JPH06234635A - インターロイキン１ベータを阻害するためのレフルノミドの使用 - Google Patents
インターロイキン１ベータを阻害するためのレフルノミドの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 インターロイキン１ベータを阻害するための
レフルノミドの使用。 【効果】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドは、イ
ンターロイキン１ベータが関与する疾患を予防および治
療するための有効な化合物である。この化合物は医薬と
して使用される。
レフルノミドの使用。 【効果】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドは、イ
ンターロイキン１ベータが関与する疾患を予防および治
療するための有効な化合物である。この化合物は医薬と
して使用される。
Description
【０００１】レフルノミド（例えば、Ｎ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−
４−カルボキサミド参照）は、すでに化合物として知ら
れている（ＥＰ ００１３３７６，ＥＰ ０２１７２０
６，ＵＳ ４３５１８４１，ＵＳ ４９６５２７６）。す
でに開示されている化合物の抗炎症作用のほかに、この
物質は、また、自己免疫疾患および移植拒否反応の治療
に使用するに適した免疫調節作用を示す。また、Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（式参照）の称せられるこ
の代謝産物がレフルノミドの治療作用を有することもす
でに知られている。
ルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−
４−カルボキサミド参照）は、すでに化合物として知ら
れている（ＥＰ ００１３３７６，ＥＰ ０２１７２０
６，ＵＳ ４３５１８４１，ＵＳ ４９６５２７６）。す
でに開示されている化合物の抗炎症作用のほかに、この
物質は、また、自己免疫疾患および移植拒否反応の治療
に使用するに適した免疫調節作用を示す。また、Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（式参照）の称せられるこ
の代謝産物がレフルノミドの治療作用を有することもす
でに知られている。
【０００２】
【化１】 この知見に対応して、上述したレフルノミドの薬理学的
作用は、また、この代謝産物を投与することによって得
ることができる〔Bartlett等，Agents and Actions, 32
(1991) 10〜21〕。Axton等〔J. Chem. Soc. Perkin Tr
ans. 1 (1992) 2203頁以下〕は、また、なぜレフルノミ
ドは活性作用を示さずその代りに、この主な代謝産物が
生物学的作用を示すかについて記載している。
作用は、また、この代謝産物を投与することによって得
ることができる〔Bartlett等，Agents and Actions, 32
(1991) 10〜21〕。Axton等〔J. Chem. Soc. Perkin Tr
ans. 1 (1992) 2203頁以下〕は、また、なぜレフルノミ
ドは活性作用を示さずその代りに、この主な代謝産物が
生物学的作用を示すかについて記載している。
【０００３】文献〔Bartlett等，Agents and Actions,
32 (1991) 10〜21〕および本発明者等自身の実験の両方
において、以下に詳述する治療作用は、レフルノミド代
謝産物を投与することによっては得ることはできないと
いうことを証明することができた。すなわち、本発明に
よって、レフルノミドはヒトの血球からのシトキンの合
成および遊離に対して強力な阻害作用を示すが、これに
対して、レフルノミド代謝産物はこの有利な作用を示さ
ないということが見出された。
32 (1991) 10〜21〕および本発明者等自身の実験の両方
において、以下に詳述する治療作用は、レフルノミド代
謝産物を投与することによっては得ることはできないと
いうことを証明することができた。すなわち、本発明に
よって、レフルノミドはヒトの血球からのシトキンの合
成および遊離に対して強力な阻害作用を示すが、これに
対して、レフルノミド代謝産物はこの有利な作用を示さ
ないということが見出された。
【０００４】本発明により使用された実験条件下におい
ては、レフルノミドのみとめ得る代謝は行われずそして
阻害作用は、もっぱら物質レフルノミドに帰する。シト
キンは、構造がすでに知られている種々な生物学的に非
常に強力なペプチドの一種である。同様に、シトキンが
伝達物質として内因的に誘発および合成されるというこ
とがすでに知られている。過度のレベルのシトキンは多
数の疾患の発生または突発の原因となり得るので、ヒト
または動物の体におけるシトキンの抑制は、医薬的に非
常に重要なことである。
ては、レフルノミドのみとめ得る代謝は行われずそして
阻害作用は、もっぱら物質レフルノミドに帰する。シト
キンは、構造がすでに知られている種々な生物学的に非
常に強力なペプチドの一種である。同様に、シトキンが
伝達物質として内因的に誘発および合成されるというこ
とがすでに知られている。過度のレベルのシトキンは多
数の疾患の発生または突発の原因となり得るので、ヒト
または動物の体におけるシトキンの抑制は、医薬的に非
常に重要なことである。
【０００５】このような疾患は、体の器官、細胞、組織
および受容体に対する、すでに存在するかも知れないシ
トキンの望ましくない作用を阻害する医薬で治療するこ
とができる。しかしながら、レフルノミドの使用がシト
キンの実際の合成および遊離を阻害し、その結果シトキ
ンがさらに生ずることなくそしてその結果、疾患の発現
を非常に初期の段階において阻止することができるとい
うことは、本発明の有意な利点である。
および受容体に対する、すでに存在するかも知れないシ
トキンの望ましくない作用を阻害する医薬で治療するこ
とができる。しかしながら、レフルノミドの使用がシト
キンの実際の合成および遊離を阻害し、その結果シトキ
ンがさらに生ずることなくそしてその結果、疾患の発現
を非常に初期の段階において阻止することができるとい
うことは、本発明の有意な利点である。
【０００６】本発明は、インターロイキン１ベータ（Ｉ
Ｌ１β）と称されるシトキンが関与するヒトおよび動物
の体の疾患の予防および治療用の医薬を製造するための
レフルノミドの使用に関するものである。さらに、本発
明は、このような疾患を治療するためのレフルノミドの
使用に関するものである。また、本発明は、医薬的に適
当な且つ生理学的に許容し得る賦形剤、希釈剤および
（または）他の活性化合物および補助物質のほかに、レ
フルノミドの有効量を含有する医薬に関するものであ
る。
Ｌ１β）と称されるシトキンが関与するヒトおよび動物
の体の疾患の予防および治療用の医薬を製造するための
レフルノミドの使用に関するものである。さらに、本発
明は、このような疾患を治療するためのレフルノミドの
使用に関するものである。また、本発明は、医薬的に適
当な且つ生理学的に許容し得る賦形剤、希釈剤および
（または）他の活性化合物および補助物質のほかに、レ
フルノミドの有効量を含有する医薬に関するものであ
る。
【０００７】本発明は、またレフルノミドを、医薬的に
適当な且つ生理学的に許容し得る賦形剤、そして必要に
応じて、さらに他の適当な活性化合物、添加剤または補
助物質と一緒に、適当な製剤にすることからなる、イン
ターロイキン１ベータが関与する疾患を予防および治療
するための医薬を製造する方法に関するものである。Ｉ
Ｌ１βおよびその疾患−原因作用は、Ibelgaufts, Lexi
kon Zytokine(Cytokine Dictionary), Medikon Verlag,
Munich 1992および該文献に引用されている文献に記載
されている。
適当な且つ生理学的に許容し得る賦形剤、そして必要に
応じて、さらに他の適当な活性化合物、添加剤または補
助物質と一緒に、適当な製剤にすることからなる、イン
ターロイキン１ベータが関与する疾患を予防および治療
するための医薬を製造する方法に関するものである。Ｉ
Ｌ１βおよびその疾患−原因作用は、Ibelgaufts, Lexi
kon Zytokine(Cytokine Dictionary), Medikon Verlag,
Munich 1992および該文献に引用されている文献に記載
されている。
【０００８】しかしながら、ＩＬ１βの望ましくない作
用は、Thornberry等、Nature 356 (1992) 768〜774、Ce
rretti等、Science 256 (1992) 97〜100およびEastgat
e, Duff等、Lancet 2 (1988) 706〜709のみならず例え
ばWO 92/02822およびWO 91/155577にも言及されてい
る。Tanaka等〔An. Letts 21 (1988) 169〜181〕は、敗
血ショック、白血病および肝炎におけるＩＬ１βの中心
的役割を記載している。この外に、ＩＬ１βは、例えば
筋破壊、ＨＩＶ感染および脳代謝の疾患、例えばアルツ
ハイマー病に関連する広い生物学的スペクトルの病原活
性を有している。
用は、Thornberry等、Nature 356 (1992) 768〜774、Ce
rretti等、Science 256 (1992) 97〜100およびEastgat
e, Duff等、Lancet 2 (1988) 706〜709のみならず例え
ばWO 92/02822およびWO 91/155577にも言及されてい
る。Tanaka等〔An. Letts 21 (1988) 169〜181〕は、敗
血ショック、白血病および肝炎におけるＩＬ１βの中心
的役割を記載している。この外に、ＩＬ１βは、例えば
筋破壊、ＨＩＶ感染および脳代謝の疾患、例えばアルツ
ハイマー病に関連する広い生物学的スペクトルの病原活
性を有している。
【０００９】ＩＬ１βは多くの種々な細胞、例えばマク
ロファージ、線維芽細胞、内皮細胞およびリンパ球にお
いて合成され得る。合成は特に末梢単球において活性で
ある。すなわち、ＩＬ１βは、特に現在全く治療するこ
とができないかまたは不十分にしか治療されない重篤な
疾患における中心的位置を占有しているということを理
解することができる。このために、発見されたレフルノ
ミドの作用は非常に重要なことである。
ロファージ、線維芽細胞、内皮細胞およびリンパ球にお
いて合成され得る。合成は特に末梢単球において活性で
ある。すなわち、ＩＬ１βは、特に現在全く治療するこ
とができないかまたは不十分にしか治療されない重篤な
疾患における中心的位置を占有しているということを理
解することができる。このために、発見されたレフルノ
ミドの作用は非常に重要なことである。
【００１０】さらに、本発明は、軟骨吸収の増加、髄膜
炎、微生物感染、血栓症、動脈硬化性沈着、上昇した脂
肪レベルまたは関節破壊〔Mustafa等，J. Pediat, 115
(1989) 1274頁以下；Kindler等，Cell 56 (1989) 731頁
以下；Joly等，Circ. Res. 71 (1992) 331頁以下；Ku
等，JBC 267 (1992) 14183頁；Chin等，Arthritis andR
heumatism 34 (1991) 314頁以下〕の疾患を予防および
治療するためのレフルノミドの使用に関するものであ
る。慣用の方法で製造されたレフルノミドの医薬形態お
よび医薬製剤は、また、特にこれらの疾患の治療に使用
することができる。
炎、微生物感染、血栓症、動脈硬化性沈着、上昇した脂
肪レベルまたは関節破壊〔Mustafa等，J. Pediat, 115
(1989) 1274頁以下；Kindler等，Cell 56 (1989) 731頁
以下；Joly等，Circ. Res. 71 (1992) 331頁以下；Ku
等，JBC 267 (1992) 14183頁；Chin等，Arthritis andR
heumatism 34 (1991) 314頁以下〕の疾患を予防および
治療するためのレフルノミドの使用に関するものであ
る。慣用の方法で製造されたレフルノミドの医薬形態お
よび医薬製剤は、また、特にこれらの疾患の治療に使用
することができる。
【００１１】適当な固体または液状の医薬製剤形態は、
例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴
下剤または注射用溶液、ならびに、活性化合物の放出を
延長する製剤でありそしてこれらの製剤においては、慣
用の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、
膨潤剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤または可溶化
剤を使用することができる。しばしば使用される補助物
質は、例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクト
ース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、牛乳蛋白
質、ゼラチン、殿粉、セルロースおよびその誘導体、動
物油、植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例
えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグ
リセロールである。
例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴
下剤または注射用溶液、ならびに、活性化合物の放出を
延長する製剤でありそしてこれらの製剤においては、慣
用の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、
膨潤剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤または可溶化
剤を使用することができる。しばしば使用される補助物
質は、例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクト
ース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、牛乳蛋白
質、ゼラチン、殿粉、セルロースおよびその誘導体、動
物油、植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例
えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグ
リセロールである。
【００１２】ヒトの医薬において、患者(体重７０kg)１
人当り３〜５mg、好ましくは１０、２５または５０mgの
投与量単位が投与される。医薬的に必要である場合は、
投与量単位は患者１人当り１００、２００または５００
mgに増加することができる。投与は、１日当り１回〜１
週間当り１回、好ましくは１日当り３回または４回まで
行うことができる。投与は、慣用のやり方で、経口的
に、腹腔的に、静脈内的に、関節内的にまたは経皮的に
行うことができる。家畜の医薬において投与される有効
な投与量は、これらのデータから容易に計算することが
できる。
人当り３〜５mg、好ましくは１０、２５または５０mgの
投与量単位が投与される。医薬的に必要である場合は、
投与量単位は患者１人当り１００、２００または５００
mgに増加することができる。投与は、１日当り１回〜１
週間当り１回、好ましくは１日当り３回または４回まで
行うことができる。投与は、慣用のやり方で、経口的
に、腹腔的に、静脈内的に、関節内的にまたは経皮的に
行うことができる。家畜の医薬において投与される有効
な投与量は、これらのデータから容易に計算することが
できる。
【００１３】最後に、上述した医薬製剤形態の製造にお
いて、レフルノミドは、他の適当な活性化合物、例えば
抗ウリコパティック剤（antiuricopathic agent）、血
小板−凝集阻害剤、鎮痛剤および他のステロイド性また
は非ステロイド性抗炎症剤と一緒に処方することもでき
る。
いて、レフルノミドは、他の適当な活性化合物、例えば
抗ウリコパティック剤（antiuricopathic agent）、血
小板−凝集阻害剤、鎮痛剤および他のステロイド性また
は非ステロイド性抗炎症剤と一緒に処方することもでき
る。
【００１４】認め得る如何なる程度にもレフルノミドを
その代謝産物に代謝しない単離された血球フラクション
（単核細胞）に対するレフルノミドの作用を実験的に証
明することができた。
その代謝産物に代謝しない単離された血球フラクション
（単核細胞）に対するレフルノミドの作用を実験的に証
明することができた。
【００１５】実施例１ 新らしく単離されたヒトのクエン酸塩添加血液からの単
核細胞を、既知の標準操作〔Tiku等，J. Immunol. 136
／10 (1986) 3677〕により強化した。
核細胞を、既知の標準操作〔Tiku等，J. Immunol. 136
／10 (1986) 3677〕により強化した。
【００１６】新らしく製造したヒトのクエン酸塩添加血
液１０mlをリンホプレプ（Lymphoprep)(R)（Molter Gmb
H, Heidelberg）１５mlで下張り（underlaid）し、そし
てそれから２０℃で４０分４００×ｇで遠心分離した。
相境界において白色のリングとして目に見える細胞フラ
クションを注射器により除去し、ＰＭ−１６緩衝液（Se
rva Feinbiochemica GmbH ＆ Co. KG, Heidelberg)で希
釈〔１：１(ｖ／ｖ)〕し、そしてそれから上述したよう
に１０分遠心分離する。上澄液を、予めＬ−グルタミン
３００mg／リットルを加えたＲＰＭＩ １６４０緩衝液
（Gibco, Berlin）１０mlで洗浄した。洗浄した細胞フ
ラクションを、予めＬ−グルタミン３００mg／リット
ル、ＨＥＰＥＳ（Gibco, Berlin）２５ミリモル／リッ
トル、ストレプトマイシン０.１ｇ／mlおよびペニシリ
ン０.１ｇ／mlを加えたＲＰＭＩ １６４０ １mlに取っ
た。細胞カウンター（ＩＴ型，Coulter Diagnostics, K
refeld）を使用して、約リンパ球９０％および単球１０
％からなる細胞懸濁液を、約５００万の細胞／mlに調節
した。既知の乳酸脱水素酵素法を使用して、阻害実験の
前後に、細胞生育性を監視した。この場合は、生育性の
変化は観察されなかった。
液１０mlをリンホプレプ（Lymphoprep)(R)（Molter Gmb
H, Heidelberg）１５mlで下張り（underlaid）し、そし
てそれから２０℃で４０分４００×ｇで遠心分離した。
相境界において白色のリングとして目に見える細胞フラ
クションを注射器により除去し、ＰＭ−１６緩衝液（Se
rva Feinbiochemica GmbH ＆ Co. KG, Heidelberg)で希
釈〔１：１(ｖ／ｖ)〕し、そしてそれから上述したよう
に１０分遠心分離する。上澄液を、予めＬ−グルタミン
３００mg／リットルを加えたＲＰＭＩ １６４０緩衝液
（Gibco, Berlin）１０mlで洗浄した。洗浄した細胞フ
ラクションを、予めＬ−グルタミン３００mg／リット
ル、ＨＥＰＥＳ（Gibco, Berlin）２５ミリモル／リッ
トル、ストレプトマイシン０.１ｇ／mlおよびペニシリ
ン０.１ｇ／mlを加えたＲＰＭＩ １６４０ １mlに取っ
た。細胞カウンター（ＩＴ型，Coulter Diagnostics, K
refeld）を使用して、約リンパ球９０％および単球１０
％からなる細胞懸濁液を、約５００万の細胞／mlに調節
した。既知の乳酸脱水素酵素法を使用して、阻害実験の
前後に、細胞生育性を監視した。この場合は、生育性の
変化は観察されなかった。
【００１７】細胞のＩＬ１βの合成および遊離は、ジメ
チルスルホキシド／水〔１：１０（ｖ／ｖ）〕０.０１m
l中のリポ多糖類（Salmonella abortus equi, Sigma Gm
bH,Deisenhofen）５００ngの溶液を、上述した細胞フラ
クション０.４８mlに加えることにより誘発した。同時
に、ジメチルスルホキシド０.０１ml中のレフルノミド
またはレフルノミド代謝産物の溶液（それぞれの場合に
おける最終濃度については表１参照）を細胞フラクショ
ンに加えそして混合物を商業的に入手できるインキュベ
ーター中で３７℃で２０時間放置した。０℃に冷却した
後、試料をベンチ遠心分離機で１分遠心分離しそしてそ
れぞれの場合において、上澄液の一部０.０２５mlを、
“サンドイッチ”酵素免疫試験キット（Biermann GmbH,
Bad Nauheim）を使用して製造業者の使用説明書にした
がって、ＩＬ１β含量について検査した。比較対照値
は、レフルノミドまたはその代謝産物を添加しないで測
定しそして１００％とした。特に、ＩＬ１βレベルに対
するジメチルスルホキシドの可能な影響を、適当な比較
測定により除去した。
チルスルホキシド／水〔１：１０（ｖ／ｖ）〕０.０１m
l中のリポ多糖類（Salmonella abortus equi, Sigma Gm
bH,Deisenhofen）５００ngの溶液を、上述した細胞フラ
クション０.４８mlに加えることにより誘発した。同時
に、ジメチルスルホキシド０.０１ml中のレフルノミド
またはレフルノミド代謝産物の溶液（それぞれの場合に
おける最終濃度については表１参照）を細胞フラクショ
ンに加えそして混合物を商業的に入手できるインキュベ
ーター中で３７℃で２０時間放置した。０℃に冷却した
後、試料をベンチ遠心分離機で１分遠心分離しそしてそ
れぞれの場合において、上澄液の一部０.０２５mlを、
“サンドイッチ”酵素免疫試験キット（Biermann GmbH,
Bad Nauheim）を使用して製造業者の使用説明書にした
がって、ＩＬ１β含量について検査した。比較対照値
は、レフルノミドまたはその代謝産物を添加しないで測
定しそして１００％とした。特に、ＩＬ１βレベルに対
するジメチルスルホキシドの可能な影響を、適当な比較
測定により除去した。
【００１８】さらに、レフルノミドを含有する試験試料
の一部を時間−依存法で除去しそして高圧液体クロマト
グラフィー（Ｃ−１８カラム３.９×１５０mm，Waters
GmbH, Eschborm；溶離剤：メタノール６００ml／水３５
０ml／テトラヒドロフラン５０ml／燐酸１ml；流速１平
方吋当り２０００ポンド（psi）で０.７ml／分；２７３
nmの紫外線範囲で検出）を使用して、レフルノミドまた
はレフルノミド代謝産物の含量について試験した。使用
した条件下において、レフルノミドは極めて徐々にしか
代謝されず、約１０時間の半減期を有することが見出さ
れた。
の一部を時間−依存法で除去しそして高圧液体クロマト
グラフィー（Ｃ−１８カラム３.９×１５０mm，Waters
GmbH, Eschborm；溶離剤：メタノール６００ml／水３５
０ml／テトラヒドロフラン５０ml／燐酸１ml；流速１平
方吋当り２０００ポンド（psi）で０.７ml／分；２７３
nmの紫外線範囲で検出）を使用して、レフルノミドまた
はレフルノミド代謝産物の含量について試験した。使用
した条件下において、レフルノミドは極めて徐々にしか
代謝されず、約１０時間の半減期を有することが見出さ
れた。
【００１９】
【表１】 上述した実験は、レフルノミド代謝産物は、実際にＩＬ
１βレベルに作用しないが、これに反して、ＩＬ１βレ
ベルはレフルノミドの添加により明らかに低下すること
を証明する。
１βレベルに作用しないが、これに反して、ＩＬ１βレ
ベルはレフルノミドの添加により明らかに低下すること
を証明する。
【００２０】実施例２ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミドの製造
イソキサゾール−４−カルボキサミドの製造
【化２】 アセトニトリル２０ml中の５−メチルイソキサゾール−
４−カルボニルクロライド０.０５モル（７.３ｇ）の溶
液を、室温で、アセトニトリル１５０ml中の４−トリフ
ルオロメチルアニリン０.１モル（１６.１ｇ）の溶液に
滴加する。２０分撹拌した後、沈殿した４−トリフルオ
ロメチルアニリン塩酸塩を吸引濾去しそしてそれぞれの
場合においてアセトニトリル２０mlを使用して２回洗浄
しそして合した濾液を減圧下で濃縮する。収量：白色の
結晶性Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノ
ミド）１２.８ｇ。
４−カルボニルクロライド０.０５モル（７.３ｇ）の溶
液を、室温で、アセトニトリル１５０ml中の４−トリフ
ルオロメチルアニリン０.１モル（１６.１ｇ）の溶液に
滴加する。２０分撹拌した後、沈殿した４−トリフルオ
ロメチルアニリン塩酸塩を吸引濾去しそしてそれぞれの
場合においてアセトニトリル２０mlを使用して２回洗浄
しそして合した濾液を減圧下で濃縮する。収量：白色の
結晶性Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノ
ミド）１２.８ｇ。
【００２１】実施例３ 腹腔内投与後の急性毒性 試験物質の腹腔内投与後の急性毒性を、ＮＭＲＩマウス
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）を使用して試験した。試験物質は、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースの１％の強度の溶液に懸濁し
た。試験物質の種々な投与量を、マウスには体重１kg当
り１０mlの容量でそしてラットには体重１kg当り５mlの
容量で投与した。１０匹の動物を１投与量当り使用し
た。３週間後、急性毒性を、LitchfieldおよびWilcoxon
の方法によって測定した。結果は、表２に要約する通り
である。
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）を使用して試験した。試験物質は、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースの１％の強度の溶液に懸濁し
た。試験物質の種々な投与量を、マウスには体重１kg当
り１０mlの容量でそしてラットには体重１kg当り５mlの
容量で投与した。１０匹の動物を１投与量当り使用し
た。３週間後、急性毒性を、LitchfieldおよびWilcoxon
の方法によって測定した。結果は、表２に要約する通り
である。
【００２２】
【表２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＣＳ 7431−4Ｃ ＡＤＮ 7431−4Ｃ ＡＤＶ 7431−4Ｃ ＡＤＹ 7431−4Ｃ ＡＤＺ 7431−4Ｃ ＡＥＤ 7431−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 261/18
Claims (5)
- 【請求項１】 インターロイキン１ベータが関与する疾
患の予防および治療用の医薬を製造するためのＮ−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミドの使用。 - 【請求項２】 敗血ショック、白血病、肝炎、増加した
軟骨吸収、ＨＩＶ感染、脳代謝の疾患、例えばアルツハ
イマー病、筋破壊、髄膜炎、微生物感染、血栓症、動脈
硬化性沈着、上昇した脂肪レベルまたは関節破壊におけ
る請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
の有効量を含有することからなるインターロイキン１ベ
ータが関与する疾患を予防および治療するための医薬。 - 【請求項４】 敗血ショック、白血病、肝炎、ＨＩＶ感
染、脳代謝の疾患、例えばアルツハイマー病、筋破壊、
髄膜炎、微生物感染、血栓症、軟骨吸収の増加、動脈硬
化性沈着、脂肪レベルの上昇または関節破壊のような疾
患を予防および治療するための請求項３記載の医薬。 - 【請求項５】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
を、生理学的に許容し得る賦形剤およびさらに他の活性
化合物、添加剤または補助物質と一緒に、適当な製剤形
態にすることからなる請求項３または４記載の医薬の製
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4300277 | 1993-01-08 | ||
| DE4300277:3 | 1993-01-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234635A true JPH06234635A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=6477853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6000425A Pending JPH06234635A (ja) | 1993-01-08 | 1994-01-07 | インターロイキン１ベータを阻害するためのレフルノミドの使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5556870A (ja) |
| EP (1) | EP0607775B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06234635A (ja) |
| AT (1) | ATE174218T1 (ja) |
| DE (1) | DE59407413D1 (ja) |
| DK (1) | DK0607775T3 (ja) |
| ES (1) | ES2124800T3 (ja) |
| GR (1) | GR3029491T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003523309A (ja) * | 1998-03-11 | 2003-08-05 | オハイオ ステイト ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | レフルノミド産物の抗ウイルス用途 |
| JP2009280604A (ja) * | 1997-08-08 | 2009-12-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態の製造方法 |
| JP2011518864A (ja) * | 2008-04-29 | 2011-06-30 | ファーネクスト | 血管新生の調節を通したアルツハイマー病および関連障害の処置のための新たな治療アプローチ |
| JP2018529761A (ja) * | 2015-09-01 | 2018-10-11 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | 血液がんの治療または予防に有用な化合物および方法 |
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| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
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| DE19847823A1 (de) | 1998-10-16 | 2000-04-20 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Thiadiazolsulfonamide |
| DE19860802A1 (de) * | 1998-12-30 | 2000-10-26 | Virgene Pharmaceuticals Ag | Herstellung eines Mittels gegen Hepatitis B-, HI-, Paramyxo und Orthomyxo-Viren |
| WO2001041754A2 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-14 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation |
| US6589992B2 (en) | 1999-11-30 | 2003-07-08 | Parker Hughes Institute | Inhibiting collagen-induced platelet aggregation |
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| ES2237553T3 (es) | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| US10813917B2 (en) | 2009-12-11 | 2020-10-27 | Medregen, Llc | Treatment methods utilizing stem cell mobilizers and immunosuppressive agents |
| SI2509619T1 (sl) * | 2009-12-11 | 2021-04-30 | Medregen, Llc | Metode zdravljenja z uporabo mobilizatorjev matičnih celic in imunosupresivnih učinkovin |
| JP5820476B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-11-24 | アルギアックス ファルマコウティカルス ゲーエムベーハーＡＬＧＩＡＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ | レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用 |
| US11033524B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-06-15 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Methods and compositions for treating disorders associated with cortico-hippocampal hyperactivity |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| ES2102367T3 (es) * | 1990-05-18 | 1997-08-01 | Hoechst Ag | Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. |
| WO1992002822A1 (en) * | 1990-08-06 | 1992-02-20 | Cetus Corporation | Methods for the identification of cytokine convertase inhibitors |
| WO1992016226A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Il-1 inhibitors |
| WO1995003297A1 (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazoles for treating cytokine mediated disease |
-
1994
- 1994-01-03 ES ES94100013T patent/ES2124800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 DE DE59407413T patent/DE59407413D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-03 AT AT94100013T patent/ATE174218T1/de active
- 1994-01-03 DK DK94100013T patent/DK0607775T3/da active
- 1994-01-03 EP EP94100013A patent/EP0607775B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-07 JP JP6000425A patent/JPH06234635A/ja active Pending
-
1995
- 1995-03-28 US US08/411,849 patent/US5556870A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-25 GR GR990400587T patent/GR3029491T3/el unknown
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