JPH0625157B2 - ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 - Google Patents
４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法Info
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- JPH0625157B2 JPH0625157B2 JP63323436A JP32343688A JPH0625157B2 JP H0625157 B2 JPH0625157 B2 JP H0625157B2 JP 63323436 A JP63323436 A JP 63323436A JP 32343688 A JP32343688 A JP 32343688A JP H0625157 B2 JPH0625157 B2 JP H0625157B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、農薬等の製造原料として有用な４−ヒ
ドロキシピリミジン類の製造方法に関するものである。
ドロキシピリミジン類の製造方法に関するものである。
（従来の技術及びその問題点） ４−ヒドロキシピリミジン類は、４−ピリミドン類又は
４−ピリミジノール類とも呼ばれる化合物類であり、医
薬、農薬等として重要な各種化合物を製造するための原
料として有用である。４−ヒドロキシピリミジン類は、
例えば、特開昭６２−６７号公報に記載されているよう
に、殺虫、殺ダニ剤として有効なフェノキシアルキルア
ミン誘導体の製造原料として用いられている。
４−ピリミジノール類とも呼ばれる化合物類であり、医
薬、農薬等として重要な各種化合物を製造するための原
料として有用である。４−ヒドロキシピリミジン類は、
例えば、特開昭６２−６７号公報に記載されているよう
に、殺虫、殺ダニ剤として有効なフェノキシアルキルア
ミン誘導体の製造原料として用いられている。
４−ヒドロキシピリミジン類の一般的な製造方法は例え
ば、総説D.J.Brown“The chemistry of heterocyclic c
ompounds The Pyrimidines”１９６２年、“The chemis
try of heterocyclic compounds The Pyrimidines Supp
lementI”１９７０年、“The chemistry of heterocycl
ic compounds The Pyrimidines SupplementII”１９８
５年（いずれもJohn Wiley & Son′s Inc.,New York）
等に詳しく述べられているが、この他にも数多くの製造
方法が先行技術として知られている。
ば、総説D.J.Brown“The chemistry of heterocyclic c
ompounds The Pyrimidines”１９６２年、“The chemis
try of heterocyclic compounds The Pyrimidines Supp
lementI”１９７０年、“The chemistry of heterocycl
ic compounds The Pyrimidines SupplementII”１９８
５年（いずれもJohn Wiley & Son′s Inc.,New York）
等に詳しく述べられているが、この他にも数多くの製造
方法が先行技術として知られている。
そこで、通常用いられる、従来の代表的な４−ヒドロキ
シピリミジン類の製造方法とその問題点を以下に述べ
る。
シピリミジン類の製造方法とその問題点を以下に述べ
る。
β−ケトエステル類とアミジン類との反応による４−
ヒドロキシピリミジン類の製造方法（G.W.Miller and
F.L.Rose J.Am.Chem.Soc.,８２巻３１３８頁１９６０
年）（式１）。
ヒドロキシピリミジン類の製造方法（G.W.Miller and
F.L.Rose J.Am.Chem.Soc.,８２巻３１３８頁１９６０
年）（式１）。
この反応はアミジンの種類（例えばホルムアミジン）に
より収率の低い場合がある。また工業的にはアミジンが
高価なため安価に４−ヒドロキシピリミジン類を製造す
ることが難しい。
より収率の低い場合がある。また工業的にはアミジンが
高価なため安価に４−ヒドロキシピリミジン類を製造す
ることが難しい。
β−ケトエステル類とチオ尿素とを反応させ、生成物
をラネーニッケルにより脱硫することにより４−ヒドロ
キシピリミジン類を製造する方法（Organic Sythesis
３５巻８０頁１９５５年）（式２）。
をラネーニッケルにより脱硫することにより４−ヒドロ
キシピリミジン類を製造する方法（Organic Sythesis
３５巻８０頁１９５５年）（式２）。
この方法は一般的に収率は高いが工業的には高価で取り
扱いにくいラネーニッケルを使用するという大きな欠点
を有している。またこの方法では２位に置換基を導入で
きない。
扱いにくいラネーニッケルを使用するという大きな欠点
を有している。またこの方法では２位に置換基を導入で
きない。
３−アミノ−２−不飽和カルボン酸アミドと酸ハロゲ
ン化物又はカルボン酸エステルとの反応で４−ヒドロキ
シピリミジン類を製造する方法（特公昭４８−２６０２
０号公報、特公昭４８−３９９４２号公報）（式３）。
ン化物又はカルボン酸エステルとの反応で４−ヒドロキ
シピリミジン類を製造する方法（特公昭４８−２６０２
０号公報、特公昭４８−３９９４２号公報）（式３）。
この反応も容易に進行するが３−アミノ−２−不飽和カ
ルボン酸アミドとしては３−アミノクロトン酸アミドを
除いてその製造が極めて難しいため、実際には利用が難
しい。
ルボン酸アミドとしては３−アミノクロトン酸アミドを
除いてその製造が極めて難しいため、実際には利用が難
しい。
あらかじめ４−位に置換基を有するピリミジン類を反
応させ４−ヒドロキシピリミジン類を製造する方法（H.
Schroeder,J.Org.Chem.,２７巻２５８０頁１９６２年）
（式４）。
応させ４−ヒドロキシピリミジン類を製造する方法（H.
Schroeder,J.Org.Chem.,２７巻２５８０頁１９６２年）
（式４）。
しかしこの方法では４位に置換基をもつピリミジンを製
造する必要がある。
造する必要がある。
β−ケトエステル類とオルトエステル、アンモニアか
ら４−ヒドロキシピリミジンを得る方法（V.D.Adams,Sy
nthesis １９７４年２８６頁）（式５）。
ら４−ヒドロキシピリミジンを得る方法（V.D.Adams,Sy
nthesis １９７４年２８６頁）（式５）。
この方法ではオルトエステルが高価であることが問題で
あるうえに２−位に置換基のないオルトギ酸エステルを
用いた場合には極端に収率が悪い。
あるうえに２−位に置換基のないオルトギ酸エステルを
用いた場合には極端に収率が悪い。
β−ケトエステルとホルムアミド、アンモニアから４
−ヒドロキシピリミジンを得る方法（H.Brederck,Ber.,
９０巻 ９４２頁 １９５７年） しかし、この方法は６−フェニルピリミジンのみが極め
て低い収率で得られているに過ぎない。
−ヒドロキシピリミジンを得る方法（H.Brederck,Ber.,
９０巻 ９４２頁 １９５７年） しかし、この方法は６−フェニルピリミジンのみが極め
て低い収率で得られているに過ぎない。
本発明と類似の反応としては、アントラニル酸エステル
またはアントラニル酸のような２−アミノ芳香族カルボ
ン酸類とホルムアミドから４−ヒドロキシキナゾリン類
を製造する方法（米国特許３０４７４６２号明細書）、
同様に３−アミノピラゾール−４−カルボキシエステル
や２−アミノチオフェン−３−カルボキシエステルなど
のヘテロ環を持つ２−アミノカルボン酸エステルはホル
ムアミドと加熱するだけで２環式４−ヒドロキシピリミ
ジン類が得られる（Advnces in Heterocyclic Chemistr
y ３８巻 ３２４頁１９８５年）ことは知られてい
る。しかし、これらの化合物はいずれも一般式（Ｉ）に
おいてＲ１とＲ２が結合しており、非常に環化反応に適
したものであり、Ｒ１とＲ２が結合していない化合物で
同様に反応しても目的物は得られなかった。また米国特
許３９５０２５号明細書によると、２−アミノけい皮酸
エチルエステルから６−フェニル−４−ヒドロキシピリ
ミジンが得られると記載されているが、この特許はけい
皮酸エステルについてのみ記載されており、他の誘導体
については記載がない。また塩基としてカリウムｔ−ブ
トキシドのような特殊な塩基を使用し、ジメチルスルホ
キシドのような特殊な溶媒を使用しているにもかかわら
ず収率も低く、反応時間も長く、一般化して工業的に使
用できるものではない。
またはアントラニル酸のような２−アミノ芳香族カルボ
ン酸類とホルムアミドから４−ヒドロキシキナゾリン類
を製造する方法（米国特許３０４７４６２号明細書）、
同様に３−アミノピラゾール−４−カルボキシエステル
や２−アミノチオフェン−３−カルボキシエステルなど
のヘテロ環を持つ２−アミノカルボン酸エステルはホル
ムアミドと加熱するだけで２環式４−ヒドロキシピリミ
ジン類が得られる（Advnces in Heterocyclic Chemistr
y ３８巻 ３２４頁１９８５年）ことは知られてい
る。しかし、これらの化合物はいずれも一般式（Ｉ）に
おいてＲ１とＲ２が結合しており、非常に環化反応に適
したものであり、Ｒ１とＲ２が結合していない化合物で
同様に反応しても目的物は得られなかった。また米国特
許３９５０２５号明細書によると、２−アミノけい皮酸
エチルエステルから６−フェニル−４−ヒドロキシピリ
ミジンが得られると記載されているが、この特許はけい
皮酸エステルについてのみ記載されており、他の誘導体
については記載がない。また塩基としてカリウムｔ−ブ
トキシドのような特殊な塩基を使用し、ジメチルスルホ
キシドのような特殊な溶媒を使用しているにもかかわら
ず収率も低く、反応時間も長く、一般化して工業的に使
用できるものではない。
以上述べたように従来の４−ヒドロキシピリミジンを製
造する方法には工業的に安価に製造するには種々の問題
点がある。
造する方法には工業的に安価に製造するには種々の問題
点がある。
本発明者らは、このような事情の下で４−ヒドロキシピ
リミジン類の工業的な製造方法について鋭意検討した結
果本発明を完成させるに至った。
リミジン類の工業的な製造方法について鋭意検討した結
果本発明を完成させるに至った。
本発明は、非環状の３−アミノ−２−不飽和カルボン酸
エステルとカルボン酸アミドから４−ヒドロキシピリミ
ジンを得る、容易に工業化可能でかつ一般的な方法を提
供し、上記の公知法の欠点を補う方法である。
エステルとカルボン酸アミドから４−ヒドロキシピリミ
ジンを得る、容易に工業化可能でかつ一般的な方法を提
供し、上記の公知法の欠点を補う方法である。
［発明の構成］ （問題点を解決するための手段及び作用） 本発明は 一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または炭素
原子数１〜１０のアルキル基、シクロアルキル基もしく
はアラルキル基を表し；Ｒ３は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステル
類と 一般式 Ｒ４ＣＯＮＨ２ （II） （式中、Ｒ４は水素原子または炭素原子数１〜１０のア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはアラ
ルキル基を表す） で示されるカルボン酸アミド類とを、アルカノール中で
アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させることを
特徴とする、一般式、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である） で示される４−ヒドロキシピリミジン類の製造方法を提
供するものである。
原子数１〜１０のアルキル基、シクロアルキル基もしく
はアラルキル基を表し；Ｒ３は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステル
類と 一般式 Ｒ４ＣＯＮＨ２ （II） （式中、Ｒ４は水素原子または炭素原子数１〜１０のア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはアラ
ルキル基を表す） で示されるカルボン酸アミド類とを、アルカノール中で
アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させることを
特徴とする、一般式、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である） で示される４−ヒドロキシピリミジン類の製造方法を提
供するものである。
前記式（Ｉ）および（II）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４が表す炭素原子数１〜１０のアルキル基とし
ては、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
およびＲ４が表す炭素原子数１〜１０のアルキル基とし
ては、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜１０のシクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜１０のアラルキル基としては、例えば、
ベンジル基等が挙げられる。
ベンジル基等が挙げられる。
本発明において原料として用いられる前記式（Ｉ）で示
される３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステルは３
−ケトカルボン酸エステルとアンモニアより容易に製造
されるものである（S.A.Glickman,J.Am.Chem.Soc.,６７
巻１０１７頁１９４６年）。その例としては３−アミノ
アクリル酸メチルエステル、３−アミノアクリル酸エチ
ルエステル、３−アミノアクリル酸ブチルエステル、３
−アミノクロトン酸メチルエステル、３−アミノクロト
ン酸エチルエステル、３−アミノクロトン酸ブチルエス
テル、３−アミノ−２−ペンテン酸メチルエステル、３
−アミノ−２−ペンテン酸エチルエステル、３−アミノ
−２−ペンテン酸ブチルエステル、３−アミノ−４−フ
ェニルクロトン酸メチルエステル、３−アミノ−４−フ
ェニルクロトン酸エチルエステル、３−アミノ−２−メ
チルクロトン酸メチルエステル、３−アミノ−２−メチ
ルクロトン酸エチルエステル、３−アミノ−２−ベンジ
ルクロトン酸メチルエステル、３−アミノ−２−ベンジ
ルクロトン酸エチルエステル、３−アミノメタクリル酸
メチルエステル、３−アミノメタクリル酸エチルエステ
ル、３−アミノ−２−メチル−２−ペンテン酸メチルエ
ステル、３−アミノ−２−メチル−２−ペンテン酸エチ
ルエステル、３−アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸
メチルエステル、３−アミノ−４−メチル−２−ペンテ
ン酸エチルエステル等が挙げられる。
される３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステルは３
−ケトカルボン酸エステルとアンモニアより容易に製造
されるものである（S.A.Glickman,J.Am.Chem.Soc.,６７
巻１０１７頁１９４６年）。その例としては３−アミノ
アクリル酸メチルエステル、３−アミノアクリル酸エチ
ルエステル、３−アミノアクリル酸ブチルエステル、３
−アミノクロトン酸メチルエステル、３−アミノクロト
ン酸エチルエステル、３−アミノクロトン酸ブチルエス
テル、３−アミノ−２−ペンテン酸メチルエステル、３
−アミノ−２−ペンテン酸エチルエステル、３−アミノ
−２−ペンテン酸ブチルエステル、３−アミノ−４−フ
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ェニルクロトン酸エチルエステル、３−アミノ−２−メ
チルクロトン酸メチルエステル、３−アミノ−２−メチ
ルクロトン酸エチルエステル、３−アミノ−２−ベンジ
ルクロトン酸メチルエステル、３−アミノ−２−ベンジ
ルクロトン酸エチルエステル、３−アミノメタクリル酸
メチルエステル、３−アミノメタクリル酸エチルエステ
ル、３−アミノ−２−メチル−２−ペンテン酸メチルエ
ステル、３−アミノ−２−メチル−２−ペンテン酸エチ
ルエステル、３−アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸
メチルエステル、３−アミノ−４−メチル−２−ペンテ
ン酸エチルエステル等が挙げられる。
本発明において用いられる前記式（II）で示されるカル
ボン酸アミド類としては、例えばホルムアミド、アセト
アミド、プロピオニルアミド、ベンズアミド等が挙げら
れる。
ボン酸アミド類としては、例えばホルムアミド、アセト
アミド、プロピオニルアミド、ベンズアミド等が挙げら
れる。
カルボン酸アミド類の量は３−アミノ−２−不飽和カル
ボン酸エステル類に対して２倍モル以上必要であり、多
く使用するほど反応は早くなるが、経済性を考慮すると
２〜１０倍モルの範囲が好ましい。
ボン酸エステル類に対して２倍モル以上必要であり、多
く使用するほど反応は早くなるが、経済性を考慮すると
２〜１０倍モルの範囲が好ましい。
本発明において用いられる塩基としてはアルカリ金属ア
ルコラート（アルコキシド）の使用が好ましく、その例
としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリ
ウムブチラート等が挙げられる。
ルコラート（アルコキシド）の使用が好ましく、その例
としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリ
ウムブチラート等が挙げられる。
塩基の量は３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステル
に対して２倍モル以上必要である。好ましくは２〜５倍
モルの範囲である。
に対して２倍モル以上必要である。好ましくは２〜５倍
モルの範囲である。
本発明においては前記式（Ｉ）又は（II）の化合物が反
応温度において液体であれば、溶媒なしで反応は進行す
るが、通常は溶媒の使用が好ましい。溶媒としてはアル
コール類が良好な結果を与える。使用できるアルコール
類としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、ヘキ
サノール等が挙げられる。これらのアルコールは使用す
る塩基のアルコキシドと同一のアルコールを使用する必
要はない。
応温度において液体であれば、溶媒なしで反応は進行す
るが、通常は溶媒の使用が好ましい。溶媒としてはアル
コール類が良好な結果を与える。使用できるアルコール
類としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、ヘキ
サノール等が挙げられる。これらのアルコールは使用す
る塩基のアルコキシドと同一のアルコールを使用する必
要はない。
使用する溶媒のアルコール類は単一でも混合していても
よく、その使用量は使用する３−アミノ−２−不飽和カ
ルボン酸エステルに対して２〜２０容量倍の範囲で実施
可能である。また反応温度で反応試剤が液体であれば溶
媒は使用しなくても反応は進行する。本発明の反応は２
０℃〜２００℃の間で実施できるが、好ましくは９０℃
〜１３０℃の範囲である。反応時間はカルボン酸アミ
ド、アルコキシド、濃度、温度等に依存するがおおむね
２〜２０時間で終了する。
よく、その使用量は使用する３−アミノ−２−不飽和カ
ルボン酸エステルに対して２〜２０容量倍の範囲で実施
可能である。また反応温度で反応試剤が液体であれば溶
媒は使用しなくても反応は進行する。本発明の反応は２
０℃〜２００℃の間で実施できるが、好ましくは９０℃
〜１３０℃の範囲である。反応時間はカルボン酸アミ
ド、アルコキシド、濃度、温度等に依存するがおおむね
２〜２０時間で終了する。
反応試剤の添加順序に特に制限は無いが、好ましくは塩
基のアルコール溶液に３−アミノ−２−不飽和カルボン
酸エステルとカルボン酸アミドの混合物を添加する方法
が推奨される。
基のアルコール溶液に３−アミノ−２−不飽和カルボン
酸エステルとカルボン酸アミドの混合物を添加する方法
が推奨される。
反応混合物から生成した４−ヒドロキシピリミジン類を
単離する方法の一例としては、過剰の塩基を硫酸、塩酸
のような鉱酸で中和後、生成した無機塩を除き、液を
減圧下に濃縮し、得られた残渣を蒸留又は適当な溶媒か
ら再結晶するという通常の方法が採用できる。
単離する方法の一例としては、過剰の塩基を硫酸、塩酸
のような鉱酸で中和後、生成した無機塩を除き、液を
減圧下に濃縮し、得られた残渣を蒸留又は適当な溶媒か
ら再結晶するという通常の方法が採用できる。
本発明により得られる４−ヒドロキシピリミジン類とし
ては、４−ヒドロキシピリミジン、６−メチル−４−ヒ
ドロキシピリミジン、２−メチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、５−メチル−４−ヒドロキシピリミジン、６−
エチル−４−ヒドロキシピリミジン、６−ベンジル−４
−ヒドロキシピリミジン、２−フェニル−４−ヒドロキ
シピリミジン、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、５，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、６−エチル−５−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、６−エチル−２−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、２−エチル−６−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、５−ベンジル−６−メチル−４−ヒドロキシピリミ
ジン、６−メチル−２−フェニル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、６−エチル−２−フェニル−４−ヒドロキシピ
リミジン、２，５，６−トリメチル−４−ヒドロキシピ
リミジン、６−イソプロピル−４−ヒドロキシピリミジ
ン等が挙げられる。
ては、４−ヒドロキシピリミジン、６−メチル−４−ヒ
ドロキシピリミジン、２−メチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、５−メチル−４−ヒドロキシピリミジン、６−
エチル−４−ヒドロキシピリミジン、６−ベンジル−４
−ヒドロキシピリミジン、２−フェニル−４−ヒドロキ
シピリミジン、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、５，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、６−エチル−５−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、６−エチル−２−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、２−エチル−６−メチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン、５−ベンジル−６−メチル−４−ヒドロキシピリミ
ジン、６−メチル−２−フェニル−４−ヒドロキシピリ
ミジン、６−エチル−２−フェニル−４−ヒドロキシピ
リミジン、２，５，６−トリメチル−４−ヒドロキシピ
リミジン、６−イソプロピル−４−ヒドロキシピリミジ
ン等が挙げられる。
上述した本発明による４−ヒドロキシピリミジン類の製
造方法においては、式（Ｉ）および（II）で示されるよ
うな原料が安価で得られるため目的物を低コストで製造
することができ、しかも操作が簡単であり、さらに副生
成物も少なく高収率で目的物を得ることができる。
造方法においては、式（Ｉ）および（II）で示されるよ
うな原料が安価で得られるため目的物を低コストで製造
することができ、しかも操作が簡単であり、さらに副生
成物も少なく高収率で目的物を得ることができる。
（実施例） 以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ６−エチル−４−ヒドロキシピリミジンの合成 ３−アミノ−２−ペンテン酸メチルエステル１２．９
ｇ、ホルムアミド４５．１ｇ，２８重量％ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液４８．２ｇを混合、加熱攪拌
し、内温が１１０℃になるまでメタノールを留去した。
続いて１１０℃で３時間反応した後冷却し、高速液体ク
ロマトグラフィーで定量した（高速液体クロマトグラフ
ィー条件：カラム ０ＤＳ−８０Ｔｍ、４．６φ×２５
０mm、検出器 ＵＶ ２５４nm、溶離液 アセトニトリ
ル：水：トリエチルアミン＝５００：５００：１を酢酸
でpH６．５とする、流量 １ｍ／min.、内部標準 α
−ピコリン）ところ、６−エチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン１１．４ｇが生成していた（収率９１．９％）。
反応液を濃硫酸で中和後生成した無機塩を過により除
き、液を減圧下（５mmHg）に１３０℃、２時間加熱し
て濃縮した。ついで、残渣をアセトンより再結晶し、６
−エチル−４−ヒドロキシピリミジンの結晶１０．１ｇ
を得た。融点１３１〜１３４℃。
ｇ、ホルムアミド４５．１ｇ，２８重量％ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液４８．２ｇを混合、加熱攪拌
し、内温が１１０℃になるまでメタノールを留去した。
続いて１１０℃で３時間反応した後冷却し、高速液体ク
ロマトグラフィーで定量した（高速液体クロマトグラフ
ィー条件：カラム ０ＤＳ−８０Ｔｍ、４．６φ×２５
０mm、検出器 ＵＶ ２５４nm、溶離液 アセトニトリ
ル：水：トリエチルアミン＝５００：５００：１を酢酸
でpH６．５とする、流量 １ｍ／min.、内部標準 α
−ピコリン）ところ、６−エチル−４−ヒドロキシピリ
ミジン１１．４ｇが生成していた（収率９１．９％）。
反応液を濃硫酸で中和後生成した無機塩を過により除
き、液を減圧下（５mmHg）に１３０℃、２時間加熱し
て濃縮した。ついで、残渣をアセトンより再結晶し、６
−エチル−４−ヒドロキシピリミジンの結晶１０．１ｇ
を得た。融点１３１〜１３４℃。
実施例２ ６−エチル−４−ヒドロキシピリミジンの合成 ｎ−ブタノール ６００ｍに２８重量％ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液 ４３４．２ｇを加え、加熱
し内温が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３
−アミノ−２−ペンテン酸メチルエステル １１６．３
ｇとホルムアミド１４１．９ｇの混合液を１．５時間で
滴下し、この間内温が１１０℃になるまで溶媒を留去し
た。１１０℃で２時間加熱した後、ホルムアミド２０．
３ｇを追加した。その後さらに３時間加熱した。冷却後
高速液体クロマトグラフィーによる分析（条件は実施例
１と同一）では６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン
１０９．１ｇが生成していた（収率９７．８％）。
トキシドのメタノール溶液 ４３４．２ｇを加え、加熱
し内温が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３
−アミノ−２−ペンテン酸メチルエステル １１６．３
ｇとホルムアミド１４１．９ｇの混合液を１．５時間で
滴下し、この間内温が１１０℃になるまで溶媒を留去し
た。１１０℃で２時間加熱した後、ホルムアミド２０．
３ｇを追加した。その後さらに３時間加熱した。冷却後
高速液体クロマトグラフィーによる分析（条件は実施例
１と同一）では６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン
１０９．１ｇが生成していた（収率９７．８％）。
実施例３ ６−メチル−４−ヒドロキシピリミジンの合成 ｎ−ブタノール １３３ｍに金属ナトリウム１１．５
ｇを加え加熱し、ナトリウムブトキシドを生成させた後
１１０℃に加熱した。この溶液に３−アミノクロトン酸
メチルエステル ２３．０ｇとホルムアミド ３１．５
ｇをｎ−ブタノール５０ｍに溶解した液を０．５時間
にわたって滴下した。内温が１０５℃になるように溶媒
を留去し、そのまま３時間加熱した。ここでホルムアミ
ド ４．５ｇを追加しさらに３時間加熱した。冷却後高
速液体クロマトグラフィーによる分析（条件は実施例１
と同一）では６−メチル−４−ヒドロキシピリミジン
２０．３ｇが生成していた（収率９２．３％）。
ｇを加え加熱し、ナトリウムブトキシドを生成させた後
１１０℃に加熱した。この溶液に３−アミノクロトン酸
メチルエステル ２３．０ｇとホルムアミド ３１．５
ｇをｎ−ブタノール５０ｍに溶解した液を０．５時間
にわたって滴下した。内温が１０５℃になるように溶媒
を留去し、そのまま３時間加熱した。ここでホルムアミ
ド ４．５ｇを追加しさらに３時間加熱した。冷却後高
速液体クロマトグラフィーによる分析（条件は実施例１
と同一）では６−メチル−４−ヒドロキシピリミジン
２０．３ｇが生成していた（収率９２．３％）。
実施例４ ６−エチル−２−メチル−４−ヒドロキシピリミジンの
合成 ｎ−ブタノール９０ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液７２．４ｇを加え、加熱し、内温
が１０５℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−ペンテン酸メチルエステル１９．４ｇとアセト
アミド２２．２ｇのｎ−ブタノール８０ｍ溶液を１時
間かけて滴下した。この間内温が１１０℃になるまで溶
媒留去を続けた。１１０℃で２時間加熱した後、室温に
冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより分析（条件
は実施例１と同一）したところ、６−エチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシピリミジン１８．１ｇが生成してい
た（収率８７．１％）。実施例１と同様に処理すること
により融点１１８．５〜１１９℃の精製物を得た。質量
スペクトル Ｍ＋１３８。
合成 ｎ−ブタノール９０ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液７２．４ｇを加え、加熱し、内温
が１０５℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−ペンテン酸メチルエステル１９．４ｇとアセト
アミド２２．２ｇのｎ−ブタノール８０ｍ溶液を１時
間かけて滴下した。この間内温が１１０℃になるまで溶
媒留去を続けた。１１０℃で２時間加熱した後、室温に
冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより分析（条件
は実施例１と同一）したところ、６−エチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシピリミジン１８．１ｇが生成してい
た（収率８７．１％）。実施例１と同様に処理すること
により融点１１８．５〜１１９℃の精製物を得た。質量
スペクトル Ｍ＋１３８。
実施例５ ６−エチル−２−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン
の合成 ｎ−ブタノール６０ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液４８．３ｇを加え、加熱し、内温
が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−ペンテン酸メチルエステル１２．９ｇとベンズ
アミド３０．３ｇのｎ−ブタノール６０ｍ溶液を０．
５時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃になるま
で溶媒留去を続けた。１１０℃で２時間加熱した後、室
温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（条件は実施例１と同一）したところ、６−エチル−２
−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン１６．２ｇが生
成していた（収率８１．０％）。実施例１と同様に処理
することにより融点１６２〜１６２．５℃の精製物を得
た。質量スペクトルＭ＋２００。
の合成 ｎ−ブタノール６０ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液４８．３ｇを加え、加熱し、内温
が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−ペンテン酸メチルエステル１２．９ｇとベンズ
アミド３０．３ｇのｎ−ブタノール６０ｍ溶液を０．
５時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃になるま
で溶媒留去を続けた。１１０℃で２時間加熱した後、室
温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（条件は実施例１と同一）したところ、６−エチル−２
−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン１６．２ｇが生
成していた（収率８１．０％）。実施例１と同様に処理
することにより融点１６２〜１６２．５℃の精製物を得
た。質量スペクトルＭ＋２００。
実施例６ ５，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリミジンの合成 ｎ−ブタノール４５ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液３６．２ｇを加え、加熱し、内温
が１０５℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−メチルクロトン酸メチルエステル９．７ｇとホ
ルムアミド１１．８ｇのｎ−ブタノール３０ｍ溶液を
０．５時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃にな
るまで溶媒留去を続けた。１１０℃で４時間加熱した
後、室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより
分析（条件は実施例１と同一）したところ、５，６−ジ
メチル−４−ヒドロキシピリミジン７．８ｇが生成して
いた（収率８３．８％）。実施例１と同様に処理するこ
とにより融点２０６〜２０７℃の精製物を得た。質量ス
ペクトル Ｍ＋１２４。
シドのメタノール溶液３６．２ｇを加え、加熱し、内温
が１０５℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−２−メチルクロトン酸メチルエステル９．７ｇとホ
ルムアミド１１．８ｇのｎ−ブタノール３０ｍ溶液を
０．５時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃にな
るまで溶媒留去を続けた。１１０℃で４時間加熱した
後、室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより
分析（条件は実施例１と同一）したところ、５，６−ジ
メチル−４−ヒドロキシピリミジン７．８ｇが生成して
いた（収率８３．８％）。実施例１と同様に処理するこ
とにより融点２０６〜２０７℃の精製物を得た。質量ス
ペクトル Ｍ＋１２４。
実施例７ ６−イソプロピル−４−ヒドロキシピリミジンの合成 ｎ−ブタノール６０ｍに２８重量％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液４８．３ｇを加え、加熱し、内温
が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル１２．
９ｇとホルムアミド４５．０ｇのｎ−ブタノール５０ｍ
溶液を１時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃
になるまで溶媒留去を続けた。１１０℃で５時間加熱し
た後、室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーによ
り分析（条件は実施例１と同一）したところ、５，６−
イソプロピル−４−ヒドロキシピリミジン１１．０ｇが
生成していた（収率８８．４％）。実施例１と同様の後
処理をして融点１３３．５〜１３４．５℃の精製物を得
た。質量スペクトル Ｍ＋１３８。
シドのメタノール溶液４８．３ｇを加え、加熱し、内温
が１１０℃になるまで溶媒を留去した。続いて３−アミ
ノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル１２．
９ｇとホルムアミド４５．０ｇのｎ−ブタノール５０ｍ
溶液を１時間かけて滴下した。この間内温が１１０℃
になるまで溶媒留去を続けた。１１０℃で５時間加熱し
た後、室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィーによ
り分析（条件は実施例１と同一）したところ、５，６−
イソプロピル−４−ヒドロキシピリミジン１１．０ｇが
生成していた（収率８８．４％）。実施例１と同様の後
処理をして融点１３３．５〜１３４．５℃の精製物を得
た。質量スペクトル Ｍ＋１３８。
［発明の効果］ 本発明により４−ヒドロキシピリミジン類を製造すれ
ば、安価な原料を用いて高収率で目的物を得ることがで
き、さらには副生物も少なく操作も簡単であるので、医
薬、農薬等の製造原料として有用な４−ヒドロキシピリ
ミジン類を工業的に接続するのに非常に有利である。
ば、安価な原料を用いて高収率で目的物を得ることがで
き、さらには副生物も少なく操作も簡単であるので、医
薬、農薬等の製造原料として有用な４−ヒドロキシピリ
ミジン類を工業的に接続するのに非常に有利である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または炭素
原子数１〜１０のアルキル基、シクロアルキル基もしく
はアラルキル基を表し；Ｒ３は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基またはシクロアルキル基を表す） で示される３−アミノ−２−不飽和カルボン酸エステル
類と 一般式 Ｒ４ＣＯＮＨ２ （式中、Ｒ４は水素原子または炭素原子数１〜１０のア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはアラ
ルキル基を表す） で示されるカルボン酸アミド類とを、アルカノール中で
アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させることを
特徴とする、一般式、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である） で示される４−ヒドロキシピリミジン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63323436A JPH0625157B2 (ja) | 1988-01-29 | 1988-12-23 | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-17239 | 1988-01-29 | ||
| JP1723988 | 1988-01-29 | ||
| JP63323436A JPH0625157B2 (ja) | 1988-01-29 | 1988-12-23 | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01279874A JPH01279874A (ja) | 1989-11-10 |
| JPH0625157B2 true JPH0625157B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=26353726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63323436A Expired - Fee Related JPH0625157B2 (ja) | 1988-01-29 | 1988-12-23 | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625157B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4517349B2 (ja) * | 2004-07-28 | 2010-08-04 | 宇部興産株式会社 | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3707560A (en) * | 1970-10-05 | 1972-12-26 | Pfizer | Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines |
| JPS6084269A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1988
- 1988-12-23 JP JP63323436A patent/JPH0625157B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01279874A (ja) | 1989-11-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |