JPH05509088A - 微粒子マトリックス含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 微粒子マトリックス含有組成物 本発明は、薬剤含有のポリマーマトリックス系、特に、調整され、持続された、 好ましくは、ｐＨ−独立性の薬剤放出を付与するような系、その調製物、それら を含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

マイクロカプセル化は、経口投与しうる薬剤での使用によく知られている被覆技 法である。さらに、溶媒蒸発として知られている一般方法により薬剤を薬剤−ポ リマーマトリックスに配合することも公知である。溶媒蒸発法によって形成され るマトリックスは、そのマトリックス構造全体から分散される活性物質を有する 。かくして、それらは、別個のポリマー外壁を有する薬剤マイクロカプセルとは 区別される。

分離した薬剤−ポリマー粒子を生じさせる溶媒蒸発法によって形成されるマトリ ックス構造は、均一なミクロ孔質系または不均一なマクロ孔質系のいずれかとに 均一に分配されている場合、そのマトリックス粒子は均一である。マクロ孔質マ トリックス粒子は、別個の薬剤およびポリマーの分散相からなる２相不均−構造 を有する。この２相の異なる屈折指数がそのポリマーマトリックスに混濁をもた らし、そのマトリックス粒子に不透明な外観を付与する。

薬剤のマイクロカプセル化およびマトリックス形成は共に、標準的な薬剤デリバ リ−系よりも多くの利点を提供する。これらは：（ａ）例えば、液体薬剤を固体 形にて供給し、さらさらの粉末の調製物を供給することにより、薬剤の物理特性 を修飾すること：（ｂ）苦い薬剤の味をマスキングし、不快な臭いを隠す手段の 提供：（Ｃ）薬剤の放出を調整し、持続させる手段の提供を包含する。

ＧＢ２１６６６５１Ａ　（！ラン・コーポレイション（Ｅｌａｎ　Ｃｏｒｐｏｒ ａｔｉｏｎ）　）は、徐放性組成物にて用いる、溶媒蒸発法により製造された、 別個の微粒子含有の放出調整の薬剤粉末（″′Ｔアーマソーム（Ｐｈａｒｍａｓ ｏｍｅｓ）と称される）に関する。

該微粒子は、１つの活性成分と、少なくとも１種の非毒性ポリマーと、その微粒 子マトリックス全体に均一に分配された任意の賦形剤を含有する。広範な薬剤と ポリマーまたはコポリマー材とから製造されるファーマソームが開示されている 。

その実施例は、とりわけ、セルロースアセトブチラード、エチルセルロースおよ びオイドラギント（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　Ｒ５−１００を包含するポリマーおよ びコポリマー材より製造される微粒子を記載している。オイドラギットＲ５−１ ００は、少量の第四級アンモニウム基と対イオンのクロリドイオンを有するアク リルとメタクリル酸エステルのコポリマーである。（オイドラギットはローム・ ファーマ（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）の商用名である）。

欧州特許出願の公開番号０２１２６４１　（Ｓｅａｒｌｅ）は、溶媒蒸発法によ り製造されており、塩基特性を有する活性成分と複数のカルボン酸およびエステ ル基を有する医薬上許容されるコポリマー（アニオン性コポリマー）とからなる 多孔性薬剤−ポリマーマトリックスであって、そのマトリックスがｐＨ値が４以 下である媒体にて活性成分を放出する多孔性薬剤−ポリマーマトリックスに関す る。

その発明の多孔性薬剤−ポリマーマトリックスは、活性成分の味をマスキングし 、胃の酸性条件下でその放出を効果的にする有用性を有すると記載されている。

ＥＰＡ−０２１２６４１に記載されているような多孔性マトリックスは、マイク ロカプセルがアルカリ性のｐＨでのみ活性成分の有意な放出をもたらし、ポリマ ーフィルムが酸性のｐＨ値では不溶性であるため、活性成分をアニオン性ポリマ ー材で完全に被覆することにより製造したマイクロカプセルとは区別される。薬 剤−ポリマーマトリックスの多孔性が、酸性媒体中での活性成分の放出を増大さ せると記載されている。オイドラギットＬ−１００およびオイドラギットＳ−１ ００を包含するアニオン性ポリマーおよびコポリマーより製造される味−マスキ ング組成物が記載されている。オイドラギットＬ−１００およびＳ−１００はメ タクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである。

特開昭６３−１７４９２５　（ヒサミツ・ファーマシューテイカル・カンパニー （Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、）は、溶媒蒸発 法ｌ二より製造され、かつ活性薬剤とアクリル性高分子コポリマーとからなる医 薬マイクロカプセルに関する。

微粒子は一群のコポリマー材と耐特性を有する活性成分とから製造されており、 徐放性またはｐＨに依存する溶解特性のいずれかを有すると記載されている。

今回、異なる化学特性を有するポリマー材を混合することにより、実買上の利益 である味−マスキングおよび持続かつ調整された薬剤放出の両方の特性を付与す る薬剤ポリマーの微粒子マトリックスを製造し得ることが判明した。

さらに、薬剤−ポリマー微粒子マトリックスからの薬剤放出は、ポリマー材およ び薬剤の特性に依存するだけでなく、マトリックスの物理特性にも依存し、それ は次に該マトリックスを製造する際の溶媒蒸発条件にも依存することが判明した 。例えば、塩基特性を有する薬剤と、オイドラギットＬ−１００またはＳ−１０ ０のようなアニオン性ポリマー材とから製造した均一な微粒子マトリックスは、 酸性およびアルカリ性の両方の条件下で薬剤を放出し、その放出が酸性のｐＨで よりもアルカリ性のｐＨでより速やかであることが判明した。また、塩基特性を 有する薬剤と、オイドラギットＲ５−１００のような中性ポリマー材とから製造 した均一な微粒子からの薬剤放出が溶解媒体のｐＨに依存し、この場合、その放 出速度は酸性のｐＨ値でより迅速であることがわかった。

さらには、今回意外にも、味−マスキングおよび徐放性の両方の特性を付与する が、その薬剤放出特性が溶解媒体のｐＨから独立している薬剤−ポリマーマトリ ックスを製造し得ることが判明した。この型の薬剤−ポリマーマトリックスは、 経口投与用の徐放性組成物において特に有用である。

したがって、本発明は、塩基特性を有する活性薬剤と、医薬上許容されるアニオ ン性ポリマーまたはコポリマーと、医薬上許容される中性ポリマーまたはコポリ マーとからなる徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックスを提供するものである 。好ましい態様において、本発明は、均一である前記薬剤−ポリマーマトリック スを提供する。さらに好ましくは、本発明は、均一であり、実質的に溶解媒体の ｐＨから独立している薬剤放出特性を付与する、前記の薬剤−ポリマーマトリッ クスを提供する。

溶解媒体のｐＨから独立している薬剤放出は、経口投与可能な組成物の場合に特 に都合がよい。この経路により投与した場合、イン・ビポにおける薬剤放出速度 は、胃腸管を通過する際に遭遇するｐＨの変化から独立していることが認識され るであろう。これは、唾液により与えられる口中のアルカリ度から、胃の酸性環 境を介して、腸のアルカリ性条件に至る範囲にある。さらには、意外にも、ｐＨ −独立性の薬剤放出を付与する本発明の薬剤−ポリマー微粒子マトリックスが徐 放性を強化することが判明した。

本発明の薬剤−ポリマーマトリックスは、その薬剤放出速度が時間の平方根に正 比例するという溶解特性を有する。これは、分散または溶解する薬剤含有のマト リックスの特徴であり、薬剤−放出の拡散−調整機構を示唆している。

本発明の薬剤−ポリマーマトリックスは、微粒子構造を付与する溶媒蒸発法によ り製造される。好ましくは、該微粒子は均一であり、該マトリックスの徐放性を 強化する、緻密で、実質的には球形であり、非孔質の構造を有する。

本発明の微粒子の大きさは、好ましくは１５０μｍ以下であり、さらに適当には ６０μｍ以下で、さらに好ましくは２０μｍ以下である。小さな粒径は、許容し うる口中感触（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を付与するザラザラしない（ｎｏｎ−ｇ ｒｉｔｔｙ）触感の経口投与用の処方にて、さらには液体処方にて利点を有する 。粒径は、適当には、シーブ分析により測定する。

本発明の薬剤−ポリマーマトリックスにて用いる塩基特性を有する活性な薬剤は 、塩基性官能基、例えば、アミノ基を有し、ポリマー材とのイオン相互作用能を 有する薬剤を包含する。イオン相互作用はマトリックスの味マスキングおよび徐 放性に寄与し、液体処方にて特に有用である。広範な活性薬剤を用いることがで きる。本発明のマトリックス中に配合する典型的な活性薬剤は、デキストロメト ルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）　、クロルフェニラミン、フェ ニルプロｌくノラミン、さらにン、−ドエフエドリンおよびその医薬上許容され る塩のような薬剤である。好ましい活性薬剤は、咳抑制剤のデキストロメトルフ ァンである。

本発明の薬剤−ポリマーマトリックスにて用いる医薬上許容されるポリマー材は 、中性成分とアニオン性成分とからなる。成分それ自体は、ポリマーまたはコポ リマー材のいずれであってもよい。本明細書にて用いる場合、中性ポリマーまた はコポリマーなる語は、塩基性薬剤とのイオン相互作用能を有する官能基を有し ないポリマーまたはコポリマーをいう。好ましい中性成分は、オイドラギットＲ ３−１００の商用名で販売されているアクリル酸エステルとメタクリル酸エステ ルから合成されるコポリマーである。他の適当な中性成分は、エチルセルロース のようなセルロース誘導体を包含する。

本明細書にて用いる場合、アニオン性ポリマーまたはコポリマーなる語は、その ポリマーまたはコポリマーが塩基性薬剤と相互作用しうるようにする酸特性を有 するポリマーまたはコポリマー、例えば、塩基性薬剤とのイオン相互作用能を有 する酸性官能基を付加したポリマーまたはコポリマーをいう。適当なアニオン性 成分は、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびそのコポリマー、およ びアクリル酸および／またはメタクリル酸と、アクリル酸メチルおよびメタクリ ル酸メチルのようなアクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルの 組み合わせに基づくコポリマーを包含する。好ましいアニオン性成分は、オイド ラギットＬおよびオイドラギットＳの商用名で市販されている、メタクリル酸と メタクリル酸メチルの組み合わせに基づくコポリマーである。他の適当なアニオ ン性成分は、セルロースアセトフタラードおよびセルロースアセトブチラードを 包含する。

中性およびアニオン性ポリマー成分の組み合わせが、本発明のｐＨ−独立性薬剤 放出微粒子マトリックスの基本的な特徴である。さらに、中性成分は該マトリ・ ソクスの緻密さおよび機械強度に寄与する。前記に示すように、アニオン性成分 は、塩基性薬剤との相互作用を介して、該マトリックスの徐放性に寄与し、加え て液体処方に安定性を付与する。

アニオン性成分に対する中性成分の比率を変え、該マトリックスの所望の徐放性 に適応させることができる。勿論、その選択比率は、アニオン性成分の酸特性に 、例えば、アニオン性成分のポリマーまたはコポリマー中、イオン相互作用に有 効な酸性官能基の数に依存する。−成分を優勢にすることで、ｐＨ−独立性の薬 剤放出を維持するバランスが失われることが認識できるであろう。適当には、薬 剤がデキストロメトルファンであり、医薬上許容されるポリマー材がオイトラギ ット・コポリマーである場合、その中性成分とアニオン性成分は１１の重量比に て存在する。

医薬上許容されるポリマー材に対する活性薬剤の比率は、同様に、活性薬剤成分 の所望の徐放性に依存する。薬剤放出は、マトリックスの物理および化学特性の 両方の特性に依存する。薬剤の徐放性は、薬剤と医薬上許容されるポリマー材の アニオン性成分の間の相互作用度を最適化することにより強化されるであろう。

アニオン性成分に結合してない過剰な薬剤が、結合、特にイオン結合に供されて いる薬剤よりも速やかに該マトリックスから放出されるであろう。さらに、薬剤 放出は、マトリックスを作製している微粒子の緻密さのレベルによっても影響を 受けるであろう。

ポリマーまたはコポリマーの結合能力は、その分野における当業者により、従来 の実験操作に従って容易に確かめることができる。例えば、平衡吸着等温技法を 用い、薬剤放出特性および味マスキング効果が共に最適となるように薬剤充填を 決定することができる。

本発明はさらに、溶媒蒸発法により本発明の薬剤−ポリマー微粒子マトリックス の調製物を提供する。

本発明のマトリックスは （ｉ）　溶媒中に医薬上許容されるポリマー材の溶液を形成させ。

（１１）　活性薬剤を該ポリマー溶液に溶かすかまたは分散させて均一な混合物 を得、および （ｉｉｉ）　このように形成された混合物から溶媒を除去し、外部液相（ｅｘｔ ｅｒｎａｌｌｉｑｕｉｄ　ｐｈａｓｅ）を用いることにより、実質的に球形のマ トリックス構造を有する微粒子を得る ことからなる溶媒蒸発法により製造する。

好ましくは、該発明の溶媒蒸発法は、均一な構造を有する、さらに好ましくは、 緻密な非孔質の構造を有する薬剤−ポリマー微粒子マトリックスを提供する。

医薬上許容されるポリマー材を溶解する適当な溶媒は、有機溶媒、例えば、ケト ン、アルコール、炭化水素溶媒およびその２種以上のいずれかの混合物を包含す る。好ましい溶媒で、特にオイトラキットの商用名で販売されているコポリマー の使用に適している溶媒は、アセトン、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム 、ンクロロメタン、メタノールおよびイソプロパツールを包含する。活性薬剤が このように形成されたポリマー溶液に溶けることが好ましい。一般に、塩基性薬 剤をポリマー溶液に直接加える。別法として、ポリマー溶液と混合する前に、薬 剤を有機溶媒に溶かすのが都合がよい。ポリマー溶液中の活性薬剤の均一な混合 物は十分に混合することにより得ることができる。

溶媒を除去して所望の物理特性を有する微粒子の取得は、薬剤／ポリマー／溶媒 の混合物を、分散剤の存在下、該混合物が非混和性または一部非混和性である外 部液相に加え、こうして得られた２相混合物を乳化させ、溶媒を蒸発させ：適当 には、濾過また１プ遠心分離により微粒子を単離することにより達成される。

外部液相用の適当な液体は、とりわけ、水性溶液、有機溶媒、鉱油および植物油 を包含する。外部液相用に選択される液体は、選択される薬剤、医薬上許容され るポリマー材、およびそれを溶かす有機溶媒によって決定される。

適当な分散剤は、ステアリン酸誘導体、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよ びステアリン酸アルミニウムのような物質を包含する。分散剤は微粒子構造を最 適化するために用いる。その１度を変えて、粒径に影響を及ぼし、緻密性、好ま しくは実質的に非孔質構造を付与することができる。

外部液相と薬剤／ポリマー溶液溶媒相との有効な乳化は、適当には、高剪断ミキ サーを用いて得られる。有効な乳化が、微粒子マトリックスが１５０μｍ以下の 平均粒径を有するための竿−要件である。

溶媒蒸発は、揮発性溶媒では室温にて、または加熱することにより行うことがで きる。該蒸発操作を通して有効な混合を維持することが望ましい。

微粒子マトリ、クスの単離は、適当な溶媒で繰り返し洗浄して外部液相のす跡を 除去し、ついで乾燥させた後で行うことが適当である。。

前記方法により形成された薬剤−ポリマーマトリックスの微粒子の特性は多くの 要因により影響される。

例えば、粒径に影響を及ぼす要因は、乳化速賀、分散剤の量、薬剤／ポリマー／ 溶媒と外部液相の粘度および相対量、混合器とスターラーの配置、および処理温 度を包含する。

微粒子の配置および密度に影響を及ぼす要因は、溶媒の選択、その蒸発速度、ポ リマー物質の分子量および結晶度および分散剤の濃度を包含する。

該発明はさらに、前記の薬剤−ポリマー微粒子マトリックスと医薬上許容される 担体とからなる医薬組成物を提供するものである。

医薬上許容される担体は、通常の保存剤、結合剤、充填剤、錠剤化剤、滑剤、崩 壊剤、沈澱防止剤、緩衝剤、フレーバー剤および着色剤のような添加剤を包含し うる。

本発明の医薬組成物は、経口投与用に処方することが好ましい。組成物は、発泡 剤を含む錠剤形、および咀噌錠剤、カプセル、ロゼンン、粉末および顆粒の形態 であってもよい。該発明のマトリックスは、特に、液体処方の組成物、さらには 経口投与用の液体処方の組成物における使用に適している。

経口用液体調製物は、ンロツブまたはエリキシルの形態であってもよく、または 使用前に水または他の適当な液体ビヒクルで復元する乾燥生成物として表すこと ができる。

本発明の医薬組成物中の薬剤−ポリマーマトリックスの量は、選択された活性薬 剤および必要な投与量レベルに依存する。組成物中の薬剤−ポリマーマトリック スの量を調節し、有効量の選択薬剤を治療を必要とする患者にプリバーすること ができる。医薬組成物は単位投与付与形であってもよい。

さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いる、前記の薬剤−ポ リマー微粒子マトリックスを提供するものである。

本発明を、薬剤−ポリマー微粒子マトリックスを咳抑制剤のデキスｊ・ロメトル ファンを配合して製造する以下の実施例にて説明するが、これらに限定されるも のではない。

以下の実施例１および２ならびに添付図１は、ｐＨ−独立性薬剤放出を付与する 本発明の薬剤−ポリマー微粒子マトリックスに関する。以下の実施例３および４ ならびに添付図２および３は、本発明の範囲外にあり、比較のために挙げる、ｐ Ｈ−依存性薬剤放出を付与する薬剤−ポリマー微粒子マトリックスに関する。

薬剤溶解を、米国薬局方のハスゲット法（ｂａｓｋｅｔ　ｍｅｔｈｏｄ）に従っ て、３７℃および１１００ｒｐで測定した。

分散相 オイドラギソトＳ−１００・３．７５ｇオイドラギットＲ３−１００：　３．７ ５ｇプロパン−２−オール／アセトン：　１００ｍ１　（５０１５０ｖ／ｖ）デ キストロメトルファン臭化水素酸塩：２．５ｇ連続相。

重鉱油・４００ｍ１ ステアリン酸マグネシウム：１２ｇ ポリマー材を栓付き円錐形フラスコの混合溶媒に加え、マグネティックスクーラ ーで６０分間にわたって溶かした。薬剤を該ポリマー溶液に加え、マグネティッ クスクーラーで４５分間にわたって溶かした。これが分散相を構成した。鉱油を ８００ｍ１の細ビーカーに加えた。ステアリン酸マグネシウムを鉱油に加え、マ グネティックスクーラーで６０分間にわたって溶がした。これが連続相を形成し た。該分散相を該連続相に加えた。その混合物を高剪断式ミキサーで１５秒間乳 化処理した。そのエマルションを、水浴中、カラスアンカースターラーを備えた ７００ｍ１の反応容器に移した。溶媒蒸発を徐々に加熱することにより、すなわ ち、まず３５℃まで３時間加熱し、ついで６０℃にて３時間加熱することにより 行った。微粒子を遠心分離により連続相から分離し、ついでｎ−ヘキサンで数回 洗浄し、鉱油を完全に除去した。最後に、マトリックス微粒子を４５℃にて６時 間乾燥させた。該マトリックス微粒子の分析は、１６．２重量％の薬剤−充填を 示した。

微粒子を（英国標準試験ンーブを用いる）ンービングに付し、種々の粒度範囲に 等絞付けし、走査型電子顕微鏡により試験した。試験ンービングおよびＳＥＭは 共に、０〜１５０μｍの範囲の粒径で、０〜５０８ｍが王たる粒径フラクション であることを示した。

添付図１は、前記の操作に従って製造したデキストロメトルファン／オイドラギ ノトＳ−１００／Ｒ８−１００マトリックス粒子からの薬剤放出を示すグラフで ある。該グラフは、薬剤放出が溶解媒体のｐＨから独立しており、実質的に均一 な薬剤の放出が１２時間にわたって維持されていることを示している。

実施例２ デキストロメトルファン／オイドラギットＳ−１００／Ｒ５−１００マトリツク ス微粒子含有の液体処方組成物の製造 液体処方を、実施例１から得られた微粒子を液体ビヒクル中に懸濁させることに より製造した（２４７ｍｇ／ビヒクル１０ｍ１）。そのビヒクル組成は以下のと おりであった。

成　分　重量％ ソルビトール溶液　５７．２ １．２−プロピレングリコール　２，５クエン酸ナトリウム　０．２ クエン酸　０．２ ケルトロール（ｋｅｌｔｒｏｌ）　０．７ソルヒン酸　ｏ１ 安患香酸ナト１）ラム　０．１ 蒸留水　３９ ０〜５０μｍの粒度フラク／ヨンを用いた。

懸濁液の製造に必要な微粒子の重量は、懸濁液である薬剤１０ｍ１用量当たり４ ０ｍｇを得るような量であった。パネル試験は該微粒子懸濁液が良好な口中感触 （ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を有し、デキストロメトルファン臭化水素酸塩に特有 の苦味がないことを示した。該処方を製造後１８週間にて評価し、その味−マス キングが保持され、薬剤放出の可能性が維持されることがわかった。

実施例１の一般操作を、ポリマー材としてオイドラギットＳ−１００だけを用い て繰り返した。分散相および連続相の組成は以下のとおりであった。

分散相・ オイドラキソトＳ−１００：　７．５ｇプロパン−２−オール／７セトン：　１ ００ｍ１　（５０１５０ｖ／ｖ）デキストロメトルファン臭化水素酸塩：２．５ ｇ連続相 重鉱油：４００ｍ１ ステアリン酸マグネシウム、１２ｇ 走査電子顕微鏡および試験シービングは、０〜１５０μｍの粒径範囲で、０〜５ ０μｍが生たる粒径フラクションであることを示した。

添付図２は、実施例３の微粒子からの薬剤放出を示すグラフである。該グラフは アニオン性コポリマー微粒子からの薬剤放出が溶解媒体の１１Ｈに依存し、薬剤 放出がアルカリ性のｐＨでより速やかで、かつより完全であることを示している 。

実施例１の一般操作を、ポリマー材としてオイドラギットＲ５−１００だけを用 いて繰り返した。分散相および連続相の組成は以下のとおりであった。

分散相・ オイドラギットＲ５−１００：　３０ｇメタノール　７０ｍ１ デキストロメトルファン臭化水素酸塩：４．５ｇ連続相・ 重鉱油・３００ｍ１ ステアリン酸マグネシウム：４．０ｇ 走査電子顕微鏡および試験ノーピングは、０〜４００μｍの粒径範囲で、１８０ 〜３５５μｍが王たるフラクションであることを示した。

添付図３は、実施例４の微粒子からの薬剤放出を示すグラフである。該グラフは 中性コポリマー微粒子からの薬剤放出が溶解媒体のｐＨに依存し、薬剤放出が酸 性のｐＨでより速やかで、かつより完全であることを示している。

時間（ｈ　ｒ） −９−ｐ）１２．Ｌ ０１２３　ζ　５　６　７　８　９　１０　ＴＴ　１２時間（ｈｒ） ０　１　２　３　Ｌ　５　６　７　１３　９　１０１１　１２時間（ｈ　ｒ） 要　約　書 塩基特性を有する活性薬剤と、医薬上許容されるポリマーまたはコポリマーの混 合物とからなる徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。

国際調査報告 国際調査報告 Ｇ８９１０１１４０

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．塩基特性を有する活性薬剤と、医薬上許容されるアニオン性ポリマーまたは コポリマーと、医薬上許容される中性ポリマーまたはコポリマーとからなること を特徴とする徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
2. ２．微粒子が均一構造を有する請求項１記載の徐放性薬剤−ポリマー微粒子マト リックス。
3. ３．微粒子が緻密で実質的に球形の非孔質構造を有する請求項１または２記載の 徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
4. ４．微粒子の大きさが１５０μｍ以下である請求項１、２または３記載の徐放性 薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
5. ５．微粒子の大きさが６０μｍ以下である請求項４記載の徐放性薬剤−ポリマー 微粒子マトリックス。
6. ６．薬剤放出が、実質的に、溶解媒体のｐＨから独立している請求項１〜５記載 のいずれか１つの徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
7. ７．活性薬剤がデキストロメトルファン、クロルフェニラミン、フェニルプロパ ノラミンまたはシュードエフェドリンあるいはその医薬上許容される塩である請 求項１〜６記載のいずれか１つの徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
8. ８．中性ポリマーまたはコポリマーが、エチルセルロース、アクリル酸エステル またはメタクリル酸エステルからなる請求項１〜７記載のいずれか１つの徐放性 薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
9. ９．中性ポリマーまたはコポリマーが、アクリル酸エステルとメタクリル酸エス テルのコポリマーである請求項８記載の徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリック ス。
10. １０．アニオン性ポリマーまたはコポリマーが、アクリル酸およびメタクリル酸 ポリマーまたはそのコポリマー、アクリル酸および／またはメタクリル酸とアク リル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルのコポリマー、セルロース アセトフタラートまたはセルロースアセトブチラートからなる請求項１〜９記載 のいずれか１つの徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックス。
11. １１．アニオン性ポリマーまたはコポリマーがメタクリル酸とメタクリル酸メチ ルのコポリマーである請求項１０記載の徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリック ス。
12. １２．デキストロメトルファンまたはその医薬上許容される塩と、アクリル酸エ ステルとメタクリル酸エステルのコポリマーと、およびメタクリル酸とメタクリ ル酸メチルのコポリマーとからなることを特徴とする徐放性薬剤−ポリマー微粒 子マトリックス。
13. １３．実質的に前記の実施例１に記載する徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリッ クス。
14. １４．（ｉ）溶媒中に医薬上許容されるポリマー材の溶液を形成させ、（ｉｉ） 活性薬剤を該ポリマー溶液に溶かすかまたは分散させて均一な混合物を得、 （ｉｉｉ）このように形成させた混合物から溶媒を除去し、外部液相の使用によ り実質的に球形のマトリックス構造を有する微粒子を得ることを特徴とする請求 項１〜１３記載のいずれか１つの徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックスを製 造する溶媒除去法。
15. １５．外部液相が分散剤を含有する請求項１４記載の方法。
16. １６．医薬上許容されるポリマー材用の溶媒が、有機系のケトン、アルコールま たは炭化水素溶媒あるいはその混合物からなる請求項１４または１５記載の方法 。
17. １７．溶媒がアセトン、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ ン、メタノールまたはイソプロパノールあるいはその混合物からなる請求項１６ 記載の方法。
18. １８．外部液相が有機溶媒、鉱油または植物油からなる請求項１４〜１７記載の いずれか１つの方法。
19. １９．分散剤かステアリン酸誘導体である請求項１５〜１８記載のいずれか１つ の方法。
20. ２０．実質的に前記の実施例１に記載する、請求項１〜１３記載のいずれか１つ の徐放性薬剤−ポリマー微粒子マトリックスの製法。
21. ２１．請求項１〜１３記載のいずれか１つの薬剤−ポリマー微粒子マトリックス と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。
22. ２２．実質的に前記の実施例２に記載されている医薬組成物。
23. ２３．医薬上許容される液体担体中、請求項１〜１３記載のいずれか１つの薬剤 −ポリマー微粒子マトリックスの懸濁液からなる、液体としての経口投与用医薬 組成物。
24. ２４．請求項１〜１３記載のいずれか１つの薬剤−ポリマー微粒子マトリックス を医薬上許容される担体と混合することを特徴とする請求項２１、２２または２ ３記載の医薬組成物の製法。
25. ２５．実質的に前記の実施例２に記載されている医薬組成物の製法。
26. ２６．活性な治療用物質として用いる請求項１〜１３記載のいずれか１つの薬剤 −ポリマー微粒子マトリックス。