JPH0625127B2 - 置換アザビシクロアルカン及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、価値ある薬理学的性質を有する新規なアミ
ノフェニル置換アザビシクロアルカン及び該化合物の塩
並びに該化合物又はその塩を含んで成る医薬に関する。

〔発明の構成〕

この発明は次の式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ_１は水素、又は飽和もしくは不飽和の脂肪
族、脂環族、脂環−脂肪族、芳香族もしくは芳香−脂肪
族炭化水素基であって１８個以下の炭素原子を有し、Ｒ
_２は水素、低級アルキル、スルホ、又はアシルであり、
Ｒ_３は水素、又は低級アルキルであり、そしてＲ_４は水
素、低級アルキル、フェニル、又は、−Ｎ(R₂)(R₃)によ
り置換されたフェニルである〕 で表わされる１−フェニル−３−アザビシクロ〔３．
１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン、及びこの化合物の
塩に関する。

〔構成の具体的な説明〕

この発明において、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルカノイル等に用いる「低級」なる語は特にことわ
らない限り、これらの基が７個以下、好ましくは４個以
下の炭素原子を含有することを意味する。

この記載において使用される一般的用語及び定義は次の
意味を有する。

基−Ｎ(R₂)(R₃)はフェニル基の２−，３−，又は４−位
に存在することができる。

飽和の又は不飽和の脂肪族、脂環族又は脂環−脂肪族炭
化水素基Ｒ₁は、例えばアルキル、アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキル−低級アルキル、シクロアルキル低級アルケニ
ル又はシクロアルケニル低級アルキル、あるいは非置換
の又は置換されたアリール又はアリール低級アルキルで
ある。

アルキルＲ₁は例えば１〜１２個の炭素原子を有し、そ
して例えば１〜７個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチ
ル、さらにはｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、
ｎ−ウンデシル又はｎ−ドデシルである。

アルケニルＲ₁は、例えば２〜１２個の炭素原子を有
し、そして例えば炭素原子数３〜７個の低級アルケニル
であり、例えばアリル、又は２−もしくは３−ブテニ
ル、さらには２−オクテニル、２−ノネニル、２−デセ
ニル、２−ウンデセニル又は２−ドデセニルであり、さ
らに二重結合が２位以外の場所に存在することもでき
る。

低級アルキニルＲ₁は、例えば２〜７個、好ましくは３
〜４個の炭素原子を有し、そして例えば２−プロピニル
又は２−ブチニルである。

シクロアルキルＲ₁は、例えば３〜１０個、好ましくは
３〜６個の炭素原子を有し、そして例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
である。

シクロアルケニルＲ₁は、例えば３〜１０個、好ましく
は３〜６個の炭素原子を有し、そして例えば２−シクロ
ヘキセニル又は２，５−シクロヘキサジエニルである。

シクロアルキル低級アルキルＲ₁は、例えば４〜１０
個、好ましくは４〜７個の炭素原子を有し、そして例え
ばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル、さらに２−
シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−
シクロペンチルエチル又は２−シクロヘキシルエチルで
ある。

シクロアルキル低級アルケニルＲ₁は、例えば５〜１０
個、好ましくは４〜９個の炭素原子を有し、そして例え
ばシクロヘキシルビニル又はシクロヘキシルアリルであ
る。

シクロアルケニル低級アルキルＲ₁は、例えば４〜１０
個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有し、そして例え
ば１−シクロヘキセニルメチル又は、１，４−シクロヘ
キサジエニルメチル、さらには２−（１−シクロヘキセ
ニル）−エチル又は２−（１，４−シクロヘキサジエニ
ル）−エチルである。

非置換の又は置換されたアリールＲ₁は、例えば６〜１
２個の炭素原子を有し、そして例えば、フェニル又は１
−もしくは２−ナフチルであり、このフェニル又はナフ
チルは場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲ
ンにより置換されており、この置換基は複数存在するこ
とができ、フェニル環の２−，３−又は４−位に存在
し、例えば４−メチルフェニル、４−メチル−１−ナフ
チル、４−ヒドロキシフェニル、３−もしくは４−メト
キシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−アセ
トキシフェニル、３−もしくは４−ジメチルアミノフェ
ニル、４−アセタミノフェニル、３−もしくは４−クロ
ロフェニル、又は４−ブロモフェニルである。

非置換の又は置換されたアリール−低級アルキルＲ
₁は、例えば７〜１５個の炭素原子を有し、そして例え
ばベンジル、２−フェニルエチル、又は１−もしくは２
−ナフチルメチルであり、これらのアリール基はアリー
ルＲ₁中の基と同じ基により置換されていてもよく、例
えば４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３，
４−ジメトキシベンジル、２−（４−メトキシフェニ
ル）−エチル、又は４−ジメチルアミノベンジルであ
る。

低級アルキルＲ₂又はＲ₃は、Ｒ₁について記載した意味
を有し、そして好ましくはメチル又はエチルである。

アシルＲ₂は、例えば１９個以下の炭素原子を有し、そ
してカルボン酸、炭素半エステル、カルバミン酸、置換
カルバミン酸、スルホン酸、アミドスルホン酸又は置換
アミドスルホン酸から誘導される。

アシルＲ₂は、例えば式R^b-CO-,R^a-O-CO-,(R^b)(R^b)N-CO
-,R^a-SO₂-又は(R^b)(R^b)N-SO₂-で表わされ、式中Ｒ^aは炭
素原子数１８個以下、好ましくは１０個以下の飽和の又
は不飽和の脂肪族、脂環族又は脂環−脂肪族炭化水素
基、あるいは炭素原子数１８個以下、好ましくは１０個
以下の芳香族又は芳香−脂肪族炭化水素基であり、Ｒ^b
は水素であり又はＲ^aと同じ意味を有し、２個の基Ｒ^bが
存在する場合には、この２個の基Ｒ^bは同一でも異って
いてもよい。

飽和の又は不飽和の脂肪族、脂環族又は脂環−脂肪族炭
化水素基Ｒ^a又はＲ^bは、Ｒ₁について記載した意味を有
し、そして好ましくは低級アルキル、例えばメチル又は
エチルである。

芳香族又は芳香−脂肪族炭化水素基Ｒ^a又はＲ^bは、例え
ばフェニル、フェニル低級アルキル、例えばベンジル又
はジフェニルメチルである。

アシル基Ｒ₂は好ましくは低級アルカノイル、例えばホ
ルミル又はアセチル、又は低級アルカンスルホニル、例
えばメタンスルホニルもしくはエタンスルホニルであ
る。

低級アルキルＲ₄は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
又はｎ−ヘプチルである。

-N(R₂)(R₃)により置換されたフェニル基Ｒ₄において、
Ｒ₂及びＲ₃は前記の意味を有し、そしてフェニル環は２
−，３−又は４−位において置換されていてもよい。

塩形成基を有する式(I)のこの発明の化合物の塩は、特
に医薬として許容される無毒性塩である。

このような塩は、例えばフェニル環のアミノ基に、無機
酸、例えば塩酸、硫酸、低級アルカンスルホン酸又はリ
ン酸を付加することによって形成され、そして例えば塩
酸塩、硫酸、水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸−水
素塩又はリン酸二水素塩である。

他の酸付加塩は、例えばカルボン酸塩から形成され、そ
して例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息
香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はサリチル酸塩であ
る。

式(I)の化合物はまた水和物の形でも存在することがで
きる。

この発明は特に、Ｒ₁が水素、アルキル、アルケニル、
低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級
アルケニル、シクロアルケニル−低級アルキル、又は非
置換のもしくは置換されたアリールもしくはアリール低
級アルキルであり、Ｒ₂が水素、低級アルキル、スル
ホ、低級アルカノイル、又は低級アルカンスルホニルで
あり、Ｒ₃が水素、又は低級アルキルであり、そしてＲ₄
が水素、低級アルキル、フェニル、又は-N(R₂)(R₃)によ
り置換されたフェニルである式(I)の化合物、及びその
塩、特に医薬として許容される塩に関する。

この発明は特に、Ｒ₁が水素、炭素原子数１２個以下の
アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−
ヘプチル、及びｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシ
ル、ｎ−ウンデシルもしくはｎ−ドデシル、低級アルケ
ニル、例えばアリルもしくは２−ブテニル、低級アルキ
ニル、例えば２−プロピニルもしくは２−ブチニル、シ
クロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、例えばシクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシ
ルメチル、又は非置換のもしくは置換されたアリール−
低級アルキル、例えばベンジルもしくは４−メトキシベ
ンジルであり、Ｒ₂が水素、低級アルキル、例えばメチ
ル、低級アルカノイル、例えばアセチル、又は低級アル
カンスルホニル、例えばメタンスルホニルであり、Ｒ₃
が水素、又は低級アルキル、例えばメチルであり、そし
てＲ₄が水素、低級アルキル、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
もしくはtert−ブチル、フェニル、又は-N(R₂)(R₃)によ
り置換されたフェニルである式(I)の化合物、及びその
塩、特に医薬として許容される塩に関する。

この発明は特に、Ｒ₁が水素、低級アルキル、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、低級アル
ケニル、例えばアリル、低級アルキニル、例えば２−プ
ロピニル、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、例
えばシクロヘキシル、シクロアルキル−低級アルキル、
例えばシクロヘキシルメチルであり、Ｒ₂及びＲ₃が水素
であり、そしてＲ₄が水素、低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルもしくはtert−ブチル、フェニル、又は
-N(R₂)(R₃)により置換されたフェニルである式(I)の化
合物、及びその医薬として許容される塩に関する。

この発明は特に、基-N(R₂)(R₃)がフェニル基の４位に存
在し、Ｒ₁が水素、低級アルキル、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルもしくはtert−ブチル、低級アルケニル、例えばア
リル、低級アルキニル、例えば２−プロピニル、シクロ
アルキル−低級アルキル、例えばシクロヘキシルメチル
であり、Ｒ₂及びＲ₃が水素であり、そしてＲ₄が水素、
又は低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−
ブチルである式(I)の化合物、及びその医薬として許容
される塩に関する。

この発明は特に、基-N(R₂)(R₃)がフェニル基の４−位に
存在し、Ｒ₁が水素、炭素原数１２個以下のアルキル、
例えば低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプ
チル、及びｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ
−ウンデシルもしくはｎ−ドデシル、低級アルケニル、
例えばアリル、低級アルキニル、例えば２−プロピニ
ル、シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシ
クロヘキシル、シクロアルキルメチル、例えばシクロペ
ンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、又はベンジル（アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又は低級アルカノイルオキシにより置換されてい
る）、例えば４−メトキシベンジルであり、そして
Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が水素である式(I)の化合物、及びその
医薬として許容される塩に関する。

この発明は特に、例に記載する発明に関する。

この発明はまた、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が上記の意味を
有する式(I)の化合物を含有する医薬、及びヒト又は動
物の体を処置するための方法におけるこれらの化合物の
使用に関する。

式(I)の新規化合物、及びその医薬として許容される塩
は、例えばアロマターゼ阻害物質として価値ある薬理学
的性質を有する。式(I)の化合物のアロマターゼ阻害物
質としての性質は、グラーブス(Draves)P.E.及びサルハ
ニク(Salhanick)H.A.,エンドクリノロジー(Endocrinolo
gy)第１０５巻，第５２頁（１９７６）の「アロマター
ゼアッセイ」により、ヒトの胎盤ミクロゾームを用い
て、試験管内試験により証明することができる。この試
験方法においては、〔１β，２β-³H〕−テストステロ
ンからのトリチウム同位元素を有する水と１７β−エス
トラジオールの生成が、アロマターゼコエンチム、すな
わちニコチン酸アミド−アデニン−ジ−ヌクレオチドホ
スフエート(NADPH)の水素化型の生成に対する式(I)の化
合物の作用の結果として測定される。式(I)のこの発明
の化合物、例えば１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオンの添加により、酵素活性（NADPHの
量）が実質的に低下し、これにより、放射性トリチウム
同位元素を有する水の量が、式(I)のこの発明の化合物
を添加しなかった場合の測定値に比べて明らかに減少す
る。さらに、比較試験の結果、式(I)のこの発明の化合
物、例えば１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロ
ピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，
４−ジオンを添加した場合、同濃度の他の公知のアロマ
ターゼ阻害物質、例えばアミノグルテチミド(aminoglut
ethimide)を添加した場合に比べて酵素活性の低下が非
常に強いことが明らかとなる。

アロマターゼ阻害物質としてのこれらの作用に基き、Ｒ
₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が前記の意味を有する式(I)の化合
物又はその塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形で、
温血動物（ヒト及び動物）のホルモン性疾患、例えばホ
ルモン性腫瘍、例えばオエストロンの過剰生産に依存す
る腫瘍、特に乳癌(mammary carcinoma)及びホルモン異
常、例えば女性化乳房(gynecomastia)又は前立腺肥大(p
rostate hyperplasia)の治療において、温血動物（ヒト
及び動物）において、医薬として有効な量を経腸投与、
例えば経口投与、又は非経口投与することにより使用す
ることができる。

この発明の化合物、特に制癌作用を有する化合物を、医
薬として、ヒト又は動物の治療のための前記の方法によ
り使用することもこの発明の対象である。

これらの化合物の哺乳動物に対する日用量は、種に依存
して、そしてヒトの場合には年齢、個体の状態及び投与
方法に依存して、約１mg〜約100mg/kg体重、好ましくは
約５mg〜約50mg/kg体重である。投与量はこの範囲内に
おいて、非経腸投与、例えば筋肉内注射もしくは皮下注
射、又は静脈内注入の場合には、経腸投与、すなわち経
口投与又は直腸投与の場合に比べて一般に少ない。

式(I)の化合物、及び塩形成性を有する該化合物の医薬
として許容される塩は、経口投与又は直腸投与により、
単に単位投与形として、例えば錠剤、糖衣丸又はカプセ
ル剤、さらには坐薬として、そして非経腸投与により、
特に注射溶液、乳剤又は懸濁液として、又は注入溶液と
して使用され、特に塩の溶液として使用される。

さらに、経腸投与、例えば経口投与もしくは直腸投与、
又は非経腸投与のための医薬製剤もこの発明の対象であ
り、これらは式(I)の化合物、又は塩形成基を有する該
化合物の医薬として許容される塩の医薬として有効な量
を、場合によっては、無機又は有機の固体又は液体の医
薬として許容される担体又は担体混合物と共に含んで成
る。特に経口投与用の対応する単位投与剤は、例えば糖
衣丸、製剤又はカプセルであり、これらは好ましくは約
50mg〜約500mg、特に約100mg〜約400mgの式(I)の化合
物、又は塩形成し得る該化合物の医薬として許容される
塩を医薬として許容される担体と共に含んで成る。

適当な担体は特に、充填剤、例えば糖、例えばラクトー
ス、シュークロース、マンニトール又はソルビトール、
セルロース製材料、及び／又は燐酸カルシウム、例えば
第三燐酸カルシウムもしくは燐酸水素カルシウム、さら
には結合剤、例えば澱粉ペースト例えばトウモロコシ澱
粉、小麦澱粉、米澱粉もしくはバレイショ澱粉の澱粉
糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、及び
／又は所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉、さらには
カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナト
リウムである。助剤は特に、流動調節剤及び滑剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カル
シウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖
衣丸剤の心は、適当な、場合によっては胃液耐性を有す
る被覆を有することができ、この被覆は、場合によって
はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール及び／又は酸化チタンを含有する濃
厚糖溶液、又は適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中ラ
ッカー溶液、あるいは胃液耐性被覆の形成のためには適
当なセルロース製材料、例えばアセチルセルロースフタ
レートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの溶液を用いて形成する。目的を区別するた
め、又は活性成分の量の相違を示すために、錠剤又は糖
衣剤の被覆剤に、色素又は染料を添加することができ
る。

さらに、経口投与剤には、ゼラチン製の差込みカプセ
ル、及びゼラチンと軟化剤、例えばグリセリンもしくは
ソルビトールから作られた密閉ソフトカプセルがある。
差込みカプセルは、顆粒状の活性成分を、例えば充填
剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉及び／又は
滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウ
ム、及び場合によっては安定剤との混合物として含有す
ることができる。ソフトカプセルにおいては、好ましく
は活性成分は適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油
又は流動性ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁して
おり、場合によってはさらに安定剤を含有することがで
きる。

直腸投与剤としては例えば坐薬を挙げることができ、こ
れは活性成分と坐薬基剤との組合わせから成る。坐薬基
剤として、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、パ
ラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級
アルカノールが適当である。さらに、直腸用ゼラチンカ
プセルを用いることができ、これは活性成分を基剤と組
合わせて含んで成る。基剤としては、流動性トリグリセ
ライド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化
水素が好ましい。

非経腸投与のためには、特に、水溶性の活性成分、例え
ば水溶性塩の水溶液、及び活性成分の懸濁液、例えば対
応する注射用油性懸濁液が好ましく、この場合、適当な
脂質溶剤もしくは担体、例えば脂肪油、例えばゴマ油、
又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又
はトリグリセリドを使用することができる。あるいは、
注射用水性懸濁液が好ましく、これは増粘剤、例えばナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及
び／又はデキストラン、及び場合によっては安定剤を含
有する。

この発明の医薬は、それ自体公知の方法により、例えば
常用の混合法、造粒法、被覆法、溶解法及び凍結乾燥法
を用いて製造される。すなわち、経口投与用医薬は、活
性成分を固体担体と混合し、得られた混合物を場合によ
っては造粒し、そして所望により又は必要的に、適当な
助剤を添加した後、前記の混合部又は顆粒を錠剤又は糖
衣丸の心に形成する。

この発明はさらに、式(I)の化合物及びその塩の製造方
法に関する。この化合物は、それ自体公知の方法によ
り、例えば次のようにして製造することができる。

ａ）次の式(II)、 〔式中、Ｒ₁及びＲ₄は式(I)について前記した意味を有
し、そしてＸは基-N(R₂)(R₃)に転換され得る基であ
る、〕 で表わされる化合物又はその塩において、Ｘを基-N(R₂)
(R₃)に転換し；あるいは、 ｂ）次の式(III)、 〔式中、Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は式(I)について前記した意味
を有し、そしてＹ₁及びＹ₂は脱離基である、〕 で表わされる化合物又はその塩を、基＞Ｎ−Ｒ₁をもた
らす化合物と反応せしめることにより環化し；あるい
は、 ｂ）次の式(IV) 〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は式(I)について前記し
た意味を有する、〕 で表わされる化合物又はその塩を環化し、あるいは、 ｂ）次の式(V)又は(VI)、 〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は式(I)について前記し
た意味を有し、そしてＹは脱離基である、〕 で表わされる化合物又はその塩を塩基と共に環化し； そして所望により、この方法により得られる式(I)の化
合物を定義に従う式(I)の他の化合物に転換し、そして
／又は得られた塩を遊離化合物にもしくは他の塩に転換
し、そして／又は得られた遊離化合物を塩に転換し、そ
して／又は異性体の得られた混合物を個々の異性体に転
換する。

方法(a) 式(II)の化合物において、基 に転換され得る基Ｘは、例えば窒素を含有し還元され得
る基、例えば下記の基、置き換えられ得る基、例えばハ
ロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素；誘導された
カルボキシル基、例えばカルバモイルもしくはアジドカ
ルボニル基；又は保護されたアミノ基（この基から保護
基を脱離し、そして水素で置き換る）である。

窒素を含有し還元され得る基、例えばニトロ基、ニトロ
ソ基、ヒドロキシアミノ基又はアジド基は、常用の還元
剤を、所望により適当な触媒及び／又は担体の存在下で
用いて、アミノ基に転換する。

常用の還元剤として、触媒的に活性化された水素（水素
化触媒として例えば貴金属触媒、例えばパラジウム触
媒、白金触媒、ロジウム触媒もしくはニッケル触媒、又
は貴金属化合物、例えば二酸化白金を、場合によっては
適当な担体、例えば炭素、硫酸バリウムもしくは炭酸バ
リウム、又は炭酸カルシウムと共に使用する）、還元性
錫(II)塩又は鉄(II)塩（例えば、塩化物として、そして
後者についてはさらに硫酸塩として使用する）、還元性
ジチオニト塩又は亜硫酸塩、例えばナトリウムジチオニ
ト、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウム；場合
によっては活性化されている金属、例えば活性化された
鉄、亜鉛、錫又はアルミニウム（場合によっては、対応
する金属塩、又は中性塩、例えば塩化カルシウム、塩化
マグネシウム、塩化カリウム又は塩化ナトリウムの存在
下で活性化される）；さらにはスルフィド、例えば硫化
水素；ジ−もしくはポリ−スルフィド、例えばナトリウ
ムジスルフィド又はナトリウムポリスルフィド；アルカ
リ金属スルフィドもしくはアルカリ金属水素スルフィ
ド、例えばナトリウムスルフィド又はナトリウム水素ス
ルフィド；アンモニウムスルフィドもしくはアンモニウ
ムポリスルフィド；水素供与還元剤、例えば非置換又は
置換ヒドラジン、例えばヒドラジン又はフェニルヒドラ
ジン（これらは場合によっては酸付加塩の形で、例えば
ヒドロクロリドとして添加する）；あるいは分子状水素
（この水素から、陰極における陽子の電気的還元により
発生する）を挙げることができる。

触媒的に活性化された水素による還元は、常圧又はそれ
より高い圧力、例えば約５バールにおいて行う。前記の
還元剤による還元は、酸性媒体、例えば酢酸酸性媒体、
又は中性媒体中で行う。鉄(II)塩による還元は、還元性
水酸化鉄(II)が沈澱する塩基性条件下で行う。同様に、
ジチオニト塩及びスルフィドによる還元も塩基性条件下
で行う。

水素供与剤、例えばヒドラジンによる還元は、前記の水
素化触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム／炭素、
又は白金により促進される。ニトロ基のアミンへの電解
還元は、大きな過電圧を有する金属で作られた陰極、例
えば鉛、錫、ニッケル、銅又は亜鉛において行う。電気
分解は、主として硫酸媒体又は塩酸媒体中で行う。

前記の還元剤は、少なくとも等モル量、好ましくは過剰
量において使用する。過剰量の還元剤を添加することに
より中間生成物、例えばニトロソ化合物又はヒドロキシ
アミノ化合物の生成が防止される。

還元は、好ましくは溶剤、例えば低級アルカノール、例
えばメタノールもしくはエタノール、低級アルカンカル
ボン酸もしくはそのエステル、例えば酢酸もしくは、酢
酸エチル、そしてさらにエーテル、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で行
う。

特に塩−タイプの還元剤の反応混合物中における溶解性
を高めるため、必要であれば反応混合物に水を加えるこ
とができる。反応は常法に従って、約−２０℃〜約１０
０℃の温度において行い、強力な還元性活性化剤を用い
る場合にはさらに低い温度においても、行うことができ
る。

式(II)の化合物中の交換され得る基Ｘ、例えばハロゲ
ン、例えば塩素、臭素又はヨウ素は、基 をもたらす化合物、例えば式H-N(R₂)(R₃)の化合物もし
くはその金属化合物例えばアンモニア、アルカリ金属ア
ミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミドもしく
はカリウムアミド、低級アルキルアミン、例えばメチル
アミン、ジ低級アルキルアミン、例えばジメチルアミ
ン、又は酸アミド（アミド基の１個の水素がアルカリ金
属、例えばリチウムにより置換されている）、例えばR^a
-CO-NR₃Liにより基 に転換される。

Ｘがハロゲン、例えば塩素である式(II)の化合物と、基 をもたらす化合物、例えばアンモニアとの反応は、触
媒、例えば酸化銅(I)もしくは酸化銅(II)、塩化銅(I)も
しくは塩化銅(II)、又は硫酸銅の存在下で行うのが好ま
しい。この反応は、濃アンモニア水溶液、好ましくは液
体アンモニア中で、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)
によりメトデン・デル・オーガニッシェン・ケミー(Met
hoden der Organischen Chemie)（以下ホウベン−ウェ
イルと称する）、XI／１巻，“ニトロゲン・コンパウン
ズ(Nitrogen Compounds)”，６３〜６７頁に記載されて
いる反応方法により、例えば１００℃以上の高温及び高
圧において行う。

Ｘがハロゲン、例えば塩素である式(II)の化合物は、好
ましくは、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド
又はカリウムアミドと反応せしめる。懸濁液の形のアミ
ドを使用するのが好都合である。

溶剤としてベンゼン又はトルエンを用いて不活性気体雰
囲気、例えば窒素雰囲気のもとで実施するのが好まし
い。反応は、好ましくは高温、例えば反応混合物の沸点
において、ホウベン−ウェイルXI／１巻，“スティック
ストッフフェルビンドゥンゲン(Stickstoffrerbindunge
n)”，７４〜７９頁に、芳香族ハロゲン化合物について
記載されている方法と同様の反応条件において行う。

式(II)の化合物中の誘導体にされたカルボキシル基Ｘ、
例えばカルバモイル又はアジドカルボニルは、分解反応
についてホフマン(Hofman)（カルバモイル）又はクロチ
ウス(Curtius)（アジドカルボニル）により記載されて
いる反応条件のもとにアミノ基に転換され得る。

式(II)のカルバモイル化合物（カルボン酸アミド）の式
(I)のアミノ化合物への、ホフマン法による遊離ハロゲ
ン、例えば臭素を用いる転換は、アルカリ性条件下で行
う。

式(II)のアジドカルボニル化合物の式(I)のアミノ化合
物へのクロチウス法による転換は、アジドカルボニル基
の分解を伴って熱的に行われる。

転位の後、酸性条件、例えば希水性鉱酸、例えば希硫酸
中で加水分解を行う。

ホフマン分解及びクロチウス分解の反応条件はＰ．Ａ．
スミス(Smith)の総説、オーガニック・リアクションズ
(Org・Reactions)３，３６３，（１９４６）に記載され
ている。

保護基を脱離しそして水素で置換することができる保護
されたアミノ基は、例えばMcOmie，“プロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・ケミストリー”(Pro
teclive Groups in Organic Chemistry)、プレナムプレ
ス、ロンドン及びニューヨーク（１９７３）；“ザ・ペ
プチドス”(The Peptides)，第１巻、シュレーダー(Sch
roeder)及びルブケ(Lubke)，アカデミックプレス、ロン
ドン及びニューヨーク（１９６５）；及びホウベン−ウ
ェイル、第１５／１巻、ゲオルグチーメ，スタットガル
ト（１９７４）に記載されている。

保護基としては、酸分解により脱離する基、例えば低級
アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニ
ル(BOC)、又は２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、
例えば２−ヨウドエトキシカルボニルもしくは２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルが好ましい。

さらに、還元的に又は緩和な条件下での塩基性分解によ
り脱離するアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、又はフェニル基がハロゲン原子、ニトロ基及び
／もしくは低級アルコキシ基により置換されているベン
ジルオキシカルボニル基、例えばｐ−クロロ−、ｐ−ニ
トロ−もしくはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基を使用することもできる。

保護基の脱離は一般に知られている方法により行われ
る。酸加水分解（アシドリシス）は、例えばトリフルオ
ロ酢酸により行う。還元的に脱離する基、特にベンジル
基を含有する基は、好ましくは水素化分解により、例え
ばパラジウム触媒のもとで水素化することによって除去
される。

方法(b) 式(III)の化合物中の脱離基Ｙ₁及びＹ₂は、それぞれ独
立に、例えばヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、臭素
もしくはヨウ素、低級アルコキシ、シリルオキシ、又は
スルホニルオキシである。

低級アルコキシＹ₁又はＹ₂は、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、分枝低級アルコキシ、例えばtert
−ブトキシ、又は置換低級アルコキシ、例えばベンジル
オキシ、４−ニトロベンジルオキシもしくはジフェニル
メトキシである。

シリルオキシＹ₁又はＹ₂は、例えばトリ低級アルキルシ
リルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシである。

スルホニルオキシＹ₁又はＹ₂は、例えば低級アルカンス
ルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキ
シである。

基 をもたらす化合物は、例えばアルカリ金属アミド、例え
ばナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、アンモニ
ア（Ｒ₁＝水素）、低級アルキルアミン、例えばメチル
アミン（Ｒ₁＝低級アルキル）、カルボン酸アミド、例
えば尿素もしくは１，３−ジメチル尿素、又は低級アル
カンカルボン酸アミド、例えばホルムアミド、Ｎ−メチ
ルホルムアミド、アセトアミドもしくはＮ−メチルアセ
トアミドである。

基 をもたらす化合物、例えばアンモニア又はメチルアミン
との反応は、段階的に行うことができる。例えば、ま
ず、脱離基Ｙ₁及びＹ₂の一方が-NH-R₁により置き換えら
れた式(III)の化合物を得る。この化合物、例えばモノ
アミドを、分離して又はその場でＨＹ₁又はＨＹ₂を脱離
せしめることにより、式(I)の化合物に転換することが
できる。

例えばＹ₁及びＹ₂がヒドロキシである式(III)の化合物
は、まず、例えば熱的に、又は常用の脱水剤、例えば無
水酢酸もしくは塩化アセチルを用いて脱水することによ
り無水物に転換することができる。この無水物を分離し
て、又はその場で、基 をもたらす化合物、例えばアンモニア又はメチルアミン
と反応せしめることにより、脱離基Ｙ₁又はＹ₂の一方が
-NH-R₁により置き換えられた化合物に転換することがで
きる。次に、このモノアミドを脱水することにより式
(I)の化合物に環化することができる。

環化に際し、合計２モルのＨＹ₁又はＨＹ₂、例えばＨＣ
又はHBrが遊離し、これらは例えば、過剰に添加され
た 供給剤、例えばアンモニア又はメチルアミンにより結合
される。

反応は、好ましくは、不活性極性溶剤、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、塩格メチレン、エーテルもし
くはメタノール、又はこれらの混合物中で行う。反応温
度は−２０℃〜約＋１８０℃、好ましくは＋１００℃〜
約＋１８０℃の範囲とする。式(III)の酸ハロゲン化
物、例えば酸塩化物をアンモニアと反応せしめる場合、
冷却下で、例えば０℃以下で行うのが好ましい。

方法(c) 環化は、例えば熱的に、又は光化学的に行うことができ
る。

式(IV)のアクリロイルアクリルアミドの熱的環化は、溶
液を用いないで行うことができるが、しかしながら、高
沸点不活性溶剤、例えばトルエン、キシレン、例えば
１，３−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、例えば１，３−ジクロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、デカリン、ヘキサクロロブタジエン等中で
の溶液を用いるのが好ましい。環化すべき式(IV)の化合
物を溶剤に、約１Ｍ〜約１０^-6Ｍモルの濃度、好ましく
は１Ｍ〜１０^-2Ｍの濃度で溶解し、そして開放容器中
で、所望により保護ガス、例えば窒素又はアルゴンのも
とで、又は密閉容器中で約１００℃〜約２５０℃、好ま
しくは１３０℃〜１８０℃において、約１〜１０時間、
好ましくは２〜５時間加熱する。容剤を用いないで操作
を行う場合、式(IV)のアクリロイルアクリルアミドを、
所望により減圧下で蒸発せしめ、低沸点不活性溶剤中に
噴霧し、又は、粉末の形で約２００℃〜約５００℃に加
熱しておいた反応器に導入し、そして場合によっては不
活性ガス、例えば窒素又はアルゴンを加熱された容器に
通す。

式(IV)のアクリロイルアクリルアミドはまた、特にＲ₄
が水素以外である場合、光化学的に環化して式(I)の化
合物を生成せしめることができる。この目的のために、
式(IV)の化合物を、トリプレット増感剤、例えばアリー
ルケトン、例えばベンゾフェノン又はアセトフェノンと
共に光化学的に不活性な溶剤、例えば塩化メチレン、ジ
エチルエーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等に、約１Ｍ〜約１０^-6
Ｍの濃度に溶解し、そして３００nm以上の波長の紫外線
を、例えばパイレックス（商標）ガラス中水銀高圧ラン
プ又は中圧ランプにより、あるいは３００nmより短い波
長を透過しない他のフィルターを用いて、約−３０℃〜
約＋５０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて、約１時間〜
約１０時間、好ましくは２〜５時間、射照する。光化学
的に不活性な溶剤及びトリプレット増感剤としてのアリ
ールケトンを使用しないで、溶剤、及び光環化のための
増感剤としてジ−低級アルキルケトン、例えばアセト
ン、２−ブタノンもしくは３−ペンタノン、又はシクロ
アルカノン、例えばシクロヘキサノンを使用するのが好
ましい。

不所望の重合反応を抑制するため、熱的又は光化学的環
化中式(IV)の化合物の溶液にラジカルを除去する物質、
例えばヒドロキノン、２，６−ジ−tert−ブチル−４−
メチルフェノール又はビス−（３−tert−ブチル−３−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−スルフィドを約0.
01％〜約５％の濃度で加えるのが好ましい。

方法(d) 式(V)又は(VI)の化合物において、脱離基Ｙ₃は、例えば
ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、又はスル
ホニルオキシ、例えば低級アルカンスルホニルオキシ、
例えばメタンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニ
ルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシもしくはｐ
−トルエンスルホニルオキシである。

環化のために適当な塩基は、特に非親核性塩基である。
このような塩基の例として、立体障害された第二級アミ
ン、例えば分枝ジ−低級アルキルアミン、ジシクロアル
キルアミン、分枝低級アルキルシクロヘキシルアミン、
ビス−（トリ−低級アルキルシリル）−アミン等のアル
カリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩又はカリ
ウム塩、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムもしくはカリウ
ムビス−（トリメチルシリル）−アミド、又はリチウム
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを挙げること
ができる。他の適当な塩基は、アルカリ金属ハライド、
例えばカリウムハライド、又は分枝低級アルキルリチウ
ム化合物、例えばtert−ブチルリチウムである。

溶剤として、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は
ジメトキシエタンを使用するのが好ましく、場合によっ
てはヘキサメチルリン酸トリアミドが添加される。反応
は、不活性ガス、例えば窒素又はアルゴンのもとで、約
−８０℃〜約＋３０℃、例えば約−３０℃の温度におい
て最も良好に行われる。

後操作 式(I)の化合物中の置換基Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は、こ
れらの定義の範囲内において他のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄
に転換することができる。例えば、遊離アミノ基を、Ｒ
₂がアシルでありそしてＲ₃が水素又は低級アルキルであ
るアシルアミノ基に転換することができる。このような
後操作は、それ自体公知の方法で、例えば次のようにし
て行われる。

フェニル環のアミノ基のアシル化 式(I)の得られた化合物において、Ｒ₂が水素であり、Ｒ
₃が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ₁が水素又は
炭化水素基である場合、フェニル環の遊離アミン基を、
それ自体公知の方法により、アシル基Ｒ₂で置換するこ
とができる。Ｒ₁が水素である場合、ジ−サイクルの３
位の窒素素子（イミド窒素原子）は、所望により、方法
(a)において記載した前記のアミノ保護基のいずれかに
より、又は他のアミノ保護基、例えば低級アルカノイ
ル、例えばアセケル、低級アルケノイル、例えばメタク
リロイル、又は１−低級アルコキシカルボニル−１−ア
ルケニル、例えば１−メトキシカルボニル−１−ビニル
により保護することができる。

この置換は、例えば、対応するアシル基Ｒ₂を導入する
のに適するアシル化剤を用いて行うことができる。

フェニル環のアミノ基は、遊離の形で、又は反応性の
形、すなわちアシル化を許容する形、例えばシリル基に
より保護された形で存在する。

式(I)の化合物中のフェニル環上のアミノ基をアシル基R
^a-SO₂-で置換する場合、アシル化剤として、例えば対応
するスルホン酸、又はその反応性官能誘導体、特にその
無水物、例えば混合無水物を使用する。スルホン酸の混
合無水物は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸との縮合により形成され、そして例え
ば、対応するスルホン酸ハライド、例えばスルホン酸ク
ロリド又はスルホン酸ブロミドである。

前記アミノ基をアシル基R^b-CO-により置換する場合、ア
シル化剤として、例えば対応するカルボン酸それ自体、
又はその反応性官能誘導体を使用する。

カルボン酸の反応性、すなわちカルボキサミド官能形成
官能誘導体は、該カルボン酸の無水物、好ましくは混合
無水物である。混合無水物は、例えば、他の酸、例えば
無機酸、例えばハロゲン化水素酸との縮合により形成さ
れ、そして例えば対応するカルボン酸ハライド、例えば
カルボン酸クロリド、又はブロミドである。さらに、式
(III)のカルボン酸の反応性官能誘導体は、炭酸の低級
アルキル半エステル、例えば炭酸のエチル−又はイソブ
チル−半エステルとの縮合によっても形成される。

フェニル環上のアミノ基を、R^a-O-CO-,(R^b)(R^b)N-CO-又
は(R^b)(R^b)N-SO₂-を意味するアシル基Ｒにより置換する
場合、アシル化剤として、対応する炭素半エステルの反
応性誘導体、対応するカルバミン酸の反応性誘導体又は
アミドスルホン酸の反応性誘導体を使用する。これらの
反応性誘導体は、例えば無水物、例えば混合無水物（こ
れらは、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸
との縮合により形成される）であり、又はカルバミン酸
を使用する場合にはさらに内部無水物、例えばイソシア
ナートである。

アシル化反応は、適当な酸結合剤、例えば適当な有機塩
基の存在下で行うのが好ましい。適当な有機塩基は、例
えばアミン、例えば第三アミン、例えばトリ低級アルキ
ルアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチルアミ
ン、環状第三アミン、例えばＮ−メチルモルホリン、二
環式アミジン、例えばジアザビシクロアルケン、例えば
1,5−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン又
は1,8−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−５−
エン(DBU)であり、あるいはピリジン型の塩基、例えば
ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンである。適当
な酸結合剤はさらに、無機塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウムであ
る。

アシル化反応は、好ましくは、不活性の、好ましくは水
不含溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチルホルムアミ
ド、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセ
トン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、又はこれらの混合物中で、場合によっては低温、又
は高温において、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好
ましくは約−１０℃〜約＋５０℃において、そして場合
によっては不活性気体雰囲気、例えば窒素雰囲気のもと
で行う。

フェニル環上の遊離アミノ基のアシル化は、式(I)の最
終生成物においても、又式(II),(III)及び(IV)の中間体
においてもすでに記載した方法により行うことができ
る。

フェニル環上のアミノ基のスルホによる置換 式(I)の得られた化合物においてＲ₂が水素であり、Ｒ₃
が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ₃が水素又は
炭化水素基である場合、フェニル環上の遊離アミノ基を
それ自体公知の方法によりスルホで置換することができ
る。

これは例えば、式(I)のアミノフェニル化合物をトリエ
チルアミンとの三酸化硫黄錯体と反応せしめることによ
り得ることができる。

Ｒ₁が水素である式(I)の化合物においてビ−サイクルの
３−位の窒素原子（イミド窒素原子）がスルホにより置
換されないように、この窒素原子を所望により上記のア
ミノ保護基のいずれかにより保護することができる。

フェニル環上のアミノ基のアルキル化 式(I)の得られた化合物においてＲ₂及びＲ₃が水素であ
る場合、フェニル環上の遊離アミノ基を、低級アルキル
基を導入する適当なアルキル化剤、例えばハロゲン化ア
ルキル、例えば臭化メチル２モル量を使用して置換し、
ジ低級アルキル置換アミノ基（Ｒ₂及びＲ₃＝低級アルキ
ル）にすることができる。反応条件に依存して、例えば
さらに２当量より少ないアルキル化剤を使用する場合に
はまた、ジ−低級アルキル置換アミノ基、モノ低級アル
キル置換アミノ基（Ｒ₂又はＲ₃が低級アルキル基）又は
非置換アミノ基を有する化合物の混合物が生成する。こ
れらの混合物は、それ自体公知の方法により、例えば分
別結晶化、又はクロマトグラフ的方法により分離するこ
とができる。

フェニル環上の遊離アミノ基は又、前記の常用のアミノ
保護基により、例えばtert−ブトキシカルボニルにより
保護し、そして次にこうして保護されたアミノ基を適当
な金属化試薬によって金属化し、次に低級アルキル基Ｒ
₂及びＲ₃に対応する反応性アルキル化化合物によりアル
キル化することができる。アミノ保護基を脱離すること
により、低級アルキルによりモノ置換されたアミノ基
（Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝低級アルキル、又はＲ₂＝低級アルキ
ル、Ｒ₃＝Ｈ）が生ずる。

適当な金属化試薬は、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、又はブチルリチウムである。基Ｒ₃に対応する反
応性化合物は、例えばＲ₂−Ｘ、又はＲ₃−Ｘ（ここで、
Ｘは離核性脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、
臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えば
メタンスルホニルオキシもしくはＰ−トルエンスルホニ
ルオキシである、）の化合物である。

Ｒ₁が水素である化合物においてイミド官能基をアルキ
ル化すべきでない場合、所所によりこの基を前記の保護
基のいずれかにより保護することができる。

その他の後処理 得られたこの発明のジアステレオマーの光学的に純粋な
対掌体への分離は、それ自体公知の方法により、例えば
物理的方法又は化学的方法により、例えば分別結晶化に
より行う。しかし、クロマトグラフ的方法、例えば固−
液クロマトグラフィーを用いることもできる。揮発性ジ
アステレオマー混合物は、蒸留により又はクロマトグラ
フ的に分離することもできる。

酸付加塩は、常法に従って、例えば酸又は適当な陰イオ
ン交換試薬で処理することにより得られる。

この発明の方法はさらに、中間体として得られる化合物
を出発物質として使用して残りの段階を実施し、又は方
法を途中で中止する変法、さらには出発物質を誘導体の
形で使用し、又は反応中に生成せしめる変法をも含む。

特に好ましいとして前記した化合物を生成せしめる出発
物質を使用するのが好ましい。

出発物質 この発明の式(I)の化合物の製造方法において使用する
出発物質は公知であり、又は新規である場合は、それ自
体公知の方法により製造される。

Ｒ₁及びＲ₄が式(I)について記載した前記の意味を有
し、そしてＸが基-N(R₂)(R₃)に転換し得る基、例えば窒
素を含有する還元可能な基、例えばニトロ、ニトロソ、
ヒドロキシアミノもしくはアジド基、置き換え可能な
基、例えばハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、
又は誘導体にされたカルボキシ基、例えばカルバモイル
基もしくはアジドカルボニル基、又は保護されたアミノ
基である式(II)の化合物は新規であり、そしてこの発明
はさらにこれらの化合物にも関する。式(II)の好ましい
出発物質はＸがニトロ基である化合物である。式(II)の
化合物又はその塩は、それ自体公知の方法により、例え
ば次のようにして製造することができる。

ｅ）次の式(VII) 〔式中、Ｒ₄は式(I)について記載した前記の意味を有
し、Ｙ₁及びＹ₂は脱離基であり、そしてＸ′は前記のＸ
のいずれかであり、又はカルボキシである、〕 で表わされる化合物又はその塩を、基-NH-R₁をもたらす
化合物と反応せしめることによって環化し；あるいは、 ｆ）次の式(VIII)、 （式中、Ｒ′₁は基Ｒ₁、又はアミノ保護基であり、Ｘ′
は基Ｘ、又はカルボキシであり、そしてＲ₁、Ｒ₄及びＸ
は上記の意味を有する、） で表わされる化合物又はその塩を環化し；あるいは、 ｇ）次の式(IX)又は(X)、 （式中、Ｒ′₁は基Ｒ₁、又はアミノ保護基であり、Ｘ′
は基Ｘ、又はカルボキシであり、Ｙ₃は脱離基であり、
そしてＲ₁、Ｒ₄及びＸは前記の意味を有する、） で表わされる化合物又はその塩を塩基と共に環化し； そして得られた化合物においてカルボキシ基Ｘ′を置き
換え可能な基、例えばカルバモイル又はアジドカルボニ
ルに転換し、そして／又はアミノ保護基Ｒ′₁を除去
し、そして／又は所望によりこの発明に従って得られる
式(II)の化合物を定義に従う式(II)の他の化合物に転換
し、そして／又は得られた塩を遊離化合物にもしくは他
の塩に転換し、そして／又は得られた遊離化合物を塩に
転換し、そして／又は異性体の得られた混合物を個々の
異性体に分離する。

方法(e)は方法(b)について前記した条件下で行うことが
でき、方法(f)は方法(c)について前記した条件下で行う
ことができ；そして方法(g)は方法(d)について前記した
条件下で行うことができる。式(II)の化合物中のカルボ
キシ基Ｘ′のアジドカルボニル基又はカルバモイル基へ
の転換は、オルガニクム(Organikum),VEBドイチェル・
フェルラーグ・デア・ビッセンシャフテン，第１５版、
１９７６に記載されている芳香族カルボキシ基について
の誘導体化に従って行うことができる。アミノ保護基
Ｒ′₁の除去は方法(a)について記載したのと同様に行わ
れる。

適切なアミノ保護基Ｒ′₁及びその除去は、方法(a)に関
して前に記載されている。さらに、アミノ保護基Ｒ′₁
として、例えば低級アルカノイル、例えばアセチルもし
くはプロピオニル、又は低級アルケノイル、例えばアク
リロイル、もしくは特にメタクリロイルが好ましい。こ
れらの保護基は酸分解により、例えば酢酸、ジクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸又は希塩酸等を用いて除去され
る。さらに、アミノ保護基Ｒ′₁として、例えば１−低
級アルコキシカルボニル−１−アルケニル、例えば１−
メトキシ−カルボニル−１−ビニルが適当である。これ
らの保護基は酸化により、例えば過マンガン酸カリウ
ム、過ヨウ素酸カリウム及び触媒量の四酸化オスミウ
ム、又はオゾンを用いて除去される。

Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が式(I)に記載した意味を有し、Ｙ₁及
びＹ₂が脱離基であり、そしてＸ′が基-N(R₂)(R₃)に転
換され得る基又はカルボキシ基である式(III)の化合物
及び式(VII)の化合物は、例えば次のようにして製造す
ることができる。

次の式(XI)、 〔式中、Ｒ₄は式(I)について前記した意味を有し、そし
てＸ″は基-N(R₂)(R₃)、基-N(R₂)(R₃)に転換され得る
基、又はカルボキシである、〕 で表わされる化合物を、P.M.Warner等、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)４６，
４７９５（１９８１）に記載されているのと同様の方法
で、ヨウ化メチレン及びリチウムジイソプロピルアミド
を用いて、α−位においてアルキル化してエステル官能
を形成し、そして次に、方法(d)において記載したのと
同様にして塩基を用いてヨウ化水素を除去することによ
り環化し、そして最後にエステル官能のメトキシ基を場
合によっては他の脱離基Ｙ₁又はＹ₂に転換する。

式(XI)のグルタル酸エステル誘導体は置換フェニル酢酸
エステル及び場合によってはα−置換アクリル酸エスエ
ルからusp2824120のようにして得られる。

エステルのメトキシ基を脱離基、例えばヒドロキシ、塩
素、臭素、ヨウ素もしくは低級アルコキシ、又は無水物
に転換する方法は、ホウベン−ウエイルVol VIII、“ザ
ウエルストッフフェルビンドゥンゲン(Sauerstoffverbi
ndungen)III”、第４章及び第５章に記載されている。

Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が式(I)について記載した意味を
有し、Ｒ′₁が基Ｒ₁又はアミノ保護基であり、そして
Ｘ′が基-N(R₂)(R₃)に転換され得る基又はカルボキシ基
である式(IV)の化合物及び式(VIII)の化合物は、A.Alde
r等、ヘルベチカ・チミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta)６
５，2405(1982)；及びジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサヤティー(J.Am.Chem.Soc.)１０５，６７
１２（１９８３）に記載されている方法と同様にして、
フェニル環において置換されたα−フェニルアクリル
酸、及びα−位において及び／又は窒素原子において置
換されているアクリルアミドから得られる。

Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が式(I)について記載した意味を
有し、Ｒ′₁が基Ｒ₁又はアミノ保護基であり、そして
Ｘ′が基-N(R₂)(R₃)に転換され得る基又はカルボキシで
ある式(V)及び式(VI)の化合物又は式(IX)の化合物は、
例えば次のようにして得られる。

次の式(XII)、 〔式中、Ｒ′₁及びＲ₄は前記の意味を有し、そしてＸ″
は基-N(R₂)(R₃)、基-N(R₂)(R₃)に転換され得る基、又は
カルボキシである、〕 で表わされる化合物を、P.M.Warmer等、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)４６，
４７９５（１９８１）に記載されている方法と同様にし
て、ヨウ化メチレン及びリチウムジイソプロピルアミド
を用いて、カルボニル官能のα−位をヨウドアルキル化
し、あるいは、対応する方法に従ってホルムアルデヒド
及び非親核性塩基を用いてヒドロキシアルキル化し、そ
して次にこのヒドロキシ基をそれ自体公知の方法に従っ
てハロゲン又はスルホニルオニシ基転換する。

この反応中に生成する式(V)及び(VI)、又は(IX)及び(X)
の異性体の比率は、置換基Ｒ₄及びＸ″の性質により影
響されるが、方法(d)又は(g)に従う次の環化中にそれぞ
れ式(I)及び式(II)の均一な化合物が生成するので、上
記のことは重要ではない。

公知でない式(XII)のグルタルイミド誘導体は、式(XI)
の対応するグルタミン酸エステル誘導体から、方法(b)
と同様にして、基＞N-R′₁を導入する化合物との反応に
より得ることができ、あるいは次の式(XIII)、 で表わされる対応して置換された２−ヒドロキシ−６−
オキソ−1,6−ジヒドロピリジン又はその互変異性化合
物を水素化し、そして次に場合によってはＲ′₁を導入
する化合物を用いてイミド窒素原子をアルキル化又はア
シル化することにより製造することができる。

式(XIII)の化合物は公知であり、又はE.Ziegler等、ツ
アィトシュリフト．フュール．ナトールフォルシュンク
(Z.Naturforsch)３３ｂ，1550（１９７８）に記載され
ている方法により得ることができる。

次に例によりこの発明を例示する。但しこれによりこの
発明の範囲を限定するものではない。温度は℃で示す。

IRは赤外線を示す。

Rf値はシリカゲル薄層プレート上で測定する。

例えば、Rf(ＣＨ_２Ｃ_２）にRf値を溶剤ＣＨ_２Ｃ_２
（塩化メチレン）で測定することを示す。

例１ ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジ
オン 炭素上５％パラジウム触媒0.35ｇを、７０ｍの酢酸エ
チル中3.5ｇの１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−
プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
2,4−ジオンの溶液に加え、そして全体を常圧下でそし
て３０℃〜３５℃において水素雰囲気中で水素化する。
水素の吸収が完了した時、反応混合物を３０ｍの塩化
メチレンで稀釈し、そしてハイフローパーセル（商標）
上で過することにより触媒を除去する。溶剤を真空蒸
発除去し、そして残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混
合物から再結晶化し、標記化合物を白色結晶として得
る。融点１６６℃〜１６７℃。IRスペクトル（ＣＨＣ
_３中）１６８５及び１７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−2,4−ジオ
ン ９００ｍの1,3−ジクロロベンゼン中46.1ｇの４−ア
ザ−２−（４−ニトロフェニル）−４−ｎ−プロピル−
1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン及び0.5ｇの2,6−ジ−
tert−ブチル−ｐ−クレゾールの溶液を１７０℃にて1.
5時間攪拌する。蒸発により濃縮した後、残渣を塩化メ
チレン／ジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶化
し、標記化合物を淡黄色結晶として得る。融点１４１℃
〜１４３℃。母液を蒸発濃縮し、そして塩化メチレンと
共にシリカゲル６０で過する。塩化メチレン／ジイソ
プロピルエーテルの混合物から再結晶化した後白色結晶
を得る。融点１４９℃〜１５１℃。IRスペクトル（ＣＨ
Ｃ_３中）：１３５０，１６８５及び１７４５cm^-1。

ｃ）４−アザ−２−（４−ニトロフェニル）−４−ｎ−
プロピル−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン ５００ｍの塩化メチレン中76.2ｇの塩化オキサリルの
溶液を、室温にて２時間にわたり、５ｍのジメチルホ
ルムアミド及び2.5の塩化メチレン中115.8ｇのα−
（４−ニトロフェニル）−アクリル酸の攪拌された懸濁
液に滴加する。添加を完了したとき、この混合物をさら
に２時間、ガスの発生が止まるまで攪拌する。２−（４
−ニトロフェニル）−アクリル酸クロリドの得られた溶
液を０℃に冷却し、そして４５０ｍの塩化メチレン中
67.8ｇのＮ−ｎ−プロピル−アクリルアミド及び１２１
ｇのトリエチルアミンの０℃〜５℃に冷却された溶液に
滴加する。滴加が終了したとき、この混合物を室温にて
1.5時間攪拌する。蒸発濃縮した後、残渣を２のエー
テルと共に攪拌し、そして吸引過し、そして残渣を再
び塩化メチレンと共に攪拌し、そして再び吸引過す
る。エーテル液を真空蒸発乾燥し、そして残渣を３
のヘキサンと共に加熱し、活性炭素を加え、そして全体
を熱過する。冷却した後、標記化合物を淡ピンク色の
結晶として得る。融点６８℃〜69.5℃。

塩化メチレン液を蒸発により約３００ｍの容積に濃
縮し、吸引過し、そしてエーテル中1.5kgのシリカゲ
ル６０で過する。液を蒸発濃縮した後、ヘキサンか
ら再結晶化し、同様の結晶形の標記化合物を得る。融点
６９℃〜７０℃。一緒にした生成物をヘキサンから反復
して再結晶化することにより白色結晶生成物を得る。融
点71.5℃〜72.5。

例２ ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオン 例１ａに記載したのと同様の方法で、6.0ｇの３−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオンを１２０ｍ
の２−メトキシエタノールに溶解し、炭素上５％パラジ
ウム0.6ｇの存在下で水素化し、そしてさらに処理す
る。融点１９７℃〜１９８℃（酢酸エチルから）。IRス
ペクトル（ＣＨＣ_３中）：１６８０及び１７４０c
m^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオン 例１ｂに記載した方法と同様にして、37.1ｇの４−アザ
−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−1,6−ヘ
プタジエン−3,5−ジオン及び0.4ｇの2,6−ジ−tert−
ブチル−ｐ−クレゾールを３７０ｍの1,3−ジクロロ
ベンゼン中で１７０℃にて攪拌し、そしてさらに処理す
る。融点１８５℃〜１８８℃（塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルから）。IRスペクトル（ＣＨＣ
_３中）：１３５０，１６８５及び１７４０cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−メチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン 例１ｃと同様にして、115.8ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、76.2ｇの塩化オキサリル、及び5
1.1ｇのＮ−メチルアクリルアミドから出発して標記化
合物を得る。粗黄色油状物をさらに処理する。

例３ ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−イソプロピル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジ
オン 例１ａに記載したのと同様にして、2.3ｇの３−イソプ
ロピル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオンを５０ｍ
の酢酸エチルに溶解し、炭素上５％パラジウム0.25ｇの
存在下で水素化し、そしてさらに処理する。融点１９１
℃〜２０１℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。IRスペク
トル（ＣＨＣ_３中）：１６８０及び１７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジ
オン 例１ｂに記載した方法と同様にして、10.2ｇの４−アザ
−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）−1,6−
ヘプタジエン−3,5−ジオン及び0.2ｇの2,6−ジ−tert
−ブチル−ｐ−クレゾールを１００ｍの1,3−ジクロ
ロベンゼン中で１７０℃にて攪拌し、そしてさらに処理
する。Ｒｆ（ＣＨ_２Ｃ_２）＝0.26。IRスペクトル（Ｃ
ＨＣ_３中）：１３５０，１６８０及び１７４０cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−イソプロピル−２−（４−ニトロフ
ェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン 例１ｃと同様にして、44.6ｇのα−（４−ニトロフェニ
ル）−アクリル酸、29.8ｇの塩化オキサリル及び21.8ｇ
のＮ−イソプロピルアクリルアミドから出発して標記化
合物を得る。油状固形物。Ｒｆ（ＣＨ_２Ｃ_２）＝0.
3。

例４ ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ネオペンチル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジ
オン 例１ａに記載したのと同様にして、4.1ｇの３−ネオペ
ンチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオンを８０ｍ
の酢酸エチルに溶解し、炭素上５％パラジウム0.4ｇの
存在下で水素化し、そしてさらに処理する。融点141.5
℃〜１４３℃（ジエチルエーテルから）。IRスペクトル
（ＣＨＣ_３中）：１６８５及び１７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−ネオペンチル−１−（４−ニトロフェニル）−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジ
オン 例１ｂに記載した方法と同様にして、12.1ｇの４−アザ
−ネオペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−1,6−
ヘプタジエン−3,5−ジオン及び0.2ｇの2,6−ジ−tert
−ブチル−ｐ−クレゾールを１２０ｍの1,3−ジクロ
ロベンゼン中で１７０℃にて攪拌し、そしてさらに処理
する。塩化メチレンと共にシリカゲル６０で過した後
標記化合物を黄色結晶の形で得る。融点１７５℃〜１８
２℃。Rf（エーテル）＝0.56。IRスペクトル（ＣＨＣ
_３中）：１３５０，１６９０及び１７４５cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−ネオペンチル−２−（４−ニトロフ
ェニル）−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン 例１ｃと同様にして、45.9ｇのα−（４−ニトロフェニ
ル）−アクリル酸、30.2ｇの塩化オキサリル及び28.0ｇ
のＮ−ネオペンチルアクリルアミドから標記化合物を得
る。黄色油状物。Ｒｆ（ＣＨ_２Ｃ_２）＝0.36。

出発物質を製造するための方法： ｄ）３−ネオペンチル−１−（４−ニトロフェニル）−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−2,4−ジオ
ン 2.4のネオペンチルアミンを、６ｍの酢酸中2.5ｇの
１−（４−ニトロフェニル）−1,3−シクロブタンジカ
ルボン酸無水物の懸濁液に室温において滴加する。この
混合物を１２０℃にて２０時間攪拌する。蒸発乾燥した
後、残渣を、エーテル／ヘキサン（２：１）混合物を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。例４ｂの
標記化合物と同一の化合物を得る。

ｅ）１−（４−ニトロフェニル）−1,3−シクロブタン
ジカルボン酸無水物 １０ｇのシス−１−（４−ニトロフェニル）−1,3−シ
クロブタンジカルボン酸と１００ｍの無水酢酸との混
合物を、２時間還流加熱する。この反応混合物を蒸発乾
燥し、そして残渣をトルエンに懸濁し、吸引過し、エ
ーテルで洗浄し、そして真空中で一夜乾燥する。灰色の
結晶の形で標記化合物を得る。融点１８３℃〜１８７
℃。IRスペクトル（KBrディスク）：１３５５，１７８
０及び１８２５cm^-1。

ｆ）シス−１−（４−ニトロフェニル）−1,3−シクロ
ブタンジカルボン酸 36.3ｇの１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−2,4−
ジオン、２５０ｍの酢酸及び５００ｍの５０％硫酸
の懸濁液を１４０℃にて２０時間攪拌する。冷却した
後、懸濁液を氷上に注加し、そしてエーテルで４回抽出
する。エーテル抽出物を水性塩化ナトリウム溶液で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃縮す
る。残渣にトルエンを加え、全体を再度真空濃縮する。
酢酸エチルから結晶化した後、２１８℃〜２１９℃の融
点を有する白色結晶を得る。

例５ ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−デシル−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−2,4−ジオン 例１ａに記載した方法と同様にして、6.0ｇの３−ｎ−
デシル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕−ヘプタン−2,4−ジオンを１２０ｍ
の２−メトキシエタノールに溶解し、炭素上５％パラ
ジウム0.6ｇの存在下で水素化し、そしてさらに処理す
る。融点81.5℃〜82.5℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１６８０及び１
７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−ｎ−デシル−１−（４−ニトロフェニル）−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン 例１ｂに記載した方法と同様にして、36.5ｇの４−アザ
−４−ｎ−デシル−２−（４−ニトロフェニル）−１，
６−ヘプタジエン−３，５−ジオン及び0.4ｇの２，６
−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールを３７０ｍの
１，３−ジクロロベンゼン中で１７０℃にて攪拌し、そ
してさらに処理する。エーテル／ヘキサン（１：１）混
合物と共にシリカゲル６０で過した後、標記化合物を
黄色油状物として得る。Rf（エーテル）＝0.54。IRスペ
クトル（ＣＨＣ_３中）：１３５０，１６８５，及び１
７４０cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−ｎ−デシル−２−（４−ニトロフェ
ニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン 例１ｃと同様にして、37.8ｇのα−（４−ニトロフェニ
ル）−アクリル酸、24.9ｇの塩化オキサリル、及び41.7
ｇのＮ−ｎ−デシルアクリルアミドから出発して標記化
合物を得る。黄色油状物。

例６． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル
メチル−３−アザビシクロ−〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 例１ａに記載されている方法と同様にして、6.0ｇの３
−シクロヘキシルメチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンを１２０ｍの２−メトキシエタノールに溶解
し、炭素上５％パラジウム0.6ｇの存在下で水素化し、
そしてさらに処理する。融点１４０℃〜１４６℃（エー
テルから）。Rf（エーテル）＝0.25。IRスペクトル（Ｃ
ＨＣ_３中）：１６８５及び１７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−シクロヘキシルメチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 例１ｂに記載されている方法と同様にして、22.3ｇの４
−アザ−４−シクロヘキシルメチル−２−（４−ニトロ
フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン及
び0.3ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール
を２２０ｍの１，３−ジクロロベンゼン中で１７０℃
にて攪拌し、さらに処理する。融点１９１℃〜１９４℃
（塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル）。IRスペク
トル（ＣＨＣ_３）：１３５０，１６８５及び１７４０
cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−シクロヘキシルメチル−２−（４−
ニトロフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジ
オン 例１ｃと同様にして、47.9ｇのα−（４−ニトロフェニ
ル）−アクリル酸、31.5ｇの塩化オキサリル及び34.7ｇ
のＮ−シクロヘキシルメチルアクリルアミドから出発し
て標記化合物を得る。薄黄色結晶。融点９２℃〜９３
℃。

例７． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４
−ジオン 例１ａに記載されている方法と同様にして、6.0ｇの３
−シクロヘキシル−１−（４−ニトロフェニル）−３−
アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４−ジオ
ンを１２０ｍの２−メトキシエタノールに溶解し、炭
素上５％パラジウム0.6ｇの存在下で水素化し、そして
さらに処理する。融点１３９℃〜１４０℃（エーテルか
ら）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３）：１６８０及び１７
３５cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−シクロヘキシル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４
−ジオン 例１ｂに記載されている方法と同様にして、34.6ｇの４
−アザ−４−シクロヘキシル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン及び0.4
ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールを３５
０ｍの１，３−ジクロロベンゼン中で１７０℃にて攪
拌し、そして処理する。融点１６３℃〜１６４℃（塩化
メチレン／ジイソプロピルエーテルから）。IRスペクト
ル（ＣＨＣ_３中）：１３５０，１６９０及び１７４５
cm^-1。

ｃ）４−アザ−４−シクロヘキシル−２−（４−ニトロ
フェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン 例１ｃと同様にして、40.5ｇのα−（４−ニトロフェニ
ル）−アクリル酸、26.7ｇの塩化オキサリル及び26.8ｇ
のＮ−シクロヘキシルアクリルアミドから出発して標記
化合物を得る。融点７３℃〜７４℃（ヘキサンから）。

例８． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−（４−メトキシ
ベンジル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 例１ａに記載されている方法と同様にして、5.0ｇの３
−（４−メトキシペンジル）−１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−
２，４−ジオンを１００ｍの酢酸エチルに溶解し、炭
素上５％パラジウム１ｇの存在下で水素化し、そしてさ
らに処理する。融点１４７℃〜147.5℃（エーテルか
ら）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１６８０及び１
７３５cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）３−（４−メトキシベンジル）−１−（４−ニトロ
フェニル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 例１ｂに記載されている方法と同様にして、78.2ｇの４
−アザ−４−（４−メトキシベンジル）−２−（４−ニ
トロフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオ
ン及び0.3ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾ
ールを７００ｍの１，３−ジクロロベンゼン中で１７
０℃にて攪拌し、そしてさらに処理する。融点１４６℃
〜１４７℃（トルエン／エーテルから）。IRスペクトル
（ＣＨＣ_３中）：１３５０、１６８５及び１７４５cm
^-1。

ｃ）４−アザ−４−（４−メトキシベンジル）−２−
（４−ニトロフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，
５−ジオン 例１ｃと同様にして、106.1ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、76.8ｇの塩化オキサリル及び95.5
ｇのＮ−（４−メトキシベンジル）アクリルアミドから
出発して標記化合物を得る。融点106.5℃〜１０７℃
（エーテルから）。

例９． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン 例１ａに記載されている方法と同様にして、5.0ｇの１
−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ〔３．
１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを２５０ｍの２−
メトキシエタノール中で、４５℃にて、炭素上５％パラ
ジウム0.5ｇの存在下で水素化し、そしてさらに処理す
る。標記化合物を得る。この化合物は、２−メトキシエ
タノールから再結晶した後融点２６５℃（分解）を有す
る。IRスペクトル（KBrディスク）：１７００及び１７
３５cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン ４００ｍの水中２８３ｇのセリウム(IV)アンモニウム
ニトレートの溶液を室温において、1.3のアセトニト
リル中５０ｇの３−（４−メトキシベンジル）−１−
（４−ニトロフェニル）−３アザビシクロ〔３．１．
１〕ヘプタン−２，４−ジオンの攪拌された溶液に滴加
する。

滴加が完了したとき、この混合物をさらに４時間攪拌す
る。得られた乳剤を真空中で半容量に濃縮する。生成物
を吸引過し、水で洗浄し、そして真空乾燥する。次に
粗生成物を熱３のアセトニトリルに溶解し、そして得
られた溶液をハイフロスーパーセルで過し、そして
液を、結晶化が始まるまで水流真空下で６０℃〜７０℃
にて濃縮する。標記化合物を、２５０℃より高い融点を
有する褐色を帯びた結晶として得る。IRスペクトル（KB
rディスク）：１３５５，１６９５及び１７２０cm^-1。

例１０． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ベンジル−３−
アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン 例１ａに記載された方法と同様にして、2.46ｇの３−ベ
ンジル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４−ジオンを５０ｍ
の酢酸エチルに溶解し、炭素上５％パラジウム0.3ｇ
の存在下で水素化し、そしてさらに処理する。融点１６
４℃〜165.5℃（エーテル／酢酸エチルから）。IRスペ
クトル（ＣＨＣ_３）：１６９０及び１７４５cm^-1。

ｂ）出発物質の製造： 4.92ｇの１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを７０ｍ
のジメチルホルムアミドに溶解し、そして窒素雰囲気の
下で1.2ｇのナトリウムヒドリド（フルカ）を加える。
室温にて３０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、
そしてこれに１０ｍのジメチルホルムアミド中4.5ｇ
のベンジルブロミドの溶液を加える。添加が完了した
後、この混合物を室温にて４時間攪拌する。メタノール
を添加することによって過剰量のナトリウムヒドリドを
破壊し、そして真空蒸発濃縮を行う。残渣を酢酸エチル
に入れ、水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、混合物を過し、そして蒸
発濃縮する。融点１５０℃〜１５２℃（エーテルか
ら）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１３５５，１６
９０及び１７４５cm^-1。

例１１． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 2.4ｇのシス−１−（４−アミノフェニル）−１，３−
シクロブタンジカルボン酸及び1.3ｍのシクロヘキシ
ルメチルアミンを１００ｍのキシレン中で１４０℃に
て２４時間、水分離器中で攪拌する。反応混合物を真空
蒸発乾燥し、そして次にエーテルを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフ処理する。この結晶画分は例６ａの標
記化合物と同一である。

出発物質の製造： ｂ）シス−１−（４−アミノフェニル）−１，３−シク
ロブタンジカルボン酸 ５ｇのシス−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−シ
クロブタンジカルボン酸を１７０ｍの２−メトキシエ
タノールに溶解し、そして炭素上５％パラジウム0.5ｇ
の存在下で水素化する。ハイフロスーパーセル（商標）
を通して過した後、蒸発乾燥を行う。薄黄色結晶。融
点２２８℃〜２２９℃（分解）。

例１２． ａ）１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−３−ｎ
−プロピル−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 炭素上５％パラジウム触媒1.0ｇを、２００ｍの酢酸
エチル中10.0ｇの５−メチル−１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−ｎ−プロピル−アザビシクロ〔３．１．１〕
ヘプタン−２，４−ジオンの溶液に加え、そして全体を
常圧下、３０℃〜３５℃にて水素雰囲気中で水素化す
る。水素の吸収が完了したとき、反応混合物を１００ｍ
の塩化メチレンで稀釈し、そしてハイフロスーパーセ
ルで過することにより触媒を除去する。蒸剤を真空蒸
発せしめ、そして残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合
物から再結晶化し、標記化合物を白色結晶の形で得る。
融点１３５℃〜１３６℃。IRスペクトル（ＣＨＣ
_３中）：１６８５及び１７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 攪拌しながら、2.3のアセトン中23.0ｇの４−アザ−
６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−ｎ−プ
ロピル−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン及び0.
23ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールの溶
液を、UVランプ（フィリップス１２５HPK）を用いて３
時間照射する。このランプは、２重壁水冷パイレックス
ガラスのシャフト中で反応液中に浸漬する。蒸発濃縮し
た後、残渣を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル混
合物から再結晶化し、標記化合物を白色結晶として得
る。融点128.5℃〜129.5℃。IRスペクトル（ＣＨＣ_３
中）：１３５０，１６８０及び１７４５cm^-1。

ｃ）４−アザ−６−メチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，
５−ジオン １００ｍの塩化メチレン中15.3ｇの塩化オキサリルの
溶液を、室温にて３０分間にわたり、１ｍのジメチル
ホルムアミド及び６００ｍの塩化メチレン中23.2ｇの
α−（４−ニトロフェニル）−アクリル酸の攪拌された
懸濁液に滴加する。滴加が完了したとき、攪拌をさらに
３０分間、ガスの発生が停止するまで継続する。α−
（４−ニトロフェニル）−アクリル酸クロリドの得られ
た溶液を０℃に冷却し、そして塩化メチレン（１００ｍ
）中24.2ｇのトリエチルアミン及び15.2ｇのＮ−ｎ−
プロピルメタクリルアミドの０℃〜５℃に冷却した溶液
に滴加する。添加が完了したとき、この混合物を室温に
て1.5時間攪拌する。真空蒸発により濃縮した後、残渣
をエーテルと共に攪拌し、次に過し、そして蒸発濃縮
する。

残渣を沸騰ヘキサンと共に攪拌し、活性炭素を加え、そ
して混合物を熱過する。液を蒸発濃縮し、そして残
渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化する。淡黄色
結晶性標記化合物は６２℃〜６３℃の融点を有する。

例１３． ａ）１−（４−アミノフェニル）−５−エチル−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 例１２ａに記載されている方法と同様にして、6.3ｇの
５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プ
ロピル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン
−２，４−ジオンを１２０ｍの酢酸エチルに溶解し、
炭素上５％パラジウム0.6ｇの存在下で水素化し、そし
てさらに処理する。融点１２５℃（エーテルから）。IR
スペクトル（ＣＨＣ_３中）：１６８５及び１７４０cm
^-1。

出発物質の製造： ｂ）５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 例１ｂに記載されている方法と同様にして、29.6ｇの４
−アザ−６−エチル−２−（４−ニトロフェニル）−４
−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオ
ン及び0.27ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾ
ールを５６０ｍの１，３−ジクロロベンゼン中で１７
０℃にて攪拌し、そしてさらに処理する。融点１２１℃
〜１２２℃（ジイソプロピルエーテルから）。IRスペク
トル（ＣＨＣ_３中）：１３５０，１６８５及び１７４
０cm^-1。

ｃ）４−アザ−６−エチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，
５−ジオン 例１２ｃと同様にして、34.7ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、22.8ｇの塩化オキサリル及び２６
ｇのＮ−ｎ−プロピル−α−エチルアクリルアミドから
出発して標記化合物を得る。黄色油状物。Rf〔ｎ−ヘキ
サン／エーテル（１：１）〕＝0.46。

例１４． ａ）１−（４−アミノフェニル）−５−イソブチル−３
−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプ
タン−２，４−ジオン 例１２ａに記載されている方法と同様にして、5.2ｇの
５−イソブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオンを１００ｍの酢酸エチル中で、炭素
上５％パラジウム0.5ｇの存在下で水素化し、そしてさ
らに処理する。融点86.5℃〜８７℃（ヘキサン／エーテ
ル）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１６９０及び１
７４０cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）５−イソブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３
−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプ
タン−２，４−ジオン 例１２ｂに記載されている方法と同様にして、20.7ｇの
４−アザ−６−イソブチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，
５−ジオンを1.5のアセトン中の0.2ｇの２，６−ジ−
tert−ブチル−ｐ−クレゾールの存在下で照射する。反
応生成物を蒸発濃縮し、そして次にヘキサン／エーテル
（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理
する。融点８７℃〜８８℃（ｎ−ヘキサン／エーテ
ル）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１３５５、１６
９０及び１７４０cm^-1。

ｃ）４−アザ−６−イソブチル−２−（４−ニトロフェ
ニル）−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−
３，５−ジオン 例１２ｃと同様にして、16.4ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、10.7ｇの塩化オキサリル及び14.4
ｇのＮ−ｎ−プロピル−α−イゾブチルアクリルアミド
から出発して標記化合物を得る。黄色油状物。

例１５． ａ）１−（４−アミノフェニル）−５−フェニル−３−
ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタ
ン−２，４−ジオン 例１２ａに記載されている方法と同様にして、1.8ｇの
１−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−３−ｎ−
プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオンを４０ｍの酢酸エチルに溶解し、炭素
上５％パラジウム0.2ｇの存在下で水素化し、そしてさ
らに処理する。融点１４４℃〜１４５℃（ｎ−ヘキサン
／エーテルから）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１
６８５及び１７３５cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−３−
ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタ
ン−２，４−ジオン 例１２ｂに記載されている方法と同様にして、3.6ｇの
４−アザ−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル
−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，５−
ジオンを、２５０ｍのアセトン中0.04ｇの２，６−ジ
−tert−ブチル−ｐ−クレゾールの存在下で照射する。
反応生成物を蒸発濃縮し、そして次にトルエン／酢酸エ
チル（１５：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理する。IRスペクトル（ＣＨＣ_３中）：１３５
０，１６９５，及び１７４５cm^-1。

ｃ）４−アザ−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェ
ニル−４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，
５−ジオン 例１２ｃと同様にして、36.7ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、24.1ｇの塩化オキサリル及び35.8
ｇのＮ−ｎ−プロピル−α−フェニルアクリルアミドか
ら出発して標記化合物を得る。白色結晶。融点９８℃〜
９９℃。

例１６． ａ）１，５−ジ−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プ
ロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 例１２ａに記載されている方法と同様にして、0.4ｇの
１，５−ジ−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４
−ジオンを１５ｍの酢酸エチルに溶解し、炭素上５％
パラジウム８０mｇの存在下で水素化し、そしてさらに
処理する。融点１４９℃〜１５０℃（エーテル／塩化メ
チレン）。IRスペクトル（ＣＨＣ_３）：１６８５及び
１７３５cm^-1 出発物質の製造： ｂ）１，５−ジ−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プ
ロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオン 例１ｂに記載されている方法と同様にして、６ｇの４−
アザ−２，６−ジ−（４−ニトロフェニル）−４−ｎ−
プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン及び
0.08ｇの２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールを
８５ｍの１，３−ジクロロベンゼン中で１７０℃にて
攪拌し、そしてさらに処理する。トルエン／酢酸エチル
（４：１）を用いるシリカゲル上での粗生成物のカラム
クロマトグラフィーにより標記化合物が得られ、この化
合物はトルエン／エーテル混合物から再結晶化した後２
３７℃〜２３８℃の融点を有する。IRスペクトル（ＣＨ
Ｃ_３中）：１３５０，１６９０及び１７４０cm^-1。

ｃ）４−アザ−２，６−ジ−（４−ニトロフェニル）−
４−ｎ−プロピル−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジ
オン 例１２ｃと同様にして、19.3ｇのα−（４−ニトロフェ
ニル）−アクリル酸、12.7ｇの塩化オキサリル及び１８
ｇのＮ−ｎ−プロピル−α−（４−ニトロフェニル）ア
クリルアミドから出発して標記化合物を得る。白色結
晶。融点１７７℃〜１７８℃。

例１７． ａ）１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン 例１２ａに記載されている方法と同様にして、3.7ｇの
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−アザビシク
ロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４−ジオンを８０ｍ
の２−メトキシエタノール中で炭素上５％パラジウム
0.4ｇの存在下で水素化し、そしてさらに処理する。融
点２１６℃（エタノールから）。IRスペクトル（ＣＨＣ
_３中）：１７１５及び１７４５cm^-1。

出発物質の製造： ｂ）５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン ６０℃においてアンモニアを、５０ｍの１，３−ジク
ロロベンゼン中0.9ｇの３−メチル−１−（４−ニトロ
フェニル）−１，３−シクロブタンジカルボン酸無水物
の攪拌された懸濁液に導入する。アミノ酸が生成した
後、混合物を８時間還流加熱し、そして反応溶液を熱い
内に吸引過する。冷却後、標記化合物が褐色を帯びた
黄色結晶として得られる。融点２４２℃〜２４４℃（酢
酸エチルから）。IRスペクトル（KBrディスク）：１３
６０，１７００，及び１７４５cm^-1。

ｃ）３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３
−シクロブタンジカルボン酸無水物 １０ｇのシス−３−メチル−１−（４−ニトロフェニ
ル）−１，３−シクロブタンジカルボン酸及び１００ｍ
の無水酢酸の混合物を２時間還流加熱する。反応混合
物を蒸発濃縮乾燥し、そして残渣をトルエン中に懸濁
し、吸引過し、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥す
る。融点２０１℃〜２０２℃を有する灰色結晶の形で標
記化合物を得る。IRスペクトル（KBrディスク）：１３
５０，１７６５及び１８２０cm^-1。

ｄ）シス−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−
１，３−シクロブタンジカルボン酸 ４６ｇの５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３
−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプ
タン−２，４−ジオン、２５０ｍの酢酸及び５００ｍ
の５０％硫酸の懸濁液を１４０℃にて２０時間攪拌す
る。凍結後、懸濁液を氷上に注加し、そしてエーテルで
３回抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、そして蒸
発乾燥する。酢酸エチルから結晶化することにより標記
化合物を得る。融点２３１℃（分解）。

例１８．１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオン 0.5ｍのテトラフラン中0.11ｍの無水酢酸の溶液
を、８ｍのテトラヒドロフラン中２６０mｇの１−
（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン及び
６mｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に滴加す
る。室温にて2.5時間攪拌した後、反応混合物に２滴の
エタノールを加え、そしてさらに１５分間攪拌を続け
る。蒸発濃縮し、そして次に酢酸エチル／石油エーテル
から再結晶化した後、標記化合物が、融点138.5℃〜13
9.5℃を有する白色結晶の形で得られる。Rf〔塩化メチ
レン／メタノール／氷酢酸（４０：５：１）〕＝0.55。

例１９．１−（４−ジメチルアミノフェニル）−及び１
−（４−メチルアミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 攪拌しながら、６０ｍのテトラヒドロフラン中１５ｍ
の硫酸ジメチルの溶液を、４７０ｍのテトラヒドロ
フラン中20.3ｇの１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ
−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
−２，４−ジオンの溶液に加える。次に、４０ｍのテ
トラヒドロフラン中21.9ｍのトリエチルアミンの溶液
を、攪拌しながら６時間にわたって滴加する。さらに１
０分間攪拌した後、この反応混合物に１５％アンモニア
水溶液2.5ｍを加える。蒸発濃縮した後残渣に水を加
え、そして塩化メチレンで抽出する。有機相を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、そして蒸発濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフ処理した後、１−（４−ジメチル
アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン、Rf〔ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）〕＝0.45、融点１３９℃〜
１４０℃（エタノールから）；及び１−（４−メチルア
ミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン、Rf〔ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）〕＝0.35、融点１３４℃〜１
３５℃（エタノールから）が得られる。

例２０．１−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフ
ェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．
１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン ２７２mｇの１−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−
３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘ
プタン−２，４−ジオン、１０ｍのテトラヒドロフラ
ン、６mｇの４−ジメチルアミノピリジン、及び0.11ｍ
の無水酢酸の混合物を、室温にて２時間攪拌する。次
にこの反応混合物に２滴のエタノールを加え、そしてさ
らに１５分間攪拌し、そして蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エチルと水との間で２回分配する。一緒にした有機相を
MgSO₄で乾燥し、過し、そして蒸発濃縮する。油性残
渣を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化する。融点１
４４℃〜１４６℃を有する白色結晶として標記化合物が
得られる。Rf〔塩化メチレン／メタノール（１：１）〕
＝0.55。

例２１．１−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
−３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕
ヘプタン−２，３−ジオン ３ｍの塩化メチレン中0.31ｍのメタンスルホニル酸
クロリドの溶液を、室温において、１０ｍのピリジン
中1.03ｇの１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロ
ピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，
４−ジオン及び２４mｇの４−ジメチルアミノピリジン
の溶液に加える。５時間攪拌した後５０ｍの水を加
え、そして混合物を０℃〜５℃にて一夜放置する。塩化
メチレンで抽出し、そして有機相を水、冷２Ｎ塩酸、
水、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水により次々
と洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を
過し、そして蒸発濃縮し、そして残渣をメタノールか
ら再結晶化する。標記化合物が白色結晶の形で得られ
る。融点１５９℃〜１６０℃。Ff〔ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）〕＝0.15。

例２２． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−エチル−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン 例１ａに記載されている方法と同様にして、2.33ｇの３
−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシ
クロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを７０ｍ
のメタノール中で、0.15ｇの炭素上パラジウムの存在
下で水素化し、そしてさらに処理する。融点１５９℃〜
１６２℃（酢酸エチル／石油エーテルから）。

出発物質の製造： ｂ）３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを２０ｍのN,N−ジメチ
ルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分間攪
拌する。2.33ｇのヨウ化エチルを１０ｍのN,N−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、そして滴加する。反応が完
了した時、反応混合物からN,N−ジメチルホルムアミド
を除去する。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、そ
して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃
縮した後固形物の形で生成物を得る。融点１７５℃〜１
７９℃。Rf〔酢酸エチル／ヘキサン（４：１）〕＝0.5
2。

例２３． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−ブチル−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン 例１に記載されている方法と同様にして、2.08ｇの３−
ｎ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビ
シクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを６０
ｍのエタノール中で炭素上パラジウム0.15ｇの存在下
で水素化し、そしてさらに処理する。融点１７８℃〜１
７９℃（酢酸エチルから）。

出発物質の製造： ｂ）３−ｎ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを、２５ｍのN,N−ジメ
チルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，
４−ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分
間攪拌する。次にこれに１０ｍのN,N−ジメチルホル
ムアミド中に溶解した1.6ｍのｎ−ブチルプロミドを
滴加する。反応が完了したとき、反応混合物からN,N−
ジメチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと
水との間で分配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして蒸発濃縮し、次に酢酸エチル／石油エー
テルから再結晶化した後、融点１２０℃〜１２３℃の生
成物を得る。

例２４． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−イソブチル−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン 例１に記載されている方法と同様にして、2.0ｇの３−
イソブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビ
シクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを１０
０ｍのエタノール中で炭素上パラジウム0.1ｇの存在
下で水素化し、そしてさらに処理する。融点１５８℃〜
１６０℃（酢酸エチル／石油エーテルから）。

出発物質の製造： ｂ）３−イソブチル−１−（４−ニトロフェニル）−３
−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを２５ｍのN,N−ジメチ
ルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンの溶液に加え、全体を室温にて３０分間攪拌す
る。次にこれに、１０ｍのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した2.76ｇのイソブチルイオジドを滴加する。
反応が完了した後、反応混合物からN,N−ジメチルホル
ムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと水との間で分
配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：２）
系を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製することにより生成物を固体の形で得る。融点１３
６℃〜１３７℃。Rf〔酢酸エチル／ヘキサン（４：
１）〕＝0.6。

例２５． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−ペンチル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 例１に記載した方法と同様にして、2.58ｇの１−（４−
ニトロフェニル）−３−ｎ−ペンチル−３−アザビシク
ロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを７５ｍ
のエタノール中で炭素上パラジウム0.15ｇの存在下で水
素化し、そしてさらに処理する。融点９２℃〜９４℃
（酢酸エチル／石油エーテルから）。

出発物質の製造： ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−ペンチル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを２５ｍのN,N−ジメチ
ルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分間攪
拌する。次にこれに、１０ｍのN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解した2.96ｇのｐ−ペンチルイオジドを加え
る。反応が完了した後、反応混合物からN,N−ジメチル
ホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと水との間
で分配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発濃縮した後、融点７５℃〜７９℃を有する生
成物を得る。

例２６． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−ヘプチル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 例１に記載されている方法と同様にして、2.1ｇの３−
ｎ−ヘプチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザ
ビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオンを１
００ｍのエタノール中で炭素上パラジウム0.1ｇの存
在下で水素化し、そしてさらに処理する。ヘキサン／酢
酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物をワッ
クス様結晶の形で得る。融点６９℃〜７１℃。Rf〔ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）〕＝0.25。

出発生成物の製造： ｂ）３−ｎ−ヘプチル−１−（４−ニトロフェニル）−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを、２５ｍのN,N−ジメ
チルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，
４−ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分
間攪拌する。次にこれに、１０ｍのN,N−ジメチルホ
ルムアミドに溶解した2.68ｇのｎ−ヘプチルブロミドを
滴加する。反応が完了した時、反応混合物からN,N−ジ
メチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと水
との間で分配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン
（２：５）系を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処
理して精製した後、固体の形で生成物を得る。融点９１
℃〜９２℃。Rf〔酢酸エチル／ヘキサン（４：１）〕＝
0.63。

例２７． ａ）３−アリル−１−（４−アミノフェニル）−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン １４ｍの水及び１４ｍの濃塩酸中1.97ｇの３−アリ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン及び5.2ｇの
錫粉末の混合物を１００℃にて1.5時間攪拌する。室温
に冷却した後、反応混合物を少量の水で稀釈し、過
し、そして水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ
性にする。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そし
て有機相を希塩化ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発濃縮す
る。融点１７６℃〜１７８℃（酢酸エチル／石油エーテ
ルから）。

出発物質の製造： ｂ）３−アリル−１−（４−ニトロフェニル）−３−ア
ザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジエン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを２５ｍのN,N−ジメチ
ルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分間攪
拌する。次にこれに、１０ｍのN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解した1.27ｍのアリルブロミドを滴加す
る。反応が完了した後、反応混合物からN,N−ジメチル
ホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと水との間
で分配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発濃縮し次に酢酸エチル／石油エーテルから再
結晶化した後、融点１４６℃〜１４７℃を有する生成物
を得る。

例２８． ａ）１−（４−アミノフェニル）−３−プロパルギル−
２−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン １２ｍの水及び１２ｍの濃塩酸中1.6ｇの１−（４
−ニトロフェニル）−３−プロパルギル−３−アザビシ
クロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオン及び4.2
ｇの錫粉末の混合物を、１００℃にて１時間攪拌する。
室温に冷却した後、反応混合物を少量の水で稀釈し、
過し、そして水素化ナトリウム溶液を添加することによ
りアルカリ性にする。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして有機相を希塩化ナトリウム溶液で中性になる
まで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃
縮する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）系中シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーによる精製の後、標記化合
物を得る。Rf〔酢酸エチル／ヘキサン（１：１）〕＝0.
15。

出発物質の製造： ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−３−プロパルギル−
３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジ
オン 0.36ｇのナトリウムヒドリドを２５ｍのN,N−ジメチ
ルホルムアミド中2.46ｇの１−（４−ニトロフェニル）
−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−
ジオンの溶液に加え、そして全体を室温にて３０分間攪
拌する。次にこれに、１０ｍのN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解した0.97ｍのプロパルギルブロミドを滴
加する。反応が完了したとき、反応混合物からN,N−ジ
メチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチルと水
との間で分配し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発乾燥し次に酢酸エチル／石油エーテル
から再結晶化した後、融点１６６℃〜１６８℃を有する
生成物を得る。

例２９．ラッカー被覆錠剤 ３００mｇの１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プ
ロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−
２，４−ジオンを含有するラッカー被覆錠剤を次のよう
にして製造することができる。

１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−
アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２，４−ジオ
ン、５０ｇのトウモロコシ澱粉及びコロイド性シリカの
混合物を、２５０ｇのトウモロコシ澱粉と2.2kｇの脱塩
水とから成る澱粉糊と混合して湿潤塊を形成する。これ
を開口３mmの篩を通し、そして４５℃にて３０分間、回
転式乾燥機中で乾燥する。乾燥した顆粒を開口１mmの篩
を通して破砕し、そしてあらかじめ篩（１mm）を通した
３３０ｇのトウモロコシ澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸及びナトリウムカルボキシメチル澱粉
から成る混合物と混合し、そしてわずかに隆起した錠剤
に圧縮する。

直径４５cmのコーティング容器中で、錠剤に、１１０ｇ
のメタノール及び１３５０ｇの塩化メチレン中２０ｇの
シェラック及び４０ｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（低粘度）の溶液を、３０分間にわたって均一に
噴霧することにより被覆する。この際６０℃の空気を同
時に吹き込んで乾燥する。

前記の活性成分の代りに、例に記載した他の活性成分の
同量を使用することができる。

例３０．アロマターゼ阻害 式(I)の化合物のアロマターゼ阻害はグラブスP.E.及び
サルハニクH.A,エンドクリノロジー(Endocrinology)１
０５巻，５２頁（１９７９）に記載されている「アロマ
ターゼアッセイ」において、ヒトの胎盤のミクロゾーム
を用いる試験管内試験により決定される。この測定にお
いては、試験結果として、〔１β，２β，^３Ｈ〕−テス
トステロンからのトリチウム化水及び１７β−エストラ
ジオールの生成が測定される。この結果は、アロマター
ゼコエンチーム・ニコチン酸−アデニン−ジヌクレオチ
ド燐酸(NADPH)を５０％阻害する試験化合物の濃度(I
C₅₀)として示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ，105 （22），6712〜6714（1983）Ｈｅｌｖ，Ｃ ｈｉｍ，Ａｃｔａ，65（８），2405〜2412 （1982)

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ_１は水素、又は飽和もしくは不飽和の脂肪
   族、脂環族、脂環−脂肪族、芳香族もしくは芳香−脂肪
   族炭化水素基であって１８個以下の炭素原子を有し、Ｒ
   _２は水素、低級アルキル、スルホ、又はアシルであり、
   Ｒ_３は水素、又は低級アルキルであり、そしてＲ_４は水
   素、低級アルキル、フェニル、又は−Ｎ（Ｒ_２）
   （Ｒ_３）により置換されたフェニルである、〕 で表わされる化合物、及びこの化合物の塩。
2. 【請求項２】Ｒ_１が水素、アルキル、アルケニル、低級
   アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
   ロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アル
   ケニル、シクロアルケニル−低級アルキル、又は非置換
   のもしくは置換されたアリールもしくはアリール低級ア
   ルキルであり、Ｒ_２が水素、低級アルキル、スルホ、低
   級アルカノイル、又は低級アルカンスルホニルであり、
   Ｒ_３が水素、又は低級アルキルであり、そしてＲ_４が水
   素、低級アルキル、フェニル、又は−Ｎ（Ｒ_２）
   （Ｒ_３）により置換されたフェニルである特許請求の範
   囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
3. 【請求項３】Ｒ_１が水素、炭素原子１２個以下のアルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニン、シクロアルキニ
   ル、シクロアルキル−低級アルキル、又は非置換の又は
   置換されたアリール−低級アルキルであり、Ｒ_２が水
   素、低級アルキル、低級アルカノイル、又は低級アルカ
   ンスルホニルであり、Ｒ_３が水素、又は低級アルキルで
   あり、そしてＲ_４が水素、低級アルキル、フェニル、又
   は−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）により置換されたフェニルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、及び
   この化合物の塩。
4. 【請求項４】Ｒ_１が水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、シクロアルキル、又はシクロアル
   キル−低級アルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が水素であ
   り、そしてＲ_４が水素、低級アルキル、フェニル、又は
   −Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）により置換されたフェニルである
   特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、及びこ
   の化合物の医薬として許容される塩。
5. 【請求項５】基−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）がフェニル基の４
   −位に存在し、Ｒ_１が水素、低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルキニル、又はシクロアルキル−低級アル
   キルであり、Ｒ_２及びＲ_３が水素であり、そしてＲ_４が
   水素又は低級アルキルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、及びこの化合物の医薬として許容される塩。
6. 【請求項６】基−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）がフェニル基の４
   −位に存在し、Ｒ_１が水素、炭素原子１２個以下のアル
   キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルメチル、又は非置換のもしくは置換
   されたベンジルであり、そしてＲ_２，Ｒ_３及びＲ_４が水
   素である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合
   物、及びこの化合物の医薬として許容される塩。
7. 【請求項７】１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プ
   ロピル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−
   ２，４−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
8. 【請求項８】１−（４−アミノフェニル）−３−メチル
   −３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−２，４
   −ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
9. 【請求項９】１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−デ
   シル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタン−
   ２，４−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】１−（４−アミノフェニル）−３−シク
    ロヘキシル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−ヘプタ
    ン−２，４−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】１−（４−アミノフェニル）−３−シク
    ロヘキシルメチル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕−
    ヘプタン−２，４−ジオンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】次の式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ_１は水素、又は飽和もしくは不飽和の脂肪
    族、脂環族、脂環−脂肪族、芳香族もしくは芳香−脂肪
    族基であって１８個以下の炭素原子を有し、Ｒ_２は水
    素、低級アルキル、スルホ、又はアシルであり、Ｒ_３は
    水素、又は低級アルキルであり、そしてＲ_４は水素、低
    級アルキル、フェニル、又は−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）によ
    り置換されたフェニルである〕 で表わされる化合物、又はこの化合物の塩を担体と共に
    含んで成る制癌剤。