JPH06239855A - 酸素化ヘテロ環化合物 - Google Patents

酸素化ヘテロ環化合物

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JPH06239855A
JPH06239855A JP5208022A JP20802293A JPH06239855A JP H06239855 A JPH06239855 A JP H06239855A JP 5208022 A JP5208022 A JP 5208022A JP 20802293 A JP20802293 A JP 20802293A JP H06239855 A JPH06239855 A JP H06239855A
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compound
hydroxyl group
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cdcl
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JP5208022A
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Charles William Jefford
チャールズ・ウイリアム・ジェフォード
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Oxaco SA
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Oxaco SA
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    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】抗寄生活性を有する新規な酸素化ヘテロ環化合
物、その製造方法および、これを含有する薬剤組成物を
提供する。 【構成】本発明は、下式で示す抗寄生活性を有する1,2,
4-トリオキサン誘導体である。 【化１】 式中、Ｒ1 及びＲ2 は隣接する炭素原子と共にシクロア
ルキル基を示し、Ｒ3は水酸基を示し、Ｒ4 は芳香族置
換基を示し、５位及６位並びに６位及び７位の間の点線
は5,6-又は6,7-二重結合を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な化学化合物、その製造方
法、および、これを含有する薬剤組成物に関する。
【０００２】本発明によれば、以下説明する新規な1,2,
4-トリオキサン化合物が、インビトロおよびインビボテ
ストで証明されるように、抗寄生活性を有することが見
い出された。
【０００３】従って、本発明の一つの態様は、下式の新
規な化合物、1,2,4-トリオキサン誘導体を提供する。
【０００４】
【化２】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、隣接する炭素原子と一緒にな
って、酸素原子を介在しても良いシクロアルキル基を形
成する。；Ｒ3 は、エキソまたはエンド配置を有する、
水素原子、水酸基、エーテル化水酸基、エステル化水酸
基、または、アミノ化水酸基であって、エーテル化水酸
基、エステル化水酸基またはアミノ化水酸基の場合は、
さらに、リン酸塩基、ホスホン酸塩基、カルバミン酸塩
基または炭酸塩基で官能化されても良い。；Ｒ4 は、芳
香族置換基（通常はフェニル基）であり、任意に、ハロ
ゲン原子、アルキル基（例えば、低級アルキル基）、ト
リフルオロメチル基、アルコキシ−アルコキシ基（例え
ば、低級アルコキシ−低級アルコキシ基）またはアルキ
ルアミノ基（例えば、低級アルキルアミノ基）で置換さ
れる。；および５位および６位の間並びに６位および７
位の間の点線は、5,6-または6,7-二重結合が存在するこ
とを示す。
【０００５】Ｒ3 がエステル化水酸基である場合、例え
ば、低級脂肪族炭酸基でエステル化できる。エーテル化
水酸基である場合には、例えば、低級アルキル基または
低級アラルキル基でエーテル化できる。アミノ化水酸基
である場合には、例えば、アミノ−低級アルキル基また
は低級アルキルアミノ基でアミノ化できる。幾つかの場
合には、エステル化、エーテル化、または、アミノ化す
る基は、さらに、例えば、リン酸塩基、ホスホン酸塩
基、カルバミン酸塩基または炭酸塩基で官能化されても
良い。
【０００６】本発明の化合物の詳細を次の表に列記す
る。
【０００７】
【表１】 本発明の新規化合物は、下式（IV) に示す化合物と下式
(V) に示す環状ケトンとを反応させて下式（VI) に示す
化合物を得て、
【化３】 （式中、Ｒ4 は、上記定義した意味を有する。）
【化４】
【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、上記定義した意味を有す
る。）次いで、必要な場合には、式（VI) に示す化合物
を、下式(VII) に示す水酸化化合物に（過酸化または還
元により）変換し、
【化６】 その後、式(VII）に示す化合物のエステル化、エーテル
化またはアミノ化を行うことにより都合良く製造するこ
とができる。
【０００８】式(IV)に示す出発化合物は種々の経路で製
造することができる。すなわち、例えば、3-ベンゾイル
プロピオン酸エステルから、N.L.Drake およびJ.R.Andr
ews.Jr. の方法(J.A.C.S.,1939 62 1326) の改良版の反
応式Ａに従って製造することができる。式(III) の化合
物の光酸素化により、目的の式 (IV) の化合物が得られ
る。
【０００９】
【化７】 式(II)の化合物は、適切に置換されたベンズアルデヒド
からF.J.McEvoy および J.D.Albright の方法（J.Org.
Chem.,1979,44,4597) の反応式Ｂにより、または、反応
式Ｃの適切に置換されたベンゼンと無水コハク酸とのフ
リーデル−クラフトアシル化反応により製造することが
できる。
【００１０】
【化８】
【化９】 式(VII) の化合物は、式(IV)の化合物の色素感光光酸素
化反応の後、C.W.Jefford らの方法（Helv.Chim.Acta.,
1986,69,941-948)に従って適切に還元することにより製
造することができる。
【００１１】上記のように、本発明の化合物は抗寄生活
性を有し、従って、例えば、マラリアの治療や、ニュー
モシティス カウリネイ (pneumocystis carinii) に対
する治療に使用できる。さらに、この化合物は、AIDS関
連症状の治療に使用できる。
【００１２】本発明の化合物は、置換基に従って親油性
にも親水性にもなり得るという特別の利点がある。これ
により、活性を変更できると共に、投与方法がより多様
になる。
【００１３】本発明の化合物の活性の点から見れば、本
発明は、式(VII) の化合物を薬学的な担体または希釈剤
と共に含有する薬剤組成物も提供する。本発明は、さら
に、式(VII) の化合物の、上記説明した症状の治療のた
めの薬剤組成物の製造における使用も提供する。
【００１４】特定の本発明の化合物を、Petersらの方法
(Ann.Trop.Med.Parasit.1975,69,1550) によりマウスを
用いて、プラスモディウム ベルグヘイ (Plasmodium b
erghei) （N 系、クロロキニン感受性）およびP ．ヨエ
リイ (P.yoelii) （NS系、クロロキニン耐性）について
試験した。この結果を、皮下注射経路について表２に、
経口経路について表３に示す。
【００１５】
【表２】
【表３】 その他のインビボでの抗マラリア活性については、W.Pe
ters,B.L.Robinson,J.C. Rossier, D. Mistra,C.W.Jeff
ord,Ann.Trop.Med.Parasit.1993.87.9. が参照される。
【００１６】特定の本発明の化合物を、プラスモディウ
ム ファルシパルム (Plasmodium falciparum)クローン
について、インビトロで、Desjardinsらの方法(R.E.Dej
ardins,C.J.Canfield, D.E.Haynes,J.D.Chulay,Antimic
rob.Agents.Chemother.1979,16,710;W.K.Milhous,N.F.W
eatherly,J.H.Bowdre,R.E.Dejardins,Antimicrob.Agent
s.Chemother.1985,27,525)に従って試験した。インドシ
ナＷ２クローンは、クロロキニン、キニン、ピリメタミ
ンおよびスルファドキシンに対して耐性であるが、メフ
ロキニンに対しては感受性がある。シエラ レオーネ(S
ierra Leone)Ｄ６クーロンは、クロロキニン、キニン、
ピリメタミンおよびスルファドキシンに対して感受性が
あるが、メフロキニンに対しては耐性がある。結果を表
４に示す。
【００１７】
【表４】 特定の本発明の化合物を、インビトロで、ニューモシテ
ィス カウリネイについて、M.S.Bartlettらの方法(M.
S.Bartlett,P.A.Verbanac,J.W.Smith,J.Clin.Micrbiol.
1979,10,796) に従って試験した。化合物T604,630,647
は、10μg ／mlで強く抑制された。
【００１８】
【実施例】本発明が良く理解されるために、以下の例を
説明のためだけに提示する。
【００１９】一般的な手順 1,2-ジフェニルシクロペンタ-1,3- ジエン (IIIa, Ｒ4
＝Ph) の製造 上述のDrake およびAdams には、アセトフェノン(Ia)
（Ｒ4 =Ph ）および3-ベンゾイルプロピオン酸エチル(I
Ia) （Ｒ4 =Ph ）をナトリウムエトキシドの存在下で縮
合させることにより化合物IIIa（Ｒ4 =Ph ）を製造する
ことが記載されている。この方法では、ナトリウムエト
キシドおよび化合物(IIa) を全て一緒に手早く混合す
る。次いで化合物(Ia)を添加して放置して反応させる。
この文献の著者は収率について説明していないが、我々
が行った場合には低い収率（大抵最高で30% ）であっ
た。このことは、この反応機構は、化合物(Ia)のエノレ
ートアニオンが最初に形成されて次いで化合物(IIa) を
攻撃することを含んでいなければならないことを我々に
想起させた。この結果、初めに、化合物(Ia)およびナト
リウムエトキシドを混合し、次に化合物(IIa) を遅く添
加するほど、より高い収率が期待される。この期待は新
規な改良方法により立証された。
【００２０】
【化１０】 改良方法 ３つ首フラスコに、乾燥エタノール(60ml)を加え、次
に、新しいナトリウム(5.8g,250mmol ）を乾燥窒素雰囲
気下で激しく撹拌した。添加後、反応混合物を加熱し
て、残ったナトリウムを完全に反応させた。エタノール
を、減圧下でエバポレートし、乾燥ベンゼン(120ml) を
添加した。反応混合物を氷水で０℃に冷却し、アセトフ
ェノン(13.6ml,14g,117mmol)の乾燥ベンゼン(20ml)溶液
を３０分間かけてゆっくりと添加し、次に、3-ベンゾイ
ルプロピオン酸エチル(24.24g,117mmol)を室温で添加し
た。次いで、反応混合物を40℃で16時間撹拌し、氷水20
0ml 中に注ぎ入れた。水層を分離し、有機層を食塩水で
数回洗浄した。合わせた水層を70℃で３時間加熱して、
黄ばんだ沈澱物として化合物(IIIa)を得た。この沈澱物
を濾別し、少量の冷エタノールおよび冷ヘキサンで順次
洗浄した。その他の部分の化合物(IIIa)が沈澱した場合
には水性濾液を一晩放置した。生成物を、次の工程に十
分なほど純粋だった(17.8g, 収率70.2%)。
【００２１】注 １．TLC は、化合物(IIIa)が、反応混合物が徐々に作り
出される前に有機溶媒中に生成していることを示した。
【００２２】２．大量のアセトフェノン(1.2eq.)を低温
(-70℃) で使用することにより、収率を改善できる。
【００２３】例１ (a) α-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-モルホリ
ンアセトニトリル 4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2.0ｇ，11.5mm
ol）およびモルホリン(2.0g,23mmol）を水（30ml）／Ｔ
ＨＦ（20ml）混合物中で撹拌した。この混合物に、トル
エンスルホン酸（2.28g,12mmol）を添加した。10分後、
ＫＣＮ（0.74g,11.5mmol）を水（５ml）に溶解してなる
溶液をゆっくりと添加し、溶液を70℃で2.5時間加熱し
た。この混合物を冷却し、次に、10％Ｋ2 ＣＯ3 (150m
l）に注ぎ入れ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機層を10
％ＮａＨＣＯ3 (3×150ml)で洗浄し、乾燥し、エバポレ
ートとして、黄色オイルを得た。このオイルを蒸留して
α-[4-（トルフルオロメチル）フェニル]-4-モルホリン
アセトニトリルを得た（2.41g,77.6％）。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
7.68(s,4× arom.Ｈ),4.85(s, ＣＨ（ＣＮ)),3.72(m,モ
ルホリン 2×ＣＨ2 ),2.58(m，モルホリン 2×ＣＨ2 ）13 Ｃ−ＮＭＲ（50ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：136.52(s,Ar.
Ｃ),131.34(q,J=33.4,ＣＣＦ3 ),128.32(s,Ar.ＣＨ2 ),
125.8(q,J=3.7,Ar. ＣＨ),123.67(q,J=271, ＣＦ3 ),11
4.45(s, ＣＮ）,66.5(s,ＣＨ2 ),61.99(s,ＣＨ),49.93
(s,ＣＨ2 ) 質量分析：270(Ｍ+ ) 元素分析，計算値：Ｃ13Ｈ13Ｆ3 Ｎ2 Ｏ(270):Ｃ57.78,
Ｈ4.85, Ｎ10.37 測定値： Ｃ57.61,Ｈ4.73, Ｎ
10.13
【００２５】(b) γ-[4-トリフルオロメチル (フェニ
ル)]- γ- シアノ-4- モルホリンブタン酸エチル 上記モルホリンアセトニトリル(5.0g,18.5mmol）のＴＨ
Ｆ（50ml）溶液を室温で撹拌した。この溶液に、30％Ｋ
ＯＨエタノール(1.4ml）溶液を添加し、次に、この溶液
を０℃に冷却した。アクリル酸エチル(3.6ml,3.3g,33mm
ol）を滴下して加え、この溶液を室温まで上昇させ、一
晩撹拌した。溶媒をエバポレートした後、石油エーテル
を加えた。固形物をろ別し、ろ液をエバポレートし、放
置して、固形物γ-[4-トリフルオロメチル (フェニル)]
- γ- シアノ-4- モルホリンブタン酸エチル（5.73g,8
3.6％）を得た。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（60MHz ，ＣＤＣｌ3 ）：7.6
7(m,4 arom.Ｈ),4.02(q,J=7, ＯＣＨ2 ＣＨ3 ),3.73(m,
2ＣＨ2 ),2.07-2.77 (m,4ＣＨ2 ),1.20(t,J=7, Ｃ
Ｈ3 ）
【００２７】(c) 3-(4'-トリフルオロメチルベンゾイ
ル）プロピオン酸エチル,II,（Ｒ4 ＝p-ＣＦ3 Ｃ
6 Ｈ4 ） 上記モルホリンブタン酸エステル(5.6g,15.1mmol）を70
％酢酸(100cm3 ) に移し入れ、75℃で３時間加熱した。
この溶液を冷却し、クロロホルムで抽出し、次いで、10
％Ｋ2 ＣＯ3 で洗浄した。溶媒をエバポレートして固形
物3-(4'-トリフルオロメチルベンゾイル）プロピオン酸
エチルを得た(3.7g,89.2％）。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
8.08(d, J=8.5, 2 arom.Ｈ)7.71(d,J=8.5, 2 arom.Ｈ),
4.14(q,J=7.1, ＣＨ2 ＣＨ3 ),3.30(t,J=6.5, ＣＨ2 ),
2.75(t,J=6.5, ＣＨ2 ),1.24(t,J=7.1, ＣＨ3 )13 Ｃ−ＮＭＲ（50ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：197.24 (s,
Ｃ）,172.64,(s, Ｃ）,139.21(s,Ｃ),134.77(q,J=33.5,
ＣＣＦ3 ),128.36(s,Ar.ＣＨ）,125.70(q,J=3.6,Ar．Ｃ
Ｈ),123.25(q,J=271, ＣＦ3 ),60.75(s,ＣＨ2 ),33.63
(s,ＣＨ2 ),28.10(s,ＣＨ2 ),14.14(s,ＣＨ3 ) 質量分析：274(Ｍ+ ） 元素分析，計算値：Ｃ13Ｈ13Ｆ3 Ｏ3 (274):Ｃ56.94,Ｈ
4.78 測定値： Ｃ56.92,Ｈ4.72
【００２９】(d) 1,4-ビス-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル) シクロペンタ-1,3- ジエン（III,Ｒ4 ＝p-ＣＦ
3 Ｃ6 Ｈ4 ） ナトリウムエキシド（1.84g,27mmol）をベンゼン（25m
l）中で撹拌し、次に，4-トリフルオロメチルフェニル
メチルケトン（I,Ｒ4 ＝ＣＦ3 Ｃ6 Ｈ4 ）（2.43g,13.5
mmol）および上記エステル（II, Ｒ4 ＝p-ＣＦ3 Ｃ6 Ｈ
4 ）(3.7g,13.5mmol）を順次添加した。
【００３０】次いで、この混合物を40℃で一晩加熱し
た。冷却後、溶液を水（200ml)で抽出し、水層を70℃で
２時間加熱した。形成された沈殿物をろ別した。この沈
殿物をフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン）で精製し
て、1,4-ビス-(4-トリフルオロメチルフェニル) シクロ
ペンタジエンを得た(3.2g,67％）。
【００３１】M.p.：174-175 ° ＩＲ（Neat）：1610,1325,1165,1120,1070,8151 Ｈ−ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：7.61(m,4 aro
m.Ｈ),7.06(s,2Ｈ),3.81 (s,ＣＨ2 ） 質量分析：354(Ｍ+ ） 元素分析，計算値：Ｃ19Ｈ12Ｆ6 (354):Ｃ,64.41；Ｈ,
3.41 測定値： Ｃ,64.32；Ｈ,3.36
【００３２】(e) 1,4-ビス-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)-2-シクロペンテン-1,4- エンドパーオキシド
（IV, Ｒ4 ＝p-ＣＦ3 Ｃ6 Ｈ4 ） 上記ジエン（0.50g,0.14mmol）をＣＣｌ4 （５ml）に溶
解し、テトラフェニルポルホリンを感光剤として−５℃
で３時間光酸素化させた。溶媒をエバポレートして、緑
色固形物を粗生成物として得た（40mg，73.4％）。これ
を精製することなく、次の反応で用いた。
【００３３】(f) シス-3,4a,7,7a- テトラヒドロ-6,7a
-ビス-(4- (トリフルオロメチル）フェニル)-3-スピロ-
（シクロペンタン)-シクロペンタ[1,2-e]-[1,2,4] ト
リオキシン Ｔ６２３ 上記エンドパーオキシド（50mg,0.13mmol ）およびシク
ロペンタノン（0.125ml)をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ml）中で -
78℃に冷却した。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（５μｌ）を
添加した。３時間後、ＥｔＮ3 （15μｌ）を添加し、さ
らに５分間撹拌した。この溶液を氷水（20ml）に注ぎ入
れ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。溶媒をエバポレートし
て、赤色粘着物を得た。この粘着物を、分取クロマトグ
ラフ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／1:20）で精製して、シス
-3,4a,7,7a- テトラヒドロ-6,7a-ビス-(4- (トリフルオ
ロメチル）フェニル)-3-スピロ- （シクロペンタン)-シ
クロペンタ[1,2-e]-[1,2,4] トリオキシンを得た（50m
g，82％）。
【００３４】Ｍ．ｐ：９２° ＩＲ（Neat）：1620,1325,1000-11651 Ｈ−ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：7.50-7.80(m,8
arom. Ｈ),6.45(m,1Ｈ),5.23(m,1Ｈ),3.09(m,2Ｈ),2.3
0-2.45(m, 1Ｈ),1.55-1.95(m, 7Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ(100ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：145.58(s,
Ｃ）,141.23(s,Ｃ),137.91 (s,Ｃ),130.45(q,J=33,ＣＣ
Ｆ3 ),130.06(q,J=33,ＣＣＦ3 ),127.39(s, アルケンＣ
Ｈ),126.43(s,Ar.ＣＨ),126.13(s,Ar.ＣＨ),125.61(q,J
=4,Ar.ＣＨ),125.43(q,J=4,Ar.ＣＨ),124.08(q,J=271,
ＣＦ3 ),123.97(q,J=271, ＣＦ3 ),113.57(s, アセター
ルＣ), 87.04(s, Ｃ−Ｏ),80.12(s,ＨＣＯ),44.61(s,Ｃ
Ｈ2 ),36.12(s,ＣＨ2 ),35.98(s,ＣＨ2 ）,24.40(s, Ｃ
Ｈ2 ),22.80(s,ＣＨ2 ） 質量分析：470(Ｍ+ ） 元素分析，計算値：Ｃ24Ｈ20Ｆ6 Ｏ3 (470):Ｃ,61.28；
Ｈ,4.29 測定値： Ｃ,61.08；Ｈ,4.32
【００３５】例２ シス-3,4a,7,7a- テトラヒドロ-6,7a-ビス(4-(トリフル
オロメチル）フェニル)-3-スピロ-(4-テトラヒドロピラ
ン)-シクロペンタ[1,2-e]-[1,2,4] トリオキシン Ｔ６
０４ 上記エンドパーオキシド(103mg, 0.27mmol）およびテト
ラヒドロピラン-4- オン（0.25ml）を−78℃にＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （４ml）中で冷却した。この溶液にＴＭＳＯＴｆ
（12μｌ）を添加した。３時間後、ＥｔＮ3 （30μｌ）
を添加し、さらに５分間撹拌した。この溶液を氷水（40
ml）に注ぎ入れ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。溶媒をエバ
ポレートしてオイルを得た。このオイルをすり砕いて無
色固形物を得た。これを分取クロマトグラフ（ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン/1:4）で精製し、次にエタノールから再結
晶化して、無色固形物，シス-3,4a,7,7a- テトラヒドロ
-6,7a-ビス(4-(トリフルオロメチル）フェニル)-3-スピ
ロ-(4-テトラヒドロピラン)-シクロペンタ[1,2-e]-[1,
2,4] トリオキシンを得た（64mg,49 ％）。
【００３６】Ｍ．ｐ：170-171 ° ＩＲ (nujol)：1620,1340,11101 Ｈ−ＮＭＲ(400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：7.51-7.69(m,8
arom. Ｈ),6.44(m,1Ｈ),5.19(m,1Ｈ),3.57-3.79(m, 4
Ｈ),3.10(m,2Ｈ),2.05-2.24 (m,2Ｈ),1.67-1.75 (m,2
Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ(100ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：145.71(s,
Ｃ）,141.75(s,Ｃ),137.64 (s,Ｃ),130.51(q,J=32,ＸＣ
Ｆ3 ),130.19(q,J=32,ＸＣＦ3 ),127.11 (s,アルケンＣ
Ｈ),126.21(s,Ar.ＣＨ),126.16(s,Ar.ＣＨ),125.65(q,J
=4,Ar.ＣＨ),125.52(q,J=4,Ar.ＣＨ),124.02(q,J=270,
ＣＦ3 ),123.93(q,J=270, ＣＦ3 ),100.57(s, アセター
ルＣ), 87.77(s, Ｃ−Ｏ),79.34(s,ＨＣＯ),64.89(s,Ｃ
Ｈ2 ),64.37(s,ＣＨ2 ),44.84(s,ＣＨ2 ）,34.76(s, Ｃ
Ｈ2 ),34.12(s,ＣＨ2 ） 質量分析：467(Ｍ+ ） 元素分析，計算値：Ｃ24Ｈ20Ｆ6 Ｏ4 (486):Ｃ,59.26；
Ｈ,4.12 測定値： Ｃ,59.20；Ｈ,4.12
【００３７】以下、このように製造したその他の化合物
の特徴を示す。 Ｔ１３ ＩＲ（neat）：2900,1620,1510,1250,1160,1090,1000,8
90,7901 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.70-1.91(m,8H),2.95(d,
J=16,1H),3.23(d,J=16,1H),3.48(s,6H),5.18(s,5H),6.1
7(d,J=3,1H),7.4(m,8H)13 Ｃ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：23.0,24.2,35.7,36.2,4
3.7,56.0,80.0,87.0,94.0,94.4,113.0,116.0,116.2,11
7.2,120.7,120.9,122.7,125.5,127.1,127.4,128.8,135.
2,156.8,157.4 質量分析： no Ｍ+ , 354,338,314,165,135.45(100) 元素分析，計算値：Ｃ26Ｈ30Ｏ7 : Ｃ 68.68, Ｈ 6.60 測定値： Ｃ 68.28, Ｈ 6.37 Ｔ６３０ ＩＲ（neat）：3000,1650,1520,1240,1150,1100,1050,1
090,890,7801 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.7-2.34(m,4H),2.96(d,J
=16,1H),3.24(d,J=16,1H),3.47(s,6H),3.7(m,4H),5.1
(s,5H),6.19(d,J=3,1H),7.4(m,8H)13 Ｃ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：34.1,34.9,44.2,56.0,6
4.4,64.9,79.2,87.6,94.2,94.3,100.0,116.0,116.2,12
2.7,126.5,126.8,127.2,127.3,128.3,128.4,128.5,135.
15,156.7,157.4 質量分析：470(Ｍ+ ),354,338,165,135.45(100) 元素分析，計算値：Ｃ26Ｈ30Ｏ8 : Ｃ 66.37, Ｈ 6.43 測定値： Ｃ 66.33, Ｈ 6.54
【００３８】化合物Ｔ１６，１７，１８，２３，２５，
１５，２２および６４７は、シス-±）-4a,7a- ジヒド
ロ- エキソ-5- ヒドロキシ-6,7a-ジフェニル- スピロ-
(シクロペンタン-3,3'-7H- シクロペンタ-1,2,4- トリ
オキシン）を適切な有機塩化物でエ−テル化またはエス
テル化して製造した。化合物Ｔ５３−５５は、上記トリ
オキサンのスピロ環テトラヒドロピラン対称物のエ−テ
ル化またはエステル化により製造した。
【００３９】すなわち、氷冷および撹拌したＮａＨ溶液
（油中80％,3mmol）および乾燥ＴＨＦ(10ml)に、ヒドロ
キトリオキサン(3mmol, 乾燥ＴＨＦ 2ml中）を、温度を
０℃に維持しながら滴下して加えた。冷浴中で２０分
後、塩化物(4.5mmol) を加え、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。
【００４０】この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、エ−テ
ル (3 x 25ml) で抽出した。合わせたエ−テル抽出物
を、水(2 x 10ml)、食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）した。溶媒を減圧下で除去し、残った反応混
合物をシリカカラムで溶出液としてエ−テル：ヘキサン
(v/v 1/4)を用いて精製した。
【００４１】このようにして製造した化合物は、以下に
示す特性を有していた。 Ｔ１７ ＩＲ（neat）：2900,1450,1350,890,7801 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.45(t,J=7,3H),1.6-2.1
(m,8H),3.66(m,2H),4.33(d,J=3,1H),4.90(m,1H),6.18
(s,1H),7.5(m,10H)13 Ｃ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：15.4,23.5,23.9,35.2,3
7.5,65.5,80.6,86.7,92.1,113.9,126.3,126.8,127.8,12
7.9,128.3,128.4,128.6,133.6,140.7,146.0 質量分析：378(Ｍ+ ),278,249,233,191,105(100),77.55 元素分析，計算値：Ｃ24Ｈ26Ｏ4 : Ｃ 76.19, Ｈ 6.88 測定値： Ｃ 76.05, Ｈ 6.90
【００４２】Ｔ２２ トリオキサンを、一般的な方法により、白色固形物とし
て製造し、ヘキサン中25％酢酸エチルから結晶化して、
白色結晶（m.p.:160℃）を得た（86％）。
【００４３】 ＩＲ（ＣＤＣｌ3 ) ：3500-2800,1700,1440,1280,11201 ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.7-2.2(m,8H),4.50(d,J=2,
1H),4.75 ＆4.83(2xd,J=12,夫々1H),5.1(d,J=2,1H),6.3
6(s,1H),7.3-8.01(m,14H)13 ＣＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：23.70,23.94,35.11,37.37,
71.25,79.86,86.82,92.01,113.82,126.7,126.8,127.4,1
28.3,128.4,128.5,128.8,130.2,133.59,140.40,143.89,
145.89,171.50 質量分析： no Ｍ+ ,384,249,221,191,105,77 元素分析，計算値：Ｃ30Ｈ28Ｏ6 (484):Ｃ 74.38, Ｈ
5.82 測定値： Ｃ 74.13, Ｈ 5.90
【００４４】Ｔ２５ トリオキサンを、一般的な方法により、白色固形物とし
て製造し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンから結晶化して、白
色結晶（m.p.:122-123℃）を得た（70％）。
【００４５】ＩＲ（ＣＤＣｌ3 ) ：3500-2800,1760,174
0,1440,1320,11401 ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.6-2.26(m,14H),4.38(s,1
H),6.47 (s,2H),7.41(m,10H)13 ＣＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：19.59,23.77,24.13,32.60,
33.15,35.46,37.01,79.55,80.41,91.11,114.22,126.50,
126.61,128.47,128.55,128.75,129.10,129.78,132.80,1
39.73,145.04,172.43,177.92 質量分析： no Ｍ+ ,264,191,115,86,55 元素分析，計算値：Ｃ27Ｈ28Ｏ7 (464):Ｃ 69.82, Ｈ
6.08 測定値： Ｃ 69.60, Ｈ 6.18
【化１１】 ＴＲ５４ ＩＲ (neat) ：2900,1650,1520,1190,890,7801 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.26(t,J=7,3H),1.84-2.0
4(m,4H),3.4(s,3H),3.78(m,6H),4.42(s,1H),4.97(m,1
H),6.18(s,1H),7.6(m,10H)13 Ｃ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：15.5,32.7,35.6,64.8,6
4.9,65.8,78.6,87.8,91.2,100.3,126.3,126.8,127.9,12
8.4,128.5,128.9,133.7,141.1,144.9 質量分析： no Ｍ+ ,294,278,233,220,105(96),77(100) 元素分析，計算値：Ｃ24Ｈ26Ｏ5 :Ｃ 73.09, Ｈ 6.59 測定値： Ｃ 72.68, Ｈ 6.50
【化１２】 ＴＲ５５ ＩＲ (neat) ：2900,1620,1500,1200,880,7801 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：1.9-2.1(m,4H),3.38(s,3
H),3.42-3.85(m,8H),4.49(s,1H),4.92(dd,J=7.2,2H),5.
28(m,1H),6.24(s,1H),7.50(m,10H)13 Ｃ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：31.5,34.5,58.1,63.8,6
5.8,66.8,70.7,77.7,84.9,92.2,92.3,94.7,125.6,125.
8,127.1,127.4,127.6,127.8,127.9,132.4,139.7,144.3 質量分析： no Ｍ+ ,338,233,105,89,77,59(100) 元素分析， 計算値：Ｃ26Ｈ30Ｏ7 ・1/2 ＣＨ2 Ｃｌ2 : Ｃ 64.57,
Ｈ 6.24 測定値： Ｃ 64.21,
Ｈ 6.39

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の1,2,4-トリオキサン誘導体。 【化１】 （式中、 Ｒ1 およびＲ2 は、隣接する炭素原子と一緒になって、
    酸素原子を介在しても良いシクロアルキル基を形成す
    る。；Ｒ3 は、エキソまたはエンド配置を有する、水素
    原子、水酸基、エーテル化水酸基、エステル化水酸基、
    または、アミノ化水酸基であって、エーテル化水酸基、
    エステル化水酸基またはアミノ化水酸基の場合は、さら
    に、リン酸塩基、ホスホン酸塩基、カルバミン酸塩基ま
    たは炭酸塩基で官能化されても良い。；Ｒ4 は、芳香族
    置換基であり、任意に、ハロゲン原子、アルキル基、ト
    リフルオロメチル基、アルコキシ−アルコキシ基または
    アルキルアミノ基で置換される。；および５位および６
    位の間並びに６位および７位の間の点線は、5,6-または
    6,7-二重結合が存在することを示す。）
  2. 【請求項２】 以下の明細書中で具体的に開示する請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載した1,2,
    4-トリオキサン化合物を、薬学的な担体または希釈剤と
    共に含有する薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１または請求項２に記載した1,2,
    4-トリオキサン化合物の抗寄生薬剤組成物の製造におけ
    る使用。
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GB8809367D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Jefford C W Pharmaceutical compositions

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