JPH0624964A - ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 - Google Patents
ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な
塩と、スフェロイド化剤と、必要によって他の医薬的に
容認可能な賦形剤とからなるスフェロイドの形態の、水
溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩を含む医
薬組成物を提供する。 【構成】好ましくは、活性成分は塩酸ヒドロモルホンで
ある。驚くべきことに、未被覆のスフェロイドが、標準
放出ではなくて期待通りの調整放出を与える。放出を遅
らせるために放出制御フィルムコーティングは必須であ
ると考えられていた。
塩と、スフェロイド化剤と、必要によって他の医薬的に
容認可能な賦形剤とからなるスフェロイドの形態の、水
溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩を含む医
薬組成物を提供する。 【構成】好ましくは、活性成分は塩酸ヒドロモルホンで
ある。驚くべきことに、未被覆のスフェロイドが、標準
放出ではなくて期待通りの調整放出を与える。放出を遅
らせるために放出制御フィルムコーティングは必須であ
ると考えられていた。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与用の医薬組成
物及びその製造方法に係わる。特に本発明は、水溶性活
性成分と、該活性成分の調整放出を与えるスフェロイド
化剤とを含む未被覆のスフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉ
ｄ）からなる医薬組成物に係わる。
物及びその製造方法に係わる。特に本発明は、水溶性活
性成分と、該活性成分の調整放出を与えるスフェロイド
化剤とを含む未被覆のスフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉ
ｄ）からなる医薬組成物に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】医薬分
野において水溶性活性成分は、その溶解速度を最大化す
る目的で通常は不溶性賦形剤と一緒に製剤化される。広
範に使用されているこのような水不溶性医薬賦形剤の１
つは微晶質セルロースである。微晶質セルロースは、ス
フェロイド化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）による
スフェロイドの形成に特に有効であり、単に水と共に粒
状化し、次いで押出及びスフェロイド化することにより
処理してスフェロイドを得ることができる。一般に、医
薬組成物中に存在する微晶質セルロースの割合が高い
程、スフェロイドを形成するのはより容易となる。賦形
剤としての微晶質セルロースは一般に、投与形態（剤
形）からの活性成分の放出をほとんど制御することはな
く、従って、微晶質セルロースを高い割合で含む組成物
は、短時間で活性成分を迅速に放出する標準放出特性を
示すことが期待される。通常は、４５分間で９０％以上
の溶解率が期待される。
野において水溶性活性成分は、その溶解速度を最大化す
る目的で通常は不溶性賦形剤と一緒に製剤化される。広
範に使用されているこのような水不溶性医薬賦形剤の１
つは微晶質セルロースである。微晶質セルロースは、ス
フェロイド化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）による
スフェロイドの形成に特に有効であり、単に水と共に粒
状化し、次いで押出及びスフェロイド化することにより
処理してスフェロイドを得ることができる。一般に、医
薬組成物中に存在する微晶質セルロースの割合が高い
程、スフェロイドを形成するのはより容易となる。賦形
剤としての微晶質セルロースは一般に、投与形態（剤
形）からの活性成分の放出をほとんど制御することはな
く、従って、微晶質セルロースを高い割合で含む組成物
は、短時間で活性成分を迅速に放出する標準放出特性を
示すことが期待される。通常は、４５分間で９０％以上
の溶解率が期待される。
【０００３】活性成分の制御放出を与えるフィルム被覆
スフェロイド製剤は欧州特許ＥＰ−Ｂ−０２７１１９３
号に記載されている。実施例４は、塩酸ヒドロモルホン
と、微晶質セルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとを含み、水溶性材料（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）の混合物からなるフィルムで被覆され
ているスフェロイドからなる制御放出製剤を開示してい
る。フィルムコーティングによって、活性成分が、１時
間後には１２．５〜４２．５重量％、２時間後には２５
〜５５重量％、４時間後には４５〜７５重量％、そして
６時間後には５５〜８５重量％のヒドロモルホンｉｎ
ｖｉｔｒｏ放出速度を与える制御速度で放出される。
スフェロイド製剤は欧州特許ＥＰ−Ｂ−０２７１１９３
号に記載されている。実施例４は、塩酸ヒドロモルホン
と、微晶質セルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとを含み、水溶性材料（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）の混合物からなるフィルムで被覆され
ているスフェロイドからなる制御放出製剤を開示してい
る。フィルムコーティングによって、活性成分が、１時
間後には１２．５〜４２．５重量％、２時間後には２５
〜５５重量％、４時間後には４５〜７５重量％、そして
６時間後には５５〜８５重量％のヒドロモルホンｉｎ
ｖｉｔｒｏ放出速度を与える制御速度で放出される。
【０００４】本発明者らは、驚くべきことに、塩酸ヒド
ロモルホンとスフェロイド化剤としての微晶質セルロー
スとを含有する未被覆スフェロイドを含むカプセルが、
調節放出特性を示すことを見い出した。塩酸ヒドロモル
ホンは高度に水溶性であるので、未被覆スフェロイド製
剤は標準放出特性を示すと考えられてきた。更に、当分
野における教示に基づけば、活性成分を緩慢に放出させ
るためには、フィルムコーティングは必須であるとも考
えられている。
ロモルホンとスフェロイド化剤としての微晶質セルロー
スとを含有する未被覆スフェロイドを含むカプセルが、
調節放出特性を示すことを見い出した。塩酸ヒドロモル
ホンは高度に水溶性であるので、未被覆スフェロイド製
剤は標準放出特性を示すと考えられてきた。更に、当分
野における教示に基づけば、活性成分を緩慢に放出させ
るためには、フィルムコーティングは必須であるとも考
えられている。
【０００５】本発明の目的は、活性成分の放出が放出制
御フィルムコーティングの存在に依存しない、水溶性活
性成分及びスフェロイド化剤の両方を含む調整放出スフ
ェロイド製剤を提供することである。
御フィルムコーティングの存在に依存しない、水溶性活
性成分及びスフェロイド化剤の両方を含む調整放出スフ
ェロイド製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、水溶性活性成
分またはその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化
剤と、必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とで
構成されているスフェロイドからなる医薬組成物を提供
する。
分またはその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化
剤と、必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とで
構成されているスフェロイドからなる医薬組成物を提供
する。
【０００７】“スフェロイド（Ｓｐｈｅｒｏｉｄ）”な
る用語は医薬分野においては慣用されており、直径が
０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、特に０．５ｍｍ〜２ｍｍの球
状粒子を意味する。
る用語は医薬分野においては慣用されており、直径が
０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、特に０．５ｍｍ〜２ｍｍの球
状粒子を意味する。
【０００８】本明細書中において“調整放出製剤（ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏ
ｎ）”とは、長時間にわたって連続的に吸収させるため
に、活性成分を時間をかけてゆっくりと放出するように
設計された製剤を意味する。
ｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏ
ｎ）”とは、長時間にわたって連続的に吸収させるため
に、活性成分を時間をかけてゆっくりと放出するように
設計された製剤を意味する。
【０００９】水溶性活性成分は、３０部またはそれ以下
の溶剤中に１重量部の溶質を溶解する任意の活性成分で
あるのが適当となり得る。本発明に使用するのに適した
活性成分としては以下のものを挙げることができる： （ａ）鎮痛剤−例えばリン酸コデイン、硫酸コデイン、
塩酸デキストロプロポキシフェン、酒石酸ジヒドロコデ
イン、塩酸ジアモルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メ
タドン、酢酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、
オキシモルホン； （ｂ）制吐剤−例えばメトクロプラミド； （ｃ）血管拡張剤−例えばジルチアゼム及びシュウ酸ナ
フチドロフリル； （ｄ）キサンチン−例えばアミノフィリン； （ｅ）抗高血圧症剤−例えばカプトプリル、クロニジ
ン、ヒドララジン及びプロプラノロール； （ｆ）不整脈治療剤−例えばリン酸ジソピラミド、メキ
シレチン、プロカインアミド、キニジン、トカイニド及
びベラパミル； （ｇ）気管支拡張剤−例えばサルブタモール、イソプレ
ナリン、フェノテロール及びテルブタリン； （ｈ）殺虫剤−例えばレバミソール、テトラミソール及
びジエチルカルバマジン； （ｉ）コルチコステロイド−例えばリン酸デキサメタゾ
ンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コ
ハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；並びにこれらの医
薬的に容認可能な塩。
の溶剤中に１重量部の溶質を溶解する任意の活性成分で
あるのが適当となり得る。本発明に使用するのに適した
活性成分としては以下のものを挙げることができる： （ａ）鎮痛剤−例えばリン酸コデイン、硫酸コデイン、
塩酸デキストロプロポキシフェン、酒石酸ジヒドロコデ
イン、塩酸ジアモルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メ
タドン、酢酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、
オキシモルホン； （ｂ）制吐剤−例えばメトクロプラミド； （ｃ）血管拡張剤−例えばジルチアゼム及びシュウ酸ナ
フチドロフリル； （ｄ）キサンチン−例えばアミノフィリン； （ｅ）抗高血圧症剤−例えばカプトプリル、クロニジ
ン、ヒドララジン及びプロプラノロール； （ｆ）不整脈治療剤−例えばリン酸ジソピラミド、メキ
シレチン、プロカインアミド、キニジン、トカイニド及
びベラパミル； （ｇ）気管支拡張剤−例えばサルブタモール、イソプレ
ナリン、フェノテロール及びテルブタリン； （ｈ）殺虫剤−例えばレバミソール、テトラミソール及
びジエチルカルバマジン； （ｉ）コルチコステロイド−例えばリン酸デキサメタゾ
ンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コ
ハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；並びにこれらの医
薬的に容認可能な塩。
【００１０】しかしながら、活性成分はヒドロモルホン
またはその医薬的に容認可能な塩、特に塩酸ヒドロモル
ホンであるのが好ましい。
またはその医薬的に容認可能な塩、特に塩酸ヒドロモル
ホンであるのが好ましい。
【００１１】本発明の組成物は好ましくは０．１〜２５
重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、特に１．
０〜５．０重量％の活性成分を含む。
重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、特に１．
０〜５．０重量％の活性成分を含む。
【００１２】スフェロイド化剤は、活性成分と一緒にス
フェロイド化されてスフェロイド核を形成し得る任意の
医薬的に容認可能な材料であるのが適当となり得る。好
ましいスフェロイド化は微晶質セルロースである。使用
する微晶質セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１
０１またはＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２（ＦＭＣ社の商
標）とすることができる。本発明の組成物は１０〜９９
重量％、特に５０〜９９重量％のスフェロイド化剤を含
むのが好ましい。
フェロイド化されてスフェロイド核を形成し得る任意の
医薬的に容認可能な材料であるのが適当となり得る。好
ましいスフェロイド化は微晶質セルロースである。使用
する微晶質セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１
０１またはＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２（ＦＭＣ社の商
標）とすることができる。本発明の組成物は１０〜９９
重量％、特に５０〜９９重量％のスフェロイド化剤を含
むのが好ましい。
【００１３】本発明の好ましい組成物は、１．０〜５．
０重量％の塩酸ヒドロモルホンと、５０〜９９重量％の
微晶質セルロースとを含むスフェロイドからなる。
０重量％の塩酸ヒドロモルホンと、５０〜９９重量％の
微晶質セルロースとを含むスフェロイドからなる。
【００１４】更に本発明のスフェロイドは、結合剤、着
色料及び香料といった医薬分野において慣用の他の材料
を適量で含むこともできる。適当な結合剤としては、低
粘度水溶性ポリマーを挙げることができる。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような水溶性置換セルロー
スエーテルは０．５〜５．０重量％の量が好ましい。
色料及び香料といった医薬分野において慣用の他の材料
を適量で含むこともできる。適当な結合剤としては、低
粘度水溶性ポリマーを挙げることができる。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような水溶性置換セルロー
スエーテルは０．５〜５．０重量％の量が好ましい。
【００１５】本発明の特に好ましい組成物は、１〜５重
量％の塩酸ヒドロモルホンと、９０〜９８．５重量％の
微晶質セルロースと、０．５〜５重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとを含む未被覆スフェロイドか
らなる。
量％の塩酸ヒドロモルホンと、９０〜９８．５重量％の
微晶質セルロースと、０．５〜５重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとを含む未被覆スフェロイドか
らなる。
【００１６】更に本発明は、（ａ）水溶性活性成分また
はその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化剤と、
必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とからなる
混合物を調製し、（ｂ）調製した混合物を押出して押出
物を得、（ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物を
スフェロイド化し、（ｄ）スフェロイドを乾燥すること
からなる、本発明のスフェロイド製剤を製造する方法を
も提供する。
はその医薬的に容認可能な塩と、スフェロイド化剤と、
必要によって他の医薬的に容認可能な賦形剤とからなる
混合物を調製し、（ｂ）調製した混合物を押出して押出
物を得、（ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物を
スフェロイド化し、（ｄ）スフェロイドを乾燥すること
からなる、本発明のスフェロイド製剤を製造する方法を
も提供する。
【００１７】スフェロイドは、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ滴定で測定したときに含水率がスフェロイド全重量の
７重量％以下になるまで乾燥するのが好ましい。都合良
くは乾燥後、スフェロイドをふるい分けして、所定の範
囲の粒径を有するスフェロイドを得る。
ｒ滴定で測定したときに含水率がスフェロイド全重量の
７重量％以下になるまで乾燥するのが好ましい。都合良
くは乾燥後、スフェロイドをふるい分けして、所定の範
囲の粒径を有するスフェロイドを得る。
【００１８】本発明の組成物は、経口投与用の単位投与
形態に通常の方法で都合良く製剤化される。単位投与形
態は例えば、所定量のスフェロイドを含むカプセル、サ
ッシェまたはカシェからなり得る。前記量は、組成物の
単位投与形態中に配合される活性成分の投与量によって
決定されることが理解されよう。好ましい投与量は当業
者には良く知られている。
形態に通常の方法で都合良く製剤化される。単位投与形
態は例えば、所定量のスフェロイドを含むカプセル、サ
ッシェまたはカシェからなり得る。前記量は、組成物の
単位投与形態中に配合される活性成分の投与量によって
決定されることが理解されよう。好ましい投与量は当業
者には良く知られている。
【００１９】カプセルまたはカシェの形態の組成物は経
口経路で直接投与することができる。カプセルまたはサ
シェは食事の一部として摂取される食物上に散布するの
が都合がよい。
口経路で直接投与することができる。カプセルまたはサ
シェは食事の一部として摂取される食物上に散布するの
が都合がよい。
【００２０】本発明がよく理解されるように、説明の目
的で以下の実施例を与える。
的で以下の実施例を与える。
【００２１】
【実施例】実施例１ ｍｇ 塩酸ヒドロモルホン １．３ 微晶質セルロース Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１ ７７．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース，Ｅ１５ １．７ 精製水 適量 充填量（Ｆｉｌｌ Ｗｅｉｇｈｔ） ８０。
【００２２】脆砕性の低いスフェロイドが製造されるこ
とが保証されるよう、水溶性結合剤としてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを製剤中に含ませた。
とが保証されるよう、水溶性結合剤としてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを製剤中に含ませた。
【００２３】ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解実験 実施例１に記載のごとく製造した組成物において、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解実験を実施した。溶解は、溶媒として
３７℃の蒸留水を含むＰｈ．Ｅｕｒ．ｐａｄｄｌｅ装置
を５０ｒｐｍで作動させることにより行った。
ｖｉｔｒｏ溶解実験を実施した。溶解は、溶媒として
３７℃の蒸留水を含むＰｈ．Ｅｕｒ．ｐａｄｄｌｅ装置
を５０ｒｐｍで作動させることにより行った。
【００２４】塩酸ヒドロモルホン（１．３ｍｇ）、微晶
質セルロース（７７ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（１．７ｍｇ）をドライミックスした。水
を加えて粒塊を形成し、次いでそれを押出して、均一な
さらさらの押出物を形成した。押出物をスフェロイド化
し、得られたスフェロイドを、含水率が約７重量％にな
るまで乾燥した。乾燥後のスフェロイドをふるい分けし
て、０．８５〜１．４ｍｍのふるいフラクションを得
た。
質セルロース（７７ｍｇ）及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（１．７ｍｇ）をドライミックスした。水
を加えて粒塊を形成し、次いでそれを押出して、均一な
さらさらの押出物を形成した。押出物をスフェロイド化
し、得られたスフェロイドを、含水率が約７重量％にな
るまで乾燥した。乾燥後のスフェロイドをふるい分けし
て、０．８５〜１．４ｍｍのふるいフラクションを得
た。
【００２５】結果を表１に与える。
【００２６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドラ・テレーゼ・アントワネツト・マ ルコウスカ イギリス国、ケンブリツジシヤー、イー リ、ウイルバートン、ブロードウエイ・21 (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、バーゼル・4059、ブルーダーホ ルツアリー・191 (72)発明者 デレク・アラン・プラター イギリス国、ケンブリツジ、ミルトン、ピ アーソン・クローズ・28
Claims (10)
- 【請求項１】 水溶性活性成分またはその医薬的に容認
可能な塩と、スフェロイド化剤と、必要によって他の医
薬的に容認可能な賦形剤とからなるスフェロイドの形態
の、水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩を
含む調整放出医薬組成物。 - 【請求項２】 前記水溶性活性成分が塩酸ヒドロモルホ
ンからなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 前記活性成分が０．１〜２５重量％の量
で存在する請求項１または２に記載の組成物。 - 【請求項４】 前記スフェロイド化剤が微晶質セルロー
スからなる請求項１から３のいずれか一項に記載の組成
物。 - 【請求項５】 前記スフェロイド化剤が１０〜９９重量
％の量で存在する請求項１から４のいずれか一項に記載
の組成物。 - 【請求項６】 更に、医薬的に容認可能な結合剤を含む
請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項７】 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースからなる請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】 １．０〜５重量％の塩酸ヒドロモルホン
と、９０〜９８．５重量％の微晶質セルロースと、０．
５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと
を含むスフェロイドからなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項９】 経口投与に適合された請求項１から８の
いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１０】 （ａ）水溶性活性成分またはその医薬
的に容認可能な塩と、スフェロイド化剤と、必要によっ
て他の医薬的に容認可能な賦形剤とからなる混合物を調
製するステップ、 （ｂ）調製した混合物を押出して押出物を得るステッ
プ、 （ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロ
イド化するステップ、及び （ｄ）スフェロイドを乾燥するステップからなる、請求
項１に記載の組成物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9203689 | 1992-02-20 | ||
| GB929203689A GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-02-20 | Pharmaceutical composition |
| GB9209520 | 1992-05-01 | ||
| GB929209520A GB9209520D0 (en) | 1992-05-01 | 1992-05-01 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0624964A true JPH0624964A (ja) | 1994-02-01 |
| JP3623805B2 JP3623805B2 (ja) | 2005-02-23 |
Family
ID=26300352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05150793A Expired - Lifetime JP3623805B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-02-17 | ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
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