JPH06239857A - 二環性環状アミン誘導体 - Google Patents

二環性環状アミン誘導体

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JPH06239857A
JPH06239857A JP5323011A JP32301193A JPH06239857A JP H06239857 A JPH06239857 A JP H06239857A JP 5323011 A JP5323011 A JP 5323011A JP 32301193 A JP32301193 A JP 32301193A JP H06239857 A JPH06239857 A JP H06239857A
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Norikazu Matsuhashi
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Abstract

(57)【要約】 【目的】抗菌性化合物として有用な化合物を提供する。 【構成】 次式 【化１】 （式中、X1およびX2はハロゲン原子を表わし、R1は水素
原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アルキ
ル基、アルコキシル基または置換基を有することもある
アミノ基を表わし、R2は二環性の含窒素複素環置換基で
あり、Ａは窒素原子または基C-X3で、X3は水素原子、ハ
ロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキ
ル基、アルコキシル基または置換基を有することもある
アミノ基を意味する。COORはカルボン酸またはエステル
である。）で表わされる化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、動物薬、水産用薬
または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関
し、さらにこの化合物を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】キノロン誘導体は縮合ピリドンカルボン
酸骨格を有する合成抗菌薬として知られており、１位の
置換基がシクロプロピル基である誘導体は強力な抗菌活
性を示すことが知られている。さらに、このシクロプロ
ピル基の２位に、縮合ピリドンカルボン酸構造部分との
関係がシス配置となるようにフッ素原子を導入したキノ
ロン誘導体も強い抗菌活性を示す。そして、この誘導体
は抗菌力だけでなく、安全性も高いキノロン誘導体が得
られると考えた（特開昭６２−１２７６０号公報参
照。）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】キノロン誘導体は抗菌
活性と共に、体内動態がその安全性や有効性にとって重
要である。そして、キノロン誘導体の経口吸収、体内分
布あるいは排泄等の体内動態はキノロン分子の脂溶性と
水溶性に大きく関わっている。キノロン誘導体の抗菌活
性は、キノリン骨格の７位（もしくは７位相当位）に置
換している環状アミン置換基の構造によって大きく影響
される。しかしながら、実験室的には強力な抗菌力が発
揮される環状アミン置換基を有するキノロンであって
も、臨床試験段階ではその優秀性が確認されない化合物
もしばしば見られる。この様な現象の原因のひとつとし
てはキノロン分子の脂溶性にあると本発明者は考えた。
そして本発明者は、キノロン誘導体の１位（またはその
相当位）にハロゲノシクロプロピル基、特にフルオロシ
クロプロピル基を置換したキノロン誘導体であれば脂溶
性のバランスによって抗菌活性と共に安全性、有効性に
優れたキノロンが得られることを見いだした。
【０００４】一方、１位にシス−ハロゲノシクロプロピ
ル基を有するキノロン誘導体は抗菌活性や安全性面で優
れた性質を備えている。このキノロンは、他の部位の置
換基に立体異性がなくとも、ハロゲノシクロプロパン環
部分だけで１対の対掌体が存在する。これはシクロプロ
パン環上でのピリドンカルボン酸部分とハロゲン原子と
の立体的な関係に由来している。ラセミ体の化合物の場
合は、対掌体の混合物でありこのままで医薬として応用
することは可能である。
【０００５】ハロゲノシクロプロパン環部分の立体異性
に加え他の部位、特に７位（またはその相当位）、の置
換基にも立体異性が存在する場合は、キノロン誘導体に
はジアステレオマーが存在することとなり、４種以上の
立体異性体が存在することになる。ジアステレオマーの
混合物は物性の異なった異性体の混合物であって、この
ままでは医薬としての応用は困難である。
【０００６】本発明者は、ジアステレオマーが存在する
1-(1,2-シス-2-フルオロシクロプロピル）置換キノロ
ン誘導体であっても、単一な立体異性体からなるキノロ
ン化合物が得られるべく鋭意努力した。
【０００７】その結果、本発明者はシス-2-フルオロシ
クロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な異性体とし
て得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシク
ロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロプロパ
ン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導体
の各々を単一な異性体からなる化合物として得ることに
成功した。
【０００８】中間体として有用なこのキノロン誘導体を
得たことによって、含窒素複素環置換基を７位に導入す
る際に、単一の異性体からなる含窒素複素環化合物を反
応させれば、単一のジアステレオマーの光学活性キノロ
ン誘導体を合成することが可能となった。
【０００９】そして、ジアステレオマーの何れもが強い
抗菌活性を有しており、さらに選択毒性が飛躍的に向上
した安全性の高い化合物であることを見い出し本発明を
完成させた。
【００１０】
【発明の構成】本発明は、一般式Ｉ
【００１１】
【化１２】 （式中、X1およびX2は各々独立にハロゲン原子を表わ
し、R1は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチ
ル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６の
アルコキシル基または置換基を有することもあるアミノ
基を意味し、R2は基、
【００１２】
【化１３】 （式中、R3およびR4は各々独立に水素原子、炭素数１か
ら４のアルキル基または炭素数１から４のアルコキシル
基を表わすが、R3とR4とが一緒になって単結合となり、
R3とR4とが各々結合している２個の炭素原子間の結合が
２重結合となってもよい。Ｙは酸素原子、硫黄原子また
は、基
【００１３】
【化１４】 （式中、R5およびR6は各々独立に水素原子または炭素数
１から６のアルキル基を表す。）または、基
【００１４】
【化１５】 （式中、R7は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
または、基
【００１５】
【化１６】 （式中、R8は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
または、基
【００１６】
【化１７】 （式中、R9は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子または、基
【００１７】
【化１８】 （式中、R10 および R11 は各々独立に水素原子または
炭素数１から６のアルキル基を表す。）または、基
【００１８】
【化１９】 （式中、R12 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
す。）または、基
【００１９】
【化２０】 （式中、R13 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
す。）または、基
【００２０】
【化２１】 （式中、R14 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
す。）を表し、ｍおよびｎは各々独立に０から２の整数
を表わし、かつ、（ｍ＋ｎ）の値は２または３である。
ｐ、ｑおよびｒは各々独立に０から３の整数を表し、か
つ、（ｐ＋ｑ＋ｒ）の値は０から３の整数値となる。）
で表される２環性の複素環置換基を表し、このR2はさら
に炭素数１から６のアルキル基、１から４によって置換
されていてもよい。Ａは窒素原子または基
【００２１】
【化２２】 （Ｘ3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１
から６のアルコキシル基または置換基を有することもあ
るアミノ基を意味する。）を表わす。Ｒは水素原子、フ
ェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミ
ノエチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アル
キル-2- オキソ-1,3- ジオキソール-4- イルメチル基、
3-アセトキシ-2- オキソブチル基、炭素数１から６のア
ルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または
炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成
されるフェニルアルキル基を意味する。）で表わされる
化合物およびその塩に関する。
【００２２】本発明は一般式（Ｉ）中、R2が立体的に単
一な複素環置換基である上記の化合物およびその塩に関
する。
【００２３】本発明は一般式（Ｉ）中、1,2-シス-2- ハ
ロゲノシクロプロピル基が立体的に単一な置換基である
上記の化合物およびその塩に関する。
【００２４】本発明は一般式（Ｉ）中、1,2-シス-2- ハ
ロゲノシクロプロピル基が(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプ
ロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２５】本発明は一般式（Ｉ）中、X2がフッ素原子
である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２６】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が、2,
8-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル基、3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イル基または
2-オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル
基である上記の化合物に関する。
【００２７】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が2,8-
ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8-イル基である上記の
化合物およびその塩に関する。
【００２８】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が、
(S,S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル基で
ある上記の化合物およびその塩に関する。
【００２９】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が、3,
7-ジアザビシクロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イル基
である上記の化合物およびその塩に関する。
【００３０】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が、ト
ランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン
-8- イル基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００３１】本発明は一般式（Ｉ）中、置換基R2が、シ
ス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8-
イル基である請求項記載の化合物およびその塩に関す
る。
【００３２】本発明は一般式（Ｉ）中、5-アミノ-7-
[(S,S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-
6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピ
ル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン- 3-カルボン酸、
7-[(S,S)-2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イ
ル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピ
ル]-8-メチル-1,4- ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カ
ルボン酸、7-[(S,S)-2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ
ン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシ
クロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カ
ルボン酸、8-クロロ-6- フルオロ-7-(3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イル)-1-[(1R,2S)-2-
フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノ
リン -3-カルボン酸、(+)-8-クロロ-6- フルオロ-7-(ト
ランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン
-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,
4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸、(-)-8-
クロロ-6- フルオロ-7-(トランス-2-オキサ-5,8- ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フ
ルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリ
ン-3- カルボン酸、5-アミノ-6,8- ジフルオロ-1-[(1R,
2S)-2-フルオロシクロプロピル]-7-（トランス-2- オキ
サ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1,4-
ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸、(-)-5-ア
ミノ-6,8- ジフルオロ-7-(シス-2- オキサ-5,8-ジアザ
ビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-1-[(1R,2S)-2- フル
オロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン
-3- カルボン酸、8-クロロ-6- フルオロ-7-(シス-2- オ
キサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1-
[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4
- オキソキノリン-3- カルボン酸一塩酸塩からなる群か
ら選ばれる化合物およびその塩に関する。
【００３３】本発明は一般式（Ｉ）中の化合物またはそ
の塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【００３４】式Ｉで表わされる本発明化合物の置換基に
ついて述べる。X1、 X2および X3 が各々ハロゲン原子の
場合、X1およびX3はフッ素原子が特に好ましく、X2はフ
ッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００３５】R1は水素原子、水酸基、チオール基、ハロ
ゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１
から６のアルコキシル基または置換基を有することもあ
るアミノ基である。アルキル基としては炭素数１から６
の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメ
チル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル
基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフ
ッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。ハロゲ
ノアルキル基として好ましくは、フルオロメチル基また
はジフルオロメチル基である。アミノ基の場合には置換
基を有していてもよいが、この様な置換基としてはホル
ミル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５
のアシル基等を挙げることができるが、アルキル基の場
合にはジアルキル置換でもよい。
【００３６】R1がアミノ基、水酸基、チオール基の場合
に、これらは通常使用されている保護基によって保護さ
れていてもよい。これらの保護基の例としては例えば、
第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキ
シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジ
ルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等
のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メト
キシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセ
チル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の
アシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメ
チル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシ
メチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニ
ル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル
類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類
を挙げることができる。
【００３７】R2は二環性の含窒素複素環置換基を意味す
る。含窒素複素環置換基とは、窒素原子を含む複素環化
合物から導かれる置換基であって、芳香族性を有するも
の、部分飽和のもの、そして飽和のものを挙げることが
できる。これらの内では飽和されているものが好まし
い。飽和の複素環置換基とは、換言すれば、脂環式化合
物の環状構造を構成している炭素原子が窒素原子に置き
換わって生ずる化合物から導かれる置換基であると言え
よう。
【００３８】R2は二環性であるが、ビシクロ［３．３．
０］、ビシクロ［４．３．０］、ビシクロ［５．３．
０］、ビシクロ［４．４．０］またはビシクロ［５．
４．０］の環系のものがよい。二環のうちの一方は、５
員環または６員環であるのが好ましい。この環は窒素原
子１を含んでおり、通常はこの窒素原子においてキノリ
ン環あるいはナフチリジン環の７位と結合している。
【００３９】この環に４員環から７員環の大きさの第二
の環が縮合している。この環には窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子よりなる群から選ばれる１種以上かつ１以
上の原子が含まれていてもよい。窒素原子が含まれる場
合にこの窒素原子は水素原子によって置換されている
か、またはホルミル基、炭素数１から６のアルキル基も
しくは炭素数２から５のアシル基等の置換基によって置
換されていてもよい。また、窒素原子が含まれる場合に
この窒素原子に隣接してカルボニル基があってもよい。
【００４０】R2を構成する各々の環によって共有されて
いる２個の炭素原子は、置換基R3およびR4によって置換
されている。これらのR3およびR4は各々独立に水素原
子、炭素数１から４のアルキル基または炭素数１から４
のアルコキシル基でよい。このR3およびR4の立体配置に
ついては環が造る平面の同じ側にあるもの（シス配置）
と異なる側にあるもの（トランス配置）のとがあるがい
ずれでもよい。一方、二環によって共有されている炭素
原子間の結合は２重結合となっていてもよい。
【００４１】R2はさらに炭素数１から６のアルキル基、
１から４によって置換されていてもよい。
【００４２】キノロン化合物の７位における母核とR2と
の結合は、 このものの窒素原子で結合するのが特に好ま
しいが、炭素原子で結合した化合物であってもよい。
【００４３】R2の立体異性について述べるが、この二環
性含窒素複素環置換基を導入するために必要な二環性含
窒素複素環化合物に立体異性が存在する場合、キノロン
母核化合物との反応に際して、原料として立体異性体の
混合物のままの二環性含窒素複素環化合物を反応させる
と、１位の 1,2-シス-2-ハロゲノシクロプロピル基との
関係から、生成するキノロン誘導体はジアステレオマー
の混合物となる。それ故に立体異性体の存在する含窒素
複素環化合物の場合には、キノロン母核化合物に反応さ
せる原料の含窒素複素環化合物としては、異性体のうち
の１種を単独で反応させる方が好ましい。
【００４４】キノロンの７位に二環性含窒素複素環置換
基を導入する際、環の窒素原子は通常使用されている保
護基によって保護されていてもよい。これらの保護基の
例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,
2-トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカル
ボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキ
シベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基
類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロア
セチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等のアシル基類、 第三級ブチル基、ベ
ンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジ
ル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラ
ルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル
基、テトヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシ
メチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基等のシリル基類を挙げることができる。
【００４５】次にN1位の 1,2-シス-2-ハロゲノシクロプ
ロピル基について述べる。本発明化合物では、シクロプ
ロピル基がハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されて
おり、これによって分子全体の脂溶性が低下するという
効果がもたらされる。薬物の中枢神経系への移行や胆汁
への排泄はは脂溶性が高いものほど移行や排泄量が多い
と考え、本発明のN1-(1,2-シス-2- ハロゲノシクロプロ
ピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体がより毒性の少な
いキノロン誘導体となり得ると発明者は考えた。置換す
るハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙
げることができるが、 特にフッ素原子が好ましい。
【００４６】この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が
シス配置であるのが特に好ましい。この１位のシス-2-
ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位の二環性含窒
素複素環置換基の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対
掌体関係の異性体が存在するが、 これらのいずれにも強
い抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００４７】本発明化合物である式Ｉの化合物がジアス
テレオマーの存在する構造のものである場合に、本発明
化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオ
マーからなるものを投与する必要がある。この、『単一
のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオ
マーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋
である程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定
数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジ
アステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるので
ある。
【００４８】また『立体的に単一な』とは、化合物等に
おいて不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係とな
る複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて
構成されたものであることを意味する。この場合におい
てもこの『単一性』に関しては上記と同様である。
【００４９】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキ
シル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００５０】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩や N
- メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでも
よい。
【００５１】またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、 カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。
【００５２】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類およびフェニルエステル類は合成中間体とし
て有用である。
【００５３】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、 エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジ
メチルアミノエチルエステル、5-インダニルエステルお
よびフタリジニルエステル、5-アルキル-2-オキソ-1,3-
ジオキソール-4-イルメチルエステルそして 3-アセトキ
シ-2-オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステ
ルを挙げることができる。
【００５４】次に本化合物の製造法を、キノリン骨格を
有するものの例により説明する。
【００５５】
【化２３】 （式中、R22は R2 に保護基を付したか、またはR2と同
一の二環性含窒素複素環化合物を意味する。）
【００５６】すなわち、光学活性な 1-(1,2-シス-2-フ
ルオロシクロプロピル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-
ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル1aまた
は1bを酸性またはアルカリ性条件下で加水分解すると遊
離のカルボン酸誘導体2aまたは2bが生成する。これに二
環性含窒素複素環化合物R22-Hを反応させれば目的化合
物IIIaまたはIIIbを得るが、脱保護が必要な場合は、保
護基に対応した適当な条件で保護基を除去して目的化合
物IaまたはIbを得ることができる。二環性含窒素複素環
化合物との置換反応はジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、アセトニトリルまたは 3-メトキシブタノール等の
溶媒中で室温ないし 150℃の温度範囲で実施でき、好ま
しくは40〜120 ℃の範囲である。反応時間は30分〜５時
間で、通常は30分から２時間で完結する。
【００５７】また、化合物1aまたは1bを上記と同様の条
件下で二環性含窒素複素環化合物と反応させ、生成した
化合物 IIaまたは IIbを単離精製することなく、酸性な
いしアルカリ性条件下で加水分解し、必要であれば脱保
護して目的化合物IIIaまたはIIIbないしIaまたはIbを得
ることができる。
【００５８】単一の異性体からなる化合物１の合成に必
要な、単一の異性体からなるシス-2-フルオロシクロプ
ロピルアミンの合成は次のようにして実施できる。
【００５９】2-フルオロシクロプロパンカルボン酸に
(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンを反応させ N-[1-(R)
-フェニルエチル]-1,2-シス-2-フルオロシクロプロパン
カルボキサミドに変換する。この反応はテトロヒドロフ
ラン中で N,N'-カルボニルジイミダゾール存在下で実施
するか、または混合酸無水物法で実施できる。混合酸無
水物法ではカルボン酸を非プロトン性の溶媒に溶解し、
塩基存在下、 ハロゲノギ酸エステルを低温で反応させ
る。この後に先のベンジルアミンを反応させ以下は既知
の方法で処理するとカルボキサミドが得られる。このカ
ルボキサミドはクロマトグラフィーにて分離することで
N-[1-(R)-フェニルエチル]-1,2-シス-2-フルオロシク
ロプロパンカルボキサミドの対掌体の各々が得られる。
【００６０】混合酸無水物法で使用される溶媒としては
非プロトン性の溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、
1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素類などを例示することができる。これ
らの溶媒の中ではテトラヒドロフラン、クロロホルム等
を使用するのが一般的である。また反応に際しては、溶
媒はあらかじめ含有される水分を除去するのが一般的で
ある。
【００６１】ハロゲノギ酸エステルのハロゲン原子は塩
素原子が普通である。またエステルとしてはメチル、エ
チル、2,2,2-トリクロロエチル、フェニル、p-ニトロフ
ェニル、ベンジル等のものを例示することができる。
【００６２】使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のい
ずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。
【００６３】有機塩基としてはトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルア
ニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、
N-メチルモルホリン、ピリジン、 N,N-ジメチルアミノピ
リジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示
することができる。
【００６４】生成したカルボキサミドからの光学異性体
の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや加圧下
でのシリカゲルカラムクロマト、プレパラティブＴＬ
Ｃ、そして高速液体クロマトグラフィーなどを用いて通
常の方法によって実施できる。またクロマトグラフィー
以外の再結晶、再沈殿等の通常使用される分離法でも光
学異性体を分離することは可能である。
【００６５】このように分離された単一の異性体からな
るなカルボキサミド体は、酸性条件下で加熱処理するこ
とで光学活性シス-2- フルオロシクロプロパンカルボン
酸に導くことができる。この際の反応条件としては例え
ば濃塩酸にカルボキサミドを溶解後加熱する方法等を挙
げることができる。この他の酸としては硫酸、硝酸等を
使用してもよい。また溶媒を使用しても良く、酢酸、低
級アルコール類等の存在下に反応させてもよい。
【００６６】このカルボン酸は第三級ブタノールの存在
下でクルチウス反応を行ない、一気に保護されたシス-1
-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシクロ
プロパンに変換することができる。この反応ではジフェ
ニルホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できる
が、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の
合成法が適用できる。
【００６７】この様にして得られた光学活性なシス-2-
フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料として使用
すれば、１位にシスフルオロシクロプロピル基を有する
キノロンの対掌体を単一の異性体として得ることができ
る。このものに前述の如く二環性含窒素複素環化合物を
反応させることで本発明のキノロン誘導体を得ることが
できる。
【００６８】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。
【００６９】本発明化合物を人体用の医薬として使用す
る場合、投与量は成人一日当たり50mgから 1 g、 好まし
くは 100 mg から 300 mg の範囲である。
【００７０】また動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重 1 kg 当たり1 mgから 200 m
g、好ましくは 5 mg から 100mgの範囲である。
【００７１】この一日量を一日１回、あるいは２から４
回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記
の量を超えてもよい。
【００７２】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
【００７３】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
【００７４】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、 集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、 外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、 心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
【００７５】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名
を例示すると鳥類では大腸菌症、 ひな白痢、鶏パラチフ
ス症、家禽コレラ、 伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マ
イコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、 サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、 サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、 膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
【００７６】本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、 顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注
射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使
用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶
液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として
用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収
納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても
良い。
【００７７】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
【００７８】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
【００７９】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
【００８０】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
【００８１】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
【００８２】次に製剤処方例を示す。
【００８３】
【表１】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例２の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg CMC カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg 製剤例２．（溶液剤）： 実施例２の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例２の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【００８４】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００８５】参考例１．N-[1-(R)-フェニルエチル]-1,2
-シス-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミド 4a,4b 1-1. カルボニルジイミダゾール法 シス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 1.0 gをテ
トラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。) 30 ml に溶
解し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.78 gを加えて
室温で１時間撹拌した。これに (R)-(+)-α-メチルベン
ジルアミン 1.45 gを加えさらに２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出して抽出液
を 10%クエン酸水溶液、水の順に洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物の粘調な油状物を高速液体クロマトグラフィにて立体
異性体の各々に分離し、各々をジイソプロピルエーテル
より再結晶し化合物 4a および 4b を得た。
【００８６】・分離条件； カラム：Nucleosil 50-5(20mm id x 250mm l) （センシ
ュ−科学製、センシューパック SSCシリカ、782-IN） 溶媒：酢酸エチル−ＴＨＦ(9:1) 流速：9.0ml/分 保持時間：化合物 4a、 11 分 化合物 4b、 13 分
【００８７】・化合物 4a ； 融点：108 ℃ 元素分析値：C12H14FNO として 計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.31 H 7.01 N 6.65 [α]D + 61.96°(c=0.965、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.92 - 1.34(2H, m), 1.50(3H,
d, J = 7 Hz), 1.50 -1.96(1H, m), 4.68(1H, dm, J =
64 Hz), 5.14(1H, m), 7.4(5H, s)
【００８８】・化合物 4b ； 融点：102 ℃ 元素分析値：C12H14FNO として 計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.45 H 6.87 N 6.70 [α]D +143.61°(c=0.830、 クロロホルム）1 H-NMR(CDCl3) δppm:0.98 - 1.34(2H, m), 1.52(3H,
d, J = 7 Hz), 1.64 -1.96(1H, m), 4.58(1H, dm, J =
66 Hz), 5.24(1H, m), 7.40(5H, m)
【００８９】1-2. 混合酸無水物法 2-フルオロシクロプロパンカルボン酸（シス−トランス
混合物）4.19 g、 トリエチルアミン 4.07 g をＴＨＦ 5
0 mlに溶解して -10℃に冷却し、ここへクロルギ酸エチ
ル 4.73 g をＴＨＦ 20 mlに溶解した溶液を滴下して10
分撹拌した後、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン 4.88
g をＴＨＦ 30 mlに溶解した溶液を同温度で滴下し室
温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼンにて抽出し、抽出液を 10%クエン酸水溶液、１
規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出して精製
し、化合物 4a、 4b を得た。
【００９０】参考例２．(-)-シス-2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 5a アミド体 4a、 530 mg を濃塩酸 15 mlに溶解して100-11
0 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液に水 20 mlを加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で抽出して酢酸エ
チルで洗浄した。水層を濃塩酸で pH 5 に調整して酢酸
エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の標記の化合物を得
た。
【００９１】・［α]D - 23.13°(c=1.020、 クロロホル
ム） ・1H-NMR(CDCl3) δppm:1.0 - 1.42(1H, m), 1.60 - 2.
10(2H, m), 4.82(1H, dm, J = 65 Hz), 12.0(1H, s)
【００９２】参考例３．(+)-シス-2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸 5b アミド体 4b、 1.65 g を濃塩酸 30 mlに溶解して100-11
0 ℃で５時間加熱撹拌した。反応液を重曹で pH 8-9 に
調整し、クロロホルムで洗浄した。水層を濃塩酸でpH 4
に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡黄色油状の
標記の化合物を得た。
【００９３】・ [α]D + 21.56°(c=1.113、 クロロホル
ム） ・1H-NMR(CDCl3) δppm:1.0 - 1.42(1H, m), 1.56 - 1.
98(2H, m), 4.76(1H, dm, J = 66 Hz), 11.32(1H, s)
【００９４】参考例４. (+)-シス-1-(第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 6a 参考例２で得たカルボン酸 5a、 200 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 603 mg、トリエチルアミン 203 mg を第三
級ブタノール 5 ml に溶解して4.5 時間加熱還流した。
溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルムで抽出
し、10% クエン酸水溶液、2%水酸化ナトリウム水溶液、
水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、クロロホルムにて溶出して無色結晶の標記の化合物
を得た。
【００９５】・融点：73℃ ・ [α]D + 65.57°(c=0.610、 クロロホルム） ・1H-NMR(CDCl3) δppm:0.6 - 1.3(2H, m), 1.46(9H,
s), 2.50 - 2.76(1H, m),4.62(1H, dm, J = 65 Hz), 4.
5 - 5.0(1H, broad)
【００９６】参考例５. (-)-シス-1-(第三級-ブトキシ
カルボニルアミノ)-2-フルオロシクロプロパン 6b 参考例３で得たカルボン酸 5b、 265 mg、ジフェニルホス
ホリルアジド 800 mg、トリエチルアミン 270 mg、を第三
級ブタノール 6 ml に溶解し、以下、参考例４と同様に
行い無色結晶の標記の化合物を得た。
【００９７】・融点：63℃ ・ [α]D - 60.27°(c=0.740、 クロロホルム） ・1H-NMR(CDCl3) δppm:0.66 - 1.3(2H, m), 1.46(9H,
s), 2.48 - 2.74(1H, m), 4.58(1H, dm, J = 65 Hz),
4.6 - 5.1(1H, broad)
【００９８】この化合物はこれより導かれたキノロンの
Ｘ線解析から (1R,2S)-1-(第三級ブトキシカルボニルア
ミノ)-2-フルオロシクロプロパンと判明した。
【００９９】参考例Ａ．(+)-2-[[(1,2- シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル) アミノ］メチレン]-3-オキソ-
3-(3- クロロ-2,4,5- トリフルオロフェニル）プロピオ
ン酸エチル 3-クロロ-2,4,5- トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
1.5 g、オルトギ酸エチル 6 mlおよび無水酢酸 10 mlを
混合して 110℃から 120℃で 1.5時間加熱撹拌した後、
反応液を減圧下で濃縮乾固し得られた残留物をジクロル
メタン 10 mlに溶解した。
【０１００】トリフルオロ酢酸 10 mlを氷冷し、(-)-シ
ス-1-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロシ
クロプロパン 6b、 1.12 g を溶解した後室温で20分撹拌
し、減圧乾固した。残留物をジクロルメタン 20 mlに懸
濁して氷冷下、トリエチルアミン 2.0 gを加え20分撹拌
した後、前記のジクロルメタン溶液を加え１時間撹拌し
た。反応液を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、
ベンゼンと酢酸エチル(4:1、 v/v)の混合溶媒で溶出して
溶媒を目的物の画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物
をジイソプロピルエーテル−n-ヘキサンで洗浄して 1.7
4 g の標記の化合物の結晶を得た。
【０１０１】・融点；99-100℃ ・ [α]D +6.70°(c=0.895, クロロホルム） ・元素分析値 C15H12ClF4NO3 として 計算値 C 49.26 H 3.31 N 3.83 分析値 C 49.41 H 3.60 N 4.06 ・1H-NMR(CDCl3) δppm ：0.95, 1.08(3H, 1:2.5, each
t, J = 7 Hz),1.0 - 1.5(2H, m), 2.8 - 3.15(1H, m),
4.03, 4.07(2H, 1:2.5, each q, J = 7Hz), 4.78(1H, d
m, J = 65 Hz),7.13(1H, ddd, J = 5.9, 8.6, 9.5 Hz),
8.20, 8.25(1H, 1:2.5, each d, J = 14 Hz)
【０１０２】参考例Ｂ．(-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸エチル 60% 水素化ナトリウム 560 mg を無水n-ヘキサンで２回
洗浄した後、無水ジオキサン 10 mlに懸濁し、(+)-2-
[[(1,2- シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)アミ
ノ］メチレン]-3-オキソ- 3-(3- クロロ-2,4,5- トリフ
ルオロフェニル）プロピオン酸エチル、1.70 gを無水ジ
オキサン 20 mlに溶解した溶液に加えて室温で２時間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に 0.1N 塩酸を加え
結晶を濾取した。水、エーテルで洗浄後減圧乾燥して
1.44 g の標記の化合物の無色結晶を得た。この化合物
はＸ線解析によって8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,
2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキ
ソキノリン-3- カルボン酸エチルであることが判明し
た。
【０１０３】・融点； 174℃ ・ [α]D -45.3°(c = 1.05、クロロホルム） ・元素分析値 C15H11ClF3NO3 として 計算値 C 52.12 H 3.21 N 4.05 分析値 C 51.80 H 3.45 N 4.15 ・1H-NMR(CDCl3) δppm ：1.40(3H, t, J = 7Hz), 1.4
- 1.9(2H, m),4.08(1H, m), 4.39(2H, q, J = 7 Hz),
4.90(1H, dm, J = 65Hz),8.24(1H, dd, J = 10, 11 Hz) ・IR(KBr)；νmaxcm-1:3100, 2998, 1731, 1638, 1614,
1470, 1317
【０１０４】参考例Ｃ．(-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ
-1-(1,2-シス-2- フルオロ-1- シクロプロピル)-4-オキ
ソ-1,4- ジヒドロキノリン-3- カルボン酸 (-)-8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-(1,2-シス-2- フルオ
ロ-1- シクロプロピル)-4-オキソ-1,4- ジヒドロキノリ
ン-3- カルボン酸エチル 1.40 g、濃塩酸 10mlを混合し
て 110℃で 2.5時間加熱撹拌した。反応液に水 50 mlを
加え析出した結晶を濾取し、水、エーテルで洗浄後減圧
乾燥して 1.16 g の標記の化合物の無色結晶を得た。
【０１０５】・融点；177-182 ℃ ・ [α]D -26.8°(c = 0.90、クロロホルム） ・元素分析値 C13H7ClF3NO3として 計算値 C 49.16 H 2.22 N 4.41 分析値 C 49.28 H 2.40 N 4.66 ・1H-NMR(CDCl3) δppm ：1.3 - 2.0(2H, m), 4.12 -
4.34(1H, m),4.95(1H, dm, J = 63 Hz), 8.27(1H, dd,
J = 8, 8 Hz),8.87, 8.89(1H, each s, split, 1:1)
【０１０６】参考例６．6-ベンジル-5,7- ジヒドロ-5,7
- ジオキソピロロ[3.4-b] ピリジン 2,3-ピリジンジカルボン酸 100 gに無水酢酸 170 ml を
室温下に滴下し、反応液を 110℃まで昇温して４時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残留物にジ
エチルエーテル 200 ml を加えて析出した結晶を濾取
し、ジエチルエーテル（100 ml x 4）にて洗浄して酸無
水物 86 g を得た。これに氷冷下にベンジルアミン 76
mlを滴下した後、180 ℃に昇温して30分撹拌した。この
反応溶液に無水酢酸 170mlを氷冷下で滴下し、 110 ℃ま
で昇温して２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を放
冷してエタノール 500 ml を加えた。析出した結晶を濾
取してエタノールにて（100 ml x 3）洗浄し、標記の化
合物 89.4 g を得た。融点：163 - 165 ℃（エタノール
より再結晶．)
【０１０７】・1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ：4.28(2H,
s), 7.26 - 7.34(5H, m),7.80(1H, dd, J = 7.8 Hz, J
= 5.4Hz),8.31(1H, dd, J = 7.8Hz, J = 1.5Hz),8.99
(1H, dd, J = 5.4 Hz, J = 1.5Hz).
【０１０８】参考例７．6-ベンジル-5,7- ジオキソ- オ
クタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 6-ベンジル-5,7- ジヒドロ-5,7- ジオキソピロロ[3.4-
b] ピリジン 10 g に2-メトキシエタノール 84 mlおよ
びRu-C触媒 1.5g を加え、4.5 kg/cm2の加圧水素ガス雰
囲気下で、赤外線ランプにて反応容器を加熱しながら22
時間水素添加を行なった。Ru-Cを濾去して濾液を濃縮
後、残留物に2-メトキシエタノール 84 ml、Pd-C触媒 2
gを加え 4.5 kg/cm2 の加圧水素ガス雰囲気下にて赤外
線ランプで反応容器を加熱しながら７時間水素添加を行
なった。Pd-Cを濾去し濾液を濃縮して標記の化合物 10.
4 g を得た。
【０１０９】・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.52(2H, d
t, J = 11.8 Hz, J = 5.9 Hz),1.65(1H, dt, J = 6.8 H
z, J = 13.4 Hz),1.97(1H, dt, J = 5.9 Hz, J = 13.4
Hz),2.68(1H, dt, J = 11.8 Hz, J = 5.9 Hz),2.79(1H,
dt, J = 11.8 Hz, J = 5.9 Hz),2,86(1H, dd, J = 6.8
Hz, J = 7.3 Hz), 3.85(1H, d, J = 7.3 Hz),4.65(2H,
s), 7.26 - 7.34(5H, m).
【０１１０】参考例８．6-ベンジル- オクタヒドロピロ
ロ[3.4-b] ピリジン リチウムアルミニウムハイドライド 4.9 gを無水テトラ
ヒドロフラン 50 mlに懸濁し、 氷冷下にて6-ベンジル-
5,7- ジオキソ- オクタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン
3 gを無水テトラヒドロフラン 50 mlに溶解した溶液を
撹拌下に滴下した。滴下終了後、 反応溶液が還流するま
で昇温し、６時間加熱撹拌した。反応終了後、 氷冷下で
反応溶液に水 4.9 ml、アンモニア水 4.9 ml、水 15 mlを
この順に加え30分撹拌した。反応溶液をセライトを使用
して濾過し、 残留物をテトラヒドロフラン（100 ml x
4）にて洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後濃縮し、標記の化合物 2.49 g を油状物として得た。
【０１１１】・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.31 - 1.4
(2H, m), 1.46 - 1.65(2H, m), 2.02(1H,br s),2.12 -
2.20(1H, m), 2.47 - 2.54(2H, m),2.56 and 2.69(each
1H, each t, J = 8.8 Hz),2.78(1H, dd, J = 5.4 Hz,
J = 10.3 Hz),2.91(1H, dt, J = 12.7 Hz, J = 3.9 H
z),3.15(1H, dt, J = 5.4 Hz, J = 2.0 Hz),3.63 and
3.69(each 1H, each d, J = 12.7 Hz), 7.14 - 7.28(5
H, m).
【０１１２】参考例９．6-ベンジル-1- 第３級ブトキシ
カルボニルオクタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 6-ベンジル- オクタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 2.4
9 g をアセトニトリル25 ml に溶解して室温で Boc2O、
3.75 gをアセトニトリル 25 mlに溶解した溶液を滴下
し、 室温で14時間撹拌した。反応終了後、 反応溶液に酢
酸エチル 200 mlを加え、この溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液 100 ml にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をフロリジルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、 n-ヘキサンと酢酸エチル
の混合溶液（４：１）を用いた溶出部から標記の化合物
2.86 g を油状物として得た。
【０１１３】・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.44(9H,
s), 1.38 - 1.56(2H, m), 1.59 - 1.73(2H, m),2.11 -
2.18(1H, m), 2.45 - 2.55(1H, m), 2.55 - 2.70(1H,
m),2.70 - 2.85(3H, m), 3.63 and 3.70(each 1H, each
d, J = 13.2 Hz),3.88 and 4.60(each 1H, each br
s), 7.23 - 7.32(5H,m).
【０１１４】参考例10．1-第３級ブトキシカルボニルオ
クタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 6-ベンジル-1- 第３級ブトキシカルボニルオクタヒドロ
ピロロ[3.4-b] ピリジン 2.86 g をエタノール 50 mlに
溶解して 5% Pd-C、 500 mgを加え、4 kg/cm2の加圧水素
ガス雰囲気下にて、赤外線ランプで反応容器を加熱しな
がら 1.5時間水素添加した。反応終了後、Pd-Cを濾去し
て濾液を濃縮し、標記の化合物 1.98 gを油状物として
得た。
【０１１５】・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.46(9H,
s), 1.40 - 1.52(2H, m), 1.66 - 1.71(2H, m),2.07 -
2.10(1H, m), 2.71 - 2.80(3H, m), 3.09 - 3.19(2H,
m),3.91 and 4.50(each 1H, each br s).
【０１１６】参考例11． (4aS,7aS)-6-ベンジルオクタ
ヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 6-ベンジル- オクタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 16.
4 g および D-(-)- 酒石酸 11.3 g を熱エタノールに溶
解した後アセトンを加え、析出した結晶を濾取した。こ
の結晶をメタノールとアセトニトリルの混合溶媒から３
度再結晶し、酒石酸塩 7.1 gを得た。この塩を 1N-NaOH
100 ml に溶解した後、クロロホルムにて（100 ml x
3）抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去し標記の化合物 3.49 g を得た。
【０１１７】参考例12． (4aS,7aS)-6-ベンジル-1- 第
３級ブトキシカルボニルオクタヒドロピロロ[3.4-b] ピ
リジン 光学分割して得た、(4aS,7aS)-6-ベンジルオクタヒドロ
ピロロ[3.4-b] ピリジン 3.49 g をアセトニトリル 100
ml に溶解し、 氷冷下で Boc2O 4.27 g をアセトニトリ
ル 30 mlに溶解した溶液を滴下して室温にて14時間撹拌
した。反応終了後、 溶媒を留去し残留物をフロリジルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、 n-ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶液（４：１）を用いた溶出部から標記の化合
物 4.0gを油状物として得た。本成績体の光学純度はHPL
Cによる分析から 99.6%eeであることを確認した。分析
条件は以下の通りである。
【０１１８】 ・カラム；DAICEL CHIRALCEL OD, 25 cm x 0.46 cm ・移動相；n-ヘキサン：イソプロパノール = 99 : 1 ・流 量；0.2 ml/min ・温 度；室温 ・検 出；UV(254nm)
【０１１９】光学異性体各々の保持時間は以下の通りで
ある。 ・ (R,R)体: 23.49 分 ・ (S,S)体: 26.59 分
【０１２０】参考例13． (4aS,7aS)-1-第３級ブトキシ
カルボニルオクタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン (4aS,7aS)-6-ベンジル-1- 第３級ブトキシカルボニルオ
クタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン 3.86 g をエタノー
ル 130 ml に溶解し、5% Pd-C、1 g を加えて4 kg/cm2
の加圧水素ガス雰囲気下にて、赤外線ランプで反応容器
を加熱しながら４時間水素添加を行なった。反応終了
後、Pd-Cを濾去して濾液を濃縮して標記の化合物 2.75
g を得た。
【０１２１】実施例１． 7-([S,S]-2- 第３級ブトキシ
カルボニル-2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-8- イ
ル)-8-クロロ-6- フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カル
ボン酸 8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カル
ボン酸 344 mg、 (S,S)-1-第３級ブトキシカルボニルオ
クタヒドロピロロ[3.4-b] ピリジン（(S,S)-2-第３級ブ
トキシカルボニル-2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン
とも命名される。）490 mgおよびトリエチルアミン 1 m
l をアセトニトリル 20 mlに溶解して５時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去し、 残留物に水 30 mlを加
えクロロホルム（30 ml x 4 ）にて抽出した。合わせた
有機層を 10%クエン酸水溶液 100 ml にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残留物をア
セトニトリルより再結晶し、標記の化合物 317 mg を得
た。
【０１２２】・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.49(9H,
s), 1.46 - 1.57(4H, m),1.70 - 1.85(2H, m), 2.23 -
2.29(1H, m), 2.83 - 2.89(1H, m),3.14 - 3.18(1H,
m), 3.35 - 3.45(1H, m), 3.90 - 3.97(1H, m),4.08 -
4.18(2H, m), 4.23 - 4.32(1H, m),4.73 - 4.95(2H,
m),7.98(1H, d, J = 13.2 Hz), 8.78(1H, s), 14.51(1
H, br s).
【０１２３】実施例２． 8-クロロ-7-([S,S]-2,8-ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナ-8- イル)-8-クロロ-6- フルオ
ロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3- カルボン酸 7-([S,S]-2- 第３級ブトキシカルボニル-2,8- ジアザビ
シクロ[4.3.0] ノナ-8- イル)-8-クロロ-6- フルオロ-1
-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4
- オキソキノリン-3- カルボン酸 314 mg とトリフルオ
ロ酢酸 10 mlとを混合し、 室温で４時間撹拌した。反応
終了後、 トリフルオロ酢酸を留去し、 残留物を 1N NaOH
に溶解し溶液を pH 12とした。これを塩酸にて pH 7.4
に調整してクロロホルムにて（30 ml x 4 ）抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒
を留去した。残留物をエタノールとクロロホルムの混合
物から再結晶し、 標記の化合物の針状晶 173 mg を得
た。 融点；240 - 241 ℃（分解)
【０１２４】 ・［α］D 25; - 270.00 (c = 0.50, 1N NaOH) ・1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD)δ：1.23 - 1.40(1H,
m), 1.50 - 1.80(3H, m), 1.70 - 1.85(2H, m),2.35 -
2.47(1H, m), 2.52 - 2.63(1H, m), 2.90 - 3.00(1H,
m),3.25 - 3.35(1H, m), 3.36 - 3.43(2H, m), 4.10 -
4.25(3H, m),4.93 - 5.18(1H, m), 7.78(1H, d, J = 1
3.6 Hz), 8.43(1H, s). ・元素分析（C20H20ClF2N3O3）として； 計算値：C, 56.68; H, 4.76; N, 9.91 実測値：C, 56.69; H, 4.75; N, 9.87
【０１２５】本発明化合物はシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーにおいて、Rf値＝ 0.26 であった（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１）。一方、
１位のフルオロシクロプロピル基のフッ素原子がない、
単なるシクロプロピル基である化合物（特開平２−６９
４７４号公報）ではRf値＝ 0.38 であった。この様に、
本発明化合物はより脂溶性が低い優れたキノロンであ
る。
【０１２６】実施例３． 5-アミノ-7-[(S,S)-2,8-ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1
-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4
- オキソキノリン- 3-カルボン酸 5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロ
シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン- 3-
カルボン酸 158 mg、2-第三級ブトキシカルボニル-(S,S)
-2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン 226 mg、トリエチ
ルアミン 1 mlをアセトニトリル 5 ml に溶解し、この
反応混合物を22時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を
減圧留去して残留物をクロロホルム 50 mlに溶解した。
この溶液を10％クエン酸水溶液（200 ml x 2）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（100 ml x 1）で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物に
トリフルオロ酢酸 10 mlを加えて５時間室温で攪拌し
た。反応終了後トリフルオロ酢酸を減圧留去して残留物
に 1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH 12に調整し
た後、さらに塩酸を加えて pH 7.4 に調整した。これを
クロロホルムにて抽出し（50 ml x 4 ）抽出液を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残
留物をエタノールに溶解し冷凍庫内に放置して再結晶
し、標記の化合物118 mg を得た。
【０１２７】・融点：145 - 149 ℃ ・［α］D 25 -271.30°(c = 0.12, メタノール) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.45 - 1.79(6H, m),
2.26 - 2.38(1H, m), 2.54 - 2.63(1H, m),2.88 - 2.94
(1H, m), 3.29 - 3.58(3H, m), 3.79 - 4.02(3H, m),4.
85 - 5.08(1H, m), 8.18(1H, s). ・元素分析； 計算値：C20H21F3N4O3・1/4H2O として； C, 56.27; H,
5.08; N, 13.12 実測値 ； C, 56.66; H,
5.10; N, 12.88
【０１２８】実施例４． 7-[(S,S)-2,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-
フルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4- ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3- カルボン酸 6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピ
ル]-8-メチル-1,4- ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カ
ルボン酸・ジフッ化ホウ素キレート化合物（6,7-ジフル
オロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-8-メチル
-1,4- ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸と例
えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体とから調整で
きる。)、 590 mg、2-第三級ブトキシカルボニル-(S,S)-
2,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン 798 mg、トリエチ
ルアミン 0.49 mlをスルホラン 6 mlに溶解し、この反
応混合物を室温で10日間攪拌した。反応終了後、反応液
に10％クエン酸水溶液 50 mlを加え、結晶を濾取した。
得られた結晶を含水90％メタノール 100 ml に溶解し、
トリエチルアミン 2 ml を加え３時間加熱還流した。反
応終了後、溶媒を減圧留去して残留物にトリフルオロ酢
酸 6 ml を加えて３時間室温で攪拌した。反応終了後ト
リフルオロ酢酸を減圧留去して 1N 塩酸をを加えてクロ
ロホルム（50 ml x 1 ）で洗浄した。水層に 1N 水酸化
ナトリウム水溶液を加えて pH 12に調整した後、更に塩
酸を加えて pH 7.4 に調整した。これをクロロホルムに
て抽出し（100 ml x 4）抽出液を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホ
ルムとエタノールの混合溶媒から２回再結晶し、標記の
化合物 133 mg を得た。
【０１２９】・融点：244 - 245 ℃ ・［α］D 25 -343.48°(c = 0.545, 1N NaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.21 - 1.83(6H, m),
2.39 - 2.65(5H, m), 2.92 - 3.00(1H, m),3.18 - 3.42
(3H, m), 3.88 - 4.15(3H, m), 4.95 - 5.15(1H, m),7.
68(1H, d, J = 14.6 Hz), 8.44(1H, s). ・元素分析； 計算値：C21H23F2N3O3として； C, 62.52; H, 5.75; N,
10.42 実測値 ； C, 62.50; H, 5.59; N,
10.24
【０１３０】実施例５． 7-[(S,S)-2,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2
S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキ
ソキノリン-3- カルボン酸 6,7,8-トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸
301 mg、(S,S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン 453
mg、トリエチルアミン 1 ml をアセトニトリル 10 mlに
溶解し、この反応混合物を15時間加熱還流した。反応終
了後、反応液に水 50 mlを加えてからアセトニトリルを
溶媒を減圧留去して残留物をクロロホルム（50 ml x 3
）にて抽出した。有機層を合わせ、これを10％クエン
酸水溶液（100 ml x 1）で洗浄して無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物にトリフルオ
ロ酢酸 10 mlを加えて２時間室温で攪拌した。反応終了
後トリフルオロ酢酸を減圧留去して 1N 水酸化ナトリウ
ム水溶液 50 mlを加えて溶解して pH 12とした。ここに
塩酸を加えて pH 7.4 に調整した。これをクロロホルム
にて抽出し（50 ml x6 ）抽出液を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残留物をクロロ
ホルムとエタノールの混合溶媒から再結晶し、標記の化
合物 320 mg を得た。
【０１３１】・融点：271 - 273 ℃ ・［α］D 25.6 -130.90°(c = 0.99, 1N NaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.45 - 1.80(6H, m),
2.29 - 2.39(1H, m), 2.55 - 2.65(1H, m),2.88 - 2.95
(1H, m), 3.31 - 3.38(1H, m), 3.43 - 3.60(2H, m),3.
90 - 4.04(3H, m), 4.92 - 5.14(1H, m), 7.64(1H, d,
J = 14.7 Hz),8.39(1H, s). ・元素分析； 計算値：C20H20F3N3O3として； C, 58.97; H, 4.95; N,
10.31 実測値 ； C, 58.72; H, 4.91; N,
10.22
【０１３２】実施例６． 8-クロロ-6- フルオロ-7-(3,
7-ジアザビシクロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イル)-
1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ
-4- オキソキノリン -3-カルボン酸 8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2- フルオロシ
クロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン -3-カ
ルボン酸 318 mg、 3,7- ジアザビシクロ[3.3.0] オクト
-1(5)-エン・二臭化水素酸塩（特開平3-193779号） 544
mg、ＤＢＵ 2 ml をアセトニトリル 20 mlに溶解し、こ
の反応混合物を15時間加熱還流した。反応終了後、1N水
酸化ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧留去し
た。不溶物を濾去後、濾液を塩酸にて pH 7.4 に調整し
てクロロホルム（50 ml x 5 ）で抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に溶媒を減圧
留去した。残留物をエタノールと濃アンモニア水の混合
物から再結晶し、標記の化合物 43.7 mgを得た。
【０１３３】・融点：221 - 223 ℃ ・［α］D 25 -66.31 °(c = 0.19, 1NNaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.37 - 1.4(1H, m),
1.62 - 1.73(1H, m), 3.68(4H, s),4.14 - 4.20, 4.25
- 4.37(5H, each m), 4.95 - 4.99, 5.11 - 5.14(1H,
m), 7.95(1H, d, J = 12.7 Hz), 8.54(1H, s). ・元素分析； 計算値：C19H16ClF2N3O3・H2Oとして； C, 53.59; H, 4.
26; N, 9.87 実測値 ； C, 53.60; H, 4.
06; N, 9.76
【０１３４】参考例１４． トランス-1- 第三級ブトキ
シカルボニル-4- ヒドロキシ-3-[(1R)-1- フェニルエチ
ルアミノ]-ピロリジン (7) 1-第三級ブトキシカルボニル-3,4- エポキシピロリジン
29.7 g と (R)-(+)-α- メチルベンジルアミン 41 ml
をエタノール 250 ml に溶解し、16時間加熱攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製した。クロロホルムとメタノ
ールの混合溶媒（98:2）の溶出部から標記の化合物 15.
3 g を油状物として得た。
【０１３５】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.30 - 1.5
0(12H, m), 2.84 - 4.10(7H, m), 7.22 - 7.35(5H, m).
【０１３６】参考例１５． トランス-1- 第三級ブトキ
シカルボニル-4- ヒドロキシ-3-[N-クロロアセチル-(1
R)-1-フェニルエチルアミノ]-ピロリジン (8a, 8b) トランス-1- 第三級ブトキシカルボニル-4- ヒドロキシ
-3-[(1R)-1- フェニルエチルアミノ]-ピロリジン 7.56
g、トリエチルアミン 4.5 ml を塩化メチレン 50 mlに溶
解し、クロロアセチルクロリド 2.4 ml を−20℃にて滴
下し、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に
水 50 mlを加え、有機層を分取した。有機層を 1N 塩酸
（50 ml x 1 ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 m
l x 1 ）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製した。ヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（4:1 ）の溶出部から標記の化合物の一方（低
極性）のジアステレオマー8a を 3.14 g、混合溶媒（1:1
）の溶出部からもう一方（高極性）のジアステレオマ
ー 8b を 3.85 g 各々油状物として得た。
【０１３７】・ジアステレオマー 8a1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.43(9H, s), 1.68(3H, d,
J = 6.8 Hz), 3.10 - 3.87(5H, m),4.20, 4.25(each,
1H, each d, J = 12.7 Hz), 4.64(1H, brs),5.17(1H, b
rs).
【０１３８】・ジアステレオマー 8b1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.37(9H, s), 1.75(3H, d,
J = 6.8 Hz), 2.80 - 2.90(1H, m),3.05 - 3.13(1H,
m), 3.26 - 3.35(1H, m), 3.40 - 3.49(1H, m),3.79 -
3.84(1H, m), 4.23(2H, s), 4.89 - 4.95(1H, m),5.12
- 5.19(1H, m).
【０１３９】参考例１６． トランス-8- 第三級ブトキ
シカルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチル]-4-オキソ-2
- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (9a) トランス-1- 第三級ブトキシカルボニル-4- ヒドロキシ
-3-[N-クロロアセチル-(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-
ピロリジン(8a)、3.14 gをテトラヒドロフラン200 ml
に溶解し、第三級ブトキシカリウム 1 gを加えて室温で
20分攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン
と酢酸エチルの混合溶媒（1:1 ）の溶出部から標記の化
合物 2.45 g を油状物として得た。
【０１４０】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.41(9H,
s), 1.56 - 1.62(3H, m), 2.95 - 3.73(5H, m),3.97 -
4.05(1H, m), 4.43, 4.49(each 1H, each d, J = 16.6
Hz),5.85 - 6.01(1H, m), 7.30 - 7.43(5H, m),
【０１４１】参考例１７． トランス-8- 第三級ブトキ
シカルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチル]-4-オキソ-2
- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (9b) トランス-1- 第三級ブトキシカルボニル-4- ヒドロキシ
-3-[N-クロロアセチル-(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-
ピロリジン(8b)、3.85 g をテトラヒドロフラン 200 m
l に溶解し、第三級ブトキシカリウム 1.23 g を加え、
以下は参考例１６に記載の方法と同様に行い標記の化合
物 2.31 g を油状物として得た。
【０１４２】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.34, 1.40
(9H, s), 1.66(3H, d, J = 7.3 Hz), 2.10 - 2.29(1H,
m),3.05 - 4.00(5H, m), 4.48(2H, s), 6.02(1H, q, J
= 7.3 Hz),7.25 - 7.33(5H, m),
【０１４３】参考例１８． トランス-8- 第三級ブトキ
シカルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチル]-2-オキサ-
5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (10a) トランス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フ
ェニルエチル]-4-オキソ-2- オキサ-5,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン(9a)、 2.45 gをテトラヒドロフラン 5
0 mlに溶解し、この溶液の中にジボランテトラヒドロフ
ラン錯体（1M溶液）、7.1 mlを０℃で滴下した。反応液
を室温にまで昇温し14時間攪拌した。この後、ジボラン
テトラヒドロフラン錯体（1M溶液）、12 ml を加え、室
温で24時間攪拌した。反応液に氷冷下で水 10 mlを、室
温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mlを加え１時間
攪拌した。ここに酢酸エチル 100 ml を加えて抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100 ml x 2）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製した。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（2:1 ）の
溶出部から標記の化合物 1.85 g を油状物として得た。
【０１４４】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.31 - 1.4
5(12H, m), 2.37 - 3.95(11H, m), 7.20 - 7.45(5H,
m).
【０１４５】参考例１９． トランス-8- 第三級ブトキ
シカルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチル]-2-オキサ-
5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (10b) トランス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フ
ェニルエチル]-4-オキソ-2- オキサ-5,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン(9b)、2.31 gを参考例１８に記載の方
法と同様に反応させ、標記の化合物 1.88 g を油状物と
して得た。
【０１４６】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.41 - 1.4
7(12H, m), 2.15 - 2.25(2H, m), 2.73 - 2.83(1H, m),
2.96 - 3.05(2H, m), 3.50 - 3.95(6H, m), 7.20 - 7.3
8(5H, m).
【０１４７】参考例２０． トランス-2- オキサ-5,8-
ジアザビシクロ [4.3.0]ノナン ジトリフルオロアセテ
ート (11a) トランス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フ
ェニルエチル]-2-オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン(10a) 、1.88g をエタノール 100 ml に溶解し、
パラジウム−炭素 500 mg を加え、水素圧 4 kg/cm2 で
反応容器を赤外線ランプにて照射して加熱しながら６時
間水素添加を行った。反応終了後、触媒を濾去してエタ
ノールを減圧留去した。残留物を塩化メチレン 30 mlに
溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸 13 mlを加えて室温で
18時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して残留
物にイソプロピルアルコールを加えて結晶化させた。結
晶を濾取して乾燥し、トリフルオロ酢酸塩である標記の
化合物 1.64 g を得た。
【０１４８】・1H-NMR(400MHz, D2O) δ：3.16 - 3.42
(3H, m), 3.53 - 3.64(2H, m), 3.72 - 3.79(2H, m),3.
83 - 4.02(1H, m), 4.10 - 4.17(1H, m), 4.27 - 4.32
(1H, m).
【０１４９】参考例２１． トランス-2- オキサ-5,8-
ジアザビシクロ [4.3.0]ノナン ジトリフルオロアセテ
ート (11b) トランス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フ
ェニルエチル]-2-オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン(10b) 、1.88g を使用し、参考例２０と同様に反
応し、トリフルオロ酢酸塩である標記の化合物 1.69 g
を得た。このものの1H-NMRスペクトルは上記のものと同
一であった。
【０１５０】実施例７． (+)-8-クロロ-6- フルオロ-7
-(トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノ
ナン-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピ
ル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸 8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カル
ボン酸 159 mg、トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン・ジトリフルオロ酢酸塩(11a) 、356m
g、トリエチルアミン 1 ml をアセトニトリル 5 ml に溶
解し、混合物を６時間加熱還流した。反応終了後、アセ
トニトリルを減圧留去し、残留物に 1N ナトリウム水溶
液を加えpH を12としてから、塩酸を加えて pH を 7.4
に調整した。生じた結晶を濾取し、エタノールにて洗浄
した。これをクロロホルムとエタノールの混合物から再
結晶して標記の化合物 40.5 mgを得た。
【０１５１】・融点：141 - 145 ℃ ・［α］D 25 179.38 °(c = 0.485, 1NNaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.44 - 1.75(2H, m),
3.00 - 3.17(3H, m), 3.55 - 3.85(6H, m),4.06 - 4.12
(1H, m), 4.29 - 4.35(1H, m), 4.95 - 5.09(1H, m),7.
84(1H, d, J = 13.2 Hz), 8.54(1H, s). ・元素分析； 計算値：C19H18ClF2N3O4として； C, 53.59; H, 4.26;
N, 9.87 実測値 ； C, 53.33; H, 4.54;
N, 9.63
【０１５２】実施例８． (-)-8-クロロ-6- フルオロ-7
-(トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノ
ナン-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピ
ル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸 8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カル
ボン酸 159 mg、トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン・ジトリフルオロ酢酸塩(11b)、 356m
g、 トリエチルアミン 1 ml をアセトニトリル 5 ml に
溶解し、この反応混合物を６時間加熱還流した。反応終
了後アセトニトリルを減圧留去し、結晶をアセトニトリ
ル、水、エタノールの順で洗浄した。これをクロロホル
ム、エタノールおよび濃アンモニアの混合物から再結晶
して標記の化合物 73.4 mgを得た。
【０１５３】・融点：267 - 270 ℃（分解） ・［α］D 25 -295.38 °(c = 0.715, 1NNaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.21 - 1.35, 1.53 -
1.66(each 1H, each m), 3.00 - 3.15(3H, m),3.45 -
3.55(2H, m), 3.78 - 4.02(4H, m), 4.07 - 4.13(1H,
m),4.17 - 4.23(1H, m), 4,97 - 5.15(1H, m), 7.80(1
H, d, J = 13.7 Hz),8.44(1H, s). ・元素分析； 計算値：C19H18ClF2N3O4・1/4H2O として； C, 53.03;
H, 4.33; N, 9.76 実測値 ； C, 53.08;
H, 4.36; N, 9.60
【０１５４】実施例９． 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-1
-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-7-（トランス-2
- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イ
ル)-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸 5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロ
シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3-
カルボン酸 158 mg、トランス-2- オキサ-5,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0] ノナン・ジトリフルオロ酢酸塩(11b)、 3
56 mg、トリエチルアミン 1 ml をアセトニトリル 5 ml
に溶解し、この反応混合物を22時間加熱還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し残った結晶を集め、水、アセ
トニトリル、エタノールで順次洗浄した。これをエタノ
ールと濃アンモニア水の混合物から再結晶し、標記の化
合物 147 mg を黄色結晶として得た。
【０１５５】・融点：292 - 294 ℃ ・［α］D 25 -297.14°(c = 0.595, 1NNaOH) ・1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.41 - 1.59(2H, m),
2.82 - 2.97(3H, m), 3.51 - 3.79(7H, m),4.01 - 4.04
(1H, m), 4.82 - 5.03(1H, m), 8.18(1H, s), ・元素分析； 計算値：C19H19F3N4O4として； C, 53.77; H, 4.51; N,
13.30 実測値 ； C, 54.03; H, 4.34; N,
13.29
【０１５６】参考例２２． 1-第三級ブトキシカルボニ
ル-3-[N-クロロアセチル-N-(1R)-1-フェニルエチルアミ
ノ]-4-オキソピロリジン (12a) ピリジニウムクロロクロメート（PCC)、 1.13 gを塩化メ
チレン 5 ml に溶解し、トランス-1- 第三級ブトキシカ
ルボニル-3-[N-クロロアセチル-N-(1R)-1-フェニルエチ
ルアミノ]-4-ヒドロキシピロリジン(8a)、 1 g を塩化メ
チレン 10 mlに溶解した溶液を加え、２時間攪拌した。
さらに PCC 0.565 gを加えて一晩攪拌し、上澄み液をそ
のままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒の溶出画分から標記の化
合物 923 mg を得た。
【０１５７】・1H-NMR(CDCl3) δ：1.42(9H, 2s), 1.67
- 1.75(3H, m), 3.31 - 4.26(8H, m),5.17 - 5.24(1H,
m), 7.31 - 7.53(5H, m).
【０１５８】参考例２３． 1-第三級ブトキシカルボニ
ル-3-[N-クロロアセチル-N-(1R)-フェニルエチルアミ
ノ]-4-オキソピロリジン (12b) PCC、 19.77 gを塩化メチレン 50 mlに溶解し、トランス
-1- 第三級ブトキシカルボニル-3-[N-クロロアセチル-N
-(1R)-フェニルエチルアミノ]-4-ヒドロキシピロリジン
(8b)、 11.71 g を塩化メチレン 100 ml に溶解した溶液
を加えて一晩攪拌した。上澄み液をそのままシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒の溶出画分から標記の化合物 9.25 g を得
た。
【０１５９】・1H-NMR(CDCl3) δ：1.39(9H, s), 1.74
(3H, d, J = 10.25 Hz), 3.31 - 3.43(3H, m),3.73 -
3.97(3H, m), 4.21(2H, 2d, J = 12.21 Hz),5.23(1H, d
d, J = 6.84, 13.67 Hz), 7.29 - 7.41(5H, m).
【０１６０】参考例２４． シス-8- 第三級ブトキシカ
ルボニル-5-[(1R)- フェニルエチルアミノ]-4-オキソ-2
- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (13a) 1-第三級ブトキシカルボニル-3-[N-クロロアセチル-N-
(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-4-オキソピロリジン(12
a)、 5 gをイソプロパノール 100 ml に溶解した溶液
に、氷冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム 198 mg を少
量づつ加えた。反応溶液を室温で30分攪拌した後、溶媒
を減圧留去した。残留物にクロロホルムを加え、有機層
を10％クエン酸水溶液にて洗浄して無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびヘキサン
（１：３）の混合溶媒の溶出画分から標記の化合物 560
mg を得た。
【０１６１】・1H-NMR(CDCl3) δ：1.43(9H, s), 1.53
(3H, d, J = 7.32 Hz), 3.20 - 3.48(4H, m),3.72 - 3.
91(1H, m), 3.99 - 4.00(1H, m),4.30(1H, dd, J = 6.6
1, 63.96Hz), 6.10(1H, dd, J = 7.32, 14.65Hz)，7.31
- 7.39(5H, m).
【０１６２】参考例２５． シス-8- 第三級ブトキシカ
ルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチルアミノ]-2-オキサ
-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (14a) シス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フェニ
ルエチルアミノ]-4-オキソ-2- オキサ-5,8- ジアザビシ
クロ[4.3.0] ノナン (13a)、 191 mgをテトラヒドロフラ
ン 6 ml に溶解して氷冷下にジボランのテトラヒドロフ
ラン溶液（1M)、1 mlを滴下した。この反応溶液を５℃
で３日間攪拌した後、氷冷下で水 15 ml、さらに飽和炭
酸カリウム水溶液 10 mlを加えて攪拌した。この溶液を
クロロホルムで抽出し、有機層を分離後飽和飽和塩化ナ
トリウム水溶液にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに供し、酢酸エチルとヘキサンの混
合物（１：３）の流出画分より標記の化合物を 103 mg
を得た。
【０１６３】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.46 - 1.5
8(12H, m), 2.23 - 2.26(1H, m), 2.49(1H, brs),3.31
- 3.74(8H, m), 4.05(1H, brs), 7.30(5H, brs).
【０１６４】参考例２６． シス-8- 第三級ブトキシカ
ルボニル-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ
ン (15a) シス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フェニ
ルエチルアミノ]-2-オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.
0] ノナン(14a)、 417 mg をエタノール 50 mlに溶解し
て10％パラジウム−炭素 200 mg を加え、赤外線ランプ
にて照射して加熱しながら 4.5気圧の水素雰囲気下で４
時間振盪して水素添加を行った。さらに10％パラジウム
−炭素 100 mg を加えて同条件下で２時間水素添加を継
続した。触媒を濾去して濾液の溶媒を減圧留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、10％のメ
タノールを含有するクロロホルムを溶出液とした画分よ
り標記の化合物 286 mg を得た。
【０１６５】・1H-NMR(CDCl3) δ：1.45(9H, s), 2.41
(1H, brs), 2.71 - 2.72(1H, m),3.10 - 3.16(1H, m),
3.39 - 3.61(6H, m), 3.83 - 3.86(1H, m),3.98 - 3.99
(1H, m).
【０１６６】参考例２７ シス-2- オキサ-5,8- ジアザ
ビシクロ[4.3.0] ノナン ジトリフルオロアセテート
(16a) シス-8- 第三級ブトキシカルボニル-2- オキサ-5,8- ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナン(15a)、 268 mg を塩化メチ
レン 4 ml に加え、氷冷攪拌下にトリフルオロ酢酸 3 m
l を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、溶媒を減圧
留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固
化物をジイソプロピルエーテルにて洗浄して乾燥し、標
記の化合物 366 mg を得た。
【０１６７】・1H-NMR(D2O) δ：3.11 - 3.49(4H, m),
3.57 - 3.77(3H, m),3.99(1H, dd, J = 3.42, 13.19 H
z), 4.07(1H, td, J = 9.76 Hz),4.40(1H, t, J = 3.42
Hz).
【０１６８】参考例２８． シス-8- 第三級ブトキシカ
ルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチルアミノ]-4-オキソ
-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (13b) 1-第三級ブトキシカルボニル-3-[N-クロロアセチル-(1
R)-1-フェニルエチルアミノ]-4-オキソピロリジン(12
b)、 3.2 gをメタノール 60 mlに溶解した溶液に氷冷攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム 127 mg を少量づつ加え
た。反応溶液を室温で30分攪拌した後、溶媒を減圧留去
した。残留物にクロロホルムを加え、有機層を10％クエ
ン酸水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
溶媒を減圧留去した。次いで残留物にテトラヒドロフラ
ン 15 mlを加え、室温で攪拌下にこの溶液に第三級ブト
キシカリウム 442 mg を加えて20分攪拌した。ここに10
％クエン酸水溶液を加え攪拌した後、クロロホルムにて
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムに乾燥して溶媒
を減圧留去して標記の化合物の粗化合物 2.79 g を得
た。
【０１６９】参考例２９． シス-8- 第三級ブトキシカ
ルボニル-5-[(1R)-1- フェニルエチルアミノ]-4-オキソ
-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン (14b) シス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フェニ
ルエチルアミノ]-4-オキソ-2- オキサ-5,8- ジアザビシ
クロ[4.3.0] ノナン(13b)、 3.32 g をテトラヒドロフラ
ン 6 ml に溶解して氷冷下にジボランのテトラヒドロフ
ラン溶液（1M)、19.2 ml を滴下した。この反応溶液を
室温で一晩攪拌した後、さらに上記のジボラン溶液 5 m
l を滴下して２時間攪拌した。氷冷下で水、さらに飽和
炭酸カリウム水溶液を加えた。この溶液に酢酸エチルを
加えて攪拌した後、有機層を分離して飽和飽和塩化ナト
リウム水溶液にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに供し、酢酸エチルとヘキサンの混合
物（１：３）の流出画分より標記の化合物を 2.17g を
得た。
【０１７０】・1H-NMR(CDCl3) δ：1.27 - 1.30(3H,
m), 1.39 - 1.48(10H, m), 2.68 - 2.73(1H, m),2.79 -
2.82(1H, m), 3.02 - 3.71(6H, m), 3.84 - 3.86(1H,
m),3.90 - 3.93(1H, m), 7.23 - 7.37(5H, m).
【０１７１】参考例３０． シス-2- オキサ-5,8- ジア
ザビシクロ[4.3.0] ノナン ジトリフルオロアセテート
(16b) シス-8- 第三級ブトキシカルボニル-5-[(1R)-1- フェニ
ルエチルアミノ]-4-オキソ-2- オキサ-5,8- ジアザビシ
クロ[4.3.0] ノナン(14b)、 2.46 g をエタノール 150 m
l に溶解し、10％パラジウム−炭素 1 gを加え、赤外線
ランプにて照射して加熱しながら 4.5気圧の水素雰囲気
下で４時間振盪して水素添加を行った。触媒を濾去した
後、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン
40 mlを加え、氷冷攪拌下にトリフルオロ酢酸 20 mlを
加えた。同温度で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物にジイソプロピルエーテルを加え固化物をジ
イソプロピルエーテルにて洗浄して乾燥し、標記の化合
物 2.17 g を得た。
【０１７２】・1H-NMR(D2O) δ：3.14 - 3.50(3H, m),
3.57 - 3.79(3H, m),3.99(1H, dd, J = 3.42, 13.19 H
z), 4.08(1H, td, J = 9.76 Hz),4.41(1H, t, J = 2.93
Hz).
【０１７３】実施例１０． (-)-5-アミノ-6,8- ジフル
オロ-7-(シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン-8- イル]-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピ
ル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸 5-アミノ-6,7,8- トリフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロ
シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3-
カルボン酸 300 mg、シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシク
ロ[4.3.0] ノナン・ジトリフルオロ酢酸塩(11b)、 534 m
g をアセトニトリル 15 mlに溶解し、トリエチルアミン
1.4 ml を加えて 7.5時間加熱還流し、さらに室温で一
晩攪拌した。析出した結晶を濾取して濃アンモニアとエ
タノールの混合溶媒から再結晶し、標記の化合物 221 m
g を得た。
【０１７４】・融点：228 - 231 ℃ ・［α］D-133.33°(c = 0.708, 1NNaOH) ・1H-NMR(1NNaOD)δ：1.52 - 1.71(2H, m), 2.78(1H,
d, J = 3.67 Hz), 3.12 - 3.19(1H, m),3.57 - 3.69(3
H, m), 3.73(1H, dd, J = 2.44, 11.72 Hz),3.82 - 3.8
7(1H, m), 3.95(1H, d, J = 11.72 Hz), 4.06 - 4.11(2
H, m),4.19(1H, s), 4.96 - 5.14(1H, m), 8.25(1H, d,
J = 1.47 Hz).
【０１７５】実施例１１． 8-クロロ-6- フルオロ-7-
(シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-
8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4
-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸一塩酸塩 8-クロロ-6,7- ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カル
ボン酸 213 mg、シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ
[4.3.0] ノナン・ジトリフルオロ酢酸塩 356 mg をアセ
トニトリル 10 mlに溶解し、トリエチルアミン 1 ml を
加え８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸
化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。
水層を塩酸で中和してクロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を減圧留去し
た。残留物に濃塩酸 480μl 次いで 1N 塩酸 6.5 ml を
加え析出した結晶を濾取し標記の化合物 6 mg を得た
【０１７６】・融点：191 - 196 ℃ ・1H-NMR(1NNaOD)δ：0.73 - 0.75(1H, m), 0.88 - 0.9
3(1H, m), 1.02 - 1.10(1H, m)1.17 - 1.25(1H, m), 2.
67(1H, d, J = 13.6Hz), 3.05 - 3.12(1H, m),3.32 -
3.37(2H, m), 3.57 - 3.64(2H, m), 3.85(1H, d, J =
11.7 Hz),4.09 - 4.23(4H, m), 7.71(1H, d, J = 13.6
Hz), 8.40(1H, s). ・元素分析； 計算値：C19H19Cl2F2N3O4・3/2H2Oとして； C, 46.64;
H, 4.53; N, 8.59 実測値 ； C, 46.56;
H, 4.26; N, 8.48
【０１７７】実施例１２． 分配係数の測定 本願発明の化合物および同種の置換基を有する化合物に
ついてクロロホルムおよびリン酸緩衝液（pH 7.4）中に
おける分配係数を想定した。測定に使用した方法は、Jo
urnal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3444 - 344
8 に記載されたものを用いた。結果は以下に示すとおり
である。本発明化合物において分配係数が低いことが明
らかである
【０１７８】
【表２】 化合物（実施例番号） 分配係数（p'） 実施例４． 3.73 実施例５． 5.84 実施例２． 6.69 Bay y 3118 35.8 実施例７． 26.9 実施例８． 24.8 化合物Ａ* 112 ＊：8-クロロ-1- シクロプロピル-6- フルオロ-1,4- ジ
ヒドロ-7-(シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.
0] ノニ-8- イル)-4-オキソ-3- キノリン-3- カルボン
酸（ラセミ体、特開平5-271229号公報）。
【０１７９】上記実施例において合成した化合物の構造
を化２４に示す。また、本発明化合物の抗菌活性を表３
に示す。抗菌活性の測定は日本化学療法学会指定の方法
（日本化学療法学会雑誌、29(1)、 76(1981) ）に準じて
実施した。
【０１８０】
【化２４】
【０１８１】
【表３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １３８ 7019−4Ｃ １４０ 7019−4Ｃ 491/04 7019−4Ｃ 495/04 9165−4Ｃ 497/04 9165−4Ｃ 498/04 8415−4Ｃ 513/04 8415−4Ｃ 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ ３１１ 8415−4Ｃ

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、X1およびX2は各々独立にハロゲン原子を表わ
    し、R1は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチ
    ル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６の
    アルコキシル基または置換基を有することもあるアミノ
    基を表わし、R2は基 【化２】 （式中、R3およびR4は各々独立に水素原子、炭素数１か
    ら４のアルキル基または炭素数１から４のアルコキシル
    基を表わすが、R3とR4とが一緒になって単結合となり、
    R3とR4とが各々結合している２個の炭素原子間の結合が
    ２重結合となってもよい。Ｙは酸素原子、硫黄原子また
    は、基 【化３】 （式中、R5およびR6は各々独立に水素原子または炭素数
    １から６のアルキル基を表す。）または、基 【化４】 （式中、R7は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
    アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
    または、基 【化５】 （式中、R8は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
    アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
    または、基 【化６】 （式中、R9は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５の
    アシル基または炭素数１から４のアルキル基を表す。）
    を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子または、基 【化７】 （式中、R10 および R11は各々独立に水素原子または炭
    素数１から６のアルキル基を表す。）または、基 【化８】 （式中、R12 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
    のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
    す。）または、基 【化９】 （式中、R13 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
    のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
    す。）または、基 【化１０】 （式中、R14 は水素原子、ホルミル基、炭素数２から５
    のアシル基または炭素数１から４のアルキル基を表
    す。）を表し、ｍおよびｎは各々独立に０から２の整数
    を表わし、かつ、（ｍ＋ｎ）の値は２または３である。
    ｐ、ｑおよびｒは各々独立に０から３の整数を表し、か
    つ、（ｐ＋ｑ＋ｒ）の値は０から３の整数値となる。）
    で表される二環性の複素環置換基を表し、このR2はさら
    に炭素数１から６のアルキル基、１から４によって置換
    されていてもよい。Ａは窒素原子または基 【化１１】 （X3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオ
    ロメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１か
    ら６のアルコキシル基または置換基を有することもある
    アミノ基を意味する。）を表わす。Ｒは水素原子、フェ
    ニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
    基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノ
    エチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アルキ
    ル-2- オキソ-1,3- ジオキソール-4- イルメチル基、3-
    アセトキシ-2- オキソブチル基、炭素数１から６のアル
    キル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭
    素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成さ
    れるフェニルアルキル基を意味する。）で表わされる化
    合物およびその塩
  2. 【請求項２】 一般式中、R2が立体的に単一な複素環置
    換基である請求項１記載の化合物およびその塩
  3. 【請求項３】 一般式中、1,2-シス-2- ハロゲノシクロ
    プロピル基が立体的に単一な置換基である請求項１また
    は２記載の化合物およびその塩
  4. 【請求項４】 1,2-シス-2- ハロゲノシクロプロピル基
    が(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である請求項３
    記載の化合物およびその塩
  5. 【請求項５】 X2がフッ素原子である請求項４記載の化
    合物およびその塩
  6. 【請求項６】 置換基R2が、2,8-ジアザビシクロ[4.3.
    0] ノナン-8- イル基、3,7-ジアザビシクロ[3.3.0] オ
    クト-1(5)-エン-3- イル基または2-オキサ-5,8-ジアザ
    ビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル基である請求項 ５記
    載の化合物およびその塩
  7. 【請求項７】 置換基R2が2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]
    ノナン-8- イル基である請求項記載の化合物およびその
    塩
  8. 【請求項８】 置換基R2が、(S,S)-2,8-ジアザビシクロ
    [4.3.0] ノナン-8- イル基である請求項５記載の化合物
    およびその塩
  9. 【請求項９】 置換基R2が、3,7-ジアザビシクロ[3.3.
    0] オクト-1(5)-エン-3- イル基である請求項５記載の
    化合物およびその塩
  10. 【請求項１０】 置換基R2が、トランス-2- オキサ-5,8
    - ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル基である請求
    項５記載の化合物およびその塩
  11. 【請求項１１】 置換基R2が、シス-2- オキサ-5,8- ジ
    アザビシクロ[4.3.0]ノナン-8- イル基である請求項５
    記載の化合物およびその塩
  12. 【請求項１２】5-アミノ-7-[(S,S)-2,8-ジアザビシクロ
    [4.3.0] ノナン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-
    2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキ
    ノリン- 3-カルボン酸、7-[(S,S)-2,8- ジアザビシクロ
    [4.3.0] ノナン-8- イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フ
    ルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4- ジヒドロ-4- オ
    キソキノリン-3- カルボン酸、7-[(S,S)-2,8- ジアザビ
    シクロ[4.3.0] ノナン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1
    R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オ
    キソキノリン-3- カルボン酸、8-クロロ-6- フルオロ-7
    -(3,7-ジアザビシクロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イ
    ル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒ
    ドロ-4- オキソキノリン -3-カルボン酸、(+)-8-クロロ
    -6- フルオロ-7-(トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシ
    クロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロ
    シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3-
    カルボン酸、(-)-8-クロロ-6- フルオロ-7-(トランス-2
    - オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イ
    ル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒ
    ドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸、5-アミノ-6,8
    - ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-
    7-（トランス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0]
    ノナン-8- イル)-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3-
    カルボン酸、(-)-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-7-(シス-2
    - オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イ
    ル]-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒ
    ドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸、8-クロロ-6-
    フルオロ-7-(シス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.
    3.0] ノナン-8- イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロ
    プロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボ
    ン酸一塩酸塩からなる群から選ばれる化合物およびその
    塩
  13. 【請求項１３】 5-アミノ-7-[(S,S)-2,8-ジアザビシク
    ロ[4.3.0] ノナン-8-イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)
    -2-フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソ
    キノリン- 3-カルボン酸およびその塩
  14. 【請求項１４】 7-[(S,S)-2,8- ジアザビシクロ[4.3.
    0] ノナン-8- イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオ
    ロシクロプロピル]-8-メチル-1,4- ジヒドロ-4-オキソ
    キノリン-3- カルボン酸およびその塩
  15. 【請求項１５】 7-[(S,S)-2,8- ジアザビシクロ[4.3.
    0] ノナン-8- イル]-6,8-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フ
    ルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキソキノリ
    ン-3- カルボン酸およびその塩
  16. 【請求項１６】 8-クロロ-6- フルオロ-7-(3,7-ジアザ
    ビシクロ[3.3.0] オクト-1(5)-エン-3- イル)-1-[(1R,2
    S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4- オキ
    ソキノリン -3-カルボン酸およびその塩
  17. 【請求項１７】 (+)-8-クロロ-6- フルオロ-7-(トラン
    ス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8-
    イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジ
    ヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸およびその塩
  18. 【請求項１８】 (-)-8-クロロ-6- フルオロ-7-(トラン
    ス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8-
    イル)-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジ
    ヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸およびその塩
  19. 【請求項１９】 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-1-[(1R,2
    S)-2-フルオロシクロプロピル]-7-（トランス-2- オキ
    サ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1,4-
    ジヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸およびその
    塩
  20. 【請求項２０】 (-)-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-7-(シ
    ス-2- オキサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8-
    イル]-1-[(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジ
    ヒドロ-4- オキソキノリン-3- カルボン酸およびその塩
  21. 【請求項２１】 8-クロロ-6- フルオロ-7-(シス-2- オ
    キサ-5,8- ジアザビシクロ[4.3.0] ノナン-8- イル)-1-
    [(1R,2S)-2- フルオロシクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4
    - オキソキノリン-3- カルボン酸およびその塩
  22. 【請求項２２】 請求項１の化合物またはその塩を有効
    成分として含有する医薬
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