JPH0625068B2 - 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法 - Google Patents
鼻腔内投与用組成物及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH0625068B2 JPH0625068B2 JP58230686A JP23068683A JPH0625068B2 JP H0625068 B2 JPH0625068 B2 JP H0625068B2 JP 58230686 A JP58230686 A JP 58230686A JP 23068683 A JP23068683 A JP 23068683A JP H0625068 B2 JPH0625068 B2 JP H0625068B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alanyl
- lower alkyl
- acyl
- phenylalanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＬＨＲＨ処方物に関する。更に特に本
発明は、胆汁酸又はその塩に由来する鼻内投与に適当な
水性のＬＨＲＨ活性ノナ又はデカペプチド調製物に関す
る。
発明は、胆汁酸又はその塩に由来する鼻内投与に適当な
水性のＬＨＲＨ活性ノナ又はデカペプチド調製物に関す
る。
黄体化ホルモン（ＬＨ）及び胞状刺激ホルモン（ＦＳ
Ｈ）は、視丘下部域で作られる放出ホルモンＬＨＲＨの
制御下に脳下垂体前葉腺から放出される。ＬＨ及びＦＳ
Ｈは生殖腺に作用してステロイドホルモンの合成を刺激
し且つ配偶子の熟成を刺激する。ＬＨＲＨの脈動的放出
及びこれによるＬＨ及びＦＳＨの放出は家畜動物及び人
間における生殖サイクルを調節する。ＬＨＲＨは胎盤に
及び生殖腺にも影響し、間接的に絨毛膜ゴナドトロピン
（ｈＣＧ）の放出を誘導する。
Ｈ）は、視丘下部域で作られる放出ホルモンＬＨＲＨの
制御下に脳下垂体前葉腺から放出される。ＬＨ及びＦＳ
Ｈは生殖腺に作用してステロイドホルモンの合成を刺激
し且つ配偶子の熟成を刺激する。ＬＨＲＨの脈動的放出
及びこれによるＬＨ及びＦＳＨの放出は家畜動物及び人
間における生殖サイクルを調節する。ＬＨＲＨは胎盤に
及び生殖腺にも影響し、間接的に絨毛膜ゴナドトロピン
（ｈＣＧ）の放出を誘導する。
それ故にＬＨＲＨは殆んどもつぱら注射によつて投与さ
れてきた。他の投与法、例えば経口、鼻内、気管内及び
直腸内投与も研究されてきたが、これらの化合物がポリ
ペプチドであるが故に、これらの投与方法は貧弱な吸収
のため殆んど又は全然薬理効果を与えず或いは最良でも
不規則な吸収のため効果は制御できなかつた。注射でな
い方法を用いる場合、意図する活性部位に到達する薬剤
の量は、吸収を阻害し又は吸収中にペプチドを分解する
吸収過程の機作によつて減ぜられるから、薬剤投薬量を
実質的に増量しなければならない。
れてきた。他の投与法、例えば経口、鼻内、気管内及び
直腸内投与も研究されてきたが、これらの化合物がポリ
ペプチドであるが故に、これらの投与方法は貧弱な吸収
のため殆んど又は全然薬理効果を与えず或いは最良でも
不規則な吸収のため効果は制御できなかつた。注射でな
い方法を用いる場合、意図する活性部位に到達する薬剤
の量は、吸収を阻害し又は吸収中にペプチドを分解する
吸収過程の機作によつて減ぜられるから、薬剤投薬量を
実質的に増量しなければならない。
インシユリンのラツトへの鼻内投与は、S.Hiraiら、Int
ernational Journal of Pharmaceutics，９，１６５〜
１７２（１９８１）に記述されている。この参考文献で
は、表面活性剤を含有する水性インシユリン溶液が、あ
る場合にはある表面活性剤の存在の結果水及びインシユ
リンを含んでなる対照溶液よりも血清グルコース量を減
少させるということを示した。このHirai の参考文献
は、エーテル、エステル、アニオン表面活性剤、両性表
面活性剤、胆汁酸塩、グリコシド及びペプチド脂質を含
む広い種類の表面活性剤を開示している。いくつかの分
離された場合を除いて、ポリオキシエチレン脂肪酸エー
テル、アニオン、両性、胆汁酸塩、グリコシド及びペプ
チド脂質の表面活性剤はすべてが凡そ等しい血漿グルコ
ース量の減少を示した。この血漿グルコース量の減少は
インシユリン吸収の間接的な尺度であるけれど、試験し
た表面活性剤の殆んどはラツトの鼻内経路によつて投与
されるインシユリンの吸収に等しい効果を及ぼすという
ことが明白である。
ernational Journal of Pharmaceutics，９，１６５〜
１７２（１９８１）に記述されている。この参考文献で
は、表面活性剤を含有する水性インシユリン溶液が、あ
る場合にはある表面活性剤の存在の結果水及びインシユ
リンを含んでなる対照溶液よりも血清グルコース量を減
少させるということを示した。このHirai の参考文献
は、エーテル、エステル、アニオン表面活性剤、両性表
面活性剤、胆汁酸塩、グリコシド及びペプチド脂質を含
む広い種類の表面活性剤を開示している。いくつかの分
離された場合を除いて、ポリオキシエチレン脂肪酸エー
テル、アニオン、両性、胆汁酸塩、グリコシド及びペプ
チド脂質の表面活性剤はすべてが凡そ等しい血漿グルコ
ース量の減少を示した。この血漿グルコース量の減少は
インシユリン吸収の間接的な尺度であるけれど、試験し
た表面活性剤の殆んどはラツトの鼻内経路によつて投与
されるインシユリンの吸収に等しい効果を及ぼすという
ことが明白である。
１９７８年１０月４日付けの英国特許第１，５２７，６
０５号は、鼻粘膜を通してのインシユリンの吸収を高め
るための表面活性剤の使用を記述している。Hirai はこ
の特許の発明者の１人である。鼻内噴霧によつて人間に
噴霧されるインシユリンの吸収に及ぼすナトリウムグリ
ココレートの影響は、A.E. Ponteroliら、British Medi
cal Journal，２８４，３０３〜３０６（１９８２）に
よつて報告されている。単一の表面活性剤を用いるが故
に、ナトリウムグリココレートの、他の表面活性剤に対
するインシユリンの吸収に及ぼす相対的な影響は知るこ
とができない。
０５号は、鼻粘膜を通してのインシユリンの吸収を高め
るための表面活性剤の使用を記述している。Hirai はこ
の特許の発明者の１人である。鼻内噴霧によつて人間に
噴霧されるインシユリンの吸収に及ぼすナトリウムグリ
ココレートの影響は、A.E. Ponteroliら、British Medi
cal Journal，２８４，３０３〜３０６（１９８２）に
よつて報告されている。単一の表面活性剤を用いるが故
に、ナトリウムグリココレートの、他の表面活性剤に対
するインシユリンの吸収に及ぼす相対的な影響は知るこ
とができない。
今回、胆汁酸及びその製薬学的に許容しうる塩とＬＨＲ
Ｈ同族体との組合せ物が他の表面活性剤と比べて鼻粘膜
を通してのＬＨＲＨの吸収を非常に高めるということが
発見された。
Ｈ同族体との組合せ物が他の表面活性剤と比べて鼻粘膜
を通してのＬＨＲＨの吸収を非常に高めるということが
発見された。
本発明は、ＬＨＲＨ働筋又は拮抗筋活性を有するノナ又
はデカペプチド或いはその製薬学的に許容しうる塩、及
び胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面活
性剤を、水溶液に処方して含む鼻用組成物を提供する。
はデカペプチド或いはその製薬学的に許容しうる塩、及
び胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面活
性剤を、水溶液に処方して含む鼻用組成物を提供する。
ある具体例において、本発明はＬＨＲＨ働筋剤又は拮抗
筋剤化合物と胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩で
ある表面活性剤とを、緩衝されていてもよい水溶液中に
処方して含有し且つ他の適当な製薬学的賦形剤、例えば
共溶媒、キレート剤、保存剤などを含有していてもよい
新規な鼻用噴霧組成物にも関する。
筋剤化合物と胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩で
ある表面活性剤とを、緩衝されていてもよい水溶液中に
処方して含有し且つ他の適当な製薬学的賦形剤、例えば
共溶媒、キレート剤、保存剤などを含有していてもよい
新規な鼻用噴霧組成物にも関する。
更に本発明は、水溶液で処方されたＬＨＲＨ働筋及び拮
抗筋活性を有するノナ又はデカペプチド或いはその製薬
学的に許容しうる塩を含んでなる鼻用組成物に、胆汁酸
又はその製薬学的に許容しうる塩を添加することを含ん
でなるＬＨＲＨ同族体の鼻内吸収を高める方法に関す
る。
抗筋活性を有するノナ又はデカペプチド或いはその製薬
学的に許容しうる塩を含んでなる鼻用組成物に、胆汁酸
又はその製薬学的に許容しうる塩を添加することを含ん
でなるＬＨＲＨ同族体の鼻内吸収を高める方法に関す
る。
ＬＨＲＨの働筋及び拮抗筋同族体は、製造されており、
雄及び雌の受精の制御に有用であることがわかつてお
り；雄及び雌の補助的器官の縮少に有用であり；フイー
ドロツト状態（feedlot situation）における家畜動物
の体重増加を促進し；妊娠している動物の流産を刺激
し；そして一般に化学的避妊剤として作用するであろ
う。
雄及び雌の受精の制御に有用であることがわかつてお
り；雄及び雌の補助的器官の縮少に有用であり；フイー
ドロツト状態（feedlot situation）における家畜動物
の体重増加を促進し；妊娠している動物の流産を刺激
し；そして一般に化学的避妊剤として作用するであろ
う。
天然ホルモンを放出するホルモンＬＨＲＨは天然産のア
ミノ酸（アキラルな（achiral）アミノ酸のグリシンを
除いてＬ-配置を有する）からなるデカペプチドであ
る。そのシーケンスは次の通りである： この天然の物質に対し多くの同族体が製造され、より大
きい働筋又は拮抗筋活性を有する化合物を発見するため
の試みでその研究がなされてきた。
ミノ酸（アキラルな（achiral）アミノ酸のグリシンを
除いてＬ-配置を有する）からなるデカペプチドであ
る。そのシーケンスは次の通りである： この天然の物質に対し多くの同族体が製造され、より大
きい働筋又は拮抗筋活性を有する化合物を発見するため
の試みでその研究がなされてきた。
今まで働筋活性を高めるのに最も重要な改変は、６位の
残基をＧｌｙからＤ-アミノ酸に変えることによつて得
られている。更に実質的に増大した働筋活性は、１０-
位のＧｌｙＮＨ２を除去してノナペプチドをアルキル、
シクロアルキル又はフルオルアルキルアミドとすること
により或いはＧｌｙＮＨ２をα-アザグリシンアミドで
置き換えることによつて得られる。しかし他の例では、
働筋活性を高める試みに関して、１及び２-位の改変が
なされてきた。
残基をＧｌｙからＤ-アミノ酸に変えることによつて得
られている。更に実質的に増大した働筋活性は、１０-
位のＧｌｙＮＨ２を除去してノナペプチドをアルキル、
シクロアルキル又はフルオルアルキルアミドとすること
により或いはＧｌｙＮＨ２をα-アザグリシンアミドで
置き換えることによつて得られる。しかし他の例では、
働筋活性を高める試みに関して、１及び２-位の改変が
なされてきた。
働筋剤同族体の製造に加えて、ＬＨＲＨに対する競争的
拮抗筋剤であり且つすべてが２位におけるヒスチジン残
基の削除又は置換を省略することが必要である多くのノ
ナ及びデカペプチドが製造されてきた。一般に、シーケ
ンス中のその位置に置かれたＤ-アミノ酸は最良の拮抗
筋活性を与えるようである。また２位での改変なしに上
述の働筋活性をもたらす６位での改変を付加すれば、２
位改変の同族体の拮抗筋剤活性を高めることも示されて
いる。拮抗筋剤活性の更なる向上はすでに２，６位の改
変されたペプチドにおいて１，３及び／又は１０位を改
変することによつてもたらしうる。また１位におけるア
ミノ酸のＮ-アシル化も補助になることが示されてい
る。
拮抗筋剤であり且つすべてが２位におけるヒスチジン残
基の削除又は置換を省略することが必要である多くのノ
ナ及びデカペプチドが製造されてきた。一般に、シーケ
ンス中のその位置に置かれたＤ-アミノ酸は最良の拮抗
筋活性を与えるようである。また２位での改変なしに上
述の働筋活性をもたらす６位での改変を付加すれば、２
位改変の同族体の拮抗筋剤活性を高めることも示されて
いる。拮抗筋剤活性の更なる向上はすでに２，６位の改
変されたペプチドにおいて１，３及び／又は１０位を改
変することによつてもたらしうる。また１位におけるア
ミノ酸のＮ-アシル化も補助になることが示されてい
る。
本発明はＬＨＲＨ及びそのすべての合成働筋及び拮抗筋
剤同族体に適用できる。特許文献及び定期刊行物はこの
種のノナ及びデカペプチドを満載している。すべてのそ
のような化合物は本発明の範囲内にあるということが意
図される。
剤同族体に適用できる。特許文献及び定期刊行物はこの
種のノナ及びデカペプチドを満載している。すべてのそ
のような化合物は本発明の範囲内にあるということが意
図される。
ＬＨＲＨ働筋剤又は拮抗筋剤活性を有するノナ又はデカ
ペプチドは、その製造法と共に次の米国特許に開示され
ている：第３，８１３，３８２号；第３，８４２，０６
５号；第３，８４９，３８９号；第３，８５５，１９９
号；第３，８８６，１３５号；第３，８９０，４３７
号；第３，８９２，７２３号；第３，８９６，１０４
号；第３，９０１，８７２号；第３，９１４，４１２
号；第３，９１５，９４７号；第３，９２９，７５９
号；第３，９３７，６９５号；第３，９５３，４１６
号；第３，９７４，１３５号；第４，０１０，１２５
号；第４，０１８，９１４号；第４，０２２，７５９
号；第４，０２２，７６０号；第４，０２２，７６１
号；第４，０２４，２４８号；第４，０３４，０８２
号；第４，０７２，６６８号；第４，０７５，１８９
号；第４，０７５，１９２号；第４，０８６，２１９
号；第４，１０１，５３８号；第４，１２４，５７７
号；第４，１２４，５７８号；第４，１４３，１３３
号；第４，２３４，５７１号；第４，２５３，９９７
号；第４，２９２，３１３号；第４，３４１，７６７
号。
ペプチドは、その製造法と共に次の米国特許に開示され
ている：第３，８１３，３８２号；第３，８４２，０６
５号；第３，８４９，３８９号；第３，８５５，１９９
号；第３，８８６，１３５号；第３，８９０，４３７
号；第３，８９２，７２３号；第３，８９６，１０４
号；第３，９０１，８７２号；第３，９１４，４１２
号；第３，９１５，９４７号；第３，９２９，７５９
号；第３，９３７，６９５号；第３，９５３，４１６
号；第３，９７４，１３５号；第４，０１０，１２５
号；第４，０１８，９１４号；第４，０２２，７５９
号；第４，０２２，７６０号；第４，０２２，７６１
号；第４，０２４，２４８号；第４，０３４，０８２
号；第４，０７２，６６８号；第４，０７５，１８９
号；第４，０７５，１９２号；第４，０８６，２１９
号；第４，１０１，５３８号；第４，１２４，５７７
号；第４，１２４，５７８号；第４，１４３，１３３
号；第４，２３４，５７１号；第４，２５３，９９７
号；第４，２９２，３１３号；第４，３４１，７６７
号。
これらの特許に開示されているＬＨＲＨ同族体は本明細
書に参考に引用される。上記リストはＬＨＲＨ同族体を
扱うすべての米国特許を網羅したものではないが、大部
分を表わしている。本発明はもつぱら上述の特許に開示
された化合物に限定されるものでない。
書に参考に引用される。上記リストはＬＨＲＨ同族体を
扱うすべての米国特許を網羅したものではないが、大部
分を表わしている。本発明はもつぱら上述の特許に開示
された化合物に限定されるものでない。
上記特許及び文献に開示されている多くのＬＨＲＨ同族
体のうちで、一般に受精、高揚又は生長の制御、前立腺
ガンの処置のために、流産を誘導するために及びＬＨＲ
Ｈ働筋又は拮抗筋活性が有用である他の状態のために有
用であることが示されているある種の化合物が有用であ
る。
体のうちで、一般に受精、高揚又は生長の制御、前立腺
ガンの処置のために、流産を誘導するために及びＬＨＲ
Ｈ働筋又は拮抗筋活性が有用である他の状態のために有
用であることが示されているある種の化合物が有用であ
る。
働筋剤化合物の１つのそのような群は米国特許第４，２
３４，５７１号に開示され且つ式 (ピロ)Glu-His-V-Ser-W-X-Y-Arg-Pro-Z (I) 〔式中、Ｖはトリプトフイル、フエニルアラニル又は３
-（１-ナフチル）-Ｌ-アラニルであり； Ｗはチロシル、フエニルアラニル又は３-（１-ペンタフ
ルオルフエニル）-Ｌ-アラニルであり； ＸはＤ-アミノ酸残基 であり、但しＲは (a)３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たナフチル、アンスリル、フルオレニル、フエナンスリ
ル、ビフエニリル、ベンズヒドリル及びフエニルからな
る群から選択される炭素環式アリール含有基、或いは (b)３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ-２，２-ジフエニルメチル及び
アダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環式環 であり； Ｙはロイシル、イソロイシル、ノルロイシル又はＮ-メ
チルロイシルであり； Ｚはグリシンアミド又は−ＮＲ−Ｒ１であり、但しＲ１
は低級アルキル、シクロアルキル、フルオル低級アルキ
ル又は であり、またＲ２は水素又は低級アルキルである〕 によつて表わされるＬＨＲＨ同族体の群である。
３４，５７１号に開示され且つ式 (ピロ)Glu-His-V-Ser-W-X-Y-Arg-Pro-Z (I) 〔式中、Ｖはトリプトフイル、フエニルアラニル又は３
-（１-ナフチル）-Ｌ-アラニルであり； Ｗはチロシル、フエニルアラニル又は３-（１-ペンタフ
ルオルフエニル）-Ｌ-アラニルであり； ＸはＤ-アミノ酸残基 であり、但しＲは (a)３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たナフチル、アンスリル、フルオレニル、フエナンスリ
ル、ビフエニリル、ベンズヒドリル及びフエニルからな
る群から選択される炭素環式アリール含有基、或いは (b)３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ-２，２-ジフエニルメチル及び
アダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環式環 であり； Ｙはロイシル、イソロイシル、ノルロイシル又はＮ-メ
チルロイシルであり； Ｚはグリシンアミド又は−ＮＲ−Ｒ１であり、但しＲ１
は低級アルキル、シクロアルキル、フルオル低級アルキ
ル又は であり、またＲ２は水素又は低級アルキルである〕 によつて表わされるＬＨＲＨ同族体の群である。
更に好適なものは、Ｖがトリプトフイル又はフエニルア
ラニルであり；Ｗがチロシルであり；Ｘが３-（２-ナフ
チル）-Ｄ-アラニル又は３-（２，４，６-トリメチルフ
エニル）-Ｄ-アラニルであり；Ｙがロイシル又はＮ-メ
チル-ロイシルであり；そしてＺがグリシンアミド又は
−ＮＨＥｔである式Ｉの化合物である。
ラニルであり；Ｗがチロシルであり；Ｘが３-（２-ナフ
チル）-Ｄ-アラニル又は３-（２，４，６-トリメチルフ
エニル）-Ｄ-アラニルであり；Ｙがロイシル又はＮ-メ
チル-ロイシルであり；そしてＺがグリシンアミド又は
−ＮＨＥｔである式Ｉの化合物である。
特に好適な式Ｉの化合物は次の通りである： （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ−３-
（２-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｎ-メチル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐ
ｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｐｈｅ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-
（２，４，６-トリメチルフエニル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅ
ｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-（ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｎ
ＨＥｔ； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｎ-メチル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐ
ｒｏ-ＮＨＥｔ；及び （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ａｚ
ａ-Ｇｌｙ-ＮＨ２；及びこれらの製薬学的に許容しうる
塩。
（２-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｎ-メチル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐ
ｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｐｈｅ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-
（２，４，６-トリメチルフエニル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅ
ｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-（ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｎ
ＨＥｔ； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｎ-メチル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐ
ｒｏ-ＮＨＥｔ；及び （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ａｚ
ａ-Ｇｌｙ-ＮＨ２；及びこれらの製薬学的に許容しうる
塩。
他の米国特許及び定期刊行物からの、更に特に好適な働
筋剤化合物は次の通りである： （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，Coy，Ｃ．
Ｄ．，J. Med. Chem.，１９，４２３（１９７６）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｎ-Ｍｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ，Corbin，
Ａ．及びBex，Ｆ．Ｊ．著，“ＬＨＲＨ Peptides as F
emale and Male Contraceptives，” Shelton，Ｊ．
Ｄ．及びSciarra，Ｊ．Ｊ．編，Harper & Row，Philade
lphia（１９８１），６８-８４頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ；Rivier，Ｊ．ら
著，“Peptides：Chemistry，Structure and Biology-P
roceedings of the Fourth American Peptide Symposiu
m，“Ｒ．Walter及びＪ．Meien-hofer編、（１９７５）
Ann Arbor Science Publications，８６３-８７０頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｌ
ａ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，米国特許第
３，９１４，４１２号； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｌｅ
ｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ；Fujino，Ｍ．ら、
Biochem．Biophys．Res．Commun．，６０，４０６（１
９７４）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｌｅ
ｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，米国特許第
３，９１４，４１２号； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｓｅｒ（ｔ-
Ｂｕｔ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ，米国特許第
４，０２４，２４８号及びKonig，Ｗ，ら著、“Peptide
s：Chemistry，Structure and Biology-prodeedings of
the Fourth American Peptide Symposium，“Ｒ．Walt
er及びＪ．Meienhofer編、（１９７５）、Ann Arbor Sc
ience Publications，８８３-８８８頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｓｅ
ｒ（ｔ-Ｂｕｔ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＡｚａＧｌ
ｙ，Dutta，Ａ．Ｓ．ら，Biochem．Biophys．Res．Comm
um，８１，３８２（１９７８）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｈｉ
ｓ（Ｂｚｌ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-NHEt，Vale，Ｗ．
ら著、“Peptides：Studies and Biological Function-
Proceedings of the Sixth American Peptide Symposiu
m，“Ｅ．Gross及びＪ．Meienhofer編、Pierce Chem C
o．（１９７９）７８１-７９３頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-pent
amethyl-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，
Coy，Ｄ．Ｈ．著、“Clinical Neurological Endocrino
logy-A Pathological Physical Approach，”Ｇ．Tol
編、（１９７９）８３頁；及び （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２，Nestor，Ｊ．，Jr，ら、Ｊ．Med．Chem．，
２５，７９５（１９８２）。
筋剤化合物は次の通りである： （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，Coy，Ｃ．
Ｄ．，J. Med. Chem.，１９，４２３（１９７６）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｎ-Ｍｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ，Corbin，
Ａ．及びBex，Ｆ．Ｊ．著，“ＬＨＲＨ Peptides as F
emale and Male Contraceptives，” Shelton，Ｊ．
Ｄ．及びSciarra，Ｊ．Ｊ．編，Harper & Row，Philade
lphia（１９８１），６８-８４頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒ
ｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ；Rivier，Ｊ．ら
著，“Peptides：Chemistry，Structure and Biology-P
roceedings of the Fourth American Peptide Symposiu
m，“Ｒ．Walter及びＪ．Meien-hofer編、（１９７５）
Ann Arbor Science Publications，８６３-８７０頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｌ
ａ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，米国特許第
３，９１４，４１２号； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｌｅ
ｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ；Fujino，Ｍ．ら、
Biochem．Biophys．Res．Commun．，６０，４０６（１
９７４）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｌｅ
ｕ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，米国特許第
３，９１４，４１２号； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｓｅｒ（ｔ-
Ｂｕｔ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＮＨＥｔ，米国特許第
４，０２４，２４８号及びKonig，Ｗ，ら著、“Peptide
s：Chemistry，Structure and Biology-prodeedings of
the Fourth American Peptide Symposium，“Ｒ．Walt
er及びＪ．Meienhofer編、（１９７５）、Ann Arbor Sc
ience Publications，８８３-８８８頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｓｅ
ｒ（ｔ-Ｂｕｔ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＡｚａＧｌ
ｙ，Dutta，Ａ．Ｓ．ら，Biochem．Biophys．Res．Comm
um，８１，３８２（１９７８）； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｈｉ
ｓ（Ｂｚｌ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-NHEt，Vale，Ｗ．
ら著、“Peptides：Studies and Biological Function-
Proceedings of the Sixth American Peptide Symposiu
m，“Ｅ．Gross及びＪ．Meienhofer編、Pierce Chem C
o．（１９７９）７８１-７９３頁； （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-pent
amethyl-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ２，
Coy，Ｄ．Ｈ．著、“Clinical Neurological Endocrino
logy-A Pathological Physical Approach，”Ｇ．Tol
編、（１９７９）８３頁；及び （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２，Nestor，Ｊ．，Jr，ら、Ｊ．Med．Chem．，
２５，７９５（１９８２）。
ＬＨＲＨの好適な拮抗筋剤同族体は、米国特許第４，３
４１，７６７号及び１９８２年６月１０日付け米国特許
願第３８７，１０１号、１９８２年１２月２１日付け第
４５１，６７１号、１９８３年３月７日付け第４７２，
６９２号及び１９８３年５月２０日付け第４９５，２２
６号、及びこれらの米国特許出願の優先権を主張して１
９８３年６月１０日に出願された特願昭５８-１０２９
２９号からのノナ及びデカペプチドである。
４１，７６７号及び１９８２年６月１０日付け米国特許
願第３８７，１０１号、１９８２年１２月２１日付け第
４５１，６７１号、１９８３年３月７日付け第４７２，
６９２号及び１９８３年５月２０日付け第４９５，２２
６号、及びこれらの米国特許出願の優先権を主張して１
９８３年６月１０日に出願された特願昭５８-１０２９
２９号からのノナ及びデカペプチドである。
そのような拮抗筋剤は式 〔式中、ＸはＮ，Ｎ′−グアニド-ジ置換-Ｄ-アルギニ
ニル又はＤ-ホモアルギニニル、Ｄ-アルギニニル、Ｄ-
リシル、或いはＤ-アラニル残基であり、 但しＤ-アラニルのＣ-３の１つの水素は ａ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル又はアルコキ
シ基で置換されたフエニル、トリフルオルメチル、ナフ
チル、アニスリル、フルオレニル、フエナンスリル、ビ
フエニリル及びベンズヒドリルからなる群から選択され
る炭素環式アリール含有基；或いは ｂ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ-２，２-ジフエニルメチル、及
びアダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環式
基；或いは Ｃ）次の構造式 但しＡ″及びＡ′は独立に水素、低級アルキル、塩素及
び臭素から選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄から
なる群から選択される、 によつて表わされる基からなる群から選択される複素環
式アリール含有基、 で置換されており； ＡはＬ-ピログルタミル、Ｄ-ピログルタミル、Ｎ-アシ
ル-Ｌ-プロリル、Ｎ-アシル-Ｄ-プロリル、Ｎ-アシル-
Ｄ-トリプトフアニル、Ｎ-アシル-Ｄ-フエニルアラニ
ル、Ｎ-アシル-Ｄ-ｐ-ハロフエニルアラニル、Ｎ-アシ
ル-Ｄ，Ｌ-セリル、Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-スレオニル、Ｎ-
アシル-グリシル、Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-アラニル、Ｎ-ア
シル-Ｌ-アルキルプロリル、及びＮ-アシル-Ｘからなる
群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは先
に定義した通りであり； ＢはＤ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-ハロフエニルアラニ
ル、２，２-ジフエニルグリシル、及びＸからなる群か
ら選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは先に定
義した通りであり； ＣはＬ-トリプトフアニル、Ｄ-トリプトフアニル、Ｌ-
フエニルアラニル、Ｄ-フエニルアラニル及びＸからな
る群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは
上述の通りであり； ＤはＬ-セリル及びＤ-アラニルからなる群から選択され
るアミノアシル残基であり； ＹはＬ-ロイシル、Ｌ-ノルロイシル及びＬ-ノルバリル
からなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＥはＤ-アラニル、グリシンアミド又は−ＮＨ−Ｒ１で
あり、但しＲ１は低級アルキル、シクロアルキル、フル
オル低級アルキル又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２であ
り、またＲ２は水素又は低級アルキルである〕 を有するもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
ニル又はＤ-ホモアルギニニル、Ｄ-アルギニニル、Ｄ-
リシル、或いはＤ-アラニル残基であり、 但しＤ-アラニルのＣ-３の１つの水素は ａ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル又はアルコキ
シ基で置換されたフエニル、トリフルオルメチル、ナフ
チル、アニスリル、フルオレニル、フエナンスリル、ビ
フエニリル及びベンズヒドリルからなる群から選択され
る炭素環式アリール含有基；或いは ｂ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ-２，２-ジフエニルメチル、及
びアダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環式
基；或いは Ｃ）次の構造式 但しＡ″及びＡ′は独立に水素、低級アルキル、塩素及
び臭素から選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄から
なる群から選択される、 によつて表わされる基からなる群から選択される複素環
式アリール含有基、 で置換されており； ＡはＬ-ピログルタミル、Ｄ-ピログルタミル、Ｎ-アシ
ル-Ｌ-プロリル、Ｎ-アシル-Ｄ-プロリル、Ｎ-アシル-
Ｄ-トリプトフアニル、Ｎ-アシル-Ｄ-フエニルアラニ
ル、Ｎ-アシル-Ｄ-ｐ-ハロフエニルアラニル、Ｎ-アシ
ル-Ｄ，Ｌ-セリル、Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-スレオニル、Ｎ-
アシル-グリシル、Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-アラニル、Ｎ-ア
シル-Ｌ-アルキルプロリル、及びＮ-アシル-Ｘからなる
群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは先
に定義した通りであり； ＢはＤ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-ハロフエニルアラニ
ル、２，２-ジフエニルグリシル、及びＸからなる群か
ら選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは先に定
義した通りであり； ＣはＬ-トリプトフアニル、Ｄ-トリプトフアニル、Ｌ-
フエニルアラニル、Ｄ-フエニルアラニル及びＸからな
る群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは
上述の通りであり； ＤはＬ-セリル及びＤ-アラニルからなる群から選択され
るアミノアシル残基であり； ＹはＬ-ロイシル、Ｌ-ノルロイシル及びＬ-ノルバリル
からなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＥはＤ-アラニル、グリシンアミド又は−ＮＨ−Ｒ１で
あり、但しＲ１は低級アルキル、シクロアルキル、フル
オル低級アルキル又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２であ
り、またＲ２は水素又は低級アルキルである〕 を有するもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
最も特に好適である式IIの具体例は、Ｎ-アシルがＮ-Ａ
ｃのもの、特に次のものである： Ｎ-Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｓ
ｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
ＧｌｙＮＨ２；及び Ｎ-Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ
-ＧｌｙＮＨ２。
ｃのもの、特に次のものである： Ｎ-Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｓ
ｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
ＧｌｙＮＨ２；及び Ｎ-Ａｃ-Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ
-ＧｌｙＮＨ２。
また特に好適なものは、特許文献及び定期刊行物に開示
されている次の化合物である： Ｎ-Ａｃ-△３Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒ
ｏ-ＧｌｙＮＨ２，Rivier，Ｊ．ら著、“LHRH Peptides
as Female and Male Contraceptives．”Ｇ．Ｉ．Zatu
chni，Ｊ．Ｄ．Snelton及びＪ．Ｉ．Sciarra編、Harper
& Row，Philadelphia（１９８１）、１３-２３頁； Ｎ-Ａｃ-△３Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｓ
ｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｎ-Ｍｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ
-ＧｌｙＮＨ２，Rivier，Ｊ．ら、Science，２１０，９
３（１９８０）； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔ
ｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｄ-ＡｌａＮＨ２，Erchegyi，Peptides，２，２５１
（１９８１）； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔ
ｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｄ-ＡｌａＮＨ２，coy，Ｄ．Ｈ．，Endocrinology，１
１０，１４４５（１９８２）；及び Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-GlyNH
2，Rivier，Ｊ．ら、Contraceptive Delivery System
s，３，６７（１９８２）。
されている次の化合物である： Ｎ-Ａｃ-△３Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｎａｌ（２）
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒ
ｏ-ＧｌｙＮＨ２，Rivier，Ｊ．ら著、“LHRH Peptides
as Female and Male Contraceptives．”Ｇ．Ｉ．Zatu
chni，Ｊ．Ｄ．Snelton及びＪ．Ｉ．Sciarra編、Harper
& Row，Philadelphia（１９８１）、１３-２３頁； Ｎ-Ａｃ-△３Ｐｒｏ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｓ
ｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｎ-Ｍｅ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ
-ＧｌｙＮＨ２，Rivier，Ｊ．ら、Science，２１０，９
３（１９８０）； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔ
ｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｔｒｐ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｄ-ＡｌａＮＨ２，Erchegyi，Peptides，２，２５１
（１９８１）； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-ｐ-Ｃｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔ
ｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-
Ｄ-ＡｌａＮＨ２，coy，Ｄ．Ｈ．，Endocrinology，１
１０，１４４５（１９８２）；及び Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐ-Ｆ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-GlyNH
2，Rivier，Ｊ．ら、Contraceptive Delivery System
s，３，６７（１９８２）。
更に式IIの化合物で、ＡがＮ-アシル-△３-Ｐｒｏであ
り、上述のRivierの対応する化合物と同様の方法で製造
することのできるものも有用である。
り、上述のRivierの対応する化合物と同様の方法で製造
することのできるものも有用である。
そのような拮抗筋剤は式 〔式中、ＡはＬ-ピログルタミル、Ｄ-ピログルタミル、
Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-トリプトフアニル、Ｎ-アシル-グリ
シル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-△3, ４-プロリル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，
Ｌ-プロリル、Ｎ-Ａｃ-Ｌ-アルキルプロリル、Ｎ-Ａｃ-
Ｄ，Ｌ-フエニルアラニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-ｐ-クロル
フエニルアラニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-セリル、Ｎ-Ａｃ-
Ｄ，Ｌ-スレオニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-
（１-ナフチル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２-ナフチ
ル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２，４，６-トリメチルフ
エニル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（４-トリフルオルメチ
ルフエニル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（９-アンスリル）
-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２-フルオレニル）-Ｄ，Ｌ-ア
ラニル及び３-（Ｈｅｔ）-Ｄ，Ｌ-アラニルからなる群
から選択されるアミノアシル残基であり、但しＨｅｔは から選択される基を含む複素環式アリールであり、Ａ″
及びＡ′は独立に水素、低級アルキル、塩素及び臭素か
ら選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄からなる群か
ら選択され； ＢはＤ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-Ｃｌ-フエニルアラニ
ル、Ｄ-ｐ-Ｆ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-ニトロフエニ
ルアラニル、３-（３，４，５-トリメトキシフエニル）
-Ｄ-アラニル、２，２-ジフエニルグリシン、Ｄ-α-メ
チル-ｐ-Ｃｌ-フエニルアラニン及び３-（２，４，６-
トリメチルフエニル）-Ｄ-アラニルからなる群から選択
されるアミノアシル残基であり； ＣはＬ-トリプトフアニル、Ｄ-トリプトフアニル、Ｄ-
フエニルアラニル、Ｄ-Ｍｅ５フエニルアラニル、３-
（２-ピリジル）-Ｄ-アラニル、３-（３-ピリジル）-Ｄ
-アラニル、３-（４-ピリジル）-Ｄ-アラニル、３-（１
-ナフチル）-Ｄ-アラニル、及び３-（２−ナフチル）-
Ｄ-アラニルからなる群から選択されるアミノアシル残
基であり； ＤはＬ-セリル及びＤ-アラニルからなる群から選択され
るアミノアシル残基であり； ＥはＬ-フエニルアラニル及びＬ-チロシルからなる群か
ら選択されるアミノアシル残基であり； Ｆは次の構造式 ａ） 但し、ｎは１〜５であり、 Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＲＲ３であり、
なおＲは水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、 Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル、シクロアルキル、フ
エニル、ベンジル、−（CH2）ｎ-モルフオリノ又は−
（CH2）ｎＮ（Ｒ4）２であり、ここにｎは１〜５であ
り、 またＲ４は低級アルキルであり、 Ｒ２は水素又はＲ３であり、或いは Ｒ１及びＲ２は次の構造式 によつて表わされる環を含んでなり、 ｎは１〜７であり、Ａは水素、炭素数１〜６のアルキル
又はシクロアルキルであり、そしてＸはハロ又はＡであ
る、或いは ｂ） 但し、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、フエ
ニルエチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、
そしてＲ６，Ｒ７及びＲ８は水素又は炭素数１〜４のア
ルキルであり、ｎは整数２〜５である、或いは ｃ）式 但し、Ｒ９は水素、炭素数１〜１２のアルキル、フエニ
ル又はフエニル低級アルキルである、 の置換基、 で表わされる基からなる群から選択されるアミノアシル
であり； ＧはＬ-ロイシル、Ｌ-ノルロイシル及びＬ-ノルバリル
からなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＨはＤ-アラニンアミド、Ｄ-ロイシンアミド、グリシン
アミド又は−ＮＨＲ５であり、但しＲ５は低級アルキ
ル、シクロアルキル、フルオル低級アルキル又はNHCONH
−Ｒ10であり、Ｒ10は水素又は低級アルキルである〕 を有するもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
Ｎ-アシル-Ｄ，Ｌ-トリプトフアニル、Ｎ-アシル-グリ
シル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-△3, ４-プロリル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，
Ｌ-プロリル、Ｎ-Ａｃ-Ｌ-アルキルプロリル、Ｎ-Ａｃ-
Ｄ，Ｌ-フエニルアラニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-ｐ-クロル
フエニルアラニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-セリル、Ｎ-Ａｃ-
Ｄ，Ｌ-スレオニル、Ｎ-Ａｃ-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-
（１-ナフチル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２-ナフチ
ル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２，４，６-トリメチルフ
エニル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（４-トリフルオルメチ
ルフエニル）-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（９-アンスリル）
-Ｄ，Ｌ-アラニル、３-（２-フルオレニル）-Ｄ，Ｌ-ア
ラニル及び３-（Ｈｅｔ）-Ｄ，Ｌ-アラニルからなる群
から選択されるアミノアシル残基であり、但しＨｅｔは から選択される基を含む複素環式アリールであり、Ａ″
及びＡ′は独立に水素、低級アルキル、塩素及び臭素か
ら選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄からなる群か
ら選択され； ＢはＤ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-Ｃｌ-フエニルアラニ
ル、Ｄ-ｐ-Ｆ-フエニルアラニル、Ｄ-ｐ-ニトロフエニ
ルアラニル、３-（３，４，５-トリメトキシフエニル）
-Ｄ-アラニル、２，２-ジフエニルグリシン、Ｄ-α-メ
チル-ｐ-Ｃｌ-フエニルアラニン及び３-（２，４，６-
トリメチルフエニル）-Ｄ-アラニルからなる群から選択
されるアミノアシル残基であり； ＣはＬ-トリプトフアニル、Ｄ-トリプトフアニル、Ｄ-
フエニルアラニル、Ｄ-Ｍｅ５フエニルアラニル、３-
（２-ピリジル）-Ｄ-アラニル、３-（３-ピリジル）-Ｄ
-アラニル、３-（４-ピリジル）-Ｄ-アラニル、３-（１
-ナフチル）-Ｄ-アラニル、及び３-（２−ナフチル）-
Ｄ-アラニルからなる群から選択されるアミノアシル残
基であり； ＤはＬ-セリル及びＤ-アラニルからなる群から選択され
るアミノアシル残基であり； ＥはＬ-フエニルアラニル及びＬ-チロシルからなる群か
ら選択されるアミノアシル残基であり； Ｆは次の構造式 ａ） 但し、ｎは１〜５であり、 Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＲＲ３であり、
なおＲは水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、 Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル、シクロアルキル、フ
エニル、ベンジル、−（CH2）ｎ-モルフオリノ又は−
（CH2）ｎＮ（Ｒ4）２であり、ここにｎは１〜５であ
り、 またＲ４は低級アルキルであり、 Ｒ２は水素又はＲ３であり、或いは Ｒ１及びＲ２は次の構造式 によつて表わされる環を含んでなり、 ｎは１〜７であり、Ａは水素、炭素数１〜６のアルキル
又はシクロアルキルであり、そしてＸはハロ又はＡであ
る、或いは ｂ） 但し、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、フエ
ニルエチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、
そしてＲ６，Ｒ７及びＲ８は水素又は炭素数１〜４のア
ルキルであり、ｎは整数２〜５である、或いは ｃ）式 但し、Ｒ９は水素、炭素数１〜１２のアルキル、フエニ
ル又はフエニル低級アルキルである、 の置換基、 で表わされる基からなる群から選択されるアミノアシル
であり； ＧはＬ-ロイシル、Ｌ-ノルロイシル及びＬ-ノルバリル
からなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＨはＤ-アラニンアミド、Ｄ-ロイシンアミド、グリシン
アミド又は−ＮＨＲ５であり、但しＲ５は低級アルキ
ル、シクロアルキル、フルオル低級アルキル又はNHCONH
−Ｒ10であり、Ｒ10は水素又は低級アルキルである〕 を有するもの及びその製薬学的に許容しうる塩である。
そのような拮抗筋剤の好適な例は次のものを含む： Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＣｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｄ-
ＡｌａＮＨ２； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＣｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２；及び Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＦ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２、及びこれらの製薬学的に許容しうる塩。但し
Ｄ-Ｄｅｈはアミノ酸Ｎ，Ｎ′-グアニド-ジエチル-Ｄ-
ホモアルギニンの残基を表わす。
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｄ-
ＡｌａＮＨ２； Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＣｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２；及び Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＦ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｐ-
Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２、及びこれらの製薬学的に許容しうる塩。但し
Ｄ-Ｄｅｈはアミノ酸Ｎ，Ｎ′-グアニド-ジエチル-Ｄ-
ホモアルギニンの残基を表わす。
上記式(III)の拮抗筋剤（ポリペプチド）およびその製
造法は上記の特願昭５８-１０２９２９号明細書に開示
されている。すなわち、このポリペプチドは次のように
して合成される。
造法は上記の特願昭５８-１０２９２９号明細書に開示
されている。すなわち、このポリペプチドは次のように
して合成される。
このポリペプチドは、ペプチドの分野において当業者に
知られている任意の技法により合成することができる。
使用し得る多くの技法についての卓越した要約は、固相
ペプチド合成に関してＪ．Ｍ．ステワート（Stewart）
及びＪ．Ｄ．ヤング（Young）、Solid Phase Peptide S
yn-thesis，Ｗ．Ｈ．フリーマン（Freeman）社、サンフ
ランシスコ、１９６９年；及びＪ．マイエンホフエアー
（Meienhofer），Hormonal Proteins and Peptides，第
２巻，４６頁，アカデミツクプレス（ニユーヨーク）１
９７３年；そして古典的な溶液合成に関してＫ．ルブケ
（Lubke），The Peptides，第１巻，アカデミツクプレ
ス（ニユーヨーク），１９６５年；に見出される。
知られている任意の技法により合成することができる。
使用し得る多くの技法についての卓越した要約は、固相
ペプチド合成に関してＪ．Ｍ．ステワート（Stewart）
及びＪ．Ｄ．ヤング（Young）、Solid Phase Peptide S
yn-thesis，Ｗ．Ｈ．フリーマン（Freeman）社、サンフ
ランシスコ、１９６９年；及びＪ．マイエンホフエアー
（Meienhofer），Hormonal Proteins and Peptides，第
２巻，４６頁，アカデミツクプレス（ニユーヨーク）１
９７３年；そして古典的な溶液合成に関してＫ．ルブケ
（Lubke），The Peptides，第１巻，アカデミツクプレ
ス（ニユーヨーク），１９６５年；に見出される。
一般に、これらの方法は、合成中のペプチド鎖に、１個
もしくは複数個のアミノ酸、又は好ましくは保護された
アミノ酸を逐次的に加えていくことから成る。通常、第
１アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基を適当な保護
基により保護する。保護され又は誘導体にされたアミノ
酸は不活性な固体支持体に結合せしめ又は溶液とし、こ
れに、アミド結合を形成するのに適する条件下で、補完
的な基（アミノ基又はカルボキシル基）が適切に保護さ
れた配列中の次に位置するアミノ酸を加える。次にこの
新しく加えたアミノ酸残基から保護基を除去し、そして
（適切に保護された）次のアミノ酸を加え、これを繰り
返す。こうして所望のアミノ酸を所望の配列に連結し、
そして残留している保護基（及び場合によつては固体支
持体）を逐次に又は同時に除去することにより最終ポリ
ペプチドを得る。この一般的な方法の簡単な変法によ
り、合成中の鎖に１個より多くのアミノ酸を１時に加え
ることができ、例えば、保護されたトリペプチドを（対
掌中心がラセミ化しない条件下で）適当に保護されたジ
ペプチドと連結することにより、保護基を除去した後に
ペンタペプチドが得られる。
もしくは複数個のアミノ酸、又は好ましくは保護された
アミノ酸を逐次的に加えていくことから成る。通常、第
１アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基を適当な保護
基により保護する。保護され又は誘導体にされたアミノ
酸は不活性な固体支持体に結合せしめ又は溶液とし、こ
れに、アミド結合を形成するのに適する条件下で、補完
的な基（アミノ基又はカルボキシル基）が適切に保護さ
れた配列中の次に位置するアミノ酸を加える。次にこの
新しく加えたアミノ酸残基から保護基を除去し、そして
（適切に保護された）次のアミノ酸を加え、これを繰り
返す。こうして所望のアミノ酸を所望の配列に連結し、
そして残留している保護基（及び場合によつては固体支
持体）を逐次に又は同時に除去することにより最終ポリ
ペプチドを得る。この一般的な方法の簡単な変法によ
り、合成中の鎖に１個より多くのアミノ酸を１時に加え
ることができ、例えば、保護されたトリペプチドを（対
掌中心がラセミ化しない条件下で）適当に保護されたジ
ペプチドと連結することにより、保護基を除去した後に
ペンタペプチドが得られる。
このポリペプチドを合成するために特に好ましい方法は
固相ペプチド合成法である。
固相ペプチド合成法である。
この特に好ましい方法においては、アミノ酸のα-アミ
ノ基を酸感受性基又は塩基感受性基により保護する。こ
れらの保護基は、ペプチド鎖形成条件に対しては安定で
あり、他方伸長中の鎖の分解及び鎖に含まれるいかなる
対掌中心のラセミ化も伴うことなく容易に除去されるも
のでなければならない。適当な保護基として、ｔ-ブチ
ルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカル
ボニル基（Ｃｂｚ）、ビフエニルイソプロピルオキシカ
ルボニル基、ｔ-アミルオキシカルボニル基、イソボル
ニルオキシカルボニル基、１，１-ジメチル-３，５-ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ-ニトロフエ
ニルスルフエニル基、２-シアノ-ｔ-ブチルオキシカル
ボニル基、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル基
及びこれらに類するもの、特にｔ-ブチルオキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ）を挙げることができる。
ノ基を酸感受性基又は塩基感受性基により保護する。こ
れらの保護基は、ペプチド鎖形成条件に対しては安定で
あり、他方伸長中の鎖の分解及び鎖に含まれるいかなる
対掌中心のラセミ化も伴うことなく容易に除去されるも
のでなければならない。適当な保護基として、ｔ-ブチ
ルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカル
ボニル基（Ｃｂｚ）、ビフエニルイソプロピルオキシカ
ルボニル基、ｔ-アミルオキシカルボニル基、イソボル
ニルオキシカルボニル基、１，１-ジメチル-３，５-ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ-ニトロフエ
ニルスルフエニル基、２-シアノ-ｔ-ブチルオキシカル
ボニル基、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル基
及びこれらに類するもの、特にｔ-ブチルオキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ）を挙げることができる。
特に好ましい側鎖保護基として、アルギニンについては
ニトロ基、ｐ-トルエンスルホニル基、４-メトキシベン
ゼンスルホニル基、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ及びアダマンチルオ
キシカルボニル基を；チロシンについてはベンジル基、
ｏ-ブロモベンジルオキシカルボニル基、２，６-ジクロ
ロベンジル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シ
クロペンチル基及びアセチル基を；セリンについてはベ
ンジル基及びテトラヒドロピラニル基を；そして、ヒス
チジンについてはベンジル基、ｐ-トルエンスルホニル
基及び２，４-ジニトロフエニル基を挙げることができ
る。
ニトロ基、ｐ-トルエンスルホニル基、４-メトキシベン
ゼンスルホニル基、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ及びアダマンチルオ
キシカルボニル基を；チロシンについてはベンジル基、
ｏ-ブロモベンジルオキシカルボニル基、２，６-ジクロ
ロベンジル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シ
クロペンチル基及びアセチル基を；セリンについてはベ
ンジル基及びテトラヒドロピラニル基を；そして、ヒス
チジンについてはベンジル基、ｐ-トルエンスルホニル
基及び２，４-ジニトロフエニル基を挙げることができ
る。
Ｃ-末端アミノ酸を適当な固体支持体に結合せしめる。
上記の合成に有用な適当な固体支持体は、段階的な縮合
-脱保護基反応の試薬及び反応条件に対して不活性であ
り、且つ使用する媒体に溶解しない材料である。適当な
固体支持体として、クロロメチルポリスチレン-ジビニ
ルベンゼン重合体、ヒドロキシメチル-ポリスチレン-ジ
ビニルベンゼン重合体及びこれらに類するもの、特にク
ロロメチルポリスチレン-１％ジビニルベンゼン重合体
を挙げることができる。化合物のＣ-末端がグリシンア
ミドである特別な場合には、特に有用な支持体は、Ｐ．
リバイレ（Rivaille）等、Helv. Chim. Acta，５４，２
７７２（１９７１年）に記載されているベンズヒドリル
アミノ-ポリスチレン-ジビニルベンゼン重合体である。
クロロメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン型樹脂へ
の結合は、高温例えば約４０〜６０℃、好ましくは約５
０℃において、約１２〜４８時間、好ましくは約２４時
間にわたり、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はこれらに類するもの
の中で、Ｎα-保護アミノ酸、特にＢｏｃ-アミノ酸を、
そのセシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエ
チルアンモニウム塩、１，５−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ-５-エン塩、又はこれに類する塩とし
て、特にＤＭＦ中セシウム塩として、クロロメチル樹脂
と反応せしめることにより行う。Ｎα-Ｂｏｃアミノ酸
は、ジクロロメタン又はＤＭＦ、好ましくはジクロロメ
タンのごとき溶剤中、約１０〜５０℃、好ましくは２５
℃において、約２〜２４時間、好ましくは約１２時間に
わたり、Ｎ，Ｎ′-ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）／１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢ
Ｔ）介在カツプリングにより、ベンズヒドリルアミン樹
脂に結合せしめる。保護されたアミノ酸の逐次カツプリ
ングは、当業界においてよく知られているように、ポリ
ペプチド自動合成機中で行うことができる。Ｎα-保護
基の除去は、例えば、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸
溶液、ジオキサン中塩酸溶液、酢酸中塩酸溶液、又は他
の強酸溶液、好ましくはジクロロメタン中５０％トリフ
ルオロ酢酸溶液の存在下、およそ周囲温度において行う
ことができる。各アミノ酸は、好ましくは約２．５モル
の過剰量で導入し、そしてジクロロメタン、ジクロロメ
タン／ＤＭＦ混合液、ＤＭＦ又はこれらに類するものの
中で、およそ周囲温度においてカツプリングを行う。カ
ツプリング剤は、通常はジクロロメタン中ＤＣＣである
が、Ｎ，Ｎ′-ジ-ｉｓｏ-プロピルカルボジイミド（Ｄ
ＩＣ）又は他のカルボジイミドを、単独で又はＨＢＴ、
Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド、他のＮ-ヒドロキシイミ
ド又はオキシムの存在下で使用することもできる。上記
の方法に変えて、保護されたアミノ酸活性エステル（例
えばニトロフエニルエステル、ペンタフルオロフエニル
エステル及びこれらに類するもの）、又は対称無水物を
使用することもできる。
上記の合成に有用な適当な固体支持体は、段階的な縮合
-脱保護基反応の試薬及び反応条件に対して不活性であ
り、且つ使用する媒体に溶解しない材料である。適当な
固体支持体として、クロロメチルポリスチレン-ジビニ
ルベンゼン重合体、ヒドロキシメチル-ポリスチレン-ジ
ビニルベンゼン重合体及びこれらに類するもの、特にク
ロロメチルポリスチレン-１％ジビニルベンゼン重合体
を挙げることができる。化合物のＣ-末端がグリシンア
ミドである特別な場合には、特に有用な支持体は、Ｐ．
リバイレ（Rivaille）等、Helv. Chim. Acta，５４，２
７７２（１９７１年）に記載されているベンズヒドリル
アミノ-ポリスチレン-ジビニルベンゼン重合体である。
クロロメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン型樹脂へ
の結合は、高温例えば約４０〜６０℃、好ましくは約５
０℃において、約１２〜４８時間、好ましくは約２４時
間にわたり、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はこれらに類するもの
の中で、Ｎα-保護アミノ酸、特にＢｏｃ-アミノ酸を、
そのセシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエ
チルアンモニウム塩、１，５−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ-５-エン塩、又はこれに類する塩とし
て、特にＤＭＦ中セシウム塩として、クロロメチル樹脂
と反応せしめることにより行う。Ｎα-Ｂｏｃアミノ酸
は、ジクロロメタン又はＤＭＦ、好ましくはジクロロメ
タンのごとき溶剤中、約１０〜５０℃、好ましくは２５
℃において、約２〜２４時間、好ましくは約１２時間に
わたり、Ｎ，Ｎ′-ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）／１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢ
Ｔ）介在カツプリングにより、ベンズヒドリルアミン樹
脂に結合せしめる。保護されたアミノ酸の逐次カツプリ
ングは、当業界においてよく知られているように、ポリ
ペプチド自動合成機中で行うことができる。Ｎα-保護
基の除去は、例えば、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸
溶液、ジオキサン中塩酸溶液、酢酸中塩酸溶液、又は他
の強酸溶液、好ましくはジクロロメタン中５０％トリフ
ルオロ酢酸溶液の存在下、およそ周囲温度において行う
ことができる。各アミノ酸は、好ましくは約２．５モル
の過剰量で導入し、そしてジクロロメタン、ジクロロメ
タン／ＤＭＦ混合液、ＤＭＦ又はこれらに類するものの
中で、およそ周囲温度においてカツプリングを行う。カ
ツプリング剤は、通常はジクロロメタン中ＤＣＣである
が、Ｎ，Ｎ′-ジ-ｉｓｏ-プロピルカルボジイミド（Ｄ
ＩＣ）又は他のカルボジイミドを、単独で又はＨＢＴ、
Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド、他のＮ-ヒドロキシイミ
ド又はオキシムの存在下で使用することもできる。上記
の方法に変えて、保護されたアミノ酸活性エステル（例
えばニトロフエニルエステル、ペンタフルオロフエニル
エステル及びこれらに類するもの）、又は対称無水物を
使用することもできる。
固相合成の終りにおいて、十分に保護されたポリペプチ
ドを樹脂から切断する。樹脂支持体との結合がベンジル
エステル型である場合には、プロ-リンＣ末端を有する
ペプチドについては、アルキルアミン又はフルオロアル
キルアミンによるアミノ分解により、又、グリシンＣ末
端を有するペプチドについては、例えばアンモニア／メ
タノール又はアンモニア／エタノールによるアミノ分解
により、約１０〜５０℃、好ましくは約２５℃におい
て、約１２〜２４時間、好ましくは約１８時間にわたつ
て切断を行う。前記の方法に代えて、例えばメタノール
によりエステル交換を行い、次にアミノ分解を行うこと
によつて樹脂からペプチドを切り離すことができる。保
護されているペプチドは、この時点でシリカゲルクロマ
トグラフイーにより純化することができる。側鎖保護基
のポリペプチドからの切断は、アミノ分解生成物を、例
えば、アニソール又は他のスキヤベンジヤーの存在下無
水液体弗化水素で処理し、弗化水素／ピリジンコンプレ
ツクスで処理し、又はトリス（トリフルオロアセチル）
ボロン及びトリフルオロ酢酸で処理することにより；水
素及び炭素上パラジウム又はポリビニルピロリドンで還
元することにより；あるいは又、液体アンモニア中ナト
リウムにより、好ましくは液体弗化水素及びアニソール
で還元することにより行うことができ、これらの反応
は、約−１０〜１０℃、好ましくは約０℃において、約
１５分〜１時間、好ましくは３０分間にわたつて行う。
ベンズヒドリルアミン樹脂上グリシン末端ペプチドの場
合には、ポリペプチドの樹脂からの切断及び保護基の除
去は、上記のように、液体弗化水素及びアニソールを使
用する１つの段階により一緒に行う。完全に保護基が除
去されたポリペプチドは、アセテート型弱塩基性樹脂に
よるイオン交換；非誘導形ポリスチレン-ジビニルベン
ゼン（例えば、アンバーライトＸＡＤ）による疎水吸着
クロマトグラフイー；シリカゲル吸着クロマトグラフイ
ー；カルボキシメチルセルロースによるイオン交換クロ
マトグラフイー；例えば、セフアデツクスＧ-２５によ
る分配クロマトグラフイー、又は向流分配；高性能液体
クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）、特にオクチル-又は
オクタデシルシリル-シリカ結合相カラムによる逆相Ｈ
ＰＬＣ；のすべて又は任意の方法を使用する一連のクロ
マトグラフ法により純化する。
ドを樹脂から切断する。樹脂支持体との結合がベンジル
エステル型である場合には、プロ-リンＣ末端を有する
ペプチドについては、アルキルアミン又はフルオロアル
キルアミンによるアミノ分解により、又、グリシンＣ末
端を有するペプチドについては、例えばアンモニア／メ
タノール又はアンモニア／エタノールによるアミノ分解
により、約１０〜５０℃、好ましくは約２５℃におい
て、約１２〜２４時間、好ましくは約１８時間にわたつ
て切断を行う。前記の方法に代えて、例えばメタノール
によりエステル交換を行い、次にアミノ分解を行うこと
によつて樹脂からペプチドを切り離すことができる。保
護されているペプチドは、この時点でシリカゲルクロマ
トグラフイーにより純化することができる。側鎖保護基
のポリペプチドからの切断は、アミノ分解生成物を、例
えば、アニソール又は他のスキヤベンジヤーの存在下無
水液体弗化水素で処理し、弗化水素／ピリジンコンプレ
ツクスで処理し、又はトリス（トリフルオロアセチル）
ボロン及びトリフルオロ酢酸で処理することにより；水
素及び炭素上パラジウム又はポリビニルピロリドンで還
元することにより；あるいは又、液体アンモニア中ナト
リウムにより、好ましくは液体弗化水素及びアニソール
で還元することにより行うことができ、これらの反応
は、約−１０〜１０℃、好ましくは約０℃において、約
１５分〜１時間、好ましくは３０分間にわたつて行う。
ベンズヒドリルアミン樹脂上グリシン末端ペプチドの場
合には、ポリペプチドの樹脂からの切断及び保護基の除
去は、上記のように、液体弗化水素及びアニソールを使
用する１つの段階により一緒に行う。完全に保護基が除
去されたポリペプチドは、アセテート型弱塩基性樹脂に
よるイオン交換；非誘導形ポリスチレン-ジビニルベン
ゼン（例えば、アンバーライトＸＡＤ）による疎水吸着
クロマトグラフイー；シリカゲル吸着クロマトグラフイ
ー；カルボキシメチルセルロースによるイオン交換クロ
マトグラフイー；例えば、セフアデツクスＧ-２５によ
る分配クロマトグラフイー、又は向流分配；高性能液体
クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）、特にオクチル-又は
オクタデシルシリル-シリカ結合相カラムによる逆相Ｈ
ＰＬＣ；のすべて又は任意の方法を使用する一連のクロ
マトグラフ法により純化する。
１，２，３又は６位にラセミアミノ酸が使用される場合
には、ジアステレオマ-ノナペプチド又はデカペプチド
最終生成物を分離し、そして適切な位置にＤ-アミノ酸
を含有する所望のペプチドを分離し、そして好ましくは
上記のクロマトグラフ法により純化する。
には、ジアステレオマ-ノナペプチド又はデカペプチド
最終生成物を分離し、そして適切な位置にＤ-アミノ酸
を含有する所望のペプチドを分離し、そして好ましくは
上記のクロマトグラフ法により純化する。
Ｃ-末端アザグリシンアミドを有するペプチドの合成
は、公知のペプチド中間体を使用して古典的なペプチド
溶液重合法により行うのが好ましい。
は、公知のペプチド中間体を使用して古典的なペプチド
溶液重合法により行うのが好ましい。
上記式(III)のポリペプチド及びその薬学的に許容され
る塩の製造方法は、保護されたポリペプチドから保護
基、及び場合によつては共有結合している固体支持体を
除去することにより式(III)の所望の化合物を得；ある
いは又、式(III)の所望の化合物の２つの断片を所望の
配列に連結し；あるいは又、 (a)式(III)の化合物を製薬学的に許容される塩に変換
し、又は、 (b)式(III)の化合物の塩を製薬学的に許容される塩に変
換し、又は、 (c)式(III)の化合物の塩を式(III)の遊離のポリペプチ
ドに分解する、 ことから成る。
る塩の製造方法は、保護されたポリペプチドから保護
基、及び場合によつては共有結合している固体支持体を
除去することにより式(III)の所望の化合物を得；ある
いは又、式(III)の所望の化合物の２つの断片を所望の
配列に連結し；あるいは又、 (a)式(III)の化合物を製薬学的に許容される塩に変換
し、又は、 (b)式(III)の化合物の塩を製薬学的に許容される塩に変
換し、又は、 (c)式(III)の化合物の塩を式(III)の遊離のポリペプチ
ドに分解する、 ことから成る。
鼻用処方物中に存在するペプチドの量は、特に働筋剤ペ
プチドの場合、しばしば溶液ml当り０．００５〜５mgで
ある。好ましくは働筋ペプチドの場合、０．０５〜４mg
／mlの量で存在するが、最も好ましくはＬＨＲＨ同族体
は０．１〜２．０又は０．１〜１．０mg／mlの量で存在
しよう。拮抗筋剤ペプチドでは、しばしばそれより高い
濃度、例えば５〜１００mg／ml、更にしばしば５〜２
０、例えば５〜１０mg／mlの量で用いられる。
プチドの場合、しばしば溶液ml当り０．００５〜５mgで
ある。好ましくは働筋ペプチドの場合、０．０５〜４mg
／mlの量で存在するが、最も好ましくはＬＨＲＨ同族体
は０．１〜２．０又は０．１〜１．０mg／mlの量で存在
しよう。拮抗筋剤ペプチドでは、しばしばそれより高い
濃度、例えば５〜１００mg／ml、更にしばしば５〜２
０、例えば５〜１０mg／mlの量で用いられる。
ＬＨＲＨ化合物の、鼻の粘膜を通しての吸収を高めるの
に有用な試剤は胆汁酸表面活性剤及びその製薬学的に許
容しうる塩である。
に有用な試剤は胆汁酸表面活性剤及びその製薬学的に許
容しうる塩である。
これらの酸は、例えばグリココリン酸、コリン酸、タウ
ロコリン酸、コラン酸、エトコリン酸、デソキシコリン
酸、ケノデソキシコリン酸及びデヒドロコリン酸；更に
グリコデソキシコリン酸である。１つ又はそれ以上の酸
又は塩、好ましくは単一の製薬学的に許容しうる酸塩が
水溶液に添加される。
ロコリン酸、コラン酸、エトコリン酸、デソキシコリン
酸、ケノデソキシコリン酸及びデヒドロコリン酸；更に
グリコデソキシコリン酸である。１つ又はそれ以上の酸
又は塩、好ましくは単一の製薬学的に許容しうる酸塩が
水溶液に添加される。
製薬学的に許容しうる表面活性剤の塩は、高められたペ
プチドの吸収現象並びに化合物の表面活性特性を保持し
且つ主題の物質に有害でない或いは不適当でないいずれ
かの塩である。そのような塩は例えばナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウ
ム、第二鉄、第二マンガン塩などを含む無機塩基に由来
する塩である。特に好適なものはアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩であ
る。製薬学的に許容しうる有機の無毒性塩基に由来する
塩は、１級、２級及び３級アミン、天然産の置換アミン
を含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹
脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノー
ル、２-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジ
シクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジ
ン、カフエイン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、
ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグ
ルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩
を含む。特に好適な有機の無毒性の塩基はイソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエイン
である。
プチドの吸収現象並びに化合物の表面活性特性を保持し
且つ主題の物質に有害でない或いは不適当でないいずれ
かの塩である。そのような塩は例えばナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウ
ム、第二鉄、第二マンガン塩などを含む無機塩基に由来
する塩である。特に好適なものはアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩であ
る。製薬学的に許容しうる有機の無毒性塩基に由来する
塩は、１級、２級及び３級アミン、天然産の置換アミン
を含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹
脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノー
ル、２-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジ
シクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジ
ン、カフエイン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、
ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグ
ルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩
を含む。特に好適な有機の無毒性の塩基はイソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエイン
である。
更に好ましくは、本発明の実施で用いる表面活性剤は、
グリココリン酸のアルカリ金属塩、最も好ましくはナト
リウムグリココレートである。
グリココリン酸のアルカリ金属塩、最も好ましくはナト
リウムグリココレートである。
本発明の実施に対して使用される表面活性剤の量は、ペ
プチドの吸収もある程度まで高める他の表面活性剤より
もＬＨＲＨペプチドの吸収を増大させる量である。その
ような量は溶液の容量当りしばしば０．２〜１５％、更
にしばしば０．５〜５重量％であることが発見された。
表面活性剤は約０．５〜４％Ｗ／Ｖ、便宜上約１％Ｗ／
Ｖ、好ましくは約２Ｗ／Ｖの量で存在することが好適で
ある。
プチドの吸収もある程度まで高める他の表面活性剤より
もＬＨＲＨペプチドの吸収を増大させる量である。その
ような量は溶液の容量当りしばしば０．２〜１５％、更
にしばしば０．５〜５重量％であることが発見された。
表面活性剤は約０．５〜４％Ｗ／Ｖ、便宜上約１％Ｗ／
Ｖ、好ましくは約２Ｗ／Ｖの量で存在することが好適で
ある。
本鼻用処方物は水中で処方され、更に好ましくは製薬学
的に許容しうる緩衝系を用いてｐＨ約３．０〜８．０、
最も好ましくはｐ５．０〜５．４に緩衝させた溶液中で
処方される。ｐＨを上述の範囲に維持することのできる
製薬学的に許容しうる緩衝系はいずれでも本発明の実施
に対して使用できる。代表的な緩衝剤は、例えば酢酸塩
緩衝剤、燐酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩
緩衝剤などである。ここで選択される緩衝剤は０．００
５〜０．１モル濃度、最も好ましくは０．０２モル濃度
の酢酸塩緩衝剤である。水又は緩衝剤溶液はある容量と
するのに十分な量で添加される。
的に許容しうる緩衝系を用いてｐＨ約３．０〜８．０、
最も好ましくはｐ５．０〜５．４に緩衝させた溶液中で
処方される。ｐＨを上述の範囲に維持することのできる
製薬学的に許容しうる緩衝系はいずれでも本発明の実施
に対して使用できる。代表的な緩衝剤は、例えば酢酸塩
緩衝剤、燐酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩
緩衝剤などである。ここで選択される緩衝剤は０．００
５〜０．１モル濃度、最も好ましくは０．０２モル濃度
の酢酸塩緩衝剤である。水又は緩衝剤溶液はある容量と
するのに十分な量で添加される。
他の物質、例えば保存剤、組織の等張値を達成するため
の塩、或いは公知の鼻用処方物の化学で示される他の添
加剤も本処方物に添加できる。特に有利な他のそのよう
な物質は、適当には０．１〜５、更に適当には０．２５
〜２％Ｗ／Ｖの濃度の表面活性剤、適当には非イオン表
面活性剤を含む。
の塩、或いは公知の鼻用処方物の化学で示される他の添
加剤も本処方物に添加できる。特に有利な他のそのよう
な物質は、適当には０．１〜５、更に適当には０．２５
〜２％Ｗ／Ｖの濃度の表面活性剤、適当には非イオン表
面活性剤を含む。
高められた溶解性と安定性を得るには、胆汁酸とペプチ
ドのモル比は２０：１、例えば２５：１が有用であ
ると発見された。
ドのモル比は２０：１、例えば２５：１が有用であ
ると発見された。
１つの適当な具体例において、本発明は、ＬＨＲＨ働筋
剤又は拮抗筋剤活性を有するノナ又はデカペプチド或い
はその製薬学的に許容しうる塩０．００５〜５mg／ml；
胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面活性
剤５％Ｗ／Ｖ；及びある容量にするのに十分な量の緩衝
された水溶液を含んでなる、高められたＬＨＲＨポリペ
プチド吸収性を有する鼻用の噴霧組成物に関する。
剤又は拮抗筋剤活性を有するノナ又はデカペプチド或い
はその製薬学的に許容しうる塩０．００５〜５mg／ml；
胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面活性
剤５％Ｗ／Ｖ；及びある容量にするのに十分な量の緩衝
された水溶液を含んでなる、高められたＬＨＲＨポリペ
プチド吸収性を有する鼻用の噴霧組成物に関する。
更に好適な具体例において、本発明は、ＬＨＲＨ働筋剤
又は拮抗筋剤活性を有するノナ又はデカペプチド或いは
その製薬学的に許容しうる塩０．００５〜５mg／ml及び
ある容量とするのに十分な量の緩衝された水溶液を含ん
でなる鼻用噴霧組成物に、胆汁酸又はその製薬学的に許
容しうる塩である表面活性剤０．２〜５％Ｗ／Ｖを添加
することを含んでなるＬＨＲＨの鼻内吸収のための方法
に関する。
又は拮抗筋剤活性を有するノナ又はデカペプチド或いは
その製薬学的に許容しうる塩０．００５〜５mg／ml及び
ある容量とするのに十分な量の緩衝された水溶液を含ん
でなる鼻用噴霧組成物に、胆汁酸又はその製薬学的に許
容しうる塩である表面活性剤０．２〜５％Ｗ／Ｖを添加
することを含んでなるＬＨＲＨの鼻内吸収のための方法
に関する。
更に本発明はペプチド及び表面活性剤を水溶液にするこ
とを含んでなる本発明の鼻用組成物の製造法も提供す
る。前述の内容から明らかなように、本方法は鼻用の水
性組成物を製造するための公知の方法で行なうことがで
きる。適当には先ずペプチドを緩衝液に溶解し、次いで
表面活性剤を添加し、必要に応じてｐＨを調節し、容量
を所望の量までにする。本方法では更なる成分をいずれ
か簡便な段階で添加することができる。
とを含んでなる本発明の鼻用組成物の製造法も提供す
る。前述の内容から明らかなように、本方法は鼻用の水
性組成物を製造するための公知の方法で行なうことがで
きる。適当には先ずペプチドを緩衝液に溶解し、次いで
表面活性剤を添加し、必要に応じてｐＨを調節し、容量
を所望の量までにする。本方法では更なる成分をいずれ
か簡便な段階で添加することができる。
本発明の鼻用組成物は常法で投与することができる。例
えばＬＨＲＨ同族体の有効投薬量を与えるのに十分な組
成物を、適当には噴霧によつて鼻孔に、便宜的に各鼻孔
に分割投薬量で投与する。適当には、規定量の投薬量
（便宜上噴霧当り１００μ）を与える噴霧付属品を備
えた噴霧ピンが使用される。
えばＬＨＲＨ同族体の有効投薬量を与えるのに十分な組
成物を、適当には噴霧によつて鼻孔に、便宜的に各鼻孔
に分割投薬量で投与する。適当には、規定量の投薬量
（便宜上噴霧当り１００μ）を与える噴霧付属品を備
えた噴霧ピンが使用される。
次の実施例は本発明を例示するが、これを限定するもの
ではない。
ではない。
実施例１ メスフラスコ中において、ｐＨ約５．２を有する０．０
２モル濃度の酢酸塩緩衝剤溶液５mlに、（ピロ）Ｇｌｕ
-Ｈｉｓ-Ｔｒｙ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２-ナフチル）-Ｄ
-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２ ６．
２５mgを溶解した。次いで殆んど最終容量に近い容量に
したこの溶液にナトリウムグリココレート１００mgを溶
解し、ｐＨを５．２±０．２に調節し、次いで１０mlと
するのに十分な量の緩衝液を添加した。
２モル濃度の酢酸塩緩衝剤溶液５mlに、（ピロ）Ｇｌｕ
-Ｈｉｓ-Ｔｒｙ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２-ナフチル）-Ｄ
-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌｙ-ＮＨ２ ６．
２５mgを溶解した。次いで殆んど最終容量に近い容量に
したこの溶液にナトリウムグリココレート１００mgを溶
解し、ｐＨを５．２±０．２に調節し、次いで１０mlと
するのに十分な量の緩衝液を添加した。
実施例２ （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２ １mgを、ｐＨ約５．２の０．０２モル濃度
の酢酸塩緩衝剤溶液５０mlに溶解し、次いでナトリウム
グリココレート５００mgを含有する溶液に添加し、ｐＨ
を５．２±０．２に調節し、続いて１００mlとするのに
十分な量の緩衝液を添加した。
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２ １mgを、ｐＨ約５．２の０．０２モル濃度
の酢酸塩緩衝剤溶液５０mlに溶解し、次いでナトリウム
グリココレート５００mgを含有する溶液に添加し、ｐＨ
を５．２±０．２に調節し、続いて１００mlとするのに
十分な量の緩衝液を添加した。
実施例３ （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２ ２mgを、ｐＨ約７．０の０．０２モル濃度
の燐酸塩緩衝剤溶液５mlに溶解し、次いでナトリウムグ
リコデオキシコレート７５mgを含有する溶液に添加し、
ｐＨを７．０±０．２に調節し、続いて１０mlとするの
に十分な量の緩衝液を添加した。
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙ-ＮＨ２ ２mgを、ｐＨ約７．０の０．０２モル濃度
の燐酸塩緩衝剤溶液５mlに溶解し、次いでナトリウムグ
リコデオキシコレート７５mgを含有する溶液に添加し、
ｐＨを７．０±０．２に調節し、続いて１０mlとするの
に十分な量の緩衝液を添加した。
実施例４ Ｎ-Ａｃ-Ｄ-Ｎａｌ（２）-Ｄ-ｐＣｌ-Ｐｈｅ-Ｄ-Ｔｒｙ
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｄ-
ＡｌａＮＨ２ ５０mgを、ｐＨ約５．２の０．０２モル
濃度の酢酸塩緩衝剤溶液５mlに溶解し、次いでナトリウ
ムグリココレート５００mgを含有する溶液に添加し、ｐ
Ｈを５．２±０．２に調節し、続いて１０mlとするのに
十分な量の緩衝液を添加した。
-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｄ-Ｄｅｈ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｄ-
ＡｌａＮＨ２ ５０mgを、ｐＨ約５．２の０．０２モル
濃度の酢酸塩緩衝剤溶液５mlに溶解し、次いでナトリウ
ムグリココレート５００mgを含有する溶液に添加し、ｐ
Ｈを５．２±０．２に調節し、続いて１０mlとするのに
十分な量の緩衝液を添加した。
実施例５ ペプチド１７．５mg及びナトリウムグリココレート２０
０mgを用いる以外実施例２の方法を繰返した。
０mgを用いる以外実施例２の方法を繰返した。
実施例６ ペプチド１２．５ｇ及びナトリウムグリココレート２０
０mgを用いる以外実施例２の方法を繰返した。
０mgを用いる以外実施例２の方法を繰返した。
実施例７ ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタ
ンモノラウレート）０．５％（Ｗ／Ｖ）も溶液中に導入
する以外実施例２の方法を繰返した。
ンモノラウレート）０．５％（Ｗ／Ｖ）も溶液中に導入
する以外実施例２の方法を繰返した。
実施例８ ペプチド１０mg及びナトリウムグリココレート１５０mg
を用いる以外実施例２の方法を繰返した。
を用いる以外実施例２の方法を繰返した。
注，実施例ではペプチドをその酢酸塩で使用した。
生物学的データ （ピロ）Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-３-（２
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２の、ナトリウムグリココレートによる吸収の向
上を下表１に示す。
-ナフチル）-Ｄ-アラニル-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｇｌ
ｙＮＨ２の、ナトリウムグリココレートによる吸収の向
上を下表１に示す。
〔括弧内の数は標準誤差である。標準的な鼻用処方物は
ナトリウムグリココレートを含有しないが、酢酸塩緩衝
液に溶解し且つ試験処方物と同一のｐＨにおけるペプチ
ドである〕 更なる吸収試験を猿で行ない、結果を第２表に示す。
ナトリウムグリココレートを含有しないが、酢酸塩緩衝
液に溶解し且つ試験処方物と同一のｐＨにおけるペプチ
ドである〕 更なる吸収試験を猿で行ない、結果を第２表に示す。
鼻への毒性 実施例５の組成物を、ビーグル犬の鼻孔内に１日当り
０．４mlの投薬量で２８日間投与した。犬の鼻孔を検査
したが、組成物による変化は観察されなかつた。
０．４mlの投薬量で２８日間投与した。犬の鼻孔を検査
したが、組成物による変化は観察されなかつた。
Claims (11)
- 【請求項１】ＬＨＲＨ働筋又は拮抗筋活性を有するノナ
又はデカペプチド或いはその製薬学的に許容しうる塩、
及び胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面
活性剤を、水溶液に処方して含む鼻用組成物。 - 【請求項２】ＬＨＲＨ働筋又は拮抗筋活性を有するノナ
又はデカペプチド或いはその製薬学的に許容しうる塩
０．００５〜５ｍｇ／ｍｌ、胆汁酸又はその製薬学的に
許容しうる塩である表面活性剤０．２〜５重量／容量
％、及びある容量にするのに十分な量の緩衝された水溶
液、を含んでなる鼻用噴霧組成物である特許請求の範囲
第１項記載の組成物。 - 【請求項３】ＬＨＲＨ化合物が式 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
(I) ［式中、Ｖはトリプトフイル、フエニルアラニル又は３
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニルであり； Ｗはチロシル、フエニルアラニル又は３−（１−ペンタ
フルオルフエニル）−Ｌ−アラニルであり； ＸはＤ−アミノ酸残基 であり、但しＲは (a) ３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たナフチル、アンスリル、フルオレニル、フエナンスリ
ル、ビフエニリル、ベンズヒドリル及びフエニルからな
る群から選択される炭素環式アリール含有基、或いは (b) ３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ−２，２−ジフエニルメチル及
びアダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環式
環 であり； Ｙはロイシル、イソロイシル、ノルロイシル又はＮ−メ
チルロイシルであり； Ｚはグリシンアミド又は−ＮＲ−Ｒ1であり、但しＲ1は
低級アルキル、シクロアルキル、フルオル低級アルキル
又は であり、またＲ2は水素又は低級アルキルである］ によつて表わされる働筋剤であり、そして表面活性剤が
胆汁酸のアルカリ金属塩である特許請求の範囲第２項記
載の組成物。 - 【請求項４】該化合物が（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｎ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラ
ニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2又はそ
の製薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第３項
記載の組成物。 - 【請求項５】ペプチドが０．０５〜４ｍｇ／ｍｌの量で
存在し、該表面活性剤がナトリウムグリココレートで、
０．５〜４重量／容量％の量で存在する特許請求の範囲
第４項記載の組成物。 - 【請求項６】該化合物が式 ［式中、ＸはＮ，Ｎ′−グアニド−ジ置換−Ｄ−アルギ
ニニル又はＤ−ホモアルギニニル、Ｄ−アルギニニル、
Ｄ−リシル、或いはＤ−アラニル残基であり、 但しＤ−アラニルのＣ−３の１つの水素は ａ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル又はアルコキ
シ基で置換されたフエニル、トリフルオルメチル、ナフ
チル、アニスリル、フルオレニル、フエナンスリル、ビ
フエニリル及びベンズヒドリルからなる群から選択され
る炭素環式アリール含有基；或いは ｂ）３つ又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置換され
たシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロビ
フエニリル、パーヒドロ−２，２−ジフエニルメチル、
及びアダマンチルからなる群から選択される飽和炭素環
式基；或いは Ｃ）次の構造式 但しＡ″及びＡ′独立に水素、低級アルキル、塩素及び
臭素から選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄からな
る群から選択される、 によつて表わされる基からなる群から選択される複素環
式アリール含有基、 で置換されており； ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−ア
シル−Ｌ−プロリル、Ｎ−アシル−Ｄ−プロリル、Ｎ−
アシル−Ｄ−トリプトフアニル、Ｎ−アシル−Ｄ−フエ
ニルアラニル、Ｎ−アシル−Ｄ−ｐ−ハロフエニルアラ
ニル、Ｎ−アシル−Ｄ，Ｌ−セリル、Ｎ−アシル−Ｄ，
Ｌ−スレオニル、Ｎ−アシル−グリシル、Ｎ−アシル−
Ｄ，Ｌ−アラニル、Ｎ−アシル−Ｌ−アルキルプロリ
ル、及びＮ−アシル−Ｘからなる群から選択されるアミ
ノアシル残基であり、但しＸは先に定義した通りであ
り； ＢはＤ−フエニルアラニル、Ｄ−ｐ−ハロフエニルアラ
ニル、２，２−ジフエニルグリシル、及びＸからなる群
から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸは先に
定義した通りであり； ＣはＬ−トリプトフアニル、Ｄ−トリプトフアニル、Ｌ
−フエニルアラニル、Ｄ−フエニルアラニル及びＸから
なる群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＸ
は上述の通りであり； ＤはＬ−セリル及びＤ−アラニルからなる群から選択さ
れるアミノアシル残基であり； ＹはＬ−ロイシル、Ｌ−ノルロイシル及びＬ−ノルバリ
ルからなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＥはＤ−アラニル、グリシンアミド又は−ＮＨ−Ｒ1で
あり、但しＲ1は低級アルキル、シクロアルキル、フル
オル低級アルキル又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ2であ
り、またＲ2は水素又は低級アルキルである］ を有する拮抗筋剤及びその製薬学的に許容しうる塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項７】式 ［式中、ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミ
ル、Ｎ−アシル−Ｄ，Ｌ−トリプトフアニル、Ｎ−アシ
ル−グリシル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−△3,4−プロリル、
Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−アルキル
プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−フエニルアラニル、Ｎ−
Ａｃ−Ｄ，Ｌ−ｐ−クロルフエニルアラニル、Ｎ−Ａｃ
−Ｄ，Ｌ−セリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−スレオニル、Ｎ
−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（１−ナフチル）−
Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（２−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−ア
ラニル、３−（２，４，６−トリメチルフエニル）−
Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（４−トリフルオルメチルフエ
ニル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（９−アンスリル）−
Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（２−フルオレニル）−Ｄ，Ｌ
−アラニル及び３−（Ｈｅｔ）−Ｄ，Ｌ−アラニルから
なる群から選択されるアミノアシル残基であり、但しＨ
ｅｔは から選択される基を含む複素環式アリールであり、Ａ″
及びＡ′は独立に水素、低級アルキル、塩素及び臭素か
ら選択され、またＧは酸素、窒素及び硫黄からなる群か
ら選択され； ＢはＤ−フエニルアラニル、Ｓ−ｐ−Ｃｌ−フエニルア
ラニル、Ｄ−ｐ−Ｆ−フエニルアラニル、Ｄ−ｐ−ニト
ロフエニルアラニル、３−（３，４，５−トリメトキシ
フエニル）−Ｄ−アラニル、２，２−ジフエニルグリシ
ン、Ｄ−α−メチル−ｐ−Ｃｌ−フエニルアラニン及び
３−（２，４，６−トリメチルフエニル）−Ｄ−アラニ
ルからなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＣはＬ−トリプトフアニル、Ｄ−トリプトフアニル、Ｄ
−フエニルアラニル、Ｄ−Ｍｅ５フエニルアラニル、３
−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニル、３−（３−ピリジ
ル）−Ｄ−アラニル、３−（４−ピリジル）−Ｄ−アラ
ニル、３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル、及び３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルからなる群から選択さ
れるアミノアシル残基であり； ＤはＬ−セリル及びＤ−アラニルからなる群から選択さ
れるアミノアシル残基であり； ＥはＬ−フエニルアラニル及びＬ−チロシルからなる群
から選択されるアミノアシル残基であり； Ｆは次の構造式 ａ） 但し、ｎは１〜５であり、 Ｒ1は炭素数１〜１２のアルキル、 −ＮＲＲ3であり、 Ｒは水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、 Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル、シクロアルキル、フ
エニル、ベンジル、 −（ＣＨ2）ｎ−モルフオリノ又は −（ＣＨ2）ｎＮ（Ｒ4）2であり、ここにｎは１〜５で
あり、 またＲ4は低級アルキルであり、 Ｒ2は水素又はＲ3であり、或いは Ｒ1及びＲ2は次の構造式 によつて表わされる環を含んでなり、 ｎは１〜７であり、Ａは水素、炭素数１〜６のアルキル
又はシクロアルキルであり、そしてＸはハロ又はＡであ
る、或いは ｂ） 但し、Ｒ5は炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、フエ
ニルエチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、
そして Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は水素又は炭素数１〜４のアルキルで
あり、ｎは整数２〜５である、或いは ｃ）式 但し、Ｒ9は水素、炭素数１〜１２のアルキル、フエニ
ル又はフエニル低級アルキルである、 の置換基、 で表わされる基からなる群から選択されるアミノアシル
であり； ＧはＬ−ロイシル、Ｌ−ノルロイシル及びＬ−ノルバリ
ルからなる群から選択されるアミノアシル残基であり； ＨはＤ−アラニンアミド、Ｄ−ロイシンアミド、グリシ
ンアミド又は−ＮＨＲ5であり、 但しＲ5は低級アルキル、シクロアルキル、フルオル低
級アルキル又はＮＨＣＯＮＨ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素
又は低級アルキルである］ を有する拮抗筋剤及びその製薬学的に許容しうる塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項８】化合物がＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ
−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２又
はその製薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第
７項記載の組成物。 - 【請求項９】更なる表面活性剤を含む特許請求の範囲第
１〜８項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１０】胆汁酸対ペプチドのモル比が２０：１
である特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の組
成物。 - 【請求項１１】ＬＨＲＨ働筋又は拮抗筋活性を有するノ
ナ又はデカペプチド或いはその製薬学的に許容しうる塩
及び胆汁酸又はその製薬学的に許容しうる塩である表面
活性剤を水溶液にすることを特徴とする鼻用組成物の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44854882A | 1982-12-10 | 1982-12-10 | |
| US448548 | 1982-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112925A JPS59112925A (ja) | 1984-06-29 |
| JPH0625068B2 true JPH0625068B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=23780745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58230686A Expired - Lifetime JPH0625068B2 (ja) | 1982-12-10 | 1983-12-08 | 鼻腔内投与用組成物及びその製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111841B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625068B2 (ja) |
| AU (1) | AU565912B2 (ja) |
| CA (1) | CA1209045A (ja) |
| DE (1) | DE3371281D1 (ja) |
| IE (1) | IE56483B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ206518A (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| US4851211A (en) * | 1986-11-25 | 1989-07-25 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| WO1988006041A1 (fr) * | 1987-02-23 | 1988-08-25 | Shiseido Company Ltd. | Stimulateur d'absorption percutanee et preparation dermatologique pour usage externe |
| IT1222395B (it) * | 1987-07-30 | 1990-09-05 | Pierrel Spa | Composizione farmaceutica per somministrazione intranasale comprendente l'ormone ghrh,un agonista colinergico e/o un sale biliare |
| US4975420A (en) * | 1987-09-30 | 1990-12-04 | University Of Saskatchewan | Agents and procedures for provoking an immune response to GnRH and immuno sterilizing mammals |
| HU206367B (en) * | 1988-04-30 | 1992-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing acid addition salts of steroid carboxylic acid-amidated taurine and glycine, as well as pharmaceutical compositions comprising such salts |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US6156731A (en) * | 1989-05-10 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Polypeptide composition for oral administration |
| US5338837A (en) * | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| EP1121935B1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-08-13 | Patents Exploitation Company B.V. | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
| WO2004084859A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| GB1526367A (en) * | 1976-10-12 | 1978-09-27 | Ici Ltd | Polypeptide |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| ZA815447B (en) * | 1980-08-29 | 1982-08-25 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides affecting gonadal function |
-
1983
- 1983-12-08 NZ NZ206518A patent/NZ206518A/xx unknown
- 1983-12-08 JP JP58230686A patent/JPH0625068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-08 IE IE2879/83A patent/IE56483B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-08 DE DE8383112369T patent/DE3371281D1/de not_active Expired
- 1983-12-08 AU AU22235/83A patent/AU565912B2/en not_active Ceased
- 1983-12-08 EP EP83112369A patent/EP0111841B1/en not_active Expired
- 1983-12-08 CA CA000442811A patent/CA1209045A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59112925A (ja) | 1984-06-29 |
| EP0111841A1 (en) | 1984-06-27 |
| NZ206518A (en) | 1989-06-28 |
| AU2223583A (en) | 1984-06-14 |
| IE832879L (en) | 1984-06-10 |
| IE56483B1 (en) | 1991-08-14 |
| EP0111841B1 (en) | 1987-05-06 |
| CA1209045A (en) | 1986-08-05 |
| DE3371281D1 (en) | 1987-06-11 |
| AU565912B2 (en) | 1987-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5116817A (en) | LHRH preparations for intranasal administration | |
| US4476116A (en) | Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption | |
| EP0277829B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH as LHRH antagonists | |
| EP0312052B1 (en) | Intranasal administration of polypeptides in powdered form | |
| EP0973801B1 (en) | GnRH ANTAGONISTS | |
| US6747125B1 (en) | Peptide intermediates for making GnRH antagonists | |
| EP0100218B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| PT100077B (pt) | Antagonistas da hormona de libertacao da hormona luteinizante e seu processo de preparacao | |
| US4690916A (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| JPH0689037B2 (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| CA1209045A (en) | Lhrh preparations for intranasal administration | |
| EP0201260B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| GB2228262A (en) | Antigenic derivative of GnRH | |
| JP2522628B2 (ja) | ＧｎＲＨ類似体 | |
| US4024121A (en) | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates | |
| US4443368A (en) | Peptides affecting gonadal function | |
| CA2500897A1 (en) | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof | |
| EP0301850A2 (en) | LHRH antagonist analogs and 19-nor-progestational steroids for therapy | |
| JPS59501985A (ja) | 生殖腺機能に影響を及ぼすペプチド類 |