使用、分離使用または順次使用される併用製剤として含む製品を提供する。「抗腫瘍剤」なる用語は、単一の抗腫瘍薬、及び、「カクテル」、即ち、臨床的に実用化されているこのような薬剤の混合物、の双方を意味する。本発明の化合物と配合されるかまたは併用療法で投与され得る抗腫瘍薬の例は、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、アイダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスフアミド、４−デメトキシダウノルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びミトマインまたはこれらの２種以上の混合物である。従って、本発明の化合物は、癌を緩解する治療に使用され得る。これらの化合物は、例えば、上記のドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、４−デメトキシダウノルビシンまたはアイダルビシンなどのアントラサイクリングリコシドのような抗腫瘍薬によって治療可能な癌に罹患した患者に、抗腫瘍薬と併用的に投与するとよい。本発明の化合物及びアントラサイクリングリコシドのような抗腫瘍薬は、白血病、リンパ腫、肉腫、骨髄芽球性白血病、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、または、前立腺、乳房、肺または甲状腺の悪性新生物などの患者の症状を緩和するために投与され得る。本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。略号、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＰ．Ｍ．Ｒ．は夫々、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び陽子核磁気共鳴を表す。実施例１化合物β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、段階１：中間体３−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンジル酸１００ｍｌの２５％酢酸溶液中の２ｇの市販の３−メチル−４−アミノ安息香酸エチルの懸濁液に、２０ｍｌのエチレンオキシドを添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、炭酸水素ナトリウムによって中和し、酢酸エチルで抽出した（２ ×１００ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮すると、３−メチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチルが白色沈殿物として得られた。これを濾過し、１０ｍｌの２３％塩酸溶液に懸濁させ、氷冷し、１．８ｍｌのオキシ塩化リンを添加した。混合物を２時間還流させ、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下に蒸発させると、２ｇの中間体が得られた。融点１０８〜１１０℃ ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ；２７６（２０〔Ｍ＋Ｈ〕⁺）Ｐ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｍ，８Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）段階２：表題化合物１０ｍｌのベンゼン中の６３０ｍｇの中間体の溶液に、１．８ｍｌのチオニルクロリドを添加した。混合物を２時間還流させ、溶媒を真空下に蒸発させた。粗固体残渣を１５ｍｌのジオキサンに溶解し、１０ｍｌの水中の４００ｍｇのＮ− デホルミルジスタマイシンＡ、２５５ｍｇの炭酸水素ナトリウムの溶液に少量ずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで２Ｎの塩酸溶液をｐＨ＝１になるまで添加した。真空下に溶媒を蒸発させ、メチレンクロリドとメタノールとの混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって固体残渣を精製すると、５００ｍｇの表題化合物が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：７１１（４５〔Ｍ＋Ｈ〕⁺），２５８（７５）Ｐ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，４Ｈ）；８．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．３−３．７（ｍ，１０Ｈ）；２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）適正な中間体を使用し同様の手順で処理することによって以下の化合物が得られる。 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：７２５（９０〔Ｍ＋Ｈ〕⁺）Ｕ．Ｖ．（ＥｔＯＨ９５％）λ３１０；ε＝４２９８５Ｐ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）；９．９４（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，２Ｈ）；８．６４（ｓ，２Ｈ）；８．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．３０（ｍ，８Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ） β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジエチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カオキキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、及び、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−５−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン。実施例２各々が０．２５０ｍｇの重量を有し５０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を以下のごとく調製し得る。 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メチル −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩と、ラクトースと、トウモロコシ澱粉の半量とを混合する。混合物を網目寸法０．５ｍｍの篩にかける。トウモロコシ澱粉（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させ、得られたペーストを使用して粉末を造粒する。顆粒を乾燥し、網目寸法１．４ｍｍの篩で微粉砕し、次いで残量のトウモロコシ澱粉とタルクとステアリン酸マグネシウムとを添加し、丁寧に混合し、錠剤に加工する。実施例３２０ｍｇの有効成分を含有する１カプセルあたり０．２００ｇのカプセル剤を以下のごとく調製し得る。この配合物を２部型硬質ゼラチンカプセルとして封入し、１カプセルあたり０．２００ｇとする。実施例４：２５ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射剤２５ｇのβ−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３ −メチル−−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩を、滅菌プロピレングリコール（１０００ｍｌ）に溶解し、１〜５ｍｌのアンプルに封入することによって注射可能な医薬組成物を調製し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カポロンゴ，ラウライタリー国、イ−20146・ミラン、ピアツツアレ・シエナ、18 (72)発明者フランツエツテイ，クリステイーナイタリー国、イ−21023・ベソツツオ、ビア・デ・ガスペーリ、４

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ及びＲ₁の一方は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、他方は独立にＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキルまたはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示し、Ｘはハロゲンを示す〕で示される化合物、及び、医薬として許容されるその塩。２．式中の、ｎが３、Ｘがクロロ、Ｒ及びＲ₁の一方が水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキルを示し、他方がＣ₁−Ｃ₄のアルキル、ＣＦ₃またはＣ₁−Ｃ₄のアルコキシを示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び、医薬として許容されるその塩。３．β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール −２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３，５−ジメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４ −〔３，５−ジエチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン −１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−エトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メトキシ −４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール− ２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔２−メチル− ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２ −カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、及び、 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔３−トリフルオロメチル−５−メチル−４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジンから選択された化合物、または、医薬として許容されるその塩。４．前記塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項３に記載の化合物の塩。５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、式（II）：〔式中、ｎは請求項１と同義〕の化合物と、式（III）：〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＸは請求項１と同義であり、Ｙはヒドロキシまたは脱離基を示す〕の化合物とを反応させる段階から成り、所望の場合には式（Ｉ）の化合物を塩化するかまたはその塩から遊離化合物を生成させる段階、及び／または、所望の場合には式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単独の異性体に分離する段階を含む方法。６．適当な担体及び／または希釈剤を含有し、且つ、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。７．抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、別の抗腫瘍薬とを、抗癌療法で同時使用、分離使用または順次使用される併用製剤として含む製品。９．抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬として使用する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。１０．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を治療有効量で哺乳動物に投与することから成る抗腫瘍薬を必要とする哺乳動物の治療方法。