JPH06247914A - 新規フェニルアラニン化合物、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規フェニルアラニン化合物、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物

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JPH06247914A
JPH06247914A JP5320372A JP32037293A JPH06247914A JP H06247914 A JPH06247914 A JP H06247914A JP 5320372 A JP5320372 A JP 5320372A JP 32037293 A JP32037293 A JP 32037293A JP H06247914 A JPH06247914 A JP H06247914A
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Alex Cordi
コルディ アレックス
Angela D Morris
デ．モリ アンジェラ
Ghanem Atassi
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ADIR SARL
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式 具体的には、例えば、１．２−ジステアロイル−３−
｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニル｝グリ
セロールで示される化合物。 【効果】これらの化合物は、有用な薬剤活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なｐ−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニルアラニン化合物、その合成法
および該化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【０００２】非ステロイド性抗炎症剤、殺菌剤または抗
癌剤などの広い分野の文献に、いくつかのグリセロ脂質
プロドラッグが記載されている。これらのプロドラッグ
の役割は、そこから合成される活性成分のいくつかの副
作用を減少、または抑制さえもすることである。
【０００３】グリセロ脂質プロドラッグの目的は経口ル
ートを介してリンパ系を標的として、肝性第一通過作用
（ｆｉｒｓｔ ｐａｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ）を避け、あ
る種の薬剤の経口バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖ
ａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、生体利用性）を増加させること
である。
【０００４】抗癌剤の分野では、経口投与後にリンパ系
に分散した癌に到達できる、および／または血液脳関門
の通過できるプロドラッグを合成することが有用であっ
た。そのようなケースには、例えばガルゾン−アブルデ
ー（Ａ．Ｇａｒｚｏｎ−Ａｂｕｒｄｅｈ）の記載するク
ロラムブシルエステル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌｅｓ
ｔｅｒｓ）がある（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、１
２００−１２０３、１９８３）。
【０００５】抗菌剤の分野での使用については、メルフ
ァラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）プロドラッグが記載され
ている（デベレ（Ｊ．Ｒ．ＤＥＶＥＲＲＥ、Ａｒｚｎｅ
ｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ。、４２（I
I）、９、１１５３−１１５６、１９９２）。
【０００６】本発明の化合物は、新規であるという事実
に加えて、特に有用な薬剤活性を有するメルファランプ
ロドラッグである。
【０００７】さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）の化合
物：
【化２２】 （式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）−アルコキシカルボニルラジカル、またはフェニル
アルコキシカルボニルラジカル（置換されていないか、
または１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシまたはトリハロアルキル基によりフェニ
ル核上で置換されている）であり、Ｒ2 は以下の基：
【化２３】 （式中、Ｒ3 またはＲ4 は同じであるかまたは異なり、
直鎖または分岐鎖（Ｃ6−Ｃ19）−アルキルラジカル、
または直鎖または分岐鎖（Ｃ6 −Ｃ19）−アルケニルラ
ジカルであり、）のうちの任意の１つである）、その対
掌体、ジアステレオ異性体そして光学異性体、および薬
剤として許容される酸とのその付加塩に関する。
【０００８】薬剤として許容される酸の中には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸および樟脳酸などがあるが、
これらに限定されるものではない。
【０００９】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の調製法に
関する。
【００１０】Ｒ2 が基（Ａ）である式（Ｉ）の化合物の
調製法の特徴は、出発物質として、アミン官能基は通常
の保護基により保護されている、ラセミ型または純粋な
対掌体型の、式（II）のｐ−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニルアラニン：
【化２４】 （式中、Ｒ′1 は 直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
アルコキシカルボニルラジカル、またはフェニルアルコ
キシカルボニルラジカル（置換されていないか、または
１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、ア
ルコキシまたはトリハロアルキル基によりフェニル核上
で置換されている）である）を用い、これをジクロロメ
タン中の、ペプチド合成用の結合剤（例えばベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（Ｔ
ｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１２１９、１９７５に記載の方法に
従う）、およびジイソプロピルエチルアミン）の存在下
で、ラセミ型または純粋な対掌体型の式（III ）の１，
３−ジオキソラン：
【化２５】 と反応させて、式（IV）の１，３−ジオキソラン：
【化２６】 （式中、Ｒ' 1 は上記したのものと同じ意味を有する）
を得て、これを酸性媒体中で式（Ｖ）の対応するジオー
ル：
【化２７】 （式中、Ｒ′1 は上記したものと同じ意味を有する）に
変換し、これを目的の式（Ｉ）の化合物の性質に応じ
て、 − Ｒ3 とＲ4 が同一の場合：塩基の存在下で式（VI）
の２当量の酸クロリド：
【化２８】Ｒ3 −ＣＯ−Ｃｌ （VI） （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を有
する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の１つの具体的
な例である式（Ｉ／ａ）の化合物：
【化２９】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 は上記したものと同じ意味を有す
る）を得るか、 − またはＲ3 とＲ4 が異なる場合：上記の式（VI）の
１当量の酸クロリドと反応させて、モノ−およびジアセ
チル化化合物の分離の後に、式の化合物：
【化３０】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 は上記したものと同じ意味を有す
る）を得て、これを塩基の存在下で式（VIII）の１当量
の酸クロリド：
【化３１】Ｒ4 −ＣＯ−Ｃｌ （VIII） と反応させて、式（Ｉ）の化合物の１つの具体的な例で
ある式（Ｉ／ｂ）の化合物：
【化３２】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 およびＲ4 は上記したものと同じ
意味を有する）を得て、式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）
の化合物は必要な場合は酸加水分解または水素化分解を
して、それぞれ式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式
（Ｉ／ｃ）または（Ｉ／ｄ）の化合物：
【化３３】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
味を有する）を得ることであり、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ｃ）、または（Ｉ／ｄ）の化合物は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
変換される。
【００１１】Ｒ2 が基（Ａ）である式（Ｉ）の化合物の
特徴は、出発物質として、ギッグ（Ｊ．ＧＩＧＧ）ら
（Ｊ．Ｃ．Ｓ．、４３１−４３４、１９６７）またはプ
フェイファー（Ｆ．Ｒ．ＰＦＥＩＦＦＥＲ）ら（Ｔｅｔ
ｔ．Ｌｅｔ．、３２、３５４９−３５５２、１９６７）
の方法により調製される、ラセミ体型または純粋な対掌
体型の式（IX）の化合物：
【化３４】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
味を有する）を用い、これをジクロロメタン中の、ペプ
チド合成用の結合剤（例えばベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．、１２１９、１９７５に記載の方法による）および
ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、アミン官能
基は通常の保護基により保護されている、ラセミ型また
は純粋な対掌体型の式（II）のｐ−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニルアラニン
【化３５】 （式中、Ｒ′1 は直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ア
ルコキシラジカル、またはフェニルアルコキシカルボニ
ルラジカル（置換されていないか、または１つまたはそ
れ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまた
はトリハロアルキル基により置換されている）である）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体的な例である、
式（Ｉ′）の化合物：
【化３６】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ3 およびＲ4 は上記したのものと同
じ意味を有する）を得て、これを必要な場合は、酸加水
分解または水素化分解して、それぞれ式（Ｉ）の化合物
の具体的な例である、式（Ｉ″）の化合物：
【化３７】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
味を有する）を得ることであり、式（Ｉ′）または
（Ｉ″）の化合物は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
変換される。
【００１２】Ｒ2 が基（Ｂ）または（Ｃ）である式
（Ｉ）の化合物の調製法の特徴は、出発物質として、ア
ミン官能基は通常の保護基により保護されている、ラセ
ミ型または純粋な対掌体型の、式（II）のｐ−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン：
【化３８】 （式中、Ｒ′1 は 直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
アルコキシカルボニルラジカル、またはフェニルアルコ
キシカルボニルラジカル（置換されていないか、または
１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、ア
ルコキシまたはトリハロアルキル基によりフェニル核上
で置換されている）である）を用い、これをイソプロペ
ニルクロロホルメート、トリエチルアミンおよび４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下で、 − 式（Ｘａ）の化合物：
【化３９】 − または式（Ｘｂ）の化合物と反応させて、それぞれ
式（Ｉ）の化合物の具体的な例である、式（Ｉ／ｅ）ま
たは（Ｉ／ｆ）の化合物：
【化４０】 を得て、式（Ｉ／ｅ）または（Ｉ／ｆ）の化合物は必要
な場合は酸加水分解または水素化分解をして、それぞれ
式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ／ｇ）また
は（Ｉ／ｈ）の化合物：
【化４１】 を得ることであり、式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／
ｇ）、または（Ｉ／ｈ）の化合物は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
変換される、上記方法。
【００１３】これらの新規のｐ−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニルアラニン化合物は、非常に有用
な薬剤としての性質を有する。一方これらは、これらが
そこから合成される活性成分の活性より実質的に大きい
活性と、一方実質的に低い毒性を有する。
【００１４】本発明はまた、１つまたはそれ以上の不活
性で非毒性の適当な賦形剤とともに、活性成分として少
なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体
を含有する薬剤組成物に関する。こうして得られる薬剤
組成物は種々の型で得られ、最も有利なものは錠剤、糖
衣錠、硬ゼラチンカプセル、坐剤、経口摂取される懸濁
液などである。
【００１５】有用な投与量は、病状の性質と重症度、投
与経路および患者の年齢や体重により調節される。単回
投与量は１日当たり１０ｍｇから１ｇの範囲であり、一
回または何回かに分けて投与される。
【００１６】以下の実施例は本発明を例示するものであ
るが、決してこれを限定するものではない。使用される
出発物質は既知の物質であるか、または既知の方法によ
り調製される物質である。
【００１７】実施例１：１，２−ジステアロイル−３−
｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニル｝グリ
セロール
【００１８】工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカル
ボニル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニルアラニン ２０ｍｌのジオキサン、１０ｍｌの水および１１ｍｌの
ＮａＯＨ中に１０ミリモルの（Ｓ）−４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニルアラニルを含有する溶
液中に、０℃で攪拌しながら、１１ミリモルのジ−三級
−ブチルジカルボネートを加える。２０℃で１６時間攪
拌後、全混合物を濃縮し、残渣を１２ｍｌの水と７５ｍ
ｌの酢酸エチル中にいれる。ｐＨを２に調整後、水層を
酢酸エチルで抽出する（３×２００ｍｌ）。有機層を２
００ｍｌの水と２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥してから真空下で濃縮する。
【００１９】工程Ｂ：１，２−ジステアロイル−３−
｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニル｝グリ
セロール 前行程で得られる８ミリモルの化合物、８ミリモルのベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートそして
８ミリモルの１，２−ジステアロイルグリセロールを５
０ｍｌのジクロロメタン中で混合する。１６ミリモルの
ジイソプロピルエチルアミンを加え、溶液を２０℃で１
６時間攪拌する。１５０ｍｌのジクロロメタンで混合物
を希釈した後、３×８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。有機層を乾燥し、次に真空下で濃縮する。
ジクロロメタンを溶出液として用いて残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製した後、固体の成分が得ら
れる。
【００２０】融点：５１−５２℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６７．６３ ９．９６ ２．７７ ７．００ 実測値 ６７．５９ ９．６７ ３．０７ ７．３０
【００２１】実施例２：１，２−ジステアロイル−３−
｛（Ｓ）−４−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕フ
ェニルアラニル｝グリセロール 実施例１で得られた生成物５ミリモルの塩化水素−飽和
ジオキサン２５ml中の溶液を２０℃で２０分間攪拌す
る。全混合物を減圧下に濃縮し、残留物をペンタンで洗
浄し、目的生成物を塩酸塩として得る。 融点：８２−８３℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６５．８４ ９．８８ ２．９５ １１．２１ 実測値 ６５．５０ ９．７０ ３．０８ １１．２７
【００２２】実施例３と４の化合物は、対応する出発物
質を用いて実施例１の方法を実施することにより得られ
た。
【００２３】実施例３：１，２−ジパルミトイル−３−
｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニル｝グリ
セロール
【００２４】融点：３６−３７℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６６．５７ ９．７０ ２．９３ ７．４２ 実測値 ６６．４４ ９．３２ ３．２７ ７．５８
【００２５】実施例４：１，２−ジミリストイル−３−
｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニル｝グリ
セロール
【００２６】融点：油状 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６５．３８ ９．４１ ３．１１ ７．８８ 実測値 ６５．３８ ９．３２ ３．４７ ８．２１
【００２７】実施例５：１，２−ジパルミトイル−３−
｛（Ｓ）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニルアラニル｝グリセロール この化合物は実施例３の化合物から、実施例２に記載の
方法により得られた。
【００２８】融点：８５−８６℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６４．５９ ９．６０ ３．１４ １１．９２ 実測値 ６４．２１ ９．６６ ３．１５ １１．６７
【００２９】実施例６：１，２−ジミリストイル−３−
｛（Ｓ）−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニルアラニル｝グリセロール この化合物は実施例４の化合物から、実施例２に記載の
方法により得られた。
【００３０】融点：９１−９２℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６３．１８ ９．２８ ３．３５ １２．７２ 実測値 ６２．６５ ９．００ ３．３１ １２．５９
【００３１】実施例７：２，３−ビス（パルミトイルア
ミノ）−（Ｏ）−｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボ
ニル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ルアラニル｝プロパン−１−オール ８ミリモルの（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−
４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラ
ニン、８．８ミリモルの２，３−ビス（パルミトイルア
ミノ）プロパン−１−オール、８．８ミリモルのトリエ
チルアミン、４．４ミリモルの４−ジメチルアミノピリ
ジンを、５００ｍｌのテトラヒドロフラン中で３５−４
０℃で混合し、８．８ミリモルのイソプレニルクロロホ
ルメートを加え、溶液を９０分攪拌する。次に全混合物
を濃縮し、残渣を１００ｍｌのジクロロメタン中に取
り、１００ｍｌの水で洗浄し、次に１０％重炭酸ナトリ
ウムそして最後に１０％の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄する。有機層を乾燥し、次に真空下で濃縮する。ジク
ロロメタン／エタノール混合物（９５／５）を溶出液と
して用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する
ことにより、予想される生成物が固体として得られる。
【００３２】融点：７９−８０℃
【００３３】実施例８：２，３−ビス（パルミトイルア
ミノ）−（Ｏ）−｛（Ｓ）−４−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニルアラニル｝プロパン−１−オー
ル、塩酸塩 塩酸ガスで飽和した２５ｍｌのジオキサン中の実施例７
に記載の生成物５ミリモルを含有する溶液を、２０℃で
２０分攪拌する。溶媒を濃縮後、予想される生成物が塩
酸型で得られる。
【００３４】融点：１３０−１３２℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ 計算値 ６４．７３ ９．８５ ６．２９ 実測値 ６４．４２ ９．５６ ６．００
【００３５】実施例９：１，３−ビス（パルミトイルア
ミノ）−（Ｏ）−｛（Ｓ）−Ｎ−三級−ブトキシカルボ
ニル−４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ルアラニル｝イソプロパノール ２，３−ビス（パルミトイルアミノ）プロパン−１−オ
ールの代わりに１，３−ビス（パルミトイルアミノ）イ
ソプロパノールを用いて、実施例７の方法に従い、予想
される生成物が得られる。
【００３６】融点：８８−８９℃
【００３７】実施例１０：１，３−ビス（パルミトイル
アミノ）−（Ｏ）−｛（Ｓ）−４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニルアラニル｝イソプロパノール 予想される化合物は実施例９の化合物を用いて、実施例
８に記載の方法により得られる。
【００３８】融点：１５３−１５５℃ 元素分析： Ｃ ％ Ｈ ％ Ｎ ％ Ｃｌ ％ 計算値 ６４．７３ ９．８５ ６．２９ １１．２４ 実測値 ６４．５７ ９．８２ ６．１０ １２．１１
【００３９】本発明の化合物の薬理学的試験
【００４０】実施例１１：Ｐ３８８白血病に対する抗腫
瘍活性の評価（ｉ．ｐ．） この試験は以下の方法により行った：
【００４１】平均体重が１８−２２ｇの雌のＢＤＦａマ
ウスに、０日目に１０6 個の白血病細胞（Ｐ３８８）を
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。１日目に生成物を単回投
与で腹腔内投与した。活性の基準は、処理した群の長期
間生存している数であり、Ｔ／Ｃ比％で表す：
【数１】
【００４２】Ｔ／Ｃ比は１２５％より大きいかまたは等
しく、９５％より小さいかまたは等しいＴ／Ｃ比は、ゲ
ラン（ＧＥＲＡＮ Ｒ．Ｉ．）ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈ
ｅｍｏｔｅｒ．Ｒｅｐ．、３（３）、１−１００、１９
７２）が示しているように、一般的毒性の存在を示す。
【００４３】以下の結果は、これらのプロドラッグは、
実質的に低いメルファランの毒性に組合せて、特に強い
活性を有することを示している。
【表１】 （この表に示す投与量はメルファラン相当で計算されて
いる）。
【００４４】実施例１２：薬剤組成物 １００mg投与量の１０００錠の製剤： 実施例２の化合物 ・・・・・・・・・・・ １００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・ ２ｇ 小麦デンプン ・・・・・・・・・・・・・ １０ｇ 乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・ ３ｇ タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・ ３ｇ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）−アルコキシカルボニルラジカル、またはフェニル
    アルコキシカルボニルラジカル（置換されていないか、
    または１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシまたはトリハロアルキル基によりフェニ
    ル核上で置換されている）であり、Ｒ2 は以下の基： 【化２】 （式中、Ｒ3 またはＲ4 は同じであるかまたは異なり、
    直鎖または分岐鎖（Ｃ6−Ｃ19）−アルキルラジカル、
    または直鎖または分岐鎖（Ｃ6 −Ｃ19）−アルケニルラ
    ジカルであり、）のうちの任意の１つである）、その対
    掌体、ジアステレオ異性体そしてエピマー光学異性体、
    および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 は 【化３】 である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その対掌体
    そしてジアステレオ異性体、および薬剤として許容され
    る酸とのその付加塩
  3. 【請求項３】 Ｒ3 −ＣＯとＲ4 −ＣＯは同じであり、
    それぞれステアロイル基である、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物、その対掌体そしてジアステレ異性体、
    および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 −ＣＯとＲ4 −ＣＯは同じであり、
    それぞれミリストイル基である、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物、その対掌体そしてジアステレオ異性
    体、および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 −ＣＯとＲ4 −ＣＯは同じであり、
    それぞれパルミトイル基である、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物、その対掌体そしてジアステレオ異性
    体、および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 は水素原子である、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、その対掌体そしてジアステレオ異
    性体、および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 が基（Ａ）である、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物の調製法であって、出発物質として、
    アミン官能基は通常の保護基により保護されている、ラ
    セミ型または純粋な対掌体型の、式（II）のｐ−［ビス
    （２−クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン： 【化４】 （式中、Ｒ′1 は直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ア
    ルコキシカルボニルラジカル、またはフェニルアルコキ
    シカルボニルラジカル（置換されていないか、または１
    つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
    コキシまたはトリハロアルキル基によりフェニル核上で
    置換されている）である）を用い、これをジクロロメタ
    ン中の、ペプチド合成用の結合剤（例えばベンゾトリア
    ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
    ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）および
    ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ラセミ型ま
    たは純粋な対掌体型の式（III ）の１，３−ジオキソラ
    ン： 【化５】 と反応させて、式（IV）の１，３−ジオキソラン： 【化６】 （式中、Ｒ′1 は上記したのものと同じ意味を有する）
    を得て、これを酸性媒体中で式（Ｖ）の対応するジオー
    ル： 【化７】 （式中、Ｒ′1 は上記したものと同じ意味を有する）に
    変換し、これを目的の式（Ｉ）の化合物の性質に応じ
    て、 − Ｒ3 とＲ4 が同一の場合：塩基の存在下で式（VI）
    の２当量の酸クロリド： 【化８】Ｒ3 −ＣＯ−Ｃｌ （VI） （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を有
    する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の１つの具体的
    な例である式（Ｉ／ａ）の化合物： 【化９】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 は上記したものと同じ意味を有す
    る）を得るか、 − またはＲ3 とＲ4 が異なる場合：上記の式（VI）の
    １当量の酸クロリドと反応させて、モノ−およびジアセ
    チル化化合物の分離の後に、式の化合物： 【化１０】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 は上記したものと同じ意味を有す
    る）を得て、これを塩基の存在下で式（VIII）の１当量
    の酸クロリド： 【化１１】Ｒ4 −ＣＯ−Ｃｌ （VIII） と反応させて、式（Ｉ）の化合物の１つの具体的な例で
    ある式（Ｉ／ｂ）の化合物： 【化１２】 （式中、Ｒ′1 とＲ3 およびＲ4 は上記したものと同じ
    意味を有する）を得て、式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）
    の化合物は必要な場合は酸加水分解または水素化分解を
    して、それぞれ式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式
    （Ｉ／ｃ）または（Ｉ／ｄ）の化合物： 【化１３】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
    味を有する）を得て、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ
    ／ｃ）、または（Ｉ／ｄ）の化合物は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
    され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
    変換される、上記方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が基（Ａ）である、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物の調製法であって、出発物質として、
    式（IX）の化合物： 【化１４】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
    味を有する）を用い、これをジクロロメタン中の、ペプ
    チド合成用の結合剤（例えばベンゾトリアゾール−１−
    イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
    サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびジイソプロピ
    ルエチルアミン）の存在下で、アミン官能基は通常の保
    護基により保護されている、ラセミ型または純粋な対掌
    体型の式（II）のｐ−［ビス（２−クロロエチル）アミ
    ノ］フェニルアラニン 【化１５】 （式中、Ｒ′1 は直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ア
    ルコキシラジカル、またはフェニルアルコキシカルボニ
    ルラジカル（置換されていないか、または１つまたはそ
    れ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまた
    はトリハロアルキル基により置換されている）である）
    と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体的な例である、
    式（Ｉ′）の化合物： 【化１６】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ3 およびＲ4 は上記したのものと同
    じ意味を有する）を得て、これを必要な場合は、酸加水
    分解または水素化分解して、それぞれ式（Ｉ）の化合物
    の具体的な例である、式（Ｉ″）の化合物： 【化１７】 （式中、Ｒ3 とＲ4 は式（Ｉ）で定義したものと同じ意
    味を有する）を得て、式（Ｉ′）と（Ｉ″）の化合物
    は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
    され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
    変換される、上記方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が基（Ｂ）または（Ｃ）である、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製法であって、出発
    物質として、アミン官能基は通常の保護基により保護さ
    れている、ラセミ型または純粋な対掌体型の、式（II）
    のｐ−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニルア
    ラニン： 【化１８】 （式中、Ｒ′1 は 直鎖または分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
    アルコキシカルボニルラジカル、またはフェニルアルコ
    キシカルボニルラジカル（置換されていないか、または
    １つまたはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、ア
    ルコキシまたはトリハロアルキル基によりフェニル核上
    で置換されている）である）を用い、これをイソプロペ
    ニルクロロホルメート、トリエチルアミンおよび４−ジ
    メチルアミノピリジンの存在下で、 − 式（Ｘａ）の化合物： 【化１９】 − または式（Ｘｂ）の化合物と反応させて、それぞれ
    式（Ｉ）の化合物の具体的な例である、式（Ｉ／ｅ）ま
    たは（Ｉ／ｆ）の化合物： 【化２０】 を得て、式（Ｉ／ｅ）または（Ｉ／ｆ）の化合物は必要
    な場合は酸加水分解または水素化分解をして、それぞれ
    式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ／ｇ）また
    は（Ｉ／ｈ）の化合物： 【化２１】 を得て、式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）、また
    は（Ｉ／ｈ）の化合物は： − 適宜、通常の精製法に従って精製され、 − 必要な場合は、通常の精製法に従って異性体は分離
    され、そして − 随時、薬剤として許容される酸によりその付加塩に
    変換される、上記方法。
  10. 【請求項１０】 単独で、１つまたはそれ以上の不活性
    で、非毒性のそして薬剤として許容される賦形剤ととも
    に、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物
    を、活性成分として含有する薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 癌の治療に有用である、請求項１０記
    載の薬剤組成物。
JP5320372A 1992-12-21 1993-12-20 新規フェニルアラニン化合物、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 Pending JPH06247914A (ja)

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