JPH0624593B2 - 抗血液凝固性材料 - Google Patents
抗血液凝固性材料Info
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- JPH0624593B2 JPH0624593B2 JP62265427A JP26542787A JPH0624593B2 JP H0624593 B2 JPH0624593 B2 JP H0624593B2 JP 62265427 A JP62265427 A JP 62265427A JP 26542787 A JP26542787 A JP 26542787A JP H0624593 B2 JPH0624593 B2 JP H0624593B2
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- meth
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に
亘って持続することができ、人工臓器や人工血管などの
各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血液凝固
性材料に関する。
亘って持続することができ、人工臓器や人工血管などの
各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血液凝固
性材料に関する。
［従来の技術］ 血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の成分の作
用により凝固してしまう性質を有している。したがっ
て、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテ
ル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大
動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路な
どの血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材
料には、高い抗血液凝固性が要求される。しかしなが
ら、従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って
使用した場合には血液凝固が生じることが避けられず、
抗血液凝固性の持続力という点において充分ではない。
また、上記の医療用具を患者に施用する場合には、通
常、ヘパリンなどの抗血液凝固剤を併用することが行わ
れている。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与し
た場合には、多数の出血巣が発生する危険性が高くなる
という問題がある。
用により凝固してしまう性質を有している。したがっ
て、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテ
ル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大
動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路な
どの血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材
料には、高い抗血液凝固性が要求される。しかしなが
ら、従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って
使用した場合には血液凝固が生じることが避けられず、
抗血液凝固性の持続力という点において充分ではない。
また、上記の医療用具を患者に施用する場合には、通
常、ヘパリンなどの抗血液凝固剤を併用することが行わ
れている。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与し
た場合には、多数の出血巣が発生する危険性が高くなる
という問題がある。
したがって、かかる問題点を解消する方法として、ヘパ
リンを抗血液凝固性材料中に導入する方法が数多く試み
られている。かかる材料中へのヘパリンの導入法には、
大きく分けて次の３つの方法がある。
リンを抗血液凝固性材料中に導入する方法が数多く試み
られている。かかる材料中へのヘパリンの導入法には、
大きく分けて次の３つの方法がある。
まず、第１に、ヘパリンを物理的に混合することによ
り、材料中に導入する方法；第２に、ヘパリンと材料の
構成成分と共有結合させる方法；及び第３にヘパリンの
アニオン性残基と材料の構成成分のカチオン性残基とを
イオン結合させる方法；であり、また、これらの方法を
併用する方法がある。
り、材料中に導入する方法；第２に、ヘパリンと材料の
構成成分と共有結合させる方法；及び第３にヘパリンの
アニオン性残基と材料の構成成分のカチオン性残基とを
イオン結合させる方法；であり、また、これらの方法を
併用する方法がある。
しかしながら、かかる方法は、種々の問題点を有してい
る。第１の方法においては、ヘパリンが水には可溶であ
るが、ほとんどの有機溶剤には不溶であることから、そ
の具体的な方法や使用可能な材料が大きく制限されてし
まう。また、材料に導入されたヘパリンが水可溶性であ
ることから、実用時において血液と接触した場合に、ご
く短時間で材料中から流出してしまい、その結果、抗血
液凝固性を持続できない。
る。第１の方法においては、ヘパリンが水には可溶であ
るが、ほとんどの有機溶剤には不溶であることから、そ
の具体的な方法や使用可能な材料が大きく制限されてし
まう。また、材料に導入されたヘパリンが水可溶性であ
ることから、実用時において血液と接触した場合に、ご
く短時間で材料中から流出してしまい、その結果、抗血
液凝固性を持続できない。
第２の方法においては、ヘパリンの反応性残基を利用し
て共有結合を行うため、材料の合成が複雑であること、
及びヘパリン自体の抗血液凝固性が低下してしまうこと
などの問題点がある。
て共有結合を行うため、材料の合成が複雑であること、
及びヘパリン自体の抗血液凝固性が低下してしまうこと
などの問題点がある。
第３の方法の具体例としては、サイエンス、１４２巻、
１２９７頁（１９６３年）に、材料表面をグラファイト
−塩化ベンザルコニウム−ヘパリンで処理する方法が開
示され、また、特公昭５５−１５２２２号公報には、ア
イソタクチックポリメチルメタクリレートとシンジオク
タチックポリメチルメタクリレートとのステレオコンプ
レックス中に、ヘパリン−カチオン性界面活性剤、ラジ
カル重合性ビニル系モノマー及び重合開始剤を閉じこめ
て、該モノマーを重合させて得られる高分子材料が開示
されている。しかしながら、いずれにおいても、ヘパリ
ンは塩化ベンザルコニウム等の低分子アンモニウム塩と
イオン結合により複合体を形成しているため、やはり短
期間でヘパリンが血液中に溶出してしまい、またヘパリ
ンだけでなく低分子アンモニウム塩も同時に溶出してし
まうことから、溶血現象が生じるという重大な問題があ
る。
１２９７頁（１９６３年）に、材料表面をグラファイト
−塩化ベンザルコニウム−ヘパリンで処理する方法が開
示され、また、特公昭５５−１５２２２号公報には、ア
イソタクチックポリメチルメタクリレートとシンジオク
タチックポリメチルメタクリレートとのステレオコンプ
レックス中に、ヘパリン−カチオン性界面活性剤、ラジ
カル重合性ビニル系モノマー及び重合開始剤を閉じこめ
て、該モノマーを重合させて得られる高分子材料が開示
されている。しかしながら、いずれにおいても、ヘパリ
ンは塩化ベンザルコニウム等の低分子アンモニウム塩と
イオン結合により複合体を形成しているため、やはり短
期間でヘパリンが血液中に溶出してしまい、またヘパリ
ンだけでなく低分子アンモニウム塩も同時に溶出してし
まうことから、溶血現象が生じるという重大な問題があ
る。
また、カチオン性残基が導入された高分子化合物をヘパ
リン水溶液に接触させることにより、イオン結合を介し
てヘパリンを高分子化合物に導入する方法が提案されて
いる。例えば、特公昭５２−３６７７９号公報、同５４
−１７７９７号公報、同５４−１８３１７号公報、同５
５−３８９６３号公報及び同５５−３８９６４号公報に
は、塩化ビニル−アクリロニトリル等の共重合体中にグ
ラフト重合によりカチオン性残基を導入したのち、ヘパ
リンを導入する方法が開示されており、特公昭５４−１
８５１８号公報、同５８−３４４９４号公報、同５９−
５０３３５号公報、同５９−５３０５８号公報、同６０
−１６２６０号公報及び同６０−２３６２６号公報に
は、共重合、付加重合又は縮重合によりカチオン性残基
を導入したのち、ヘパリンを導入する方法が開示されて
いる。しかしながら、かかる方法はいずれも、高分子化
合物中に導入されるヘパリンの量は、前記化合物中に存
在するカチオン性残基の量や前記化合物の親水性の程度
に基づく吸水性などの、高分子化合物の化学的及び物理
的性質、並びにヘパリン水溶液と接触させる際の温度や
時間などに応じて大きく異なってくる。したがって、所
望量のヘパリンを導入せんとする場合にも、最適条件の
設定は困難であり、その結果、得られる抗血液凝固性材
料の品質を一定にすることができない。また、かかる方
法で得られた材料は、上記の第１の方法で得られた材料
に比べて、抗血液凝固性は優れているが未だ充分ではな
く、さらなる改良の余地がある。
リン水溶液に接触させることにより、イオン結合を介し
てヘパリンを高分子化合物に導入する方法が提案されて
いる。例えば、特公昭５２−３６７７９号公報、同５４
−１７７９７号公報、同５４−１８３１７号公報、同５
５−３８９６３号公報及び同５５−３８９６４号公報に
は、塩化ビニル−アクリロニトリル等の共重合体中にグ
ラフト重合によりカチオン性残基を導入したのち、ヘパ
リンを導入する方法が開示されており、特公昭５４−１
８５１８号公報、同５８−３４４９４号公報、同５９−
５０３３５号公報、同５９−５３０５８号公報、同６０
−１６２６０号公報及び同６０−２３６２６号公報に
は、共重合、付加重合又は縮重合によりカチオン性残基
を導入したのち、ヘパリンを導入する方法が開示されて
いる。しかしながら、かかる方法はいずれも、高分子化
合物中に導入されるヘパリンの量は、前記化合物中に存
在するカチオン性残基の量や前記化合物の親水性の程度
に基づく吸水性などの、高分子化合物の化学的及び物理
的性質、並びにヘパリン水溶液と接触させる際の温度や
時間などに応じて大きく異なってくる。したがって、所
望量のヘパリンを導入せんとする場合にも、最適条件の
設定は困難であり、その結果、得られる抗血液凝固性材
料の品質を一定にすることができない。また、かかる方
法で得られた材料は、上記の第１の方法で得られた材料
に比べて、抗血液凝固性は優れているが未だ充分ではな
く、さらなる改良の余地がある。
［発明が解決しようとする問題点］ 人工臓器や人工血管などの医療用具の構成材料として従
来適用されているヘパリンを導入した抗血液凝固性材料
では、その使用中に、材料中に導入されたヘパリンが徐
々に血液中に溶出して失われていき、その結果、時間の
経過と共に材料の抗血液凝固性が低下してくるという問
題がある。また、ヘパリンの導入方法が複雑であった
り、一定した品質の抗血液凝固性材料が得られないとい
う問題も合わせて有している。
来適用されているヘパリンを導入した抗血液凝固性材料
では、その使用中に、材料中に導入されたヘパリンが徐
々に血液中に溶出して失われていき、その結果、時間の
経過と共に材料の抗血液凝固性が低下してくるという問
題がある。また、ヘパリンの導入方法が複雑であった
り、一定した品質の抗血液凝固性材料が得られないとい
う問題も合わせて有している。
本発明はかかる問題点を解消し、高分子材料中に簡便な
方法でヘパリンを複合体として導入することができ、さ
らにこの抗血液凝固性材料においては、ヘパリンが強固
に保持されていることから、優れた抗血液凝固性を長期
間に亘って持続することができる抗血液凝固性材料を提
供することを目的とする。
方法でヘパリンを複合体として導入することができ、さ
らにこの抗血液凝固性材料においては、ヘパリンが強固
に保持されていることから、優れた抗血液凝固性を長期
間に亘って持続することができる抗血液凝固性材料を提
供することを目的とする。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、ヘパリン又はその塩が導入された抗血液
凝固性材料において、水可溶性のヘパリン又はその塩の
血液中への溶出を制限して抗血液凝固性を持続させるた
めには、導入されたヘパリン又はその塩を水難溶性の型
で保持することによりヘパリン又はその塩を保持するこ
と、によって達成が可能であるという点に着目して本発
明を完成するに到った。
凝固性材料において、水可溶性のヘパリン又はその塩の
血液中への溶出を制限して抗血液凝固性を持続させるた
めには、導入されたヘパリン又はその塩を水難溶性の型
で保持することによりヘパリン又はその塩を保持するこ
と、によって達成が可能であるという点に着目して本発
明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、(a) 重合性官能性基を有する塩基
性化合物とヘパリン又はその塩から合成されるイオン結
合複合体；及び (b)必要に応じて架橋剤；から得られる
重合体から構成されていることを特徴とする抗血液凝固
性材料に関する。
性化合物とヘパリン又はその塩から合成されるイオン結
合複合体；及び (b)必要に応じて架橋剤；から得られる
重合体から構成されていることを特徴とする抗血液凝固
性材料に関する。
本発明の抗血液凝固性材料を構成する重合体は、 (a)及
び必要に応じて (b)成分から製造される。
び必要に応じて (b)成分から製造される。
(a)成分のイオン結合複合体は、重合性官能性基を有す
る塩基性化合物とヘパリン又はその塩から製造されるも
のであり、水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性である。
る塩基性化合物とヘパリン又はその塩から製造されるも
のであり、水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性である。
ここで用いる重合性官能性基を有する塩基性化合物と
は、重合性官能性基として、例えば、ビニル基、アクリ
ロイル基又はメタアクリロイル基等を有すると共に、塩
基性残基として、例えば、第３級アミノ基、第４級アン
モニウム基又は第４級ピリジニウム基等の塩基性残基を
有する化合物であり、ヘパリン又はその塩とイオン結合
することにより水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性の複
合体を形成できるものである。かかる塩基性化合物とし
ては、例えば、次式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し；Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） 又は、次式（II）、 （式中の各記号の意味は式（Ｉ）における意味と同じで
ある） で示される化合物を挙げることができる。なお、式
（Ｉ）及び（II）で示される化合物において、基Ｒ４は
イオン結合複合体を水に難溶性で、かつ有機溶剤に可溶
性にするため、さらには取り扱いの容易さなどから、炭
素数８〜１８のアルキル基であることが好ましく、Ｘの
陰性原子群としてはハロゲン原子が好ましい。
は、重合性官能性基として、例えば、ビニル基、アクリ
ロイル基又はメタアクリロイル基等を有すると共に、塩
基性残基として、例えば、第３級アミノ基、第４級アン
モニウム基又は第４級ピリジニウム基等の塩基性残基を
有する化合物であり、ヘパリン又はその塩とイオン結合
することにより水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性の複
合体を形成できるものである。かかる塩基性化合物とし
ては、例えば、次式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し；Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） 又は、次式（II）、 （式中の各記号の意味は式（Ｉ）における意味と同じで
ある） で示される化合物を挙げることができる。なお、式
（Ｉ）及び（II）で示される化合物において、基Ｒ４は
イオン結合複合体を水に難溶性で、かつ有機溶剤に可溶
性にするため、さらには取り扱いの容易さなどから、炭
素数８〜１８のアルキル基であることが好ましく、Ｘの
陰性原子群としてはハロゲン原子が好ましい。
上記の式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクタデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エイコシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドコシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド 等を挙げることができる。また、式（II）で示される化
合物の具体例としては、 Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ヘキシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−オクチルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−デシルアンモニオプ
ロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ドデシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−テトラデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ヘキサデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−オクタデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−エイコシルアンモニ
オプロピル（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ドコシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド 等を挙げることができる。
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクタデシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エイコシルアンモニオエチル
（メタ）アクリレートブロミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドコシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートブロミド 等を挙げることができる。また、式（II）で示される化
合物の具体例としては、 Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ヘキシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−オクチルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−デシルアンモニオプ
ロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ドデシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−テトラデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ヘキサデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−オクタデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−エイコシルアンモニ
オプロピル（メタ）アクリルアミドブロミド Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−ドコシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド 等を挙げることができる。
かかる式（Ｉ）又は（II）で示される化合物は、下記の
反応式（１）又は（２）により合成することができる。
反応式（１）又は（２）により合成することができる。
反応式（１） 反応式（２） 次に、上記反応式（１）及び（２）に基づいて塩基性化
合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の式
（Ｉ）′又は式（II）′と、式（Ｉ）″で示される化合
物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し、溶
解させる。次いで、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエ
ン等の重合禁止剤をさらに添加したのち、６０〜８０℃
の温度で数時間〜数十時間加熱・反応せしめることによ
って、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物を得ること
ができる。
合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の式
（Ｉ）′又は式（II）′と、式（Ｉ）″で示される化合
物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し、溶
解させる。次いで、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエ
ン等の重合禁止剤をさらに添加したのち、６０〜８０℃
の温度で数時間〜数十時間加熱・反応せしめることによ
って、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物を得ること
ができる。
反応式（Ｉ）で用いる式（Ｉ）′で示される化合物の具
体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）
アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メ
タ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メ
タ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキシル
（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル
（メタ）アクリレート及びＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエ
チル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）
アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メ
タ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メ
タ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキシル
（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル
（メタ）アクリレート及びＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエ
チル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
式（Ｉ）″で示される化合物の具体例としては、ヘキシ
ルブロミド、オクチルブロミド、デシルブロミド、ドデ
シルブロミド、テトラデシルブロミド、ヘキサデシルブ
ロミド、オクタデシルブロミド、エイコシルブロミド又
はドコシルブロミド又はそれぞれに対応する塩化物もし
くはヨウ化物等を挙げることができる。
ルブロミド、オクチルブロミド、デシルブロミド、ドデ
シルブロミド、テトラデシルブロミド、ヘキサデシルブ
ロミド、オクタデシルブロミド、エイコシルブロミド又
はドコシルブロミド又はそれぞれに対応する塩化物もし
くはヨウ化物等を挙げることができる。
反応式（２）で用いる式（II）′で示される化合物の具
体例としては、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノエチ
ル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチ
ルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ
（Ｎ′，Ｎ−ジメチルアミノブチル）（メタ）アクリル
アミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノヘキシル）
（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジエチルア
ミノプロピル）（メタ）アクリルアミド及びＮ（Ｎ′，
Ｎ′−ジプロピルアミノプロピル）（メタ）アクリルア
ミド等を挙げることができる。
体例としては、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノエチ
ル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチ
ルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ
（Ｎ′，Ｎ−ジメチルアミノブチル）（メタ）アクリル
アミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノヘキシル）
（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ′，Ｎ′−ジエチルア
ミノプロピル）（メタ）アクリルアミド及びＮ（Ｎ′，
Ｎ′−ジプロピルアミノプロピル）（メタ）アクリルア
ミド等を挙げることができる。
イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を有する塩
基性化合物単量体の水溶液とヘパリン又はその塩水溶液
とを反応させることにより、製造することができる。
基性化合物単量体の水溶液とヘパリン又はその塩水溶液
とを反応させることにより、製造することができる。
ここで用いるヘパリン又はその塩は、その塩型は特に制
限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用いられ
る。
限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用いられ
る。
反応に用いる塩基性化合物とヘパリン又はその塩の量
は、例えば、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物と、
ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリンナトリウム
１ｇに対して、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物が
１〜１２ミリモルであることが好ましく、２〜８ミリモ
ルであることがさらに好ましい。
は、例えば、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物と、
ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリンナトリウム
１ｇに対して、式（Ｉ）又は（II）で示される化合物が
１〜１２ミリモルであることが好ましく、２〜８ミリモ
ルであることがさらに好ましい。
反応条件は、１０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃
で、１０〜３００分間、好ましくは３０〜１８０分間行
う。
で、１０〜３００分間、好ましくは３０〜１８０分間行
う。
このようにしてイオン結合複合体を得ることができる
が、かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子
材料とヘパリン又はその塩の水溶液との接触による従来
のヘパリン化法に比べて、カチオン性基を有する化合物
が、比較的低分子量であることから、前記化合物とヘパ
リン又はその塩がより多くの結合点で結合するために、
高分子化した場合にヘパリン又はその塩をより強固に保
持することができる。また、かかるイオン結合複合体に
含有されるヘパリン又はその塩の量は特に制限されない
が、一定水準の抗血液凝固性を保持するためにはヘパリ
ン又はその塩に含有されているイオウ含有量として、
０．５〜１２重量％になるようにヘパリン又はその塩が
含有されていることが好ましく、同様に１〜８重量％に
なるようにヘパリン又はその塩が含有されていることが
さらに好ましい。
が、かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子
材料とヘパリン又はその塩の水溶液との接触による従来
のヘパリン化法に比べて、カチオン性基を有する化合物
が、比較的低分子量であることから、前記化合物とヘパ
リン又はその塩がより多くの結合点で結合するために、
高分子化した場合にヘパリン又はその塩をより強固に保
持することができる。また、かかるイオン結合複合体に
含有されるヘパリン又はその塩の量は特に制限されない
が、一定水準の抗血液凝固性を保持するためにはヘパリ
ン又はその塩に含有されているイオウ含有量として、
０．５〜１２重量％になるようにヘパリン又はその塩が
含有されていることが好ましく、同様に１〜８重量％に
なるようにヘパリン又はその塩が含有されていることが
さらに好ましい。
(b)成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これを配合
することにより、得られる重合体を強固な網状構造にす
ることができ、その結果、ヘパリンの保持力を高めるこ
とができる。
することにより、得られる重合体を強固な網状構造にす
ることができ、その結果、ヘパリンの保持力を高めるこ
とができる。
(b)成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベンゼ
ン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドやエチレンビ
ス（メタ）アクリルアミド等のアルキレンビス（メタ）
アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリ
レート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート
などのアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート及
びジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等から
選ばれる１種以上を用いることができる。
ン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドやエチレンビ
ス（メタ）アクリルアミド等のアルキレンビス（メタ）
アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリ
レート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート
などのアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート及
びジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等から
選ばれる１種以上を用いることができる。
かかる (b)成分の配合割合は (a)成分に対して、０〜３
０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。 (b)
成分の配合割合が３０重量％を超える場合は、抗血液凝
固性材料の機械的強度が不十分になる。
０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。 (b)
成分の配合割合が３０重量％を超える場合は、抗血液凝
固性材料の機械的強度が不十分になる。
本発明の抗血液凝固性材料を (a)及び (b)成分から製造
する場合には、上記、 (a)及び (b)成分の所定量を均一
になるように混合したのち、重合せしめることにより得
ることができる。かかる重合方法は特に制限されない
が、通常、各成分を適当な溶剤に溶解させ、重合反応を
行う方法を適用することができる。
する場合には、上記、 (a)及び (b)成分の所定量を均一
になるように混合したのち、重合せしめることにより得
ることができる。かかる重合方法は特に制限されない
が、通常、各成分を適当な溶剤に溶解させ、重合反応を
行う方法を適用することができる。
ここで用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、エチルアルコール、プロピルアル
コール、ブチルアルコール、ジオキサン、N-メチルピロ
リドンなどから選ばれる１種以上を挙げることができ
る。
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、エチルアルコール、プロピルアル
コール、ブチルアルコール、ジオキサン、N-メチルピロ
リドンなどから選ばれる１種以上を挙げることができ
る。
重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重合を適用
することができるが、これらの中でもラジカル重合が好
ましい。ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重
合開始剤を用いることができる。この重合開始剤として
は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合
物；ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド等のヒドロペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペル
オキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオ
キシド、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキ
シド等のジアシルペルオキシド等の有機系過酸化物等を
挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、
(a)及び (b)成分の合計量に対して、約５×１０-4〜３
０重量％である。
することができるが、これらの中でもラジカル重合が好
ましい。ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重
合開始剤を用いることができる。この重合開始剤として
は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合
物；ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド等のヒドロペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペル
オキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオ
キシド、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキ
シド等のジアシルペルオキシド等の有機系過酸化物等を
挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、
(a)及び (b)成分の合計量に対して、約５×１０-4〜３
０重量％である。
重合温度は室温〜１００℃であり、好ましくは４０〜９
０℃である。また、重合時間は１時間〜５日間であり、
好ましくは２時間〜３日間である。
０℃である。また、重合時間は１時間〜５日間であり、
好ましくは２時間〜３日間である。
本発明の抗血液凝固性材料は、人工心臓、人工心臓弁、
人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血
管バイパスチューブ、大動脈内バルーンポンピング、輸
血用具及び体外循環回路等の血液と接触する部位で使用
される各種医療用具の構成材料として有用である。
人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血
管バイパスチューブ、大動脈内バルーンポンピング、輸
血用具及び体外循環回路等の血液と接触する部位で使用
される各種医療用具の構成材料として有用である。
［実施例］ 以下、実施例を掲げ本発明をさらに詳しく説明する。な
お、以下において「％」は全て「重量％」を表す。
お、以下において「％」は全て「重量％」を表す。
実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート１０ｇ、
ドデシルブロミド１５．８ｇ及び重合禁止剤としてジ−
tert−ブチルヒドロキシトルエン１．２ｇを、ジメチル
ホルムアミド１６０mlに溶解させたのち、６０℃で６０
時間加熱して４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−ドデシルアンモニオエチルメタクリレートブロミド、
２２．０ｇを得た。
ドデシルブロミド１５．８ｇ及び重合禁止剤としてジ−
tert−ブチルヒドロキシトルエン１．２ｇを、ジメチル
ホルムアミド１６０mlに溶解させたのち、６０℃で６０
時間加熱して４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−ドデシルアンモニオエチルメタクリレートブロミド、
２２．０ｇを得た。
次いで、得られたＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアン
モニオエチルメタクリレートブロミド５ｇとヘパリンナ
トリウム５ｇを、各々１００mlの水に溶解させたのち、
常温で６０分間混合してイオン結合複合体を生成せし
め、その後これを分離して採取した。このイオン結合複
合体中のイオウ含有量は、元素分析の結果４．５％であ
った。
モニオエチルメタクリレートブロミド５ｇとヘパリンナ
トリウム５ｇを、各々１００mlの水に溶解させたのち、
常温で６０分間混合してイオン結合複合体を生成せし
め、その後これを分離して採取した。このイオン結合複
合体中のイオウ含有量は、元素分析の結果４．５％であ
った。
その後、上記イオン結合複合体５ｇ、エチレングリコー
ルジメタクリレート０．７ｇ及びジメチルホルムアミド
５０ｇを混合した。次いで、この混合物を、窒素雰囲気
下、室温で１時間撹拌したのち、７０℃まで昇温し、重
合開始剤としてラウロイルパーオキサイド１．０ｇを添
加した。その後、さらに８時間、同温度で加熱しながら
撹拌して、重合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得
た。
ルジメタクリレート０．７ｇ及びジメチルホルムアミド
５０ｇを混合した。次いで、この混合物を、窒素雰囲気
下、室温で１時間撹拌したのち、７０℃まで昇温し、重
合開始剤としてラウロイルパーオキサイド１．０ｇを添
加した。その後、さらに８時間、同温度で加熱しながら
撹拌して、重合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得
た。
次いで、得られた前記材料溶液をガラス製試験管の内壁
に塗布し、乾燥した。このようにして、試験管の内壁面
に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を形成した。
に塗布し、乾燥した。このようにして、試験管の内壁面
に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を形成した。
次いで、上記試験管内に生理食塩水を満たしたのち、３
７℃で１時間保持し、その後生理食塩水を除去した。次
いで、試験管内に、ウサギ新鮮血液１mlを注入したの
ち、臨床検査法提要（金原出版、改訂版第２９版、１９
８３）に記載のリーホワイト試験を行い、注入した血液
の状態を観察した。その結果、２時間経過後においても
血液の凝固は認められず、試験管内壁には血栓も全く認
められなかった。
７℃で１時間保持し、その後生理食塩水を除去した。次
いで、試験管内に、ウサギ新鮮血液１mlを注入したの
ち、臨床検査法提要（金原出版、改訂版第２９版、１９
８３）に記載のリーホワイト試験を行い、注入した血液
の状態を観察した。その結果、２時間経過後においても
血液の凝固は認められず、試験管内壁には血栓も全く認
められなかった。
その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行った。その
結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認められな
かった。
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行った。その
結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認められな
かった。
その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行い、さらに
その後同様にして計１５回のリーホワイト試験を行っ
た。その結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認
められなかった。
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行い、さらに
その後同様にして計１５回のリーホワイト試験を行っ
た。その結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認
められなかった。
実施例２ 実施例１で得たイオン結合複合体５ｇ、ジメチルホルム
アミド５０ｇ及びラウロイルパーオキサイド１．５ｇか
らなる溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で６時間、撹拌し
ながら加熱して、重合を行い、抗血液凝固性材料の溶液
を得た。
アミド５０ｇ及びラウロイルパーオキサイド１．５ｇか
らなる溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で６時間、撹拌し
ながら加熱して、重合を行い、抗血液凝固性材料の溶液
を得た。
上記溶液を用いて実施例１と同様のリーホワイト試験を
行ったところ、同一の結果が得られた。
行ったところ、同一の結果が得られた。
実施例３ Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メタクリルア
ミド５ｇ、ヘキサデシルブロミド９．３ｇ及び重合禁止
剤としてジブチルヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメ
チルホルムアミド８０mlに溶解させたのち、６０℃で６
０時間加熱して４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタクリレートブロ
ミド１．４ｇを得た。次いで、得られたＮ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタクリレート
ブロミド５ｇとヘパリンナトリウム５ｇを、各々５０ml
の水に溶解させたのち、混合してイオン結合複合体を生
成せしめ、その後これを分離して採取した。このイオン
結合複合体中のイオウ含有量は、元素分析の結果４．０
％であった。
ミド５ｇ、ヘキサデシルブロミド９．３ｇ及び重合禁止
剤としてジブチルヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメ
チルホルムアミド８０mlに溶解させたのち、６０℃で６
０時間加熱して４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタクリレートブロ
ミド１．４ｇを得た。次いで、得られたＮ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタクリレート
ブロミド５ｇとヘパリンナトリウム５ｇを、各々５０ml
の水に溶解させたのち、混合してイオン結合複合体を生
成せしめ、その後これを分離して採取した。このイオン
結合複合体中のイオウ含有量は、元素分析の結果４．０
％であった。
上記イオン結合体複合体５ｇ、ジメチルホルムアミド５
０ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．８ｇからなる
溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１０時間撹拌して、重
合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得た。
０ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．８ｇからなる
溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１０時間撹拌して、重
合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得た。
得られた抗血液凝固性材料の溶液を用いて実施例１と同
様のリーホワイト試験を行ったところ、同一の結果を得
た。
様のリーホワイト試験を行ったところ、同一の結果を得
た。
比較例１〜３ 各々、実施例１〜３で用いたイオン結合複合体の代わり
に、ヘパリン化前の４級化単量体を前記イオン結合複合
体と同量配合した以外は全く同一組成の比較用抗血液凝
固性材料のジメチルホルムアミド溶液を調製した。な
お、前記溶液には少量のエタノールを添加した。
に、ヘパリン化前の４級化単量体を前記イオン結合複合
体と同量配合した以外は全く同一組成の比較用抗血液凝
固性材料のジメチルホルムアミド溶液を調製した。な
お、前記溶液には少量のエタノールを添加した。
かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内
壁に重合体層を形成した。次いで、これらの試験管を用
いて実施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。
その結果、各々第１回目の試験において、約１５〜３０
分間で血液が凝固した。
壁に重合体層を形成した。次いで、これらの試験管を用
いて実施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。
その結果、各々第１回目の試験において、約１５〜３０
分間で血液が凝固した。
比較例４〜６ 各々比較例１〜３と同様のジメチルホルムアミド溶液を
実施例１と同様にして試験管内壁に重合体層を形成し
た。その後、ジメチルホルムアミドを留去して乾燥した
のち、試験管内に５％のヘパリンナトリウム水溶液を注
入し、６０℃で４８時間加熱してヘパリン化を行った。
次いで、これらの試験管を用いて実施例１と同様にして
リーホワイト試験を行った。その結果、各々５〜６回目
に試験管内壁に形成された重合体層に血栓が認められ、
８〜９回目には全て２時間以内に血液の凝固が認められ
た。
実施例１と同様にして試験管内壁に重合体層を形成し
た。その後、ジメチルホルムアミドを留去して乾燥した
のち、試験管内に５％のヘパリンナトリウム水溶液を注
入し、６０℃で４８時間加熱してヘパリン化を行った。
次いで、これらの試験管を用いて実施例１と同様にして
リーホワイト試験を行った。その結果、各々５〜６回目
に試験管内壁に形成された重合体層に血栓が認められ、
８〜９回目には全て２時間以内に血液の凝固が認められ
た。
［発明の効果］ 以上詳述したとおり本発明の抗血液凝固性材料は、非常
に優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に亘って持
続することができる。これは、抗血液凝固性を有するヘ
パリンが、前記材料中においてイオン結合力によって、
水難溶性の型で強固に結合・保持されているからであ
る。
に優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に亘って持
続することができる。これは、抗血液凝固性を有するヘ
パリンが、前記材料中においてイオン結合力によって、
水難溶性の型で強固に結合・保持されているからであ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】(a) 重合性官能性基を有する塩基性化合物
とヘパリン又はその塩から合成されるイオン結合複合
体；及び (b) 必要に応じて架橋剤； から得られる重合体から構成されることを特徴とする抗
血液凝固性材料。 - 【請求項２】重合性官能性基を有する塩基性化合物が、
次式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し；Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
血液凝固性材料。 - 【請求項３】重合性官能性基を有する塩基性化合物が、
次式（II） （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し；Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
血液凝固性材料。 - 【請求項４】イオン結合複合体中のヘパリン含有量が、
前記ヘパリンに含有されているイオウ含有量として０．
５〜１２重量％になる量である特許請求の範囲第１項記
載の抗血液凝固性材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62265427A JPH0624593B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗血液凝固性材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62265427A JPH0624593B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗血液凝固性材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63119774A JPS63119774A (ja) | 1988-05-24 |
| JPH0624593B2 true JPH0624593B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=17417005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62265427A Expired - Fee Related JPH0624593B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗血液凝固性材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0624593B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH114883A (ja) * | 1997-06-18 | 1999-01-12 | Toray Ind Inc | 抗血栓性医療材料 |
| AU4928399A (en) | 1998-07-27 | 2000-02-21 | M & M Laboratory Co., Ltd. | Ion complex, coating material, and coating method |
| US20060257355A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Abiomed, Inc. | Impregnated polymer compositions and devices using them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5418518A (en) * | 1977-07-12 | 1979-02-10 | Akebono Brake Ind Co Ltd | Sliding and floating propulsive vehicle using air viscosity |
| JPS5919562A (ja) * | 1982-07-23 | 1984-02-01 | 田中産業株式会社 | 籾殻粉砕機の駆動機構 |
-
1987
- 1987-10-22 JP JP62265427A patent/JPH0624593B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63119774A (ja) | 1988-05-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |