JPH1081621A

JPH1081621A - 経口投与用医薬組成物

Info

Publication number: JPH1081621A
Application number: JP8046597A
Authority: JP
Inventors: Shigeo Yanai; 薫雄柳井; Katsuichi Sudo; 勝一須藤; Yoko Akiyama; 洋子秋山; Naoki Nagahara; 直樹永原
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-04-01
Filing date: 1997-03-31
Publication date: 1998-03-31

Abstract

(57)【要約】【課題】フマギロール誘導体の安定化を図った経口用医
薬組成物を提供する。【解決手段】フマギロール誘導体と油性基剤とを配合し
てなる経口投与用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
血管新生阻害物質であるフマギロール誘導体を経口投与
する場合に、胃酸で分解されない安定な医薬組成物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は血管の発生または成長であ
り、癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチなどの疾病に深
く関与していることが明らかにされてきている。血管新
生阻害物質は直接疾患に作用しないが血管の発生または
成長による疾病部位への血液補給を抑制するので、従来
の薬剤とは異なる新しい作用機序に基づいて、これら血
管の発生または成長に関与する疾病に対する治療剤とな
る。特に固形腫瘍の成長には栄養補給のための血管新生
が不可欠であるため、血管新生阻害物質は癌治療薬とし
て大きな期待が寄せられている。また、血管新生阻害物
質の探索の結果フマギロール誘導体が見い出され、例え
ばＥＰ−Ａ−３５９,０３６（特開平３−７２７０）、
ＥＰ−Ａ−３５７,０６１(特開平３−７２２２)、ＥＰ
−Ａ−３５４,７８７、ＥＰ−Ａ−３８６,６６７(特開
平３−１４５７１)、ＥＰ−Ａ−３８７,６５０（特開平
３−７２７１）、ＥＰ−Ａ−４１５,２９４(特開平３−
２７９３７６)に開示されている。ＥＰ−Ａ−４６１４
２７には、フマギロール誘導体またはその塩とエステル
化されていてもよいシクロデキストリンからなる複合体
及び該複合体を含有する利尿剤が記載されている。ＥＰ
−Ａ−４７０,５６９（特開平５−９６９）にはフマギ
ロール誘導体と脂肪酸のグリセロールエステルのような
ワックスのごとき血管塞栓物質とを共に含有する血管塞
栓剤が開示されている。また、ＥＰ−Ａ−６０２５８６
（特開平６−２３４６３１）には、フマギロール誘導体
とグリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステルと
を配合してなる安定な医薬組成物が開示されている。血
管新生阻害は、細胞毒性というよりも細胞増殖抑制作用
であり、これによる腫瘍の成長抑制や血管新生が関与す
る疾患の治療において、持続投与が必要となる。その
為、服用の簡便さから経口投与剤の開発が望まれてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】血管新生阻害作用を有
するフマギロール誘導体は、不安定であるため、注射剤
などの非経口用薬剤として主に開発されている。また報
告されている経口剤に臨床適用には十分とはいえなかっ
た、従って臨床上有用な経口投与可能な薬剤の開発が求
められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる事実に鑑み、本発
明者らは鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、この
血管新生阻害物質と胃酸に対して安定な経口投与用組成
物として製することにより臨床上実際に使用可能なこと
を初めて見出すことに成功し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）フマギロール
誘導体を含有する、胃酸に対して安定な経口投与用医薬
組成物、（２）油性基剤を含有する前記(1)記載の組成
物、（３）腸溶性コーティング剤でコーティングされた
前記(1)記載の組成物、（４）フマギロール誘導体が油
性基剤中に溶解または分散している前記(2)記載の組成
物、（５）油性基剤が室温で液体で、油性基剤に対する
フマギロール誘導体の比率が約０.００１ないし約５０
％（ｗ／ｖ）である前記(2)記載の組成物、（６）油性
基剤が室温で固体で、油性基剤に対するフマギロール誘
導体の比率が約０.０１ないし約１００％（ｗ／ｗ）で
ある前記(2)記載の組成物、（７）油性基剤が脂肪酸と
アルコールのエステルである前記(2)記載の組成物、
（８）脂肪酸とアルコールのエステルが、グリセリンな
いしポリグリセリンの脂肪酸エステルである前記(7)記
載の組成物、（９）グリセリンの脂肪酸エステルが脂肪
酸トリグリセリドである前記(8)記載の組成物、（１
０）脂肪酸トリグリセリドが炭素数６ないし２２個の飽
和脂肪酸のトリグリセリドである前記(9)記載の組成
物、（１１）粒径が約０.１μｍないし１０ｍｍの微粒
子である前記(2)記載の組成物、（１２）フマギロール
誘導体、油性基剤および乳化剤を含む懸濁液を乾燥して
得られる経口投与用医薬組成物、（１３）さらに胃酸分
泌抑制物質または／および制酸剤を含有する前記(1)記
載の組成物、

【０００６】（１４）フマギロール誘導体が一般式(Ｉ)

【化２】〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-(Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有してい
てもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ^-はカウンタ
ーアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の整数
を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子または硫
黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫黄複
素環基を形成していてもよく、これらの縮環していても
よい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有していて
もよい。)を示すか、またはＲ¹とＲ²とで結合手を示
し、Ｒ³はそれぞれ置換基を有していてもよい２−メチ
ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
ＯまたはＮＲ⁸(Ｒ⁸は水素またはそれぞれ置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基もしくはアリール基を示
す。)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有していて
もよい炭化水素基またはアシル基を示す。〕で表される
フマギロール誘導体またはその塩である前記(1)記載の
組成物、（１５）Ｒ¹とＲ²とで結合手を示すか、Ｒ¹が
水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ
(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-（各記号は前記(14)記載
と同意義を示す）；ＡがＯまたはＮＨ；Ｒ³がそれぞれ
置換基を有してもよい２−メチル−１−プロペニルまた
はイソブチル基；およびＲ⁴が水素または置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基である前記(14)記載の組成
物、（１６）Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す前記(15)記載の
組成物、（１７）ＡがＯ；Ｒ³がヒドロキシル基または
ジアルキルアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい２
−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基、Ｒ⁴が
Ｃ_1-6アルキルまたはハロゲノＣ_1-6アルカノイル基で置
換されているカルバモイル基である前記(14)記載の組成
物、

【０００７】（１８）フマギロール誘導体が６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールである
前記(1)記載の組成物、（１９）フマギロール誘導体が
４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−２−(１,２−エ
ポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,
３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕チオフェン−２−イリオ)メ
チル−３−メトキシシクロヘキサノールクロライドであ
る前記(1)記載の組成物、（２０）６−Ｏ−(Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル)フマギロールまたはその塩と炭
素数６ないし２２個の飽和脂肪酸のトリグリセリドとを
配合してなる前記(1)記載の組成物、（２１）６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールまたは
その塩を炭素数６ないし２２個の飽和脂肪酸のトリグリ
セリドに対して約５ないし約３０％（ｗ／ｖ）の割合で
配合した前記(1)記載の組成物、（２２）６−Ｏ−(Ｎ−
クロロアセチルカルバモイル)フマギロールまたはその
塩、炭素数６ないし２２個の飽和脂肪酸のトリグリセリ
ドおよび乳化剤を含む懸濁液を乾燥して得られる前記(1
2)記載の組成物、（２３）血管新生阻害剤である前記
(1)または(12)記載の組成物、（２４）腫瘍の予防・治
療剤である前記(1)または(12)記載の組成物、（２５）
フマギロール誘導体を含有する経口投与用腸溶性製剤、
（２６）さらに油性基剤を含有する前記(25)記載の製
剤、（２７）カプセルである前記(25)記載の製剤、（２
８）フマギロール誘導体と胃酸分泌抑制剤または／およ
び制酸剤を併用することからなる経口投与用医薬、（２
９）胃酸分泌抑制剤または／および制酸剤を投与した後
にフマギロール誘導体を投与することを特徴とする前記
(28)記載の医薬などに関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明で用いられるフマギロール
誘導体としては、一般式

【化３】

【０００９】〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ
⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
^-はカウンターアニオンを、mは０または１の整数を、n
は０ないし２の整数を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接す
る窒素原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含
窒素または含硫黄複素環基を形成していてもよく、これ
らの縮環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は
置換基を有していてもよい。)を示すか、またはＲ¹とＲ
²とで結合手を示し、Ｒ³はそれぞれ置換基を有していて
もよい２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル
基を示し、ＡはＯまたはＮＲ⁸(式中、Ｒ⁸は水素または
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基もし
くはアリール基を示す。)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を
示す。〕で表されるフマギロール誘導体またはその塩等
が挙げられる。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ²で示されるハロ
ゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられる。またＲ¹とＲ²とで結合手を示すときはエポキ
シ環を形成する。

【００１０】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例え
ば、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３
−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘ
キセニルなど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例えば、
エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−
ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペン
チン−１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシ
ン−１−イルなど)、炭素数３〜６のシクロアルキル基
(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど)、炭素数３〜６のシクロア
ルケニル基(例えば、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど)、
炭素数７〜１３のアラルキル基(例えば、ベンジル、１
−フェネチル、２−フェネチルなど)、炭素数６〜１０
のアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)などが
挙げられる。

【００１１】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例えば、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５ま
たは６員複素環基(例えば、２−フリル、２−チエニ
ル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジ
ル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、テトラゾリ
ルなど)などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄
など）を含んでいてもよい５または６員環(例えば、ベ
ンゼン、ピリジン、シクロヘキサンなど)と縮合して２
環性縮合環基(例えば、８−キノリル、８−プリニルな
ど)などを形成していてもよい。

【００１２】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素複素環としては、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子 (例えば、窒素、酸素、硫黄な
ど）を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環(例
えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ⁵
とＲ⁶とが隣接する硫黄原子と共に形成していてもよい
含硫黄複素環としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテ
ロ原子 (例えば、窒素、酸素、硫黄など）を含んでいて
もよい４〜７員環の含硫黄複素環(例えば、テトラヒド
ロチオフェン−１−イル、１,４−チオキサン−１−イ
ルなど)などが挙げられる。

【００１３】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素
環は５または６員環(例えば、ベンゼン、ピリジン、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンな
ど)と縮環(縮合)して２環性縮合環基(例えば、イソイン
ドリン−２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒド
ロベンゾ[c]チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]チオフェン−１−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−１−イル、１,２,４,５−テト
ラヒドロ−３−ベンゾチエピン−３−イル、１,３−ジ
ヒドロチエノ[３,４−c]ピリジン−２−イル、５,７−
ジヒドロチエノ[３,４−b]ピラジン−６−イル、５,７
−ジヒドロチエノ[３,４−d]ピリダジン−６−イルな
ど)などを形成していてもよい。

【００１４】Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のアルキル基(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ルなど)などが挙げられる。Ｒ⁸で示される置換基を有し
ていてもよいアリール基のアリール基としては、炭素数
６〜１０のアリール基(例えば、フェニル、ナフチルな
ど)などが挙げられる。

【００１５】Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ⁴で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは無置換のものが好ましい。Ｒ⁴
で示される置換基を有していてもよいアシル基として
は、それぞれ置換基を有していてもよいカルボン酸アシ
ル、スルホン酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイ
ル、スルファモイルなどの酸の残基(該当する酸より導
かれるアシル基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置
換基を有していてもよいアルカノイル、アロイル、複素
環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリ
ールスルホニル、アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
などが挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよ
いカルバモイルである。

【００１６】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイルなど)などが挙げられる。置換基を有してい
てもよいアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜
１１のアロイル基(例えば、ベンゾイル、１−ナフトイ
ル、２−ナフトイルなど)などが挙げられる。置換基を
有していてもよい複素環カルボニル基における複素環カ
ルボニル基としては、ヘテロ原子(例えば、窒素、酸
素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環カル
ボニル基(例えば、２−フロイル、２−テノイル、ニコ
チニル、イソニコチニルなど)などが挙げられる。置換
基を有していてもよいアリールスルホニル基のアリール
スルホニル基としては、炭素数６〜１０のアリールスル
ホニル基(例えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフチル
スルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)などが挙げ
られる。

【００１７】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニルなど)などが挙げられる。置
換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基のアル
コキシカルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキ
シカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニルなど)などが挙
げられる。置換基を有していてもよいアリールオキシカ
ルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、炭
素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例えば、
フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニ
ル、２−ナフチルオキシカルボニルなど)などが挙げら
れる。Ｒ³で示されるそれぞれ置換基を有していてもよ
い２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基の置
換基としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、低
級（Ｃ_1-3）アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ低級
（Ｃ_1-3）アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）などが挙げられる。これらの
うち、ヒドロキシル基およびジ低級（Ｃ_1-3）アルキル
アミノ基、特にジメチルアミノ基が好ましい。

【００１８】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基、Ｒ⁸で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはアリール基、およびＲ⁴で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基(例
えば、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカ
ルボニル基など)は、これらの可能な位置に１〜３個の
置換基を有していてもよい。

【００１９】該置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル
基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルなど)、Ｃ_2-6アルケニル基(例え
ば、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３
−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘ
キセニルなど)、Ｃ_2-6アルキニル基(例えば、エチニ
ル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン
−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−
１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１
−イルなど)、Ｃ_3-6シクロアルキル基(例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなど)、Ｃ_3-6シクロアルケニル基(例えば、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シク
ロヘキサジエニルなど)、Ｃ_6-10アリール基(例えば、フ
ェニル、ナフチルなど)、アミノ基、モノＣ_1-6アルキル
アミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ
プロピルアミノなど)、ジＣ_1-6アルキルアミノ基(例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、アジド
基、ニトロ基、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基
(例えば、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ_6-10アリールオ
キシ基(例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ
_1-6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオなど)、Ｃ_6-10アリールチオ基(例えば、フ
ェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カルバモ
イル基、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル
基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
など)、Ｃ_7-11アリールオキシカルボニル基(例えば、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ
_1-4アルコキシ基(例えば、カルボキシメトキシ、２−カ
ルボキシエトキシなど)、Ｃ_1-6アルカノイル基(例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオ
ニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、
Ｃ_7-11アロイル基(例えば、ベンゾイル、１−ナフトイ
ル、２−ナフトイルなど)、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、
Ｃ_6-10アリールスルホニル基(例えば、ベンゼンスルホ
ニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニ
ルなど)、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基(例えば、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニルなど)、Ｃ_6-10ア
リールスルフィニル基(例えば、ベンゼンスルフィニ
ル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィ
ニルなど)、ヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄な
ど)を１〜４個含む５または６員複素環基(例えば、２−
フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾ
リル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−
イル、１−メチル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原
子(例えば、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５ま
たは６員複素環カルボニル基(例えば、２−フロイル、
２−テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルな
ど)、ヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄など)を１
〜４個含む５または６員複素環チオ基(例えば、４−ピ
リジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジア
ゾール−２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリル
チオなど)などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベン
ゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基(例、２−ベンゾ
チアゾリルチオ、８−キノリルチオなど)を形成してい
てもよい。これら置換基のうち、Ｃ_1-6アルキル基およ
びＣ_1-6アルカノイル基が好ましい。また、Ｒ⁴が、それ
ぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、も
しくはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル基、
チオカルバモイル基、もしくはスルファモイル基はその
窒素原子とともに含窒素複素環 [例えば、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニ
ルピペラジン−１−イルなどのような、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子 (例えば、窒素、酸素、硫黄な
ど）を含んでいてもよい４〜７員環含窒素複素環など]
を形成していてもよい。

【００２０】また、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ⁸で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ⁴で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基 (例え
ば、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカル
ボニル基等）における置換基は、さらに置換可能な位置
に１〜３個の置換基を有していてもよい。

【００２１】該置換基としては例えば、上記のＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ
_6-10アリール基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ
基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_６−１０アリールオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、
Ｃ_6-10アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_7-11
アリールオキシカルボニル基、カルボキシＣ_1-4アルコ
キシ基、Ｃ_1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ_1-6アルカノ
イル基、Ｃ_7-11アロイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
基、Ｃ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスル
フィニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、５または
６員複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５ま
たは６員複素環チオ基等が挙げられる。

【００２２】Ｘ^-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例えば、ヨードイオン、ブ
ロムイオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸
イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロ
ボレートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリ
ルスルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、
水酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例え
ば、オキザレートイオン、マレエートイオン、フマレー
トイオン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラ
クテートイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラク
トビオネートイオン、アセテートイオン、プロピオネー
トイオン、タータレートイオン、エチルサクシネートイ
オンなど)などが挙げられる。このうち、ハロゲンイオ
ンが好ましい。

【００２３】上記一般式(Ｉ)で表される化合物（以下化
合物(Ｉ)と称することがある）は分子内に不斉中心をも
ち光学活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロ
ールに基づくものであり、特に明示のない場合はフマギ
ロールの絶対構造と一致するものを意味する。シクロヘ
キサン環上の置換基の結合様式は、

【００２４】

【化４】

【００２５】場合を表す。化合物(Ｉ)においては、Ｒ¹
とＲ²とで結合手を示すか、Ｒ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-、より好ましくはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-である化合物が
好ましい。また、Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する硫黄原子と共に
含硫黄複素環を形成している場合が好ましく、かかる含
硫黄複素環は５または６員環と縮合して二環性縮合環を
形成していてもよい。化合物(Ｉ)としては、Ｒ¹とＲ²と
で結合手を示す化合物がさらに好ましい。Ａは、Ｏまた
はＮＨが好ましい。とりわけＯが好ましい。Ｒ³は、ヒ
ドロキシル基またはジアルキルアミノ基でそれぞれ置換
されていてもよい２−メチル−１−プロペニル基または
イソブチル基が好ましい。特に、２−メチル−１−プロ
ペニル基がより好ましい。Ｒ⁴は、水素または置換基を
有していてもよいカルバモイルが好ましい。とくに、該
置換基がＣ_1-6アルキル基またはハロゲンで置換されて
いてもよいＣ_1-6アルカノイル基が好ましい。化合物
(Ｉ)の好ましい具体例としては、６−Ｏ−(Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル)フマギロール、６α−(Ｎ'−ク
ロロアセチルウレイド)−６−デソキシフマギロール、
４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−２−(１,２−エ
ポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,
３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕チオフェン−２−イリオ)メ
チル−３−メトキシシクロヘキサノールクロライド、６
−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマギロール等が挙げ
られる。

【００２６】化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例え
ば、カルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例えば、
アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、含窒素複素環基など)を有する場合には、生理学的
に受容される塩を形成していてもよい。その塩の例とし
ては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが挙げられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム
など)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネ
シウムなど)などが、有機塩基としては例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、
Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸とし
ては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
が、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸などが、塩基性または酸性アミノ酸としては例え
ばアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、
グルタミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基
との塩(すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩
基性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボ
キシル基と、また酸との塩(すなわち無機酸との塩、有
機酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換
基中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、含窒素複素環基などと形成しうる塩を
意味する。

【００２７】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素環
基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさら
にアルキル化されて４級アンモニオ基(例えば、トリメ
チルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピ
ロリジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、
カウンターアニオンとしては前記のＸ^-で示したカウン
ターアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられ
る。一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、微生
物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分解産物フ
マギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・エス(Ｔar
bell．Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナルオブアメリカン
ケミカルソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)８
３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用い、前述
のＥＰ公報に記載の方法またはそれに準じた方法により
製造できる。該化合物の物理化学的および生物学的性質
は、先に記載したＥＰ公報に詳細に記載されている。

【００２８】本発明の「フマギロール誘導体を含有す
る、胃酸に対して安定な経口投与用医薬組成物またはそ
の製剤」において、フマギロール誘導体を胃酸に対して
安定にするために、次の手段の少なくとも１つが用いら
れる。（１）油性基剤を配合する、（２）腸溶性医薬製
剤、（３）胃酸分泌抑制物質または／および制酸剤を配
合する。本発明で用いられる油性基剤は、フマギロール
誘導体の安定化および経口吸収性等の観点から、例えば
脂肪酸類とアルコール類とのエステル、油脂類またはそ
の硬化油、ロウ類、飽和脂肪酸類、高級アルコール類、
ホスホリピッドまたは炭化水素類等が好ましい。特に脂
肪酸類とアルコール類とのエステルが汎用される。該
「脂肪酸類とアルコール類とのエステル」における「脂
肪酸類」としては、例えばモノカルボン酸でもジカルボ
ン酸でもよく、具体的には、ジカルボン酸としては、例
えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル
酸、テレフタル酸、セバシン酸等が挙げられる。また、
モノカルボン酸としては、Ｃ₆〜Ｃ₂₂の脂肪族カルボン
酸、例えばカプロン酸（Ｃ₆）、カプリル酸（Ｃ₈）、カ
プリン酸（Ｃ₁₀）、ラウリン酸（Ｃ₁₂）、ミリスチン酸
（Ｃ₁₄）、パルミチン酸（Ｃ₁₆）、ステアリン酸
（Ｃ₁₈）、アラキン酸（Ｃ₂₀）、ベヘン酸（Ｃ₂₂）等が
挙げられ、とりわけ中鎖（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）脂肪酸が好まし
い。「脂肪酸類とアルコール類とのエステル」における
「アルコール類」としては、例えばメチルアルコール、
エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチ
ルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシル
アルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルア
ルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−ラウリルアルコ
ール、ｎ−ミリスチルアルコール、ｎ−セチルアルコー
ル、ｎ−オクタデシルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、イソブチルアルコール、sec−ブチルアルコー
ル、tert−ブチルアルコール、イソペンチルアルコー
ル、tert−ペンチルアルコール等のモノアルコール；エ
チレングリコール、プロピレングリコール、１,３−プ
ロパンジオール等のグリコール；グリセリン等のトリオ
ール等のＣ₁〜Ｃ₂₀のアルコール類が挙げられる。脂肪
酸類とアルコール類とのエステルは製剤学上用い得るも
のであれば上記の脂肪酸類とアルコール類とのいかなる
エステルであってもよい。また、ポリアルコールとのエ
ステルにおいては、同一または異なる脂肪酸とのエステ
ルであってもよい。なかでもグリセリンないしポリグリ
セリンの脂肪酸エステルが好ましい。該「グリセリンな
いしポリグリセリンの脂肪酸エステル」中の全水酸基に
対するエステル化されている水酸基の割合（エステル化
度）は、好ましくは約６０％以上、さらに好ましくは約
８０％以上が好ましい。さらに、ポリグリセリンの重合
度は２〜１６のものが好ましい。グリセリンないしポリ
グリセリンの脂肪酸エステルは、単独または２種以上を
組み合わせて使用する。好ましくは、そのエステル化度
が約６０％以上、さらに好ましくは約８０％以上となる
ように適宜選択して使用する。

【００２９】グリセリンの脂肪酸エステルは、１分子の
グリセロールに３分子の脂肪酸がエステル結合した脂肪
酸トリグリセリド（トリアシルグリセロール）が好まし
い。これらのエステル結合する脂肪酸は同じ種類でも、
異なる種類であってもよく、好ましくは炭素数６〜２２
個の飽和脂肪酸である。さらに好ましくは、炭素数８〜
１８個の飽和脂肪酸である。特に、炭素数８ないし１２
個の飽和脂肪酸が汎用される。

【００３０】該「グリセリンの脂肪酸エステル」として
は、例えば、ミグリオール８１０(ＭＩＧＬＹＯＬ８１
０、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸組
成はカプリル酸が６５〜７５％、カプリン酸が２５〜３
５％)、ミグリオール８１２(ＭＩＧＬＹＯＬ８１２、カ
プリル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸組成はカ
プリル酸が５０〜６５％、カプリン酸が３０〜４５
％)、ミグリオール８２９（ＭＩＧＬＹＯＬ８２９、コ
ハク酸ジ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、脂肪
酸組成は、カプリル酸が３５〜４５％、カプリン酸が２
０〜３０％、コハク酸が１２〜１６％）、ミグリオール
８４０（ＭＩＧＬＹＯＬ８４０、ジカプリル酸プロピレ
ングリコール、脂肪酸組成はカプリル酸が６５〜８０
％、カプリン酸が１５〜３０％）、ダイナサン１１０
(ＤＹＮＡＳＡＮ１１０、カプリン酸トリグリセリド)、
ダイナサン１１２(ＤＹＮＡＳＡＮ１１２、ラウリン酸
トリグリセリド)、ダイナサン１１４(ＤＹＮＡＳＡＮ１
１４、ミリスチン酸トリグリセリド)、ダイナサン１１
６(ＤＹＮＡＳＡＮ１１６、パルミチン酸トリグリセリ
ド)、ダイナサン１１８(ＤＹＮＡＳＡＮ１１８、ステア
リン酸トリグリセリド)等がヒルス社(ＨＵＬＳＡＫＴ
ＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ、ドイツ)より、ま
た、トリエスターＦ−８１０(カプリル酸／カプリン酸
トリグリセリド)等が日光ケミカルズ（東京）より販売
されている。これらは２種以上を混合して使用してもよ
い。

【００３１】ポリグリセリンの脂肪酸エステルは、上記
のごとく、グリセリンの重合度が２〜１６である種々の
グリセリン重合体のものが好ましい。特に２〜１０が好
ましい。また、その(重合度＋２個の）水酸基の少なく
とも１つ、好ましくは約６０％以上、好ましくは約８０
％以上に脂肪酸がエステル結合したものである。該脂肪
酸は飽和型が好ましい。炭素数６〜２２個、さらに好ま
しくは８〜１８個の飽和脂肪酸である。エステル化結合
する脂肪酸は同じ種類のものでも、異なる種類のもので
もよい。

【００３２】グリセリンの重合度、脂肪酸の種類および
そのエステル化度の組合せの異なる多種のポリグリセリ
ンの脂肪酸エステルが商品として販売されているが、こ
れらのいずれも本発明で使用できる。例えば、ＰＳ−３
１０(テトラグリセリンペンタステアレート)、ＭＳ−３
１０（テトラグリセリンモノステアレート）、ＨＢ−３
１０（テトラグリセリンヘキサベヘネート）、ＰＯ−３
１０（テトラグリセリンペンタオレエート）、ＰＯ−５
００（ヘキサグリセリンモノステアレート）、ＤＡＯ−
７５０（デカグリセリンデカオレエート）、ＤＡＳ−７
５０(デカグリセリンデカステアレート)等が阪本薬品
（大阪）から、ポエムＪ４６Ｂ(テトラグリセリンヘキ
サベヘネート)等が理研ビタミン（東京）から、Ｔetrag
lyn５−Ｓ(テトラグリセリンペンタステアレート)、Ｄe
caglyn１０−Ｓ(デカグリセリンデカステアレート)等が
日光ケミカルズ（東京）から販売されている。これらは
単独または２種以上を混合して使用してもよい。また、
グリセリンの脂肪酸エステル等の他の油性基剤との併用
も可能である。

【００３３】該「油脂類」としては、例えばダイズ油、
オリーブ油、ナタネ油、ハッカ油、ゴマ油、ヒマシ油、
ツバキ油、小麦胚芽油、ウイキョウ油、トウモロコシ
油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油、ラッカセイ油等、お
よびこれらの硬化油等が挙げられる。該「ロウ類」とし
ては、例えばカルナウバロウ、鯨ロウ等が挙げられる。
該「飽和脂肪酸類」としては、例えばカプリル酸、カプ
リン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等のＣ
₈〜Ｃ₂₂の脂肪酸またはその塩などが挙げられる。該
「高級アルコール類」としては、例えばセチルアルコー
ル、ステアリルアルコール等のＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルコール
類が挙げられる。該「ホスホリピッド」としては、例え
ば水添レシチン等が挙げられる。該「炭化水素類」とし
ては、例えばパラフィン、マイクロクリスタリンワック
ス等が挙げられる。上記油性基剤は、適宜単独あるいは
２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明
で用いる油性基剤としては、フマギロールの安定性およ
び経口吸収性等の観点から、グリセリンないしポリグリ
セリンの脂肪酸エステル等が汎用される。本発明の医薬
組成物は、フマギロール誘導体を胃酸に対して安定化さ
せた経口用医薬組成物である。該「医薬組成物」は液体
形態であっても固体形態であってもよい。該「医薬組成
物」は、自体公知の方法により製造することができる。
例えば以下の方法が挙げられる。

【００３４】室温（５〜３０℃）で液体の油性基剤を用
いる場合には、これにフマギロール誘導体を加え、撹は
ん等の方法により溶解または分散させ、組成物とする。
室温（５〜３０℃）で固体の油性基剤を用いる場合、こ
れを液体状にした後、フマギロール誘導体を溶解または
分散させ、固化する。自体公知の方法により、例えば、
油性基剤を融点以上に加温し、液化させた状態でフマギ
ロール誘導体を溶解または分散させた後、冷却して固化
させる。固化する際、必要に応じ、粒子またはペレット
状に成形してもよい。成形方法は自体公知の方法が用い
られる。例えば粒子とする場合、好ましくは、その粒径
が約０.１〜約１０００μmの球状の微粒子とする。成形
方法としては、自体公知の方法（例えば、特開平２−２
２３５３３号参照）が採用される。例えば上記のフマギ
ロール誘導体が溶解ないし分散しているものを水相に分
散する方法、スプレードライ法あるいは微小油滴を作り
急速に冷却し固化させるスプレーチリング法などがあ
る。該「水相」は、粒子どうしの凝集を避けるため、必
要に応じ、例えば分散剤（例えば、ツイーン(Tween)８
０、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ルなど）等を含有する水溶液を使用する。組成物中のフ
マギロール誘導体の油性基剤に対する比率は、これら成
分の物理化学的性質、例えば溶解性、分散性およびフマ
ギロール誘導体の有効用量に応じて適宜選択できる。油
性基剤が液体の場合、好ましくは約０.００１〜約５０
％（ｗ／ｖ）である。さらに好ましくは、約５〜約３０
％（ｗ／ｖ）である。油性基剤が固体の場合、好ましく
は、約０．０１〜約９００％（ｗ／ｗ）である。さらに
好ましくは、約０．０１〜約１００％（ｗ／ｗ）であ
る。組成物中のフマギロール誘導体の濃度、含量は、該
組成物の物理化学的性質に応じて適宜選択できる。組成
物が液体である場合、その濃度は約０.０００５〜３０
％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０.００５〜２５％（ｗ／
ｖ）である。また、組成物が固体の場合は、その含量は
約０．０１％〜９０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは約
０．１％〜５０％（ｗ／ｗ）である。これに加えて、必
要であれば、さらに例えば保存剤（例えば、ベンジルア
ルコール、エチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
フェノール、クロロブタノールなど）、抗酸化剤（例え
ば、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、
アスコルビン酸パルミテート、α−トコフェロールな
ど）、増粘剤（例えば、レシチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムなど）などを使
用してもよい。

【００３５】フマギロール誘導体、油性基剤および乳化
剤を含む本発明の懸濁液（一般にリピッドマイクロスフ
ェアーまたはリピッドナノスフェアーと呼ばれる）およ
びこの懸濁液を乾燥させて得られる組成物（一般にドラ
イエマルジョンと呼ばれる）は、それ自体公知の方法で
製造することができる。すなわち、フマギロール誘導体
を溶解または分散した油性基剤（例えば、グリセリンの
脂肪酸エステル、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、脂
肪酸アルコールの脂肪酸エステルまたは植物油、あるい
はこれら２種以上の混合物など）を種々の乳化剤を用い
て水相中で乳化し、平均粒子径が約１０〜５００ｎｍの
微粒子を得る。本発明で用いる乳化剤は、製薬上許容さ
れる乳化剤はいずれも用いることができるが、とりわけ
製薬上許容され得るリン脂質および非イオン界面活性剤
が好適に用いられる。乳化剤は単独で用いてもよく、ま
た二種以上の混合物も使用することが可能である。リン
脂質としては、天然で得られるリン脂質、例えば卵黄レ
シチン、大豆レシチン、これらの水素添加生成物、ある
いは合成的に得られるリン脂質、例えばフォスファチジ
ルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類などが
挙げられる。これらのなかでは、卵黄レシチン、大豆レ
シチン並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコ
リンが好ましく用いられる。また、非イオン性界面活性
剤としては、分子量約８００〜２００００の高分子系の
もの、例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポ
リオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマ
シ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソ
ルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導
体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェート
などが挙げられる。これら乳化剤の使用量としては、懸
濁液中の濃度が約０.１〜１０％、より好ましくは約０.
５〜５％になる範囲から選ばれる。

【００３６】上記の成分の他に、必要に応じて、主薬の
安定性をさらに向上させるために抗酸化剤あるいはキレ
ート剤等の安定化剤、または浸透圧を調整するために等
張化剤を、また乳化力を向上させるために乳化補助剤
を、更に乳化剤の安定性を向上させるために乳化安定剤
などを加えることができる。かかる等張化剤の具体例と
しては、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、
アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが挙げられる
が、これらは単独でもしくは２種以上混合して使用でき
る。

【００３７】また、主薬の安定化剤としては、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン
酸、レチノールなどが、キレート剤としては、例えば、
クエン酸、酒石酸などが挙げられる。安定化剤の使用量
は、最終投与剤型中の濃度が約０.００００１〜約１０
％、より好ましくは約０.０００１〜約５％から選ばれ
る。また、乳化補助剤の具体例としては炭素数６〜３０
の脂肪酸、これらの脂肪酸の塩またはモノグリセリド、
例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベ
ヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール
酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサ
エン酸、およびこれらのカルボン酸の塩、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびこれらのカ
ルボン酸のモノグリセリドなどが挙げられる。

【００３８】また、乳化安定剤としてはコレステロー
ル、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブ
ミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エ
ステルの誘導体などが使用される。本発明の医薬組成物
に、水により粘性が発現することによって消化管粘膜に
対して付着性を示す粘性物質を添加してもよい。該粘性
物質としては、製剤的に許容される物質であれば特に限
定されないが、例えばポリマー（例えば、アクリル酸系
重合体または共重合体およびそれらの塩等）、天然粘性
物質（例えば、ムチン、寒天、ゼラチン、ペクチン、カ
ラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガ
ム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、
キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェ
ート、カードラン、セルロースおよびその誘導体等）等
が挙げられる。また、主薬の放出制御や製剤化のために
経口投与用医薬製剤の製造に用いられる慣用の添加剤を
添加してもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤（例
えば、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロー
ス、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、
軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、
Ｌ−システイン等）、結合剤（例えば、澱粉、ショ糖、
ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
プルラン、デキストリン等）、崩壊剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム
等）、アニオン系界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナ
トリウム等）、非イオン系界面活性剤（例えば、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘
導体等）、制酸剤および粘膜保護剤（例えば、水酸化マ
グネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、
硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スクラルファート
等）、シクロデキストリンおよびそのカルボン酸（例え
ば、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル
−β−シクロデキストリンカルボン酸など）、矯味矯臭
剤（例、ウイキョウ油、ラベンダー油、レモン油、オレ
ンジエッセンス、バラ油、抹茶粉、ベルガモット油、
（d,l）ボルネオール、砂糖、ビターエッセンス、パイ
ンフレーバ、ナチュラル・パール・エクストラクトＡＨ
−１０等）、着色剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防
止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。これらの添加剤の添
加量は、主薬の安定性および吸収性を損なわない範囲で
適宜選択される。

【００３９】本発明の経口投与用医薬製剤は基本的には
公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造するこ
とができる。特に、乳化は、公知の乳化技術によって行
うことができるが、薬物はあらかじめ油に溶解ないし分
散させておくのが好ましい。例えば、より好ましい方法
としては、次の方法があげられる。すなわち所定量の主
薬、油成分、乳化剤、必要によっては更に等張化剤、主
薬の安定化剤、乳化補助剤、および乳化安定剤を混合
し、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃の
温度に加温し、これに所定量の水を加えて混合したもの
を通常のホモジナイザーまたはホモミキサー（例えば、
加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、高
速回転型ミキサーなど）を用いて均質化処理して粗乳化
液とし、必要によって水を加え、さらに上記のホモジナ
イザーで均質化処理した後、フィルターで５μｍ以上の
大粒子を除去して得られる。粒子径は約０.０１〜約５
μｍ（１０〜５０００ｎｍ）の範囲が好ましく、約０.
０１〜約０.５μｍ（１０〜５００ｎｍ）の範囲がより
好ましく、約０.０２〜約０.２μｍ（２０〜２００ｎ
ｍ）の範囲がさらに好ましい。

【００４０】懸濁液の乾燥時に油相中の微粒子の会合を
防止する目的で、懸濁液の製造操作の際に種々の添加剤
（例えば、トレハロース、マルトース、ラクトース、シ
ュークロース、サッカロース、マンニトール、グルコー
スなどの糖類、塩基性アミノ酸、中性アミノ酸、酸性ア
ミノ酸、塩化ナトリウムなど）を添加してもよい。懸濁
液の乾燥は、例えば真空乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥など
によって行われる。本発明の組成物は、その平均粒子径
が約０．０１μｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約０．１μ
ｍ〜約１０ｍｍの微粒子が好ましい。組成物が、固体の
場合、その粒径は、約１μｍ〜約１０ｍｍが好ましく、
液体の場合は、約０．１μｍ〜約１０００μｍが好まし
い。

【００４１】本発明の組成物は、前述のように、油性基
剤と配合したり、腸溶性コーティングなどをすることで
胃酸に安定にするのが好ましいが、フマギロール誘導体
を含有する経口投与用医薬組成物を本発明の医薬に用い
てもよく、この場合、胃酸分泌抑制剤および／または制
酸剤を配合して含むか、あるいはこれらと併用して胃酸
に対して安定化してもよい。該「胃酸分泌抑制剤」とし
ては、例えばＨ₂ブロッカー（例えば、ファモチジン、
シメチジン、塩酸ラニチジンなど）、プロトンポンプ阻
害剤（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾールな
ど）などが用いられる。該「制酸剤」としては、例えば
炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化マグネ
シウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどの
胃内のｐＨを上昇させる化合物が用いられる。

【００４２】本発明の組成物を用いる医薬は、前記「胃
酸分泌抑制剤」および／または前記「制酸剤」を前処置
として投与することによって、胃内のｐＨを上昇させ、
胃酸による影響を低減した後に投与されることが望まし
い。本発明の医薬組成物は、腸溶性コーティング剤でコ
ーティングして、腸溶性製剤としてもよい。腸溶性被覆
で被覆される薬物（フマギロール誘導体）含有核組成物
は、油性基剤を用い上記の手法で製造してもよく、油性
基剤を用いず公知の手法で製造してもよい。本発明組成
物において、薬物を含む核の形態は特に制限されず、例
えば裸錠剤、丸剤、顆粒あるいは細粒などが挙げられ
る。核の調製は通常の製造方法で実施することができ
る。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法な
どにより調製する。核に含まれる賦形剤としては、例え
ば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、
澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウムなどが用いら
れる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、
ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、プルロ
ニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用
いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナト
リウム(Ac-Di-Sol)、ポリビニルピロリドン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いら
れる。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えばタルク、ス
テアリン酸マグネシウムなどが用いられる。

【００４３】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法よっても調製することができる。不活性担
体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロ
ース、ワックス類で製造されたものが使用できる。核に
含まれる成分は上記の物質に特に限定されるものではな
く、製剤的に許容されるものであればこの限りではな
い。得られた核は、次いで薬物を被膜剤から分離するた
めに、防護剤でその表面を被覆してもよい。防護剤とし
ては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アル
カリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
などのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル
基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリピニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル等の親水性物質等が用いられる。防護剤は、好ましく
はヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を
有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースが用いられる。防護剤は通常のコーティン
グ法により被覆することができ、具体的には、防護剤を
例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等に
より核にスプレーコーティングすることで被覆すること
ができる。

【００４４】該「腸溶性コーティング剤」としては、酸
性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性か
ら、塩基性ｐＨでは少なくとも部分的に可溶性である腸
溶性ポリマーである。該「酸性ｐＨ」とは、約０．５〜
約４．５を示し、好ましくは、約１．０〜約２．０であ
る。該「より弱い酸性から塩基性ｐＨ」とは、約５．０
〜９．０を示し、好ましくは約６．０〜約７．５であ
る。具体的には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルアセテートサクシネート（信越化学
（株））、メタアクリル酸コポリマー（レームファルマ
社製、商品名：オイドラギットＬ−３０Ｄ−５５，Ｌ１
００−５５，Ｌ１００，Ｓ１００等）などが挙げられ
る。これらをそのまま腸溶性製剤として用いても安定性
などの点で有効である。コーティングには、慣用の方
法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、
転動コーティング法などが採用できる。コーティング剤
が、水や有機溶媒を含む溶液または分散液である場合に
は、スプレーコーティング法も採用できる。水や有機溶
媒の使用割合は、例えば約２５ないし約９９重量％であ
る。有機溶媒の種類は特に限定されず、例えばアルコー
ル類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコールなど）、ケトン類（例えば、アセトンな
ど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジ
クロロメタン、トリクロロメタンなど）などが用いられ
る。油性基剤を用いない場合、被覆に用いる溶媒は有機
溶媒であることが望まれる。

【００４５】本発明の医薬組成物は低毒性で強い薬理作
用を示し、例えば哺乳動物（例えば、マウス、ラット、
サル、ウシ、イヌ、ヒトなど）における血管新生に関連
した疾患、例えば（１）関節リューマチなどの炎症性疾
患、（２）糖尿病性網膜症または（２）良性および悪性
腫瘍（例えば、胃癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭
癌、脳腫瘍、神経鞘腫、直腸癌、結腸癌、非小細胞肺
癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、胆道癌、膵臓
癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、
皮膚癌、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管
線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、ＡＩＤＳに起
因するカポシ肉種など）およびこれらの再発あるいは他
臓器への転移など）などの予防、治療剤として有用であ
る。また、副作用が発現しない薬効発現領域の血液中薬
物濃度が長期間持続する医薬組成物とした場合は特に有
用である。また、本発明の医薬組成物を前記のような腸
溶性コーティング剤でコーティングされたカプセルに充
填し、腸溶性カプセル剤として用いることも安定性等の
点で有効である。カプセルとしては、例えばソフトカプ
セル（アール・ピー・シーラ（株）など）、ゼラチンカ
プセルなどが用いられる。本発明の医薬組成物は常法に
従って、経口投与製剤以外の薬剤、例えば外用剤（例え
ば、経鼻投与製剤、経皮投与製剤等）、座剤（例えば、
直腸製剤、膣座剤等）、注射剤（例えば、静脈内投与
剤、動脈内投与剤、筋肉内投与剤、皮下投与剤、臓器内
投与剤、腹腔内投与剤、病巣内投与剤等）としても用い
ることができる。

【００４６】本発明で得られた液体状または固体状の医
薬組成物は、自体公知の方法にしたがって経口投与でき
る。液体状の場合は、例えばカテーテルや経口投与用ゾ
ンデを用いて消化管に直接投与でき、あるいは硬カプセ
ルや軟カプセルなどに充填した剤型等とすることにより
通常の方法で経口投与できる。固体状の場合は、粉末状
の剤型あるいはカプセルに充填した剤型または錠剤等と
して通常の方法で経口投与でき、適当な分散媒で再分散
して液状にして投与することもできる。本発明の経口投
与用製剤は、乳癌患者（体重５０ｋｇ）に対し、フマギ
ロール誘導体量として１日約１ｍｇ〜約３ｇ、好ましく
は約１０ｍｇ〜約１ｇである。本発明の医薬組成物によ
ってフマギロール誘導体の安定性および経口吸収性が向
上し、より強い薬理活性が得られ、より確かな治療効果
が得られる。

【００４７】

【実施例】以下の実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール（以下、化合物Ａと称す）の濃度がミグリオール８
１２（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２、カプリル酸／カプリン酸
トリグリセリド、ヒルス社（ＨＵＬＳＡＫＴＩＥＮＧ
ＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ）、ドイツ）に対して１００ｍ
ｇ／ｍｌ（１０％ｗ／ｖ）となるように溶解させ、均一
な溶液を調製した。実施例２化合物Ａの濃度がミグリオール８２９（ＭＩＧＬＹＯＬ
８２９、コハク酸ジ（カプリル酸／カプリン酸）グリセ
リル、ヒルス社）に対して１００ｍｇ／ｍｌ（１０％ｗ
／ｖ）となるように溶解させ、均一な溶液を調製した。実施例３化合物Ａの濃度がミグリオール８２９（ＭＩＧＬＹＯＬ
８８９、コハク酸ジ（カプリル酸／カプリン酸）グリセ
リル、ヒルス社）に対して２０ｍｇ／ｍｌ（２％ｗ／
ｖ）となるように溶解させ、均一な溶液を調製した。

【００４８】実施例４化合物Ａの濃度がオレイン酸ペンタ（テトラ）グリセリ
ド（商品名ＰＯ−３１０、阪本薬品（株）、大阪）に対
して５ｍｇ／ｍｌ（０．５％ｗ／ｖ）となるように溶解
させ、均一な溶液を調整した。実施例５ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（商品名ＨＢ−３
１０、阪本薬品（株）、大阪）７．２ｇおよびステアリ
ン酸モノ（テトラ）グリセリド（商品名ＭＳ−３１０、
阪本薬品（株）、大阪）０．８ｇを８５℃に加熱溶融
し、化合物Ａ１．０ｇ、アクリル酸系重合体（商品名ハ
イビスワコー１０４、和光純薬工業（株）、大阪）１．
０ｇを添加し、８０℃に保って１５分間撹拌し、分散さ
せた。溶融混合物を２４００ｒｐｍで回転している直径
１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度
で添加することにより４２／８０メッシュ（４２メッシ
ュのふるいを通過し、８０メッシュのふるいに残留する
サイズ（約１８０〜３５０μm）を示す。以下、同様に
略す。）の球状の細粒剤が得られた。

【００４９】実施例６ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（商品名ＨＢ−３
１０）５．６ｇおよびステアリン酸モノ（テトラ）グリ
セリド（商品名ＭＳ−３１０）２．４ｇを８５℃に加熱
溶融し、化合物Ａ１．０ｇ、アクリル酸系重合体（商品
名ハイビスワコー１０４）１．０ｇを添加し、８０℃に
保って１５分間撹拌し、分散させた。溶融混合物を２４
００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム
製ディスクに１０ｇ／分の速度で添加することにより４
２／８０メッシュの球状の細粒剤が得られた。

【００５０】実施例７ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（商品名ＨＢ−３
１０）４．８ｇおよびステアリン酸モノ（テトラ）グリ
セリド（商品名ＭＳ−３１０）３．２ｇを８５℃に加熱
溶融し、化合物Ａ１．０ｇ、アクリル酸系重合体（商品
名ハイビスワコー１０４）１．０ｇを添加し、８０℃に
保って１５分間撹拌し、分散させた。溶融混合物を２４
００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム
製ディスクに１０ｇ／分の速度で添加することにより４
２／８０メッシュの球状の細粒剤が得られた。

【００５１】実施例８実施例１で得られた溶液０．６ｍｌを０号ゼラチンカプ
セルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０、信越化学（株））でコーティングし、腸溶性カプセ
ル製剤とした。実施例９実施例２で得られた溶液０．６ｍｌを０号ゼラチンカプ
セルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。

【００５２】実施例１０実施例３で得られた溶液０．６ｍｌを０号ゼラチンカプ
セルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。実施例１１実施例４で得られた溶液０．６ｍｌを０号ゼラチンカプ
セルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。

【００５３】実施例１２実施例１で得られた溶液０．８ｍｌをソフトカプセル
（５Ｏｖａｌ、アール・ピー・シーラ（株））に充填し
た。得られたカプセル表面をヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（商品名ＨＰ−５０）でコーティ
ングし、腸溶性カプセル製剤とした。実施例１３実施例２で得られた溶液０．８ｍｌをソフトカプセル
（５Ｏｖａｌ、アール・ピー・シーラ（株））に充填し
た。得られたカプセル表面をヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（商品名ＨＰ−５０）でコーティ
ングし、腸溶性カプセル製剤とした。

【００５４】実施例１４実施例３で得られた溶液０．８ｍｌをソフトカプセル
（５Ｏｖａｌ、アール・ピー・シーラ（株））に充填し
た。得られたカプセル表面をヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（商品名ＨＰ−５０）でコーティ
ングし、腸溶性カプセル製剤とした。実施例１５実施例４で得られた溶液０．８ｍｌをソフトカプセル
（５Ｏｖａｌ、アール・ピー・シーラ（株））に充填し
た。得られたカプセル表面をヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（商品名ＨＰ−５０）でコーティ
ングし、腸溶性カプセル製剤とした。

【００５５】実施例１６実施例５で得られた細粒剤３００ｍｇを１号ゼラチンカ
プセルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。実施例１７実施例６で得られた細粒剤３００ｍｇを１号ゼラチンカ
プセルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。

【００５６】実施例１８実施例７で得られた細粒剤３００ｍｇを１号ゼラチンカ
プセルに充填した。得られたカプセル表面をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（商品名ＨＰ−５
０）でコーティングし、腸溶性カプセル製剤とした。実施例１９実施例５で得られた細粒剤をスパイラフロー型コーティ
ング装置（フロイント産業（株）、ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）
に入れ、ポリエチレングリコール６０００、タルク、酸
化チタンおよびポリソルベート８０（レオドール（Rheo
dol)ＴＷ−０１２０）含有の腸溶性オイドラギット（Eu
dragit)Ｌ３０Ｄ−５５（メタアクリル酸コポリマーＬ
Ｄ、レームファルマ社）懸濁液を噴霧して被覆した後、
篩過し、４２℃、約１８時間真空乾燥し、腸溶性細粒剤
を得た。

【００５７】実施例２０実施例６で得られた細粒剤を実施例１９と同様に処理し
て、腸溶性細粒剤を得た。実施例２１実施例７で得られた細粒剤を実施例１９と同様に処理し
て、腸溶性細粒剤を得た。

【００５８】実施例２２化合物Ａを含有する腸溶膜被覆製剤の製造（１）化合物Ａ含有粒剤の調製砂糖粒を化合物Ａ、ショ糖、デンプンおよびＬ−ＨＰＣ
と共に遠心流動造粒機（ＣＦ−１０００Ｓ、フロイント
社）に入れ、Ｌ−ＨＰＣエタノール溶液を噴霧しなが
ら、砂糖粒をコーティングした。得られた粒子を真空乾
燥機で４０℃、１８時間乾燥後篩過し、粒径５００〜１
２５０μnmの粒剤を得た。用いた処方を以下に示す。処方：砂糖（球形造粒品）１１０.０ｍｇ化合物Ａ５２.４ショ糖５９.８デンプン３６.４低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）４０.０ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）１.４エタノール０.０７ｍｇ計３００.０ｍｇ（２）腸溶コーティング粒剤の調製上記（１）で得られた粒剤をスパイラルフローコーティ
ング装置中でヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートのエタノール溶液を用いて被覆し、乾燥後、篩過
して目的の腸溶コーティング粒剤を得た。用いた処方を
以下に示す。処方：化合物Ａ含有粒剤３００.０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート４０.９（ＨＰ−５０）エタノール１.０ｍｌ計３４０.９ｍｇ

【００５９】実験例１１０週齢の雌性ＢＡＬＢ／cマウス（日本チャールズリ
バー）の脇腹部に１匹当たり１×１０⁵個のＣolon２６
腫瘍細胞を移植し担癌マウスを作成した。これらの担癌
マウスを４群に分け、腫瘍移植後７日目から２０日目ま
で、容量約０.２mlのミグリオール８１２あるいは化合
物Ａのミグリオール８１２溶液を毎日１回、経口投与し
た。そして２１日目に、移植部位の腫瘍を取り出して重
量を測定し、無処置対照群との重量比（Ｔ／Ｃ）を求め
た〔表１〕。また、肺へ転移した腫瘍のコロニー数を計
測して各群の中央値を求め、無処置対照群との比（Ｔ／
Ｃ）を求めた〔表２〕。その結果、化合物Ａの投与量に
依存して強力な腫瘍増殖抑制効果と腫瘍転移抑制効果が
認められた。

【００６０】

【表１】投与量（mg/kg）例数Ｔ／Ｃ（％）無処置対象群１０１００ミグリオール８２９０５８４化合物Ａの２５４３４ミグリオール８２９溶液５０５２１

【表２】投与量（ｍｇ／ｋｇ）例数Ｔ／Ｃ（％）
無処置対象群１０１００ミグリオール８２９０５１２４化合物Ａの２５４７１ミグリオール８２９溶液５０５５２

【００６１】実験例２一夜絶食させたＳＤラットにファモチジン（ＳＩＧＭＡ
社）を皮下投与した（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）。投与１
時間後に化合物Ａ含有メチルセルロース懸濁液を経口投
与した（投与量１００ｍｇ／ｋｇ）。経時的に尾静脈よ
り採血し、血漿中の代謝物濃度を測定した。また、対照
実験としてファモチジン非投与ラットに同様の方法で化
合物Ａ含有懸濁液を投与した。その結果。胃内ｐＨの上
昇したファモチジン処置群で、化合物Ａの著しい吸収増
加が認められた〔表３〕。

【表３】実験例３一夜絶食させたＳＤラットに、実施例３で得られた化合
物Ａ含有ミグリオール８１２溶液を経口投与した（投与
量１００ｍｇ／ｋｇ）。経時的に尾静脈より採血し、血
漿中の代謝物濃度を測定した。また、対照実験として、
化合物Ａを含有するメチルセルロース懸濁液を同様に投
与した。その結果、ミグリオール溶液投与群で、化合物
Ａの著しい吸収増加が認められた〔表４〕。

【表４】

【００６２】

【発明の効果】本発明の製剤は、経口投与においても安
定で血管新生阻害作用に基づく優れた腫瘍増殖抑制効果
および腫瘍転移抑制効果等を示すので、経口用医薬製剤
として臨床上有利に用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フマギロール誘導体を含有する、胃酸に対
して安定な経口投与用医薬組成物。
【請求項２】油性基剤を含有する請求項１記載の組成
物。
【請求項３】腸溶性コーティング剤でコーティングされ
た請求項１記載の組成物。
【請求項４】フマギロール誘導体が油性基剤中に溶解ま
たは分散している請求項２記載の組成物。
【請求項５】油性基剤が室温で液体で、油性基剤に対す
るフマギロール誘導体の比率が約０.００１ないし約５
０％（ｗ／ｖ）である請求項２記載の組成物。
【請求項６】油性基剤が室温で固体で、油性基剤に対す
るフマギロール誘導体の比率が約０.０１ないし約１０
０％（ｗ／ｗ）である請求項２記載の組成物。
【請求項７】油性基剤が脂肪酸とアルコールのエステル
である請求項２記載の組成物。
【請求項８】脂肪酸とアルコールのエステルが、グリセ
リンないしポリグリセリンの脂肪酸エステルである請求
項７記載の組成物。
【請求項９】グリセリンの脂肪酸エステルが脂肪酸トリ
グリセリドである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】脂肪酸トリグリセリドが炭素数６ないし
２２個の飽和脂肪酸のトリグリセリドである請求項９記
載の組成物。
【請求項１１】粒径が約０.１μｍないし１０ｍｍの微
粒子である請求項２記載の組成物。
【請求項１２】フマギロール誘導体、油性基剤および乳
化剤を含む懸濁液を乾燥して得られる経口投与用医薬組
成物。
【請求項１３】さらに胃酸分泌抑制物質または／および
制酸剤を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１４】フマギロール誘導体が一般式(Ｉ) 【化１】〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-(Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有してい
てもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ^-はカウンタ
ーアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の整数
を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子または硫
黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫黄複
素環基を形成していてもよく、これらの縮環していても
よい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有していて
もよい。)を示すか、またはＲ¹とＲ²とで結合手を示
し、Ｒ³はそれぞれ置換基を有していてもよい２−メチ
ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
ＯまたはＮＲ⁸(Ｒ⁸は水素またはそれぞれ置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基もしくはアリール基を示
す。)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有していて
もよい炭化水素基またはアシル基を示す。〕で表される
フマギロール誘導体またはその塩である請求項１記載の
組成物。
【請求項１５】Ｒ¹とＲ²とで結合手を示すか、Ｒ¹が水
素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)n
Ｒ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-（各記号は請求項１４記載と
同意義を示す）；ＡがＯまたはＮＨ；Ｒ³がそれぞれ置
換基を有してもよい２−メチル−１−プロペニルまたは
イソブチル基；およびＲ⁴が水素または置換基を有して
いてもよいカルバモイル基である請求項１４記載の組成
物。
【請求項１６】Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す請求項１５記
載の組成物。
【請求項１７】ＡがＯ；Ｒ³がヒドロキシル基またはジ
アルキルアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい２−
メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基、Ｒ⁴がＣ
_1-6アルキルまたはハロゲノＣ_1-6アルカノイル基で置換
されているカルバモイル基である請求項１４記載の組成
物。
【請求項１８】フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロールである請求項
１記載の組成物。
【請求項１９】フマギロール誘導体が４−(Ｎ'−クロロ
アセチルウレイド)−２−(１,２−エポキシ−１,５−ジ
メチル−４−ヘキセニル)−１−(１,３−ジヒドロベン
ゾ〔ｃ〕チオフェン−２−イリオ)メチル−３−メトキ
シシクロヘキサノールクロライドである請求項１記載の
組成物。
【請求項２０】６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル)フマギロールまたはその塩と炭素数６ないし２２
個の飽和脂肪酸のトリグリセリドとを配合してなる請求
項１記載の組成物。
【請求項２１】６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル)フマギロールまたはその塩を炭素数６ないし２２
個の飽和脂肪酸のトリグリセリドに対して約５ないし約
３０％（ｗ／ｖ）の割合で配合した請求項１記載の組成
物。
【請求項２２】６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル)フマギロールまたはその塩、炭素数６ないし２２
個の飽和脂肪酸のトリグリセリドおよび乳化剤を含む懸
濁液を乾燥して得られる請求項１２記載の組成物。
【請求項２３】血管新生阻害剤である請求項１または１
２記載の組成物。
【請求項２４】腫瘍の予防・治療剤である請求項１また
は１２記載の組成物。
【請求項２５】フマギロール誘導体を含有する経口投与
用腸溶性製剤。
【請求項２６】さらに油性基剤を含有する請求項２５記
載の製剤。
【請求項２７】カプセルである請求項２５記載の製剤。
【請求項２８】フマギロール誘導体と胃酸分泌抑制剤ま
たは／および制酸剤を併用することからなる経口投与用
医薬。
【請求項２９】胃酸分泌抑制剤または／および制酸剤を
投与した後にフマギロール誘導体を投与することを特徴
とする請求項２８記載の医薬。