JPS6112911B2 - - Google Patents
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- JPS6112911B2 JPS6112911B2 JP56168516A JP16851681A JPS6112911B2 JP S6112911 B2 JPS6112911 B2 JP S6112911B2 JP 56168516 A JP56168516 A JP 56168516A JP 16851681 A JP16851681 A JP 16851681A JP S6112911 B2 JPS6112911 B2 JP S6112911B2
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- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
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Description
本発明はアザビシクロオクタン−カルボン酸、
それらの製造方法及びそれらカルボン酸を含有す
る製薬組成物に関する。 さらに特定的には、本発明は一般式（） ｛式中、Ａはビニレン又はジメチレン基を表わ
し、ｑは０又は１であり、Ｒは低級アルキル基を
表わし、Ｘは−Ｓ−又は−NH−基を表わし、R1
は水素原子は式
それらの製造方法及びそれらカルボン酸を含有す
る製薬組成物に関する。 さらに特定的には、本発明は一般式（） ｛式中、Ａはビニレン又はジメチレン基を表わ
し、ｑは０又は１であり、Ｒは低級アルキル基を
表わし、Ｘは−Ｓ−又は−NH−基を表わし、R1
は水素原子は式
の化合物とを還元的アルキル化反応に付すること
により、一般式 （式中、Ａ、Ｒ、ｑ、R2及びR3は前記の意味を有
する） の化合物のラセミ体、光学異性体、塩および酸付
加塩を製造する方法に関する。 一般式（）の中間化合物は新規であり、これ
も本発明に包含される。これらの化合物は一般式
（） （式中、Ａは前記で与えた意味を有し、そしてR6
は任意に置換されているフエニルのような基であ
る） のイミダゾーピリジンを水酸化ナトリウムの水溶
液とともに沸とうさせる方法のような通常の方法
の１つを用いる加水分解反応に付すことによる方
法によつて製造した。式（）の化合物はベン−
イシヤイ（BEN−ISHAI）及びゴールドステン
（GOLD−SVEIN）によつて記述されている（テ
トラヘドロン〔Tetrahedron〕27、第3119〜3127
（1971年））。 次の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン ステツプＡ （３RS）−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクタン 3.8ｇ（0.0148モル）の８・8a−ジヒドロ−
１・３−ジオキソ−５・８−メタノール−２−フ
エニル−（2H・5H）−イミダゾ〔１・５−ａ〕ピ
リジン（ベン−イシヤイ及びイー・ゴールドステ
インのテトラヘドロン第27巻第3119〜3127ページ
に従つて合成）を30mlの4N水酸化ナトリウムと
10mlのメタノールの溶液に懸濁する。この混合物
を24時間加熱、還流し、冷却し、そして過し、
その液を30mlの4N塩酸で酸性にし、次いで200
mlのイオン交換樹脂ダウエツクス50H+（Dowex
50H+）に通す。 樹脂を蒸留水で流出液中に塩化物イオンが存在
しなくなるまで洗浄した後、所望とされる化合物
を500mlの1Nアンモニアにより溶離させる。溶離
液を蒸発乾固すると、そのアンモニア性溶離液は
所望とされる生成物である残分を残す。 収量：1.8ｇ（78％） 融点（コフラーブロツク〔kofler block〕）：253
〜255゜ ステツプＢ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボ
キシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 前記ステツプで得られた0.850ｇ（0.0055モ
ル）の（３RS）−２−アザ−３−カルボキシビシ
クロ〔２・２・２〕オクタンを1.33ｇ（0.011モ
ル）のＮ−ジメチルアニリンの40mlの塩化メチレ
ン中溶液に懸濁する。 １ｇ（0.0055モル）の（２RS）−３−アセチル
チオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを前記
溶液に室温で撹拌しながら５分間以内で滴下す
る。撹拌を15時間続ける。得られた溶液を150ｇ
の砕氷と30mlの1N塩酸水溶液から成る混合物に
注加する。その有機相を抜き取り、1NHClで、次
いで蒸留水で中性になるまで洗浄し、CaSO4上で
乾燥し、過し、濃縮、乾燥し、そしてその蒸発
残分をシリカ（メルクF254〔MerckF254〕）上で
溶離剤として塩化メチレン／メタノール昆合物
（95／５）を使用するクロマトグラフにかける。 所望される生成物が油の形で0.550ｇ（34％）
得られる。生成物のIR及びNMRスペクトル
（D2O中）は次の期待された構造と一致する。 IR：（OH）：3600〜2300cm-1 （CO）酸：1730cm-1 （CO）チオエーテル：1680cm-1 （CO）アミド：1625cm-1 NMR（内部標準物質トリメチルシラン
（TMS）） ａ位1H：7.6ppm（D20で交換可能） ｂ位1H：4.35ppm（マルチプレツト） ｃ位1H：4.0ppm（マルチプレツト） ｄ位3H：3.0ppm（マルチプレツト） ｅ位3H：2.3ppm（シングルレツト） ｆ位9H：1.75ppm（マルチプレツト） ｇ位3H：1.2ppm（マルチプレツト） ステツプＣ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン 窒素下で、前記ステツプで合成した0.500ｇ
（0.0017モル）の（３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−アセ
チルチオ−２−メチルプロピオニル〕−２−アザ
−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタ
ンを1.7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と25mlの
エタノールとの混合物に溶解する。15時間の接触
後、エタノールを真空蒸発させ、その水溶液をエ
ーテルで抽出し、1.7mlの1N塩酸水溶液で正確に
中和し、そして蒸発乾固する。この残分は所望の
生成物（0.0995ｇの塩化ナトリウムとの混合物の
形で0.3ｇ）を構成している。この生成物をD2O
溶液中でNMRによつて試験すると、次の構造で
あることが示される。
により、一般式 （式中、Ａ、Ｒ、ｑ、R2及びR3は前記の意味を有
する） の化合物のラセミ体、光学異性体、塩および酸付
加塩を製造する方法に関する。 一般式（）の中間化合物は新規であり、これ
も本発明に包含される。これらの化合物は一般式
（） （式中、Ａは前記で与えた意味を有し、そしてR6
は任意に置換されているフエニルのような基であ
る） のイミダゾーピリジンを水酸化ナトリウムの水溶
液とともに沸とうさせる方法のような通常の方法
の１つを用いる加水分解反応に付すことによる方
法によつて製造した。式（）の化合物はベン−
イシヤイ（BEN−ISHAI）及びゴールドステン
（GOLD−SVEIN）によつて記述されている（テ
トラヘドロン〔Tetrahedron〕27、第3119〜3127
（1971年））。 次の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン ステツプＡ （３RS）−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクタン 3.8ｇ（0.0148モル）の８・8a−ジヒドロ−
１・３−ジオキソ−５・８−メタノール−２−フ
エニル−（2H・5H）−イミダゾ〔１・５−ａ〕ピ
リジン（ベン−イシヤイ及びイー・ゴールドステ
インのテトラヘドロン第27巻第3119〜3127ページ
に従つて合成）を30mlの4N水酸化ナトリウムと
10mlのメタノールの溶液に懸濁する。この混合物
を24時間加熱、還流し、冷却し、そして過し、
その液を30mlの4N塩酸で酸性にし、次いで200
mlのイオン交換樹脂ダウエツクス50H+（Dowex
50H+）に通す。 樹脂を蒸留水で流出液中に塩化物イオンが存在
しなくなるまで洗浄した後、所望とされる化合物
を500mlの1Nアンモニアにより溶離させる。溶離
液を蒸発乾固すると、そのアンモニア性溶離液は
所望とされる生成物である残分を残す。 収量：1.8ｇ（78％） 融点（コフラーブロツク〔kofler block〕）：253
〜255゜ ステツプＢ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボ
キシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 前記ステツプで得られた0.850ｇ（0.0055モ
ル）の（３RS）−２−アザ−３−カルボキシビシ
クロ〔２・２・２〕オクタンを1.33ｇ（0.011モ
ル）のＮ−ジメチルアニリンの40mlの塩化メチレ
ン中溶液に懸濁する。 １ｇ（0.0055モル）の（２RS）−３−アセチル
チオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを前記
溶液に室温で撹拌しながら５分間以内で滴下す
る。撹拌を15時間続ける。得られた溶液を150ｇ
の砕氷と30mlの1N塩酸水溶液から成る混合物に
注加する。その有機相を抜き取り、1NHClで、次
いで蒸留水で中性になるまで洗浄し、CaSO4上で
乾燥し、過し、濃縮、乾燥し、そしてその蒸発
残分をシリカ（メルクF254〔MerckF254〕）上で
溶離剤として塩化メチレン／メタノール昆合物
（95／５）を使用するクロマトグラフにかける。 所望される生成物が油の形で0.550ｇ（34％）
得られる。生成物のIR及びNMRスペクトル
（D2O中）は次の期待された構造と一致する。 IR：（OH）：3600〜2300cm-1 （CO）酸：1730cm-1 （CO）チオエーテル：1680cm-1 （CO）アミド：1625cm-1 NMR（内部標準物質トリメチルシラン
（TMS）） ａ位1H：7.6ppm（D20で交換可能） ｂ位1H：4.35ppm（マルチプレツト） ｃ位1H：4.0ppm（マルチプレツト） ｄ位3H：3.0ppm（マルチプレツト） ｅ位3H：2.3ppm（シングルレツト） ｆ位9H：1.75ppm（マルチプレツト） ｇ位3H：1.2ppm（マルチプレツト） ステツプＣ （３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン 窒素下で、前記ステツプで合成した0.500ｇ
（0.0017モル）の（３RS・2′RS）−Ｎ−〔３−アセ
チルチオ−２−メチルプロピオニル〕−２−アザ
−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタ
ンを1.7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と25mlの
エタノールとの混合物に溶解する。15時間の接触
後、エタノールを真空蒸発させ、その水溶液をエ
ーテルで抽出し、1.7mlの1N塩酸水溶液で正確に
中和し、そして蒸発乾固する。この残分は所望の
生成物（0.0995ｇの塩化ナトリウムとの混合物の
形で0.3ｇ）を構成している。この生成物をD2O
溶液中でNMRによつて試験すると、次の構造で
あることが示される。
【表】
積分値も一致した。
実施例 ２
（３RS・４RS・７RS・1′RS）−Ｎ−〔Ｎ−（１
−エトキシカルボニルペンチル）−（Ｓ）−アラ
ニル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５ ステツプＡ （３RS・４RS・７RS）−２−アザ−３−カルボ
キシビシクロ〔２・２・２〕オクテン−５ ベン−イシヤイらの方法（実施例１、Ａを参
照）に従つて合成した34.5ｇ（0.119モル）の
１・３−ジオキソ−５・８−エタノ−２−（４−
クロロフエニル）−（2H・5H）−イミダゾ〔１・
５−ａ〕ピリジンを3.55ml（1.42モル）の4N水酸
化ナトリウム水溶液とともに窒素下で５時間加
熱、還流する。 ５゜まで冷却後、14ｇの４−クロロアニリンを
乾燥し、その液を濃塩酸でPH１まで酸性にす
る。過された溶液を800mlの樹脂（ダウエツク
ス（H+）50WX−８）に通す。蒸留水で塩化物イ
オンが存在しなくなるまで洗浄した後、所望され
る生成物を2250mlの1Nアンモニアを用いて溶離
する。そのアンモニア性溶離液を40゜において水
流ポンプによる真空下で濃縮、乾燥する。 収量17.5ｇ（理論収率の96.2％） 元素分析：C8H11NO2 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.72 7.24 9.14 測定値 62.30 6.87 9.10 IR：OH及びNH2 +3600〜3200cm-1 COO- 1630cm− NMR：（D2O使用、積分値も一致した） 4H 1.3〜2.1ppm 2H 6.5ppm 1H 4.3ppm 1H 3.7ppm 1H 3.25ppm ステツプＢ （３RS・４RS・７RS）−２−アザ−３−メトキ
シカルボニルビシクロ〔２・２・２〕オクテン
−５塩酸塩 前記ステツプＡで合成した１ｇ（0.0065モル）
のアミノ酸を15mlの無水メタノールに溶解し、そ
して＋５゜を超えない温度で1.5モルの塩化チオ
ニルを滴加する。この混合物を還流下で２時間加
熱し、次いで40゜において水流ポンプを用いて真
空下で濃縮、乾燥する。所望の生成物が1.2ｇ
（理論収率の90％）得られる。 m.p.＝207（分解） IR：CO（エステル）1740cm-1 NH2 +2800〜2200cm-1 この粗製生成物を追加精製せずに次の段階に用
いる。 ステツプＣ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−アラニル〕−２−アザ−３−メ
トキシカルボニルビシクロ〔２・２・２〕オク
テン−５ 前記のステツプに記載した方法により合成した
8.9ｇ（0.044モル）のエステルを6.15ml（0.044モ
ル）のトリエチルアミンの存在下で70mlのジメチ
ルホルムアミド（DMF）に溶解する。室温に保
持されている得られた溶液に − 45mlのDMFに溶解した8.3ｇの（Ｓ）−tert−
Boc.−アラニン − 55mlのDMFに溶解した6.45ｇ（0.044モル）
のヒドロキシベンズトリアゾール（HOBT）及
び − 80mlのクロロホルムに溶解した9.05ｇ
（0.044モル）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCCI） を連続添加する。 撹拌を24時間行つた後、生成したジシクロヘキ
シル尿素（DCU）を過し、その液を50℃に
おいて水流ポンプによる真空下で濃縮、乾燥す
る。その残分を250mlの酢酸エチルに溶解し、そ
の溶液を過し、そして ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 ３×50mlの10％クエン酸水溶液、 ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 ３×50mlの飽和NaHCO3水溶液、 ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 で連続洗浄し、次いでCaSO4上で乾燥し、過
し、そして濃縮、乾燥する。 所望の生成物が非常に粘稠な油の形で12.8ｇ
（86.5％）得られる。 元素分析：C17H26N2O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.34 7.74 8.28 測定値 60.10 7.79 8.21 IR：NH 3400〜3300cm-1 COアミド 1700cm-1及び1510cm-1 COエステル 1750cm-1 NMR 2H（6.1〜6.8ppm） 1H（5.2〜5.8ppm）交換可能 3H（4.2〜4.9ppm） 3H（3.73ppm） 1H（3.2ppm） 9H（1.5ppm） 7H（1.2〜2.2ppm） ステツプＤ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（Ｓ）−アラニル〕−２−アザ−
３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクテ
ン−５ 前記ステツプで得られた12.8ｇ（0.038モル）
の化合物を40mlの1N水酸化ナトリウムの存在下
で140mlのメタノールに溶解する。室温で８時間
撹拌を行つた後、その溶液を30℃において水流ポ
ンプによる真空下で濃縮、乾燥し、そしてその残
分を150mlの水に溶解し、未鹸化物質を分離する
ために少量の酢酸エチルで抽出し、次いで40mlの
1N HClで酸性にする。沈殿した酸を２×100mlの
硫酸エチルで抽出し、そのエーテル性溶液を
CaSO4上で乾燥し、過し、そして濃縮、乾燥す
る。11.1ｇ（理論収率の90％）の所望生成物が得
られる。 IR：NH及びOH 3420cm-1及び3300〜2300cm-1 CO（酸及びアミド）1700cm-1 CO（三級アミド）1635cm-1及び1500cm-1 NMR：1H（8.4ppm）交換可能 2H（6.3〜6.6ppm） 1H（5.5ppm）交換可能 3H（3.9〜4.8ppm） 1H（2.9〜3.5ppm） 16H（１〜2ppm） ステツプＥ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔（Ｓ）−アラニ
ル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５。 前記ステツプで得られた11.1ｇ（0.034モル）
の化合物を95mlの塩化メチレンに溶解し、そして
０、＋５゜に冷却したその溶液に撹拌しながら75
mlのトリフルオロ酢酸の80mlの塩化メチレン中溶
液を滴下する。０、＋５゜で撹拌しながら１時
間、次いで25゜でさらに１時間の接触後、その溶
液を水流ポンプによる真空下で、次いで滑り羽根
型回転ポンプによる真空下（0.1mmHg）で濃縮、
乾燥する。 得られた粗製生成物（13.6ｇ）を水溶液の形で
樹脂（ダウエツクス50H+）に通し、その樹脂を蒸
留水で洗浄し、次いで所望の生成物を１の1N
アンモニアで溶離する。アンモニア性溶離液の蒸
発乾固は予期された生成物を生成させる。 収量 6.3（理論収率の83％） 元素分析：C11H16N2O3 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.91 7.19 12.50 測定値 57.80 7.09 12.83 IR及びNMR：表を参照 ステツプＦ （３RS・４RS・７RS・1′RS）−Ｎ−〔Ｎ−（１
−エトキシカルボニルペンチル）−（Ｓ）−アラ
ニル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５ （次表の化合物No.8） 前記ステツプで得られた１ｇ（0.045モル）の
化合物を撹拌しながら55mlの無水エタノールに13
ｇの４Åの分子ふるい及び2.85ｇ（0.018モル）
のエチル ２−オキソヘキサノエート（b.p.15＝
89〜91℃、ピー・エー・マニス〔P.A.MANIS〕
及びエム・タブリユー・パスケ〔M.W.
PATHKE〕のジヤーナル オブ オーガニツク
ケミストリー〔J.Org.Chem〕454952〜54
（1980）により合成）の存在下で溶解する。撹拌
を室温で１時間行つた後、0.28ｇ（0.0045モル）
のシアノホウ化水素ナトリウムの2.25mlの無水エ
タノール中溶液を６時間以内添加する。撹拌を15
時間続け、次いでその溶液を過し、濃縮、乾燥
し、そして50mlのNaCl水溶液に溶解する。エー
テルで抽出して過剰のケトエステルを分離した
後、その水性相を少量の1N HClでPH３にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。その有機相をCaSO4
上で乾燥し、次いで過し、そして濃縮、乾燥す
る。その蒸発残分はナトリウム塩の形の所望生成
物である。 元素分析：C19H29N2NaO5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.75 7.53 7.21 測定値 58.74 7.71 7.48 上記実施例の化合物及び同じ方法で合成した式
（）の他の化合物を次表に示す。
−エトキシカルボニルペンチル）−（Ｓ）−アラ
ニル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５ ステツプＡ （３RS・４RS・７RS）−２−アザ−３−カルボ
キシビシクロ〔２・２・２〕オクテン−５ ベン−イシヤイらの方法（実施例１、Ａを参
照）に従つて合成した34.5ｇ（0.119モル）の
１・３−ジオキソ−５・８−エタノ−２−（４−
クロロフエニル）−（2H・5H）−イミダゾ〔１・
５−ａ〕ピリジンを3.55ml（1.42モル）の4N水酸
化ナトリウム水溶液とともに窒素下で５時間加
熱、還流する。 ５゜まで冷却後、14ｇの４−クロロアニリンを
乾燥し、その液を濃塩酸でPH１まで酸性にす
る。過された溶液を800mlの樹脂（ダウエツク
ス（H+）50WX−８）に通す。蒸留水で塩化物イ
オンが存在しなくなるまで洗浄した後、所望され
る生成物を2250mlの1Nアンモニアを用いて溶離
する。そのアンモニア性溶離液を40゜において水
流ポンプによる真空下で濃縮、乾燥する。 収量17.5ｇ（理論収率の96.2％） 元素分析：C8H11NO2 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.72 7.24 9.14 測定値 62.30 6.87 9.10 IR：OH及びNH2 +3600〜3200cm-1 COO- 1630cm− NMR：（D2O使用、積分値も一致した） 4H 1.3〜2.1ppm 2H 6.5ppm 1H 4.3ppm 1H 3.7ppm 1H 3.25ppm ステツプＢ （３RS・４RS・７RS）−２−アザ−３−メトキ
シカルボニルビシクロ〔２・２・２〕オクテン
−５塩酸塩 前記ステツプＡで合成した１ｇ（0.0065モル）
のアミノ酸を15mlの無水メタノールに溶解し、そ
して＋５゜を超えない温度で1.5モルの塩化チオ
ニルを滴加する。この混合物を還流下で２時間加
熱し、次いで40゜において水流ポンプを用いて真
空下で濃縮、乾燥する。所望の生成物が1.2ｇ
（理論収率の90％）得られる。 m.p.＝207（分解） IR：CO（エステル）1740cm-1 NH2 +2800〜2200cm-1 この粗製生成物を追加精製せずに次の段階に用
いる。 ステツプＣ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−アラニル〕−２−アザ−３−メ
トキシカルボニルビシクロ〔２・２・２〕オク
テン−５ 前記のステツプに記載した方法により合成した
8.9ｇ（0.044モル）のエステルを6.15ml（0.044モ
ル）のトリエチルアミンの存在下で70mlのジメチ
ルホルムアミド（DMF）に溶解する。室温に保
持されている得られた溶液に − 45mlのDMFに溶解した8.3ｇの（Ｓ）−tert−
Boc.−アラニン − 55mlのDMFに溶解した6.45ｇ（0.044モル）
のヒドロキシベンズトリアゾール（HOBT）及
び − 80mlのクロロホルムに溶解した9.05ｇ
（0.044モル）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCCI） を連続添加する。 撹拌を24時間行つた後、生成したジシクロヘキ
シル尿素（DCU）を過し、その液を50℃に
おいて水流ポンプによる真空下で濃縮、乾燥す
る。その残分を250mlの酢酸エチルに溶解し、そ
の溶液を過し、そして ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 ３×50mlの10％クエン酸水溶液、 ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 ３×50mlの飽和NaHCO3水溶液、 ２×50mlの飽和NaCl水溶液、 で連続洗浄し、次いでCaSO4上で乾燥し、過
し、そして濃縮、乾燥する。 所望の生成物が非常に粘稠な油の形で12.8ｇ
（86.5％）得られる。 元素分析：C17H26N2O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.34 7.74 8.28 測定値 60.10 7.79 8.21 IR：NH 3400〜3300cm-1 COアミド 1700cm-1及び1510cm-1 COエステル 1750cm-1 NMR 2H（6.1〜6.8ppm） 1H（5.2〜5.8ppm）交換可能 3H（4.2〜4.9ppm） 3H（3.73ppm） 1H（3.2ppm） 9H（1.5ppm） 7H（1.2〜2.2ppm） ステツプＤ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（Ｓ）−アラニル〕−２−アザ−
３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクテ
ン−５ 前記ステツプで得られた12.8ｇ（0.038モル）
の化合物を40mlの1N水酸化ナトリウムの存在下
で140mlのメタノールに溶解する。室温で８時間
撹拌を行つた後、その溶液を30℃において水流ポ
ンプによる真空下で濃縮、乾燥し、そしてその残
分を150mlの水に溶解し、未鹸化物質を分離する
ために少量の酢酸エチルで抽出し、次いで40mlの
1N HClで酸性にする。沈殿した酸を２×100mlの
硫酸エチルで抽出し、そのエーテル性溶液を
CaSO4上で乾燥し、過し、そして濃縮、乾燥す
る。11.1ｇ（理論収率の90％）の所望生成物が得
られる。 IR：NH及びOH 3420cm-1及び3300〜2300cm-1 CO（酸及びアミド）1700cm-1 CO（三級アミド）1635cm-1及び1500cm-1 NMR：1H（8.4ppm）交換可能 2H（6.3〜6.6ppm） 1H（5.5ppm）交換可能 3H（3.9〜4.8ppm） 1H（2.9〜3.5ppm） 16H（１〜2ppm） ステツプＥ （３RS・４RS・７RS）−Ｎ−〔（Ｓ）−アラニ
ル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５。 前記ステツプで得られた11.1ｇ（0.034モル）
の化合物を95mlの塩化メチレンに溶解し、そして
０、＋５゜に冷却したその溶液に撹拌しながら75
mlのトリフルオロ酢酸の80mlの塩化メチレン中溶
液を滴下する。０、＋５゜で撹拌しながら１時
間、次いで25゜でさらに１時間の接触後、その溶
液を水流ポンプによる真空下で、次いで滑り羽根
型回転ポンプによる真空下（0.1mmHg）で濃縮、
乾燥する。 得られた粗製生成物（13.6ｇ）を水溶液の形で
樹脂（ダウエツクス50H+）に通し、その樹脂を蒸
留水で洗浄し、次いで所望の生成物を１の1N
アンモニアで溶離する。アンモニア性溶離液の蒸
発乾固は予期された生成物を生成させる。 収量 6.3（理論収率の83％） 元素分析：C11H16N2O3 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.91 7.19 12.50 測定値 57.80 7.09 12.83 IR及びNMR：表を参照 ステツプＦ （３RS・４RS・７RS・1′RS）−Ｎ−〔Ｎ−（１
−エトキシカルボニルペンチル）−（Ｓ）−アラ
ニル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクテン−５ （次表の化合物No.8） 前記ステツプで得られた１ｇ（0.045モル）の
化合物を撹拌しながら55mlの無水エタノールに13
ｇの４Åの分子ふるい及び2.85ｇ（0.018モル）
のエチル ２−オキソヘキサノエート（b.p.15＝
89〜91℃、ピー・エー・マニス〔P.A.MANIS〕
及びエム・タブリユー・パスケ〔M.W.
PATHKE〕のジヤーナル オブ オーガニツク
ケミストリー〔J.Org.Chem〕454952〜54
（1980）により合成）の存在下で溶解する。撹拌
を室温で１時間行つた後、0.28ｇ（0.0045モル）
のシアノホウ化水素ナトリウムの2.25mlの無水エ
タノール中溶液を６時間以内添加する。撹拌を15
時間続け、次いでその溶液を過し、濃縮、乾燥
し、そして50mlのNaCl水溶液に溶解する。エー
テルで抽出して過剰のケトエステルを分離した
後、その水性相を少量の1N HClでPH３にし、次
いで酢酸エチルで抽出する。その有機相をCaSO4
上で乾燥し、次いで過し、そして濃縮、乾燥す
る。その蒸発残分はナトリウム塩の形の所望生成
物である。 元素分析：C19H29N2NaO5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.75 7.53 7.21 測定値 58.74 7.71 7.48 上記実施例の化合物及び同じ方法で合成した式
（）の他の化合物を次表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物の薬理作用の研究
本発明による化合物を知覚作用中の犬に対する
i.v.投与又はp.o.投与によつて試験した。 犬の動脈血圧を血圧検出計（ステータム
〔Statham〕P23D6）によつて大腿動脈を通して
の大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値
は記録装置（ブラツシユ400〔Brush 400〕）によ
つて記録した。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンを
それらの動物に0.3γ/Kgの剤量で静脈注射する。
投与量／活性曲線がこれらのホルモンのそれぞれ
について得られる。本発明による化合物を次に１
〜10mg/Kgの剤量で経口又は静脈内投与する。こ
のとき第二の投与量／活性曲線が試験製品の投与
後のアンギオテンシン及びアンギオテンシン
について得られる。 50〜100％の範囲は投与後30〜90分に起り、そ
して40〜80％は投与後６時間以上でも残つてい
る。高血圧性効果の抑制があることが観察され
た。ある種の化合物は24時間後も活性が残つてい
た。このようケースは従来知られていたこのタイ
プのどの化合物によつても認められていない。さ
らに、本発明の化合物は急性毒性を持たない（二
十日ねずみにおいてLD0＞500mg/Kg）。 調合例 錠剤1000個について
i.v.投与又はp.o.投与によつて試験した。 犬の動脈血圧を血圧検出計（ステータム
〔Statham〕P23D6）によつて大腿動脈を通して
の大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値
は記録装置（ブラツシユ400〔Brush 400〕）によ
つて記録した。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンを
それらの動物に0.3γ/Kgの剤量で静脈注射する。
投与量／活性曲線がこれらのホルモンのそれぞれ
について得られる。本発明による化合物を次に１
〜10mg/Kgの剤量で経口又は静脈内投与する。こ
のとき第二の投与量／活性曲線が試験製品の投与
後のアンギオテンシン及びアンギオテンシン
について得られる。 50〜100％の範囲は投与後30〜90分に起り、そ
して40〜80％は投与後６時間以上でも残つてい
る。高血圧性効果の抑制があることが観察され
た。ある種の化合物は24時間後も活性が残つてい
た。このようケースは従来知られていたこのタイ
プのどの化合物によつても認められていない。さ
らに、本発明の化合物は急性毒性を持たない（二
十日ねずみにおいてLD0＞500mg/Kg）。 調合例 錠剤1000個について
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） ｛式中、Ａはビニレン又はジメチレン基を表わ
し、 ｑは０又は１であり、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｘは−Ｓ−又は−NH−を表わし、 R1は水素原子又は式 〔ただし、R2は低級アルコキシ基を表わし、R3は
水素原子、合計で８個以下の炭素原子を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基若しくはフエニ
ルアルキル基、又は式 （ただし、R4は低級アルキル基又は（C3〜C6）−
シクロアルキル基であり、R5は（C3〜C6）−シク
ロアルキル基又は（低級アルコキシ）カルボニル
基であるの基を表わす〕の基を表わす｝ を有する化合物のラセミ体、光学異性体およびそ
れらの治療上適合性のある有機塩基又は無機塩基
との塩、ならびにＸがNHである式（）の化合
物の治療上適合性のある鉱酸又は有機酸との酸付
加塩化合物。 ２ 式（）中のＡがジメチレン基を表わす前記
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式（）中のＸがNHを表わし、R3が８個以
下の炭素原子を有するアルキル又はフエニルアル
キル基を表わす前記特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載の化合物。 ４ 式（）中のＲがメチル基である前記特許請
求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合
物。 ５ 式（）の化合物が（3RS、2′RS）−Ｎ−〔３
−メルカプト−２−メチルプロピオニル〕−２−
アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オ
クタン及びその（Ｓ）異性体である前記特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 式（）の化合物が（3S・1′RS）−Ｎ−〔Ｎ
−（１−エトキシカボニル−３−メチルブチル）−
（Ｓ）−アラニル〕−２−アザ−３−カルボキシビ
シクロ〔２・２・２〕オクタン、その（Ｓ）異性
体及びそれらのナトリウム塩である前記特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ７ （3S・1′RS）−Ｎ−〔Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−（Ｓ）−アラニ
ル〕−２−アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・
２・２〕オクタン、その（Ｓ）異性体、ならびに
それらのナトリウム塩及びトリフルオロアセテー
トである前記特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ８ 一般式 （式中、Ａはビニレン又はジメチレン基を表わ
し、R′はヒドロキシ又は低級アルコキシ基を表
わす）のアザビシクロオクタン−カルボン酸、又
はそのエステルを、 一般式 （式中、ｑは０又は１であり、Ｒはアルキル基で
あり、X′はアセチル、ベンジルオキシカルボニ
ル又はｔ−ブトキシカルボニルから選択されるア
シル基で保護されているSH又はNH2基を表わ
す）で表わされる化合物又はその官能性誘導体と
反応させて、 一般式 （式中、Ａ、R′、Ｒ、X′およびｑは前記意味を有
する）の化合物を生成させ、次いで生成化合物の
保護基を離脱し、次いでR′が低級アルコキシ基
の場合にはそのエステル基を加水分解し、所望に
より生成するラセミ体の光学的異性化、化合物の
治療上適合性のある有機塩基又は無機塩基との
塩、又は後記（）式のＸが−NH−基の場合の
酸付加塩の形成を行なうことを特徴とする。 一般式 （式中、Ａ、Ｒおよびｑは前記意味を有し、Ｘは
−Ｓ−又は−NH−基を表わす）を有する化合物
のラセミ体、光学異性体、塩および酸付加塩の製
造方法。 ９ 一般式 （式中、Ａはビニレン又はジメチレン基を表わ
し、R′はヒドロキシ又は低級アルコキシ基を表
わす）のアザビシクロオクタン−カルボン酸、又
はそのエステルを、 一般式 （式中、ｑは０又は１であり、Ｒはアルキル基で
あり、X′はアセチル、ベンジルオキシカルボニ
ル又はｔ−ブトキシカルボニルから選択されるア
シル基で保護されている−NH2基を表わす）で表
わされる化合物又はその官能性誘導体と反応させ
て、 一般式 （式中、Ａ、R′、Ｒ、X″およびｑは前記意味を有
する）の化合物を生成させ、次いで生成化合物の
保護基を離脱し、次いでR′が低級アルコキシ基
の場合にはそのエステル基を加水分解し、かくし
て得られる一般式 （式中、Ａ、Ｒおよびｑは前記意味を有し、Ｘは
−NH−基を表わす）を有する化合物と、 一般式 R2−CO−CO−R3 （） 〔式中、R2は低級アルコキシ基を表わし、R3は水
素原子、合計で８個以下の炭素原子を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状アルキル基若しくはフエニル
アルキル基、又は式、 〔但し、R4は低級アルキル基又は（C3〜C6）−シ
クロアルキル基を表わし、R5は（C3〜C6）−シク
ロアルキル基又は（低級アルコキシ）カルボニル
基を表わす）の基である〕の化合物とを還元的に
アルキル化反応させることから成り、所望によ
り、生成するラセミ体を光学的異性化し、化合物
の治療上適合性のある有機塩基又は無機塩基との
塩、又は酸付加塩の形成を行なうことを特徴とす
る、一般式 （式中、Ａ、Ｒ、ｑ、R2及びR3は前記意味を有す
る）を有する化合物のラセミ体、光学異性体、塩
および酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022438A FR2492381A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5798281A JPS5798281A (en) | 1982-06-18 |
| JPS6112911B2 true JPS6112911B2 (ja) | 1986-04-10 |
Family
ID=9247120
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56168516A Granted JPS5798281A (en) | 1980-10-21 | 1981-10-21 | Azabicyclooctane-carboxylic acid, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
| JP60252137A Granted JPS61126025A (ja) | 1980-10-21 | 1985-11-12 | アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60252137A Granted JPS61126025A (ja) | 1980-10-21 | 1985-11-12 | アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0051020B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5798281A (ja) |
| KR (1) | KR860001877B1 (ja) |
| AR (1) | AR228621A1 (ja) |
| AT (1) | ATE8892T1 (ja) |
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| DD (1) | DD201891A5 (ja) |
| DE (1) | DE3165428D1 (ja) |
| DK (1) | DK162444C (ja) |
| EG (1) | EG15419A (ja) |
| ES (1) | ES8301927A1 (ja) |
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| FR (2) | FR2492381A1 (ja) |
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| HU (1) | HU185058B (ja) |
| IE (1) | IE51823B1 (ja) |
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| MX (1) | MX155032A (ja) |
| NO (1) | NO155098C (ja) |
| NZ (1) | NZ198701A (ja) |
| OA (1) | OA06930A (ja) |
| PH (1) | PH17338A (ja) |
| PT (1) | PT73857B (ja) |
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| YU (1) | YU42587B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| DE3227055A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246757A1 (de) * | 1982-12-17 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
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| DE3707911C1 (de) * | 1987-03-12 | 1988-03-31 | Texaco Ag | Bicyclische Aminkatalysatoren |
| FR2619813B1 (fr) * | 1987-08-28 | 1991-05-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2635684A1 (fr) * | 1988-08-24 | 1990-03-02 | Adir | Utilisation de derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane (2.2.2) carboxylique - 3 pour l'obtention de medicaments destines au traitement des maladies consecutives a l'alteration de la paroi vasculaire ainsi qu'aux troubles de la microcirculation |
| JPH0426348U (ja) * | 1990-06-25 | 1992-03-02 | ||
| TW197945B (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JP2004509072A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-03-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法 |
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| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
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|---|---|---|---|---|
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