JPH0625200B2 - Epoxy ethyl bicyclo compound - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明は、イソカルバサイクリン類を選択的に合成する
ために有用なエポキシエチルビシクロ化合物に関するも
のである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Object of the Invention The present invention relates to an epoxyethylbicyclo compound useful for selectively synthesizing isocarbacyclines.
３−オキサイソカルバサイクリン類は、化学的安定性及
び生体内での安定性にすぐれ、血小板凝集阻害作用の強
い化合物である。その合成法は、例えば、特開昭60-181
041号公報等によつて、公知であるが、短い工程によ
り、選択的に目的とするイソカルバサイクリン類を得る
ためには、必ずしも十分な方法ではなかつた。The 3-oxaisocarbacyclines are compounds having excellent chemical stability and in vivo stability and a strong platelet aggregation inhibitory action. The synthesis method is described in, for example, JP-A-60-181.
Although it is publicly known as disclosed in Japanese Patent No. 041, it is not always a sufficient method to selectively obtain the desired isocarbacyclines by a short process.
本願発明者らは、短い工程でかつ選択的にイソカルバサ
イクリン類を合成する方法について、鋭意検討を重ねた
結果、エポキシエチルビシクロ化合物が目的を達成する
ための重要中間体であることを見出して、本願発明を完
成させた。The inventors of the present invention conducted extensive studies on a method for selectively synthesizing isocarbacyclines in a short step, and as a result, found that an epoxyethylbicyclo compound was an important intermediate for achieving the purpose. The present invention has been completed.
（発明の構成） 本発明のエポキシエチルビシクロ化合物は、次の一般式
を有する。(Structure of the Invention) The epoxyethylbicyclo compound of the present invention has the following general formula.
上記式中、 Ｒ1は、水素原子又は水酸基の保護を示し、Ａは、式−C
H2OR2を有する基（式中、Ｒ2は、水素原子又は水酸基の
保護基を示す。）； 式 を有する基〔式中、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基
を示し、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよ
いアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル
基又は式−(CH2)m-Q-R5を有する基（式中Ｒ5は、置換さ
れていてもよいシクロアルキル基又はアリール基を示
し、Ｑは、単結合、酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍ
は、１乃至５の整数を示す。）を示し、Ｂは、エチレン
基、ビニレン基又はエチニレン基を示す。］；保護され
ていてもよいホルミル基；又は保護されていてもよいカ
ルボキシ基を示す。 In the above formula, R 1 represents protection of a hydrogen atom or a hydroxyl group, and A is of the formula —C
Group having H 2 OR 2 (wherein R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group); [Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R 4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted alkynyl group. , An optionally substituted cycloalkyl group or a group having the formula — (CH 2 ) m —QR 5 (wherein R 5 represents an optionally substituted cycloalkyl group or an aryl group, and Q is a monovalent group). Bond, oxygen atom or sulfur atom, m
Represents an integer of 1 to 5. ) And B represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group. ] It shows a formyl group which may be protected; or a carboxy group which may be protected.
上記式中、 Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の水酸基の保護基としては、通常使用
される水酸基の保護基なら特に限定されないが、例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイルのような低級脂肪族若しくは芳香
族アシル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジルのようなアラルキル基；２−テトラヒドロ
ピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル、２−テトラヒドロチオピ
ラニルのようなアルコキシ基を置換分として有するか有
しない環内に酸素原子又は硫黄原子を含有する５乃至６
員環状の複素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチルのようなアルコキシ基若しくはア
ラルキルオキシ基を置換分として有するメチル基；１−
メトキシエチル、１−エトキシエチルのような１−アル
コキシエチル基又はトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリｎ−プロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ジフエニルｔ−ブチルシリルのようなトリ低級アル
キル若しくはジアリール低級アルキルシリル基をあげる
ことができ、好適には複素環基又はジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルのようなシリ
ル基である。In the above formula, the protective group for the hydroxyl group of R 1 , R 2 or R 3 is not particularly limited as long as it is a commonly used protective group for the hydroxyl group, and examples thereof include lower groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl and naphthoyl. Aliphatic or aromatic acyl groups; aralkyl groups such as benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl; 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, 2-tetrahydrothio 5 to 6 containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring with or without an alkoxy group such as pyranyl as a substituent
Membered heterocyclic groups; methoxymethyl, ethoxymethyl,
A methyl group having an alkoxy group such as benzyloxymethyl or an aralkyloxy group as a substituent; 1-
A 1-alkoxyethyl group such as methoxyethyl, 1-ethoxyethyl or a tri-lower alkyl or diaryl lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl. And preferably a heterocyclic group or a silyl group such as dimethyl-t-butylsilyl and diphenyl-t-butylsilyl.
Ｒ4の置換されてもよいアルキル基のアルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、1,1−ジメチルペンチル、１
−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチルペ
ンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニ
ル、２−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ−デシ
ル、２−メチルデシルまたは２−エチルデシルのような
炭素数１乃至12個のアルキル基をあげることができ、好
適には炭素数４乃至10個を有するアルキル基、例えばｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、1,1−ジメチルペンチル、１−メチ
ルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチルペンチ
ル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチルまたは２−エチ
ルオクチル基であり、さらに好適にはｎ−ペンチル、１
−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、1,1−ジメチルペン
チル、１−メチルヘキシル基または２−メチルヘキシル
基である。Examples of the alkyl group which may be substituted for R 4 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, n-.
Hexyl, n-heptyl, 1,1-dimethylpentyl, 1
Such as -methylhexyl, 2-methylhexyl, 2-ethylpentyl, n-octyl, 2-methyloctyl, n-nonyl, 2-methylnonyl, 2-ethyloctyl, n-decyl, 2-methyldecyl or 2-ethyldecyl. Mention may be made of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, for example n.
-Butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl,
1-methylpentyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1,1-dimethylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 2-ethylpentyl, n-octyl, 2-methyloctyl or 2 -Ethyloctyl group, more preferably n-pentyl, 1
-Methylpentyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpentyl, 1-methylhexyl group or 2-methylhexyl group.
Ｒ4の置換されてもよいアルキル基の置換分としては、
例えば弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子又はメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシのような低級アルコキシ基をあげることがで
き、好適には弗素原子、塩素原子又はメトキシ基であ
る。The substituent of the optionally substituted alkyl group of R 4 includes
For example, halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n
A lower alkoxy group such as -butoxy can be mentioned, and a fluorine atom, a chlorine atom or a methoxy group is preferable.
Ｒ4の置換されていてもよいアルケニル基としては、１
−ブチルビニル、アリル、２−プロピルアリル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル
−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−
メチル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニル、1,4−ジメチル−３−ペンテニル、５−ヘプテニ
ル、１−メチル−５−ヘキセニル、６−メチル−５−ヘ
プテニル、2,6−ジメチル−５−ヘプテニル、1,1,6−ト
リメチル−５−ヘプテニル、６−メチル−５−オクテニ
ル、2,6−ジメチル−５−オクテニル、６−エチル−５
−オクテニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、2,6−ジエチル−５−オクテニルのような炭素数３
乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルケニル
基をあげることができ、好適には１−ブチルビニル、２
−プロピルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、
２−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、
５−ヘキセニル、1,4−ジメチル−３−ペンテニル、５
−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘキセニル、６−メチ
ル−５−ヘプテニル、2,6−ジメチル−５−ヘプテニル
のような炭素数５乃至９個のアルケニル基である。又、
アルケニル基の置換分は、前記アルキル基の置換分と同
様の基であり得る。The alkenyl group which may be substituted for R 4 is 1
-Butyl vinyl, allyl, 2-propyl allyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-
Methyl-4-pentenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1,4-dimethyl-3-pentenyl, 5-heptenyl, 1-methyl-5-hexenyl, 6-methyl-5-heptenyl, 2,6-dimethyl- 5-heptenyl, 1,1,6-trimethyl-5-heptenyl, 6-methyl-5-octenyl, 2,6-dimethyl-5-octenyl, 6-ethyl-5
3 carbon atoms such as -octenyl, 2-methyl-6-ethyl-5-octenyl, 2,6-diethyl-5-octenyl
Straight-chain or branched alkenyl groups having 1 to 12 are preferred, and 1-butylvinyl and 2 are preferred.
-Propyl allyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl,
2-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 4-hexenyl,
5-hexenyl, 1,4-dimethyl-3-pentenyl, 5
An alkenyl group having 5 to 9 carbon atoms such as -heptenyl, 1-methyl-5-hexenyl, 6-methyl-5-heptenyl and 2,6-dimethyl-5-heptenyl. or,
The substituent of the alkenyl group may be the same group as the substituent of the alkyl group.
Ｒ4の置換されていてもよいアルキニル基としては、例
えばプロパルギル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−ヘキシ
ニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−
ペンチニル、1,1−ジメチル−２−ペンチニル、1,1−ジ
メチル−３−ペンチニル、1,1−ジメチル−２−ヘキシ
ニルのような炭素数３乃至８個を有するアルキニル基を
あげることができ、好適には炭素数４乃至６個を有する
アルキニル基、例えば２−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル基または
１−メチル−３−ペンチニル基であり、さらに好適には
１−メチル−３−ペンチニル基である。又、アルキニル
基の置換分は、前記アルキル基の置換分と同様の基であ
り得る。Examples of the optionally substituted alkynyl group for R 4 include propargyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 3
-Pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-
Examples thereof include alkynyl groups having 3 to 8 carbon atoms such as pentynyl, 1,1-dimethyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-3-pentynyl and 1,1-dimethyl-2-hexynyl, Suitably an alkynyl group having 4 to 6 carbon atoms such as 2-butynyl, 2-pentynyl,
It is a 3-pentynyl group, a 1-methyl-2-pentynyl group or a 1-methyl-3-pentynyl group, more preferably a 1-methyl-3-pentynyl group. Further, the substituent of the alkynyl group may be the same group as the substituent of the alkyl group.
Ｒ4及びＲ5の置換されてもよいシクロアルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４
−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、メンチルの
ような低級アルキル基を置換分として有してもよい３乃
至７員環のシクロアルキル基をあげることができ、好適
にはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。Examples of the optionally substituted cycloalkyl group represented by R 4 and R 5 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 3-ethylcyclopentyl, cyclohexyl, 4
Examples thereof include a 3- to 7-membered cycloalkyl group which may have a lower alkyl group such as methylcyclohexyl, cycloheptyl and menthyl as a substituent, and a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable.
Ｒ5のアリール基としては、フエニル、ｏ−トリル、ｍ
−トリル、ｐ−トリル、ｐ−エチルフエニル、ｍ−ｎ−
プロピルフエニル、ｍ−メトキシフエニル、ｐ−メトキ
シフエニル、ｏ−エトキシフエニル、ｏ−フルオロフエ
ニル、ｍ−フルオロフエニル、ｐ−フルオロフエニル、
ｍ−クロルフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモ
フエニル、ｐ−トリフルオロメチルフエニル、3,4−ジ
メチルフエニル、３−フルオロ−４−メチルフエニル、
2,4−ジクロロフエニルのような低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを１乃
至２個置換分として有してもよいフエニル基をあげるこ
とができるが、好適にはメチル、弗素原子、塩素原子、
又はトリフルオロで置換されてもよいフエニル基であ
り、さらに好適にはフエニル基である。Examples of the aryl group of R 5 include phenyl, o-tolyl, m
-Tolyl, p-tolyl, p-ethylphenyl, mn-
Propylphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-ethoxyphenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl,
m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, p-trifluoromethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl,
Examples thereof include a lower alkyl such as 2,4-dichlorophenyl, a lower alkoxy, a phenyl group which may have a halogen atom or trifluoromethyl as one or two substituents, preferably methyl and fluorine. Atom, chlorine atom,
Alternatively, it is a phenyl group which may be substituted with trifluoro, more preferably a phenyl group.
Ｑは、好適には単結合又は酸素原子である。又、好適な としては、例えばシクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｍ−トリフルオロベンジル、
２−シクロペンチルエチル、２−（３−メチルシクロペ
ンチルエチル）、２−シクロヘキシルエチル、２−フエ
ニルエチル、２−（ｐ−フルオロフエニル）エチル、シ
クロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチ
ル、フエノキシメチル、ｍ−トリルオキシメチル、ｐ−
クロロフエノキシメチル、又はフエニルチオメチルをあ
げることができる。Q is preferably a single bond or an oxygen atom. Also suitable Are, for example, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 4-methylcyclohexylmethyl, benzyl, p-methylbenzyl, m-trifluorobenzyl,
2-cyclopentylethyl, 2- (3-methylcyclopentylethyl), 2-cyclohexylethyl, 2-phenylethyl, 2- (p-fluorophenyl) ethyl, cyclopentyloxymethyl, cyclohexyloxymethyl, phenoxymethyl, m-tolyloxymethyl. , P-
Chlorophenoxymethyl or phenylthiomethyl can be mentioned.
Ａに含まれるホルミル基の保護基としては、通常使用さ
れるホルミル基の保護基なら特に限定されないが、例え
ば式 又は式 （式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチルのような低級アルキル基を示し、Ｔは
エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テト
ラメチレン、2,2−ジメチルトリメチレンのような炭素
数２乃至５個のアルキレン基を示し、Ｙは酸素原子又は
硫黄原子を示す。）を有する基をあげることができる。The formyl-protecting group contained in A is not particularly limited as long as it is a commonly used formyl-protecting group. Or expression (In the formula, R represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl, and T represents ethylene, propylene, trimethylene, butylene, tetramethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, etc. Group having 2 to 5 carbon atoms, and Y is an oxygen atom or a sulfur atom.).
Ａに含まれるカルボキシ基の保護基としては、通常使用
されるカルボキシ基の保護基なら特に限定されないが、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基；ベン
ジル、ｐ−ブロモベンジルのようなアラルキル基；フエ
ニル、トリルのようなアリール基；ベンツヒドリル基又
はフエナシル基をあげることができ、好適には低級アル
キル基である。The protective group for the carboxy group contained in A is not particularly limited as long as it is a commonly used protective group for the carboxy group,
For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
Lower alkyl groups such as n-butyl and t-butyl; aralkyl groups such as benzyl and p-bromobenzyl; aryl groups such as phenyl and tolyl; benzhydryl groups or phenacyl groups, and preferably lower. It is an alkyl group.
なお、前記一般式(I)を有する化合物において、ビシク
ロオクタン環側鎖の水酸基の配位等及びＲ4がアルケニ
ル基である場合における二重結合に基く立体異性体が存
在する。従つて前記一般式(I)を有する化合物がこれら
の立体異性体の混合物で得られる場合には常法により分
離および分割して、それぞれの異性体を得ることができ
る。前記一般式(I)においてはこれらの光学異性体及び
立体異性体の混合物が全て単一の式で示されているが、
これにより本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。In addition, in the compound having the general formula (I), stereoisomers based on the coordination of the hydroxyl group of the side chain of the bicyclooctane ring and the double bond when R 4 is an alkenyl group exist. Therefore, when the compound having the general formula (I) is obtained as a mixture of these stereoisomers, each isomer can be obtained by separation and resolution according to a conventional method. In the general formula (I), a mixture of these optical isomers and stereoisomers is all represented by a single formula,
This does not limit the scope of the present invention.
本発明に係る一般式(I)を有する化合物としては、例え
ば以下に記載する化合物をあげることができる。Examples of the compound having the general formula (I) according to the present invention include the compounds described below.
上記表中、THPは、２−テトラヒドロピラニル基を示
す。 In the above table, THP represents a 2-tetrahydropyranyl group.
本発明に係る化合物は、以下の方法に従つて製造するこ
とができる。The compound according to the present invention can be produced according to the following method.
上記式中、Ｒ1及びＡは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ6は、水酸基の保護基を示し、Ｒ7は、アルキル、
アリール、アラルキルのようなエステル残基を示し、Ｒ
8は、メタンスルホニル、エタンスルホニルのようなア
ルカンスルホニル基又はベンゼンスルホニル、ｐ−トル
エンスルホニルのようなアリールスルホニル基を示し、
Ａ′は、式-CH2OR2 aを有する基（式中、Ｒ2 aは、水酸基
の保護基を示す。）又は式 を有する基（式中、Ｂ及びＲ4は、前述したものと同意
義を示し、Ｒ3 aは、水酸基の保護基を示す。）を示す。 In the above formula, R 1 and A have the same meanings as described above, R 6 represents a hydroxyl-protecting group, R 7 is alkyl,
Represents an ester residue such as aryl or aralkyl, R
8 represents an alkanesulfonyl group such as methanesulfonyl or ethanesulfonyl, or an arylsulfonyl group such as benzenesulfonyl or p-toluenesulfonyl,
A ′ is a group having the formula —CH 2 OR 2 a (wherein R 2 a represents a hydroxyl-protecting group) or a group (In the formula, B and R 4 have the same meanings as described above, and R 3 a represents a hydroxyl-protecting group).
第１工程は、一般式(IIIa)及び(IIIb)を有するアルコー
ル体を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式(II)を有
するエステルを還元剤と処理することによつて達成され
る。The first step is a step of producing an alcohol derivative having the general formulas (IIIa) and (IIIb), which is accomplished by treating an ester having the general formula (II) with a reducing agent in an inert solvent. .
使用される還元剤としては、アルコキシカルボニル基等
をヒドロキシメチル基に還元するものなら特に制限され
ないが、好適には、水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素リチウムのようなリチウム水素化合物、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル
ミニウムのような水素化アルミニウム化合物をあげるこ
とができる。The reducing agent used is not particularly limited as long as it reduces an alkoxycarbonyl group to a hydroxymethyl group, but is preferably lithium aluminum hydride, a lithium hydrogen compound such as lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride. An aluminum hydride compound such as diisopropyl aluminum hydride may be mentioned.
使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適にはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげるこ
とができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are preferable. You can
反応温度は通常、−70℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は30分間乃至５時間である。The reaction temperature is usually -70 ° C to 50 ° C, and the time required for the reaction is 30 minutes to 5 hours.
反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。After completion of the reaction, the reaction product is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by pouring the reaction mixture into ice water, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the organic solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
又、Ｅ，Ｚの混合物である化合物(II)を原料として使用
した場合には、化合物(III)は、Ｅ，Ｚの混合物で得ら
れるが、常法、例えば、カラムクロマトグラフイーによ
つて、容易にＥ体(IIIa)及びＺ体(IIIb)に分離できる。When compound (II), which is a mixture of E and Z, is used as a raw material, compound (III) can be obtained as a mixture of E and Z, but it can be prepared by a conventional method such as column chromatography. , And easily separated into E form (IIIa) and Z form (IIIb).
本工程の原料化合物(II)は、公知であるか又は公知の方
法によつて容易に製造される（特開昭60-181041号公
報）。The starting compound (II) in this step is publicly known or can be easily produced by a publicly known method (JP-A-60-181041).
第２工程は、一般式(IVa)を有するエポキシ誘導体を製
造する工程で、一般式(IIIa)を有するＥ体を、不活性溶
剤中、酸化剤と処理することによつて達成される。The second step is a step of producing an epoxy derivative having the general formula (IVa), which is achieved by treating the E form having the general formula (IIIa) with an oxidizing agent in an inert solvent.
使用される酸化剤としては、二重結合をエポキシドに酸
化するものなら特に制限されないが、例えば、バナジウ
ムオキシ−ビス（アセチルアセナート） −ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、バナジウム−ビス
（アセチルアセトナート） ｔ−ブチルハイドロパーオキシドのようなバナジウム化
合物のアセチルアセトナート錯体−アルキルハイドロパ
ーオキシド又は過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息
香酸のような過酸をあげることができるが、好適には、
バナジウムオキシ−ビス（アセチルアセトナート）−ｔ
−ブチルハイドロパーオキシドである。The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it can oxidize a double bond into an epoxide, but for example, vanadium oxy-bis (acetylacenate) -T-butyl hydroperoxide, vanadium-bis (acetylacetonate) An acetylacetonate complex of a vanadium compound such as t-butyl hydroperoxide-alkyl hydroperoxide or a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid or m-chloroperbenzoic acid can be used, but is preferably ,
Vanadium oxy-bis (acetylacetonate) -t
-Butyl hydroperoxide.
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. Halogenated hydrocarbons or ethers, ethers such as tetrahydrofuran.
反応温度は、通常、０℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は、30分間乃至５時間である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., and the time required for the reaction is 30 minutes to 5 hours.
反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、不溶物が存在する場合には別し
た後、反応混合物を氷水にあけ、水不混和性有機溶剤で
抽出し、有機溶剤を留去することによつて得ることがで
きる。After completion of the reaction, the reaction product is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by separating the insoluble matter, if present, from the water, pouring the reaction mixture into ice water, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the organic solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
第３工程は、一般式(V)を有するジオール体を製造する
工程で、化合物(IVa)を、不活性溶剤中、チタン化合物
と処理することによつて達成される。The third step is a step of producing a diol body having the general formula (V), and is achieved by treating the compound (IVa) with a titanium compound in an inert solvent.
使用されるチタン化合物は、例えばテトラメトキシチタ
ン、テトラエトキシチタン、テトラ−ｉ−プロポキシチ
タン、テトラ−ｉ−ブトキシチタンのようなテトラ低級
アルコキシチタンであり得、好適には、テトラ−ｉ−プ
ロポキシチタン又はテトラ−ｉ−ブトキシチタンであ
る。The titanium compound used can be, for example, a tetra-lower alkoxytitanium such as tetramethoxytitanium, tetraethoxytitanium, tetra-i-propoxytitanium, tetra-i-butoxytitanium, preferably tetra-i-propoxytitanium. Alternatively, it is tetra-i-butoxytitanium.
使用される不活性溶剤は、第２工程における溶剤と同様
のものをあげることができる。The inert solvent used may be the same as the solvent used in the second step.
反応温度は、通前−10℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は、２時間乃至10時間である。The reaction temperature is usually -10 ° C to 50 ° C, and the time required for the reaction is 2 hours to 10 hours.
反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。After completion of the reaction, the reaction product is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by pouring the reaction mixture into ice water, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the organic solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
第４工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程
で、化合物(V)を、不活性溶剤中、一般式 Ｒ8−Ｘ (VII) （式中、Ｒ8は、前述したものと同意義を示し、Ｘは、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。） を有する化合物と反応させることによつて達成される。The fourth step is a step for preparing a compound having the general formula (VI), the compound (V), in an inert solvent, the general formula R 8 -X (VII) (wherein, R 8 is as previously described X has the same meaning as
Indicates a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. A) with a compound having
使用される不活性溶剤としては、前記第１工程と同様の
溶剤をあげることができる。As the inert solvent used, the same solvent as in the first step can be used.
反応は、塩基の存在下に好適に行われ、使用される塩基
としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリ
エチルアミンのような有機アミンをあげることができ、
溶剤を兼ねて、大過剰使用することもできる。The reaction is preferably carried out in the presence of a base, and examples of the base used include pyridine, N, N-dimethylaniline, and organic amines such as triethylamine.
A large excess can be used also as a solvent.
反応温度は、通常−10℃乃至25℃であり、反応に要する
時間は、１時間乃至24時間である。The reaction temperature is usually -10 ° C to 25 ° C, and the time required for the reaction is 1 hour to 24 hours.
反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。After completion of the reaction, the reaction product is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by pouring the reaction mixture into ice water, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the organic solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
第５工程は、化合物(I)を製造する工程で、化合物(VI)
を不活性溶剤中、塩基と処理した後、所望により水酸基
の保護基を除去すること、得られたヒドロキシメチル体
をホルミル体若しくはカルボキシ体に酸化すること又は
ホルミル基若しくはカルボキシ基を保護することによつ
て達成される。The fifth step is a step of producing compound (I), which is compound (VI)
In an inert solvent, after treatment with a base, if desired to remove the protective group of the hydroxyl group, to oxidize the resulting hydroxymethyl form or carboxy form or to protect the formyl or carboxy group Will be achieved.
化合物(VI)と塩基との反応において、使用される塩基
は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はナト
リウム、メトキシド、ナトリウム、エトキシド、カリウ
ムエトキシド、ナトリウム、ｎ−プロポキシド、カリウ
ム ｔ−ブトキシド、ナトリウム、ｔ−ペントキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシドをあげることができる
が、好適には、アルカリ金属水酸化物である。In the reaction of the compound (VI) with a base, the base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate. Or, alkali metal alkoxides such as sodium, methoxide, sodium, ethoxide, potassium ethoxide, sodium, n-propoxide, potassium t-butoxide, sodium, t-pentoxide can be mentioned, but alkali metal water is preferred. It is an oxide.
又、使用される不活性溶剤は、例えば、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、エ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水又
はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげることができる
が、好適には含水アルコール類である。Examples of the inert solvent used include alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, water, and mixed solvents of these organic solvents and water. Hydrous alcohols are preferred.
反応温度は、通常０℃乃至50℃であり、反応に要する時
間は、10分間乃至２時間である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., and the time required for the reaction is 10 minutes to 2 hours.
反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物又は溶剤を留去した後
に氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤
を留去することによつて得ることができる。After completion of the reaction, the reaction product is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the reaction mixture or solvent, adding ice water, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the organic solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
水酸基の保護基の脱離反応は、以下の反応に従つて行わ
れる。The elimination reaction of the protective group for the hydroxyl group is carried out according to the following reaction.
水酸基の保護基が低級脂肪族若しくは芳香族アシル基の
場合には、その除去は通常の加水分解反応によつて行な
われる。使用される酸または塩基としては一般の加水分
解反応に使用される酸または塩基が特に限定なく使用さ
れるが、通常は例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物を用いて塩基性条件下で好適に行われる。使用され
る溶剤として加水分解反応に用いられる溶剤が特に限定
なく用いられ、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルス
ルホキシドのようなジアルキルスルホキシド類およびこ
れらの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができ
る。反応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至
溶剤の還流温度で行なわれる。反応時間は反応温度など
によつて異なるが、通常は１乃至12時間である。When the hydroxyl-protecting group is a lower aliphatic or aromatic acyl group, the removal is carried out by a usual hydrolysis reaction. The acid or base used in general hydrolysis reaction is used without particular limitation as the acid or base to be used, but usually, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide It is preferably carried out under basic conditions with hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals such as barium. The solvent used in the hydrolysis reaction is not particularly limited, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropyl alcohol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. Examples thereof include dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixed solvents of these organic solvents and water. The reaction temperature is not particularly limited, and it is generally performed at around room temperature to the reflux temperature of the solvent. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 12 hours.
水酸基の保護基のアラルキル基の場合には相当する化合
物を不活性溶剤中還元剤と接触することによつて達成さ
れる。In the case of the aralkyl group of the hydroxyl protecting group, it is achieved by contacting the corresponding compound with a reducing agent in an inert solvent.
使用される不活性溶剤と還元剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属又は硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物をあげることができるが、好適にはアルカリ金属であ
る。アルカリ金属との反応は液体アンモニア又は液体ア
ンモニアとエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類との混合溶剤中で好適に行われ、アルカリ金属硫
化物との反応はメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれらの有機溶剤と水の混合溶剤中で好適に
行われる。Examples of the inert solvent and the reducing agent used include alkali metals such as lithium, sodium and potassium or alkali metal sulfides such as sodium sulfide and potassium sulfide, but alkali metals are preferable. The reaction with the alkali metal is preferably carried out in liquid ammonia or a mixed solvent of liquid ammonia and ethers, such as ethers such as tetrahydrofuran, and the reaction with the alkali metal sulfide is methanol, alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, It is preferably carried out in an ether such as dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water.
反応温度はアルカリ金属との反応では−78℃乃至−20℃
であり、アルカリ金属硫化物との反応では０℃乃至100
℃であり、反応に要する時間は通常20分間乃至６時間で
ある。The reaction temperature is -78 ℃ to -20 ℃ in the reaction with alkali metal.
And 0 ° C to 100 for reaction with alkali metal sulfides.
The reaction time is usually 20 minutes to 6 hours.
さらに保護基がｐ−メトキシベンジル基の場合にはセリ
ウムアンモニウムフルオライドと含水アセトン中、室温
付近で処理することによつても除去され、又はジクロロ
ジシアノベンゾキノン、過硫酸ナトリウム等の酸化剤に
よつても除去される。Further, when the protecting group is a p-methoxybenzyl group, it can be removed even by treating with cerium ammonium fluoride and water-containing acetone at around room temperature, or with an oxidizing agent such as dichlorodicyanobenzoquinone or sodium persulfate. Is also removed.
水酸基の保護基が複素環基、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシを置換分として有するメチル基又は１−アル
コキシエチル基の場合は酸と接触させることにより容易
に達成される。使用される酸としては例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフアースルホン酸な
どの有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適
に使用される。反応は溶剤の存在下または不存在下で実
施されるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方
が好ましく、使用される溶剤としては本反応に関与しな
ければ特に限定はなく例えば水；メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤が好適に使用される。反応温度には特に限定はなく室
温乃至溶剤の還流温度で行われる。When the hydroxyl-protecting group is a heterocyclic group, a methyl group having alkoxy or aralkyloxy as a substituent or a 1-alkoxyethyl group, it can be easily achieved by contacting with an acid. Examples of the acid used include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid; hydrochloric acid. Mineral acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid are preferably used. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, but it is preferable to use a solvent to smoothly carry out the reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example water. Alcohols such as methanol and ethanol; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; or mixed solvents of these organic solvents and water are preferably used. The reaction temperature is not particularly limited and may be room temperature to the reflux temperature of the solvent.
又反応に要する時間は30分間乃至10時間である。The reaction time is 30 minutes to 10 hours.
水酸基の保護基がトリ低級アルキル若しくはジアリール
低級アルキルシリル基の場合は水あるいは酸または塩基
を含有する水と接触させることにより容易に達成され
る。酸または塩基を含有する水を使用する場合に含有さ
れる酸または塩基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸
塩のような塩基が特に限定なく使用される。反応は溶剤
として水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではない。他
の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールな
どのアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶剤が使用
される。反応温度には特に限定はないが通常は室温で好
適に行なわれる。反応に要する時間は30分間乃至５時間
である。又保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ
−ブチルジフエニルシリル基の場合にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類の存在下フツ化テ
トラブチルアンモニウムと室温付近で20分間乃至３時間
処理することによつても達成される。When the hydroxyl-protecting group is a tri-lower alkyl or diaryl lower alkylsilyl group, it can be easily achieved by contacting with water or water containing an acid or a base. When water containing an acid or a base is used, examples of the acid or base contained include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid and malonic acid; hydrochloric acid,
Acids such as mineral acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid, or hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals such as potassium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metals and alkaline earth metals such as potassium carbonate and calcium carbonate. Bases such as carbonates are used without particular limitation. If water is used as a solvent in the reaction, another solvent is not particularly necessary. When another solvent is used, a mixed solvent of water with an organic solvent such as ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol is used. The reaction temperature is not particularly limited, but usually room temperature is suitable. The time required for the reaction is 30 minutes to 5 hours. Further, the protecting group is a t-butyldimethylsilyl group or t
In the case of -butyldiphenylsilyl group, it can also be achieved by treating with tetrabutylammonium fluoride in the presence of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane at around room temperature for 20 minutes to 3 hours.
反応終了後、水酸基の保護基を除去する反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応終了後、適宜溶剤を減圧で留去するか、留去しないで
反応混合物を氷水にあけ必要に応じて中和して、次いで
適当な有機溶剤を加えて抽出を行ない、抽出液を水洗し
乾燥した後、抽出液より溶剤を留去することによつて得
られる。After completion of the reaction, the target compound of the reaction for removing the hydroxyl protecting group is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is appropriately distilled off under reduced pressure, or the reaction mixture is not distilled off, and the reaction mixture is poured into ice water to neutralize as necessary, and then an appropriate organic solvent is added for extraction, and the extract is washed with water. It is obtained by distilling the solvent from the extract after drying.
ヒドロキシメチル体をホルミル体に変換する反応は１級
アルコールをアルデヒドに酸化する通常の方法に従つて
行われる。この際Ｒ1及びＲ3は水酸基の保護基である必
要がある。The reaction of converting the hydroxymethyl form into the formyl form is carried out according to the usual method of oxidizing a primary alcohol into an aldehyde. At this time, R 1 and R 3 must be protective groups for hydroxyl groups.
使用される酸化剤としては例えば無水クロム酸、無水ク
ロム酸−ピリジン錯塩（Collins試薬）、無水クロム酸
−濃硫酸−水（Jones試薬）、重クロム酸ナトリウム、
重クロム酸カリウムなどのクロム酸類；Ｎ−ブロムアセ
トアミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロムフタ
ルイミド、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミドなどの有機活性ハロ
ゲン化合物；アルミニウム−tert−ブトキシド、アルミ
ニウムイソプロポキシドなどのアルミニウムアルコキシ
ド類；ジメチルスルホキシド−ジシクロカルボジイミ
ド；ピリジン−無水硫酸−ジメチルスルホキシドなどが
好適に用いられる。Examples of the oxidizing agent used include chromic anhydride, chromic anhydride-pyridine complex salt (Collins reagent), chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-water (Jones reagent), sodium dichromate,
Chromic acids such as potassium dichromate; N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide, N-chloro-p-toluenesulfonamide,
Organic active halogen compounds such as N-chlorobenzenesulfonamide; aluminum alkoxides such as aluminum-tert-butoxide and aluminum isopropoxide; dimethylsulfoxide-dicyclocarbodiimide; pyridine-sulfuric anhydride-dimethylsulfoxide are preferably used.
反応は、不活性有機溶剤中で、好適に行われ、使用され
溶剤としては、例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類又
はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類をあげ
ることができる。The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, and examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, ethers, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, Mention may be made of ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
反応温度は０℃乃至室温であり、反応に要する時間は通
常３０分間乃至３時間である。The reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, and the time required for the reaction is usually 30 minutes to 3 hours.
反応終了後、目的のホルミル体は常法に従つて反応混合
物から採取される。例えば反応終了後、不溶物が存在す
る場合には別して、氷水にあけ、適宜中和した後、水
不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによつ
て得ることができる。After completion of the reaction, the target formyl compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, if insoluble matter is present, the solution can be obtained separately by pouring into ice water, neutralizing appropriately, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the solvent.
さらに、所望によりホルミル基を常法に従つて保護する
こともできる。例えば相当するチオール又はアルコール
類と、ｐ−トルエンスルホン酸、ボロントリフルオライ
ドのような酸の存在下室温付近で、１時間乃至24時間反
応させることによつてアセタールイヒ又はチオアセター
ル化の保護が達成される。Further, if desired, the formyl group can be protected by a conventional method. For example, protection of acetal and thioacetalization is achieved by reacting with a corresponding thiol or alcohol in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid or boron trifluoride at around room temperature for 1 to 24 hours. To be done.
ホルミル体をカルボキシ体に変換する反応はアルデヒド
をカルボン酸に酸化する通常の方法に従つて行われる。
この際、Ｒ1及びＲ3は水酸基の保護基である必要があ
る。The reaction for converting the formyl form to the carboxy form is carried out according to the usual method of oxidizing an aldehyde to a carboxylic acid.
At this time, R 1 and R 3 need to be hydroxyl-protecting groups.
使用される酸化剤として例えば無水クロム酸−濃硫酸−
水（Jones試薬）、過マンガン酸カリウム−水酸化ナト
リウム若しくは炭酸ナトリウム、酸化銀、重クロム酸カ
リウム−硫酸等をあげることができる。Examples of the oxidizing agent used include chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-
Examples thereof include water (Jones reagent), potassium permanganate-sodium hydroxide or sodium carbonate, silver oxide, potassium dichromate-sulfuric acid.
反応は通常アセトンのようなケトン類、水又は水とメ
タノール、エタノールのようなアルコールとの混合溶剤
中で行われる。The reaction is usually carried out in a ketone such as acetone, water or a mixed solvent of water and an alcohol such as methanol or ethanol.
反応温度は−30℃乃至100℃であり、反応に要する時間
は通常30分間乃至５時間である。The reaction temperature is −30 ° C. to 100 ° C., and the time required for the reaction is usually 30 minutes to 5 hours.
又はヒドロキシメチル体を原料として、本反応を行う
と、直接カルボキシ化合物を得ることもできる。Alternatively, a carboxy compound can be directly obtained by carrying out this reaction using a hydroxymethyl compound as a raw material.
なお、Jones試薬の場合には試薬の量及び反応条件を調
節することによつて、アルコールからアルデヒド又はア
ルコールからカルボン酸を選択的に得ることもできる。In the case of Jones reagent, it is possible to selectively obtain aldehyde from alcohol or carboxylic acid from alcohol by adjusting the amount of reagent and the reaction conditions.
反応終了後、目的のカルボキシ体は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応混合物を氷水にあけ、
溶液がアルカリの場合には、希酸で酸性とした後、水不
混和性有機溶液で抽出し、溶剤を留去することによつて
得ることができる。After completion of the reaction, the desired carboxy derivative is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, pouring the reaction mixture into ice water,
When the solution is alkaline, it can be obtained by acidifying with a dilute acid, extracting with a water-immiscible organic solution, and distilling off the solvent.
カルボキシ基を保護する反応は溶剤の存在下または不存
在下でエステル化剤と接触させることによつて行なわれ
る。使用されるエステル化剤としては、例えばジアゾメ
タン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパン、ジアゾイ
ソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブタンなどのジアゾアルカン
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ｎ−ブタノールなどのエステル基
を形成するアルコール類と塩酸、臭化水素酸若しくは硫
酸などの鉱酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸；臭
化メチル、臭化エチル、ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミド、ｐ−ブロモベンジルブロミド、フエナミルブロ
ミド、ジフエニルメチルクロリド、臭化ベンゼン、臭化
トルエンのようなハライドと水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基が好適に用いら
れる。ジアゾアルカン類を用いる場合は反応は溶剤の存
在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく例えばエチルエーテ
ル、ジオキサンなどのエーテル類が好適である。反応温
度には限定はないが副反応を抑え且つジアゾアルカン類
の分解を防ぐため比較的低温で行なうのが望ましく通常
は氷冷下で好適に行なわれる。酸の存在下でアルコール
類を用いる場合は通常溶剤として過剰のアルコール類が
好適に使用される。反応温度は特に限定はないが室温乃
至使用されるアルコール類の還流温度付近で好適に行な
われる。反応時間は主に反応温度、使用されるアルコー
ル類の種類によつて異なるが約１時間乃至２日間であ
る。The reaction protecting the carboxy group is carried out by contacting with an esterifying agent in the presence or absence of a solvent. Examples of the esterifying agent to be used include diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane, diazo-n-propane, diazoisopropane and diazo-n-butane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol and the like. Forming an ester group with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; methyl bromide, ethyl bromide, benzyl chloride Halides such as benzyl bromide, p-bromobenzyl bromide, phenamyl bromide, diphenylmethyl chloride, benzene bromide and toluene and bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium carbonate are preferably used. . When diazoalkanes are used, the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and ethers such as ethyl ether and dioxane are preferable. Although the reaction temperature is not limited, it is preferably carried out at a relatively low temperature in order to suppress side reactions and to prevent decomposition of diazoalkanes, and usually it is preferably carried out under ice cooling. When alcohols are used in the presence of an acid, excess alcohols are usually preferably used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferably carried out at room temperature or around the reflux temperature of the alcohol used. The reaction time is about 1 hour to 2 days, varying mainly depending on the reaction temperature and the type of alcohol used.
又、保護基がアリール基の場合には、相当するカルボン
酸とフエノール、クレゾールのようなフエノール類を脱
水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド類）の
存在下室温付近で、１時間乃至５時間反応させることに
よつても行われる。When the protecting group is an aryl group, the corresponding carboxylic acid and phenols such as phenol and cresol are reacted in the presence of a dehydrating agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide) at room temperature for about 1 to 5 hours. It is also done by.
反応終了後、保護化反応の目的化合物は常法に従つて反
応混合物から採取される。例えば反応終了後、反応混合
物より溶剤を留去することによつて、さらに必要に応じ
て生成物を有機溶剤に溶解し、有機溶剤層を重炭酸ナト
リウム水溶液あるいは炭酸ナトリウム水溶液などの炭酸
アルカリ水溶液を用いて洗浄し乾燥した後、有機溶剤層
より溶剤を留去することによつて得られる。After completion of the reaction, the target compound of the protection reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off from the reaction mixture to further dissolve the product in an organic solvent as necessary, and the organic solvent layer is treated with an aqueous solution of an alkali carbonate such as an aqueous solution of sodium bicarbonate or an aqueous solution of sodium carbonate. It can be obtained by washing with an organic solvent layer, drying and then distilling off the solvent from the organic solvent layer.
第６工程乃至第７工程は、化合物(III)におけるＺ体(II
Ib)から化合物(V)を別途に製造する工程である。The sixth step to the seventh step are the Z form (II) in the compound (III).
In this step, compound (V) is separately produced from Ib).
第６工程は、一般式(IVb)を有するエポキシ体を製造す
る工程で、化合物(IIIb)を酸化することによつて達成さ
れる。The sixth step is a step of producing an epoxy compound having the general formula (IVb) and is accomplished by oxidizing the compound (IIIb).
本工程は、前記第２工程と同様に行われる。This step is performed in the same manner as the second step.
第７工程は、化合物(V)を製造する工程で、化合物(IVb)
の水酸基を保護し（第１段階）、一般式 （式中、Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なつてＣ1−Ｃ4の
アルキル基を示し、Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、2,2,6,6−テトラメチルピペリジノ、ジエチ
ルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジシクロヘキシルア
ミノ、ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミノのような第二
級アミン残基を示す。） を有するアルミニウム化合物と反応させた後（第２段
階）、水酸基の保護基を除去すること（第３段階）によ
つて達成される。The seventh step is a step of producing compound (V), which is compound (IVb)
Protecting the hydroxyl groups of (first stage), the general formula (In the formula, R 9 and R 10 are the same or different and each represents a C 1 -C 4 alkyl group, and W is pyrrolidino, piperidino, morpholino, 2,2,6,6-tetramethylpiperidino, diethylamino. , A secondary amine residue such as di-t-butylamino, dicyclohexylamino, or t-butyl-cyclohexylamino is shown) (2nd step), and then a hydroxyl-protecting group is added. This is achieved by removing (third stage).
水酸基を保護する第１段階の反応は、常法に従つて化合
物(IVb)を保護基を形成する化合物と接触させることに
よつて行なわれる。使用される保護基を形成する化合物
としては例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、
ナフタリンカルボン酸のようなカルボン酸若しくはその
反応性誘導体；ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、
ｐ−ニトロベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジルブ
ロミドのようなアラルキルハライド化合物；ジヒドロピ
ラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチオフエン、４−
メトキシ−5,6−ジヒドロ−(2H)ピランのような５若し
くは６員環状の複素環化合物；メトキシメチルクロリ
ド、エトキシエチルクロリド、ベンジルオキシメチルク
ロリドのようなアルコキシ若しくはアラルキルオキシ置
換アルキルハライド化合物；メチルビニルエーテル、エ
チルビニルエーテルのような不飽和エーテル類；ヘキサ
メチルジシラサン、トリメチルシリルクロリド、トリ−
ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド、ジフエニルｔ−ブチルシリルクロリドのよ
うなシリル化合物などをあげることができる。The first-step reaction for protecting the hydroxyl group is carried out by bringing the compound (IVb) into contact with the compound forming the protecting group according to a conventional method. Examples of the compound forming a protective group used include acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid,
Carboxylic acids such as naphthalenecarboxylic acid or reactive derivatives thereof; benzyl chloride, benzyl bromide,
Aralkyl halide compounds such as p-nitrobenzyl bromide and p-methoxybenzyl bromide; dihydropyran, dihydrothiopyran, dihydrothiophene, 4-
5- or 6-membered cyclic heterocyclic compounds such as methoxy-5,6-dihydro- (2H) pyran; alkoxy or aralkyloxy substituted alkyl halide compounds such as methoxymethyl chloride, ethoxyethyl chloride, benzyloxymethyl chloride; methyl Unsaturated ethers such as vinyl ether and ethyl vinyl ether; hexamethyldisilazane, trimethylsilyl chloride, tri-
Examples thereof include silyl compounds such as n-propylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride and diphenyl t-butylsilyl chloride.
カルボン酸化合物を使用する場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下に好適に行わ
れる。When a carboxylic acid compound is used, it is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酢酸クロリ
ド、酢酸ブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブ
ロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハライド化合物
又は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物をあげることができ、本誘導体を使用する場
合には、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの
ような有機塩基の存在下に好適に行われる。Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid halide compounds such as acetic acid chloride, acetic acid bromide, benzoyl chloride, benzoyl bromide and naphthoyl chloride, or acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride and benzoic anhydride. This derivative is preferably used in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline.
本反応は溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキ
サンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、クロルベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類をあげることができるが、好適には炭化
水素類である。This reaction is carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent used include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and n-hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene, ethers, tetrahydrofuran and dioxane. Examples thereof include ethers, acetone, and ketones such as methyl ethyl ketone, and hydrocarbons are preferable.
反応温度は通常０℃〜100℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度、溶剤等により異なるが、30分間
乃至６時間である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., and the time required for the reaction is 30 minutes to 6 hours, varying depending on the reaction reagent, reaction temperature, solvent and the like.
アラルキルハライド化合物、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシ置換アルキルハライド化合物又はシリル化合
物を使用する場合には、不活性溶剤中化合物(IVb)を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水素化物と反応させ、化合物(IVb)のアルカリ金属塩を
製造した後に、相当するハライド化合物又はジシラザン
のようなシリル化試薬を反応させることによつて達成さ
れる。When using an aralkyl halide compound, an alkoxy or aralkyloxy-substituted alkyl halide compound or a silyl compound, the compound (IVb) is reacted with an alkali metal hydride such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an inert solvent to give a compound. This is achieved by preparing the alkali metal salt of (IVb) and then reacting with the corresponding halide compound or a silylating reagent such as disilazane.
使用する不活性溶剤は反応に関与しなければ特に限定さ
れないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミ
ドのようなアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル
のようなニトリル類又はジメチルスルホキシドのような
スルホキシド類をあげることができるが、好適にはアミ
ド類である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoryltriamide, acetonitrile, benzonitrile. Examples thereof include nitriles such as ## STR3 ## and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and amides are preferable.
反応温度は０℃乃至100℃であり、反応に要する時間は
反応試剤、反応温度等により異なるが通常10分間乃至３
時間である。The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, and the time required for the reaction varies depending on the reaction reagent, reaction temperature, etc., but is usually 10 minutes to 3 ° C.
It's time.
又、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
に、化合物(IVb)と相当するハライド化合物を反応させ
ることもできる。In addition, the compound (IVb) is reacted with a corresponding halide compound in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine or an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate. You can also
５若しくは６員環状の複素環化合物又は不飽和エーテル
類を使用する場合には、反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下少量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸またはピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフア−スルホン
酸のような有機酸の存在下で実施される。When using a 5- or 6-membered cyclic heterocyclic compound or unsaturated ethers, the reaction is carried out in the presence or absence of an inert solvent with a small amount of an acid such as a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. It is carried out in the presence of an organic acid such as picric acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid.
使用される溶剤としては反応に関与しなければ特に制限
されないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類又はベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類
をあげることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素
類である。又、不活性溶剤の不存在下、溶剤を兼ねて複
素環化合物又はビニルエーテル化合物を過剰に使用する
ことによつても反応は行われる。The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, ethers, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene can be mentioned, but halogenated hydrocarbons are preferable. The reaction can also be carried out in the absence of an inert solvent by using an excessive amount of the heterocyclic compound or vinyl ether compound which also serves as a solvent.
反応温度は通常０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度等により異なるが、30分間乃至３
時間である。The reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C, and the time required for the reaction varies depending on the reaction reagent, reaction temperature, etc., but is 30 minutes to 3 minutes.
It's time.
以上の各反応終了後、水酸基の保護された目的化合物は
常法に従つて反応混合物から採取される。例えば、反応
混合物を氷水にあけ不溶物が存在する場合には別した
後、溶液が酸性又はアルカリ性の場合には適宜中和し、
水不混和性有機溶剤で抽出した後、溶剤を留去すること
により得ることができる。さらに必要ならば常法、例え
ばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフィ
ー、再結晶法などを用いてさらに精製することができ
る。After completion of each of the above reactions, the target compound with protected hydroxyl groups is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is poured into ice water and separated if insoluble matter is present, and then neutralized as appropriate when the solution is acidic or alkaline,
It can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent and then distilling off the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method such as column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization method and the like.
上記保護基のうち、好適にはジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルのようなシリル基又
は複素環基である。Of the above protecting groups, a silyl group such as dimethyl-t-butylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl or a heterocyclic group is preferable.
化合物(IVb)の水酸基が保護された化合物(IVb′)と化合
物(VIII)の第２段階の反応は、不活性溶剤中で製造した
化合物(VIII)と化合物(IVb′)を反応させることによつ
て行われる。The second-step reaction of the compound (IVb ') in which the hydroxyl group of the compound (IVb) is protected and the compound (VIII) is to react the compound (VIII) and the compound (IVb') prepared in an inert solvent. It will be done.
化合物(VIII)は、不活性溶剤中、一般式 Ｈ−Ｗ (IX) （式中、Ｗは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る第２級アミンを、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、フエニルフエニルリチウムのような有機リチウム化
合物と反応させ、一般式 Ｗ−Li (X) （式中、Ｗは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物を製造した後、一般式 （式中、Ｒ9，Ｒ10及びＸは、前述したものと同意義を
示す。） を有する化合物と反応させることによつて行われる。Compound (VIII) is obtained by reacting a secondary amine having the general formula H-W (IX) (wherein W has the same meaning as described above) in an inert solvent with methyllithium or n-butyl. After reacting with an organolithium compound such as lithium or phenylphenyllithium to prepare a compound having the general formula W-Li (X) (wherein W has the same meaning as described above), General formula (In the formula, R 9 , R 10 and X have the same meanings as described above).
上記反応に使用される不活性溶剤は、前記第１工程の溶
剤と同様のものであり、各段階の反応温度は、いづれも
−５℃乃至２５℃であり、反応に要する時間は、１０分
間乃至１時間である。The inert solvent used in the above reaction is the same as the solvent in the first step, the reaction temperature in each step is -5 ° C to 25 ° C, and the time required for the reaction is 10 minutes. To 1 hour.
化合物(IVb′)と化合物(VIII)との反応に使用される不
活性溶剤は、化合物(VIII)を製造する際に使用されるも
のと同様であり、反応温度は、−５℃乃至２５℃であ
り、反応に要する時間は、３０分間乃至３時間である。The inert solvent used for the reaction between the compound (IVb ′) and the compound (VIII) is the same as that used for producing the compound (VIII), and the reaction temperature is −5 ° C. to 25 ° C. And the time required for the reaction is 30 minutes to 3 hours.
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つて、反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、反応混合物
に氷水を加えて水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤
を留去することによつて得られる。After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, ice water is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent, and the organic solvent is distilled off.
化合物(IVb′)と化合物(VIII)との反応で得られた化合
物における水酸基の保護基を除去する第３段階の反応
は、前記第５工程における相当する反応と同様に行われ
る。The reaction of the third step for removing the hydroxyl-protecting group in the compound obtained by the reaction of compound (IVb ′) and compound (VIII) is carried out in the same manner as the corresponding reaction in the fifth step.
（発明の効果） 本発明により得られる化合物(I)は、通常の方法に従つ
て、容易に優れた薬理活性を有するイソプロスタサイク
リン誘導体に導くことができる。(Effects of the Invention) The compound (I) obtained by the present invention can be easily converted into an isoprostacyclin derivative having excellent pharmacological activity by a conventional method.
上記式中、Ｒ4，Ａ′及びＢは、前述したものと同意義
を示し、Ｒ1 a，Ｒ2 a及びＲ3 aは、同一又は異なつて、水
酸基の保護基を示す。 In the above formula, R 4 , A ′ and B have the same meanings as described above, and R 1 a , R 2 a and R 3 a are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group.
第８工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、一般式(XII)を有する化合物を還
元剤と処理することによつて達成される。The eighth step is a step for producing a compound having the general formula (XIII), which is accomplished by treating the compound having the general formula (XII) with a reducing agent in an inert solvent.
なお、本工程の原料化合物(XII)は、所望により、化合
物(I)において、Ｒ1が水素原子であり、Ａに含まれる水
酸基が保護されていない化合物の水酸基を前記第７工程
の相当する反応と同様に保護ることによつても得られ
る。The starting compound (XII) of this step corresponds to the hydroxyl group of the compound (I) in which R 1 is a hydrogen atom and the hydroxyl group contained in A is not protected, if desired in the above-mentioned 7th step. It can also be obtained by protection as in the reaction.
使用される還元剤としては、例えばリチウムアルミニウ
ムヒドリド、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド、ア
ルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウム化合物
であり得、好適にはアルミニウムヒドリドである。The reducing agent used may be an aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride, aluminum hydride, preferably aluminum hydride.
又、反応は、必要ならば添加剤として、塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸の存在下に行うことができる。The reaction can also be carried out in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, if necessary as an additive.
使用される不活性溶剤は、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類又はメチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類であり得、好適には、エーテル類であ
る。The inert solvent used is, for example, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. It is preferably ethers.
反応温度は、−１００℃乃至０℃であり、好適には、−
７８℃乃至−３０℃である。又、反応に要する時間は、
通常10分乃至２時間である。The reaction temperature is −100 ° C. to 0 ° C., and preferably −
It is 78 ° C to -30 ° C. Also, the time required for the reaction is
It is usually 10 minutes to 2 hours.
反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応終了後、氷水にあけ、適宜中和
した後、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去する
ことによつて得ることができる。After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, it can be obtained by pouring in ice water, neutralizing appropriately, extracting with a water-immiscible organic solvent, and distilling off the solvent.
さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, recrystallization method and the like.
第９工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中（例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキド、ジメチルホルムアミド等の極性溶剤
中）、一般式 （式中、Ｘは、前述したものと同意義を示しＭは、リチ
ウム ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属を示
す。） を有する化合物と化合物(XIII)のアルカリ金属塩を室温
付近で、５乃至２４時間反応させることによつて達成さ
れる。The ninth step is a step for producing a compound having the general formula (XIV), which is carried out in an inert solvent (for example, in a polar solvent such as tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, etc.) (Wherein X represents the same meaning as described above and M represents an alkali metal such as lithium sodium and potassium) and an alkali metal salt of the compound (XIII) at room temperature near 5 to It is achieved by reacting for 24 hours.
第１０工程は、一般式(XV)を有するイソカルバサイクリ
ン類を製造する工程で、化合物(XIV)において、Ａ′が
式 を有する基（式中、Ｒ3 a，Ｒ4 a及びＢは、前述したもの
と同意義を示す。）である化合物(XIVa)に含まれる水酸
基の保護基を除去することによつて達成され、本工程
は、前記第５工程の相当する反応と同様に行われる。The tenth step is a step of producing isocarbacyclines having the general formula (XV), wherein in the compound (XIV), A ′ is It is achieved by removing the hydroxyl-protecting group contained in the compound (XIVa), which is a group having the formula (wherein R 3 a , R 4 a and B have the same meanings as described above). This step is performed in the same manner as the corresponding reaction in the fifth step.
第１１工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(XIV)において、Ａ′が式-CH2OR2 aを有
する基（式中、Ｒ2 aは、前述したものと同意義を示
す。）である化合物(XIVb)のＲ2 aを除去することによつ
て達成される。The eleventh step is a step of producing a compound having the general formula (XVI), wherein in the compound (XIV), A ′ is a group having the formula —CH 2 OR 2 a (in the formula, R 2 a is as described above). Which has the same meaning as the above.) Is removed by removing R 2 a of the compound (XIVb).
本工程は、前記第５工程の相当する反応と同様に行われ
るが、水酸基の保護を適宜選択することによつて、Ｒ1 a
を除去することなく、Ｒ2 aを除去することができる。従
つて、Ｒ2 aは、好適には、Ｒ1 aと同一の反応条件で除去
されない保護基である。This step is performed in the same manner as the corresponding reaction in the fifth step, but by appropriately selecting the protection of the hydroxyl group, R 1 a
R 2 a can be removed without removing Therefore, R 2 a is preferably a protecting group that is not removed under the same reaction conditions as R 1 a .
又、Ｒ1 aとＲ2 aが同時に除去された化合物を用いても、
以下に述べる第１２乃至第１４工程の反応を行うことも
できる。Also, when a compound in which R 1 a and R 2 a are simultaneously removed is used,
It is also possible to carry out the reactions of the 12th to 14th steps described below.
第１２工程は、一般式(XVII)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中（例えば、エーテルのようなエー
テル類中）、化合物(XVI)を酸化剤（例えばクロム酸−
ピリジン錯体）と、室温付近で30分間乃至５時間反応さ
せることによつて達成される。The twelfth step is a step of producing a compound having the general formula (XVII), which comprises reacting the compound (XVI) with an oxidizing agent (for example, chromic acid
Pyridine complex) for about 30 minutes to 5 hours at room temperature.
第１３工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中（例えば、ジメトキシエタンの
ようなエーテル類中）、化合物(XVII)を一般式 （式中、Ｒ4，Ｒ9及びＭは、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と室温付近で１時間乃至１０時間反応さ
せることによつて達成される。The thirteenth step is a step for producing a compound having the general formula (XVIII), wherein the compound (XVII) is prepared by reacting the compound of the general formula (XVII) (Wherein R 4 , R 9 and M have the same meanings as described above) and the reaction is carried out at room temperature for about 1 to 10 hours.
第１４工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中（例えば、メタノールのようなア
ルコール中）、化合物(XVIII)を還元剤（例えば水素化
ホウ素ナトリウム）と、室温付近で30分間乃至２時間処
理することによつて達成される。The fourteenth step is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which comprises reacting the compound (XVIII) with a reducing agent (for example, sodium borohydride) in an inert solvent (for example, alcohol such as methanol). It is achieved by treating at room temperature for 30 minutes to 2 hours.
第１５工程は、化合物(XV)において、Ｂがトランス−ビ
ニレン基である化合物(XVa)を製造する工程で、化合物
(XIX)に含まれる水酸基の保護基を除去することによつ
て達成され、本工程は、前記第５工程と同様に行われ
る。The 15th step is a step of producing a compound (XVa) in which B is a trans-vinylene group in the compound (XV).
This is achieved by removing the hydroxyl-protecting group contained in (XIX), and this step is performed in the same manner as in the fifth step.
第１６工程は、一般式(XXI)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(I)において、Ａがカルボキシ基であ
り、Ｒ1がＲ1 aである化合物(XX)を、不活性溶剤中（例
えば、テトラヒドロフラン中）、ジボラン又はボランと
室温付近で３０分間乃至５時間反応させた後、得られた
ヒドロキシメチル体を前記第１２工程と同様に酸化する
ことによつて行われる。16th step is a step for preparing a compound having the general formula (XXI), in the compound (I), A is a carboxy group, compounds wherein R 1 is R 1 a a (XX), an inert solvent (For example, in tetrahydrofuran), after reacting with diborane or borane at room temperature for about 30 minutes to 5 hours, the resulting hydroxymethyl compound is oxidized in the same manner as in the 12th step.
本工程の原料化合物(XX)は、化合物(I)において、Ａに
含まれるカルボキシ基の保護基を加水分解反応（例え
ば、含水メタノール中で、水酸化ナトリウムと室温付近
で３０分間乃至１０時間反応させること）により除去し
ても得ることができる。The starting material compound (XX) in this step is a compound (I) in which a protecting group of the carboxy group contained in A is hydrolyzed (for example, in water-containing methanol, reacted with sodium hydroxide at room temperature for about 30 minutes to 10 hours). It can also be obtained by removing it.
第１７工程は、一般式(XXII)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(XXI)を前記一般式(XXIV)を有する化合
物と第１３工程と同様に反応させることによつて行われ
る。The 17th step is a step for producing a compound having the general formula (XXII), and is carried out by reacting compound (XXI) with the compound having the general formula (XXIV) in the same manner as in the 13th step.
なお、本工程の原料化合物(XXI)は、化合物(I)におい
て、Ａが保護されたホルミル基である化合物を希酸（例
えば塩酸）と室温付近で３０分間乃至３時間反応させる
ことによつても得られる。The starting compound (XXI) in this step is obtained by reacting the compound (I), in which A is a protected formyl group, with a dilute acid (eg, hydrochloric acid) at room temperature for about 30 minutes to 3 hours. Can also be obtained.
第１８工程は、化合物(XII)において、Ａ′が式 （式中、Ｒ3 a及びＲ4は、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物を製造する工程で、化合
物(XXII)を前記第１４工程と同様に還元した後、前記第
７工程の相当する反応と同様に水酸基を保護することに
よつて行われる。In the 18th step, in the compound (XII), A ′ is represented by the formula (Wherein R 3 a and R 4 have the same meanings as defined above), and after the compound (XXII) is reduced in the same manner as in the 14th step, It is carried out by protecting the hydroxyl groups as in the corresponding reaction in the seventh step.
次に実施例及び参考例をあげて、本発明を具体的に説明
する。Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples.
実施例１． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラピラニルオキ
シ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン）−
シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン及びその２−ヒドロ
キシ−(Z)−エチリデン異性体 ２．４７ｇの２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニ
ル−オキシ）−１−オクテニル〕−３−α−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−７−（メトキシカルボニル
メチレン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタンのトル
エン溶液６２ｍに１５〜２０℃にて２０％ジイソブチ
ルアルミニウム水素のトルエン溶液（15.1ｍ）を加え
30分間攪拌する。反応終了後、水性テトラヒドロフラン
を加え、析出する沈澱物を過し、液を水にあけエー
テルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥したのち溶媒を留
去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとより極性の低い部分より２−ヒドロ
キシ−（Ｚ）−エチリデン異性体９４０mgおよびより極
性の高い部分より２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン
異性体９３０mgが得られた。Example 1. 2β- [3α- (2-tetrahydropyranyloxy)-
1-octenyl] -3α- (2-tetrapyranyloxy) -7- (2-hydroxy- (E) -ethylidene)-
Cis-bicyclo [3,3,0] octane and its 2-hydroxy- (Z) -ethylidene isomer 2.47 g of 2β- [3α- (2-tetrahydropyranyl-oxy) -1-octenyl] -3- α- (2-Tetrahydropyranyloxy) -7- (methoxycarbonylmethylene) -cis-bicyclo [3,3,0] octane in a toluene solution of 62 m at 15 to 20 ° C. in a toluene solution of 20% diisobutylaluminum hydrogen ( 15.1m) added
Stir for 30 minutes. After completion of the reaction, aqueous tetrahydrofuran is added, the precipitated precipitate is filtered, the solution is poured into water and extracted with ether. The extract is washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 940 mg of 2-hydroxy- (Z) -ethylidene isomer from the less polar part and 930 mg of 2-hydroxy- (E) -ethylidene isomer from the more polar part. was gotten.
２−ヒドロキシ−（Ｚ）−エチリデン異性体 ＩＲスペクトル(Liq)νmaxcm-1； 3440,1024,982 ２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン異性体 ＩＲスペクトル(Liq)νmaxcm-1； 3440,1023,981 実施例２． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−１・(7)−
エポキシエチル−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル）−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデ
ン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（２００mg）
のベンゼン溶液（１．５ｍ）にバナジウムオキソ−ビ
ス−アセチルアセトナート〔VO(CH3COCH2COCH3)2〕（５
mg）を加え、次いでｔ−ブチルヒドロペルオキシド（４
３mg）を加えたのち室温で2.5時間攪拌する。反応終了
後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると２６〜４０％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より１９２mgの油状の目的化合物が得られた。2-Hydroxy- (Z) -ethylidene isomer IR spectrum (Liq) νmaxcm −1 ; 3440,1024,982 2-Hydroxy- (E) -ethylidene isomer IR spectrum (Liq) νmaxcm −1 ; 3440,1023,981 Example 2. 2β- [3α- (2-tetrahydropyranyloxy)-
1-octenyl] -3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -7- (2-hydroxy- (E) -1. (7)-
Epoxyethyl-cis-bicyclo [3,3,0] octane 2β- [3α- (2-tetrahydropyranyloxy)-
1-octenyl) -3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -7- (2-hydroxy- (E) -ethylidene) -cis-bicyclo [3,3,0] octane (200 mg)
Vanadium oxo benzene solution (1.5 m) - bis - acetylacetonate [VO (CH 3 COCH 2 COCH 3 ) 2 ] (5
mg) and then t-butyl hydroperoxide (4
3 mg) and then stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried (anhydrous sodium sulfate), and then the solvent is distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 192 mg of the oily target compound from the hexane outlet containing 26-40% ethyl acetate.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1； 3470,1040,1030,982cm-1 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.86(3H,br.t),3.15(1H,m),4.69(2H,br.s),5.0〜5.8(2
H,m) 実施例３． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｚ）−１(7)−エ
ポキシエチル）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル）−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−7,7−（２−ヒドロキシ−（Ｚ）−エチリデ
ン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（７３０m
g）、バナジウムオキソ−ビス−アセチルアセトナート
〔VO(acac)2〕（９mg）およびｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド（０．１６ｍ）を用い実施例２と同様に反応、
処理すると７００mgの油状の目的化合物が得られた。IR spectrum (Neat) ν max cm -1 ; 3470,1040,1030,982 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 0.86 (3H, br.t), 3.15 (1H, m), 4.69 (2H, br.s) , 5.0 ~ 5.8 (2
H, m) Example 3. 2β- [3α- (2-tetrahydropyranyloxy)-
1-octenyl] -3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -7- (2-hydroxy- (Z) -1 (7) -epoxyethyl) -cis-bicyclo [3,3,0] octane 2β- [ 3α- (2-tetrahydropyranyloxy)-
1-octenyl) -3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -7,7- (2-hydroxy- (Z) -ethylidene) -cis-bicyclo [3,3,0] octane (730 m
g), vanadium oxo-bis-acetylacetonate [VO (acac) 2 ] (9 mg) and t-butyl hydroperoxide (0.16 m) in the same manner as in Example 2,
Upon treatment, 700 mg of the oily target compound was obtained.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1；3450 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.85(3H,br.t),3.15(1H,m),4.69(2H,br.s),5.2〜5.8(2
H,m) ▲〔α〕23 D▼＝7.7°（Ｃ＝１，MeOH） なお、実施例２及び３の化合物又はそれらの水酸基の保
護基を除去した化合物を、不活性溶剤中（例えばテトラ
ヒドロフラン中）、ジフエニル、リチウムホスフイン 及び沃化メチルと処理すると、実施例１の化合物が得ら
れる。IR spectrum (Neat) ν maxcm -1; 3450 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm; 0.85 (3H, br.t), 3.15 (1H, m), 4.69 (2H, br.s), 5.2 to 5.8 (2
H, m) ▲ [α] 23 D ▼ = 7.7 ° (C = 1, MeOH) The compounds of Examples 2 and 3 or the compounds obtained by removing the protective groups of the hydroxyl groups thereof were treated in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran). Medium), diphenyl, lithium phosphine And with methyl iodide, the compound of Example 1 is obtained.
実施例４． ３−（1,2−ジヒドロキシエチル）−６β−〔３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニ
ル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シ
ス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン エポキシ体（実施例２の化合物；１９２mg）のメチレン
クロリド溶液（2.0ｍ）にオクトチタン酸イソプロピ
ル（0.14ｇ）を加え室温で４時間攪拌する。反応終了後
氷水にあけ５％硫酸を加えてエーテルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製する。３５〜６０％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より１３７mgの油状の目的化合物が得られた。Example 4. 3- (1,2-dihydroxyethyl) -6β- [3α-
(2-Tetrahydropyranyloxy) -1-octenyl] -7α- (2-tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,0] oct-2-ene epoxy compound (Compound of Example 2; 192 mg Isopropyl octotitanate (0.14 g) was added to the methylene chloride solution (2.0 m) in (4) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice water, 5% sulfuric acid is added, and the mixture is extracted with ether. The extract is washed with water and dried (anhydrous sodium sulfate), and then the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. From the hexane outflow portion containing 35-60% ethyl acetate, 137 mg of the oily target compound was obtained.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1； 3420,1200 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.88(3H,br.t),3.0(1H,br.),4.69(2H,br.s),5.2-5.8(2
H,m) ▲〔α〕23 D▼＝−22.9°（Ｃ＝１，MeOH） 実施例５． ３−（1,2−ジヒドロキシエチル）−６β−〔３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニ
ル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シ
ス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン エポキシ体（実施例３の化合物；0.67ｇ）のベンゼン溶
液（3.4ｍ）にピリジン（0.17ｍ）及びヘキサメチ
ルジシラザン（0.44ｍ）を加え、次いでトリメチルシ
リルクロリド（0.26ｍ）を加え室温で２０分攪拌す
る。反応終了後ベンゼン層を水で２回洗滌し、無水硫酸
ナトリウム(Na2SO4)と共に乾燥する。溶媒を留去すると
0.67ｇのシリル化体が得られる。一方2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジン（1.03ｍ）のベンゼン溶液（２８ｍ
）に氷冷下１５％ブチルリチウムヘキサン溶液（3.55
ｍ）を滴下する。３０分間攪拌したのち１５％ジエチ
ルアルミニウムクロリド−ヘキサン溶液７．１０ｍを
加えた。３０分後、前段で得たシリル体のベンゼン溶液
（5.5ｍ）を滴下し氷冷で１時間攪拌した。反応終了
後、反応液に水飽和エーテルを加え室温で３０分攪拌す
る。セライトで過したのち水洗、乾燥（Na2SO4）後溶
媒を留去するとアルコール体が得られる。このシリル体
のメタノール溶液（8.8ｍ）に水（3.0ｍ）及びフツ
化カリウム（0.19ｇ）を加え室温で２５分攪拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、
乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
る。３５−６５％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より油
状の目的化合物（0.52ｇ）が得られた。IR spectrum (Neat) ν maxcm -1 ; 3420,1200 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 0.88 (3H, br.t), 3.0 (1H, br.), 4.69 (2H, br.s), 5.2-5.8 ( 2
H, m) ▲ [α] 23 D ▼ = −22.9 ° (C = 1, MeOH) Example 5. 3- (1,2-dihydroxyethyl) -6β- [3α-
(2-Tetrahydropyranyloxy) -1-octenyl] -7α- (2-tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,0] oct-2-ene epoxy compound (Compound of Example 3; 0.67 Pyridine (0.17 m) and hexamethyldisilazane (0.44 m) are added to the benzene solution (3.4 m) of g), trimethylsilyl chloride (0.26 m) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. After completion of the reaction, the benzene layer is washed twice with water and dried with anhydrous sodium sulfate (Na 2 SO 4 ). When the solvent is distilled off
0.67 g of silylated product is obtained. Meanwhile, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (1.03m) in benzene (28m
15% butyllithium hexane solution (3.55
m) is added dropwise. After stirring for 30 minutes, 15% diethylaluminum chloride-hexane solution 7.10 m was added. After 30 minutes, a benzene solution (5.5 m) of the silyl compound obtained in the previous step was added dropwise, and the mixture was stirred with ice cooling for 1 hour. After completion of the reaction, water saturated ether is added to the reaction solution and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After passing through Celite, washing with water and drying (Na 2 SO 4 ), the solvent is distilled off to obtain an alcohol. Water (3.0 m) and potassium fluoride (0.19 g) were added to a methanol solution (8.8 m) of this silyl compound, and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water,
After drying (anhydrous sodium sulfate), the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. An oily target compound (0.52 g) was obtained from the outflow portion of hexane containing 35-65% ethyl acetate.
ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、実施例４で得
たものと同一であり、施光度（▲〔α〕23 D▼は−19.2
°（Ｃ＝１，MeOH）であつた。The IR spectrum and the NMR spectrum are the same as those obtained in Example 4, and the optical rotation (▲ [α] 23 D ▼ is -19.2.
(C = 1, MeOH).
実施例６． ３−（１−ヒドロキシ−２−トシルオキシエチル）−６
β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
−オクテニル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン ジオール体（実施例４の化合物；0.63ｇ）のピリジン溶
液（12.6ｍ）に氷冷下トシルクロリド（0.266g）を加
え０〜５℃に２１時間放置後、トシルクロリド（１００
mg）を追加し、さらに７３時間放置した。反応終了後、
水を加えてエーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
（硫酸ナトリウム）後溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。１５
−３０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より0.59ｇの油
状目的化合物が得られた。Example 6. 3- (1-hydroxy-2-tosyloxyethyl) -6
β- [3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -1
In a pyridine solution (12.6 m) of -octenyl] -7α- (2-tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,0] oct-2-ene diol (the compound of Example 4; 0.63 g). Tosyl chloride (0.266g) was added under ice cooling and left at 0-5 ° C for 21 hours.
mg) was added and the mixture was allowed to stand for 73 hours. After the reaction,
Add water and extract with ether. The extract is washed with water and dried (sodium sulfate), and the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. 15
From the hexane outlet containing -30% ethyl acetate, 0.59 g of the oily target compound was obtained.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1； 3420,1594,1030,812 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.88(3H,br.t),2.44(3H,s),4.68(2H,br.s),5.0-5.8(2H,
m),7.35(2H,d),7.82(2H,d) ▲〔α〕23 D▼＝−16.1°（Ｃ＝１，MeOH）。IR spectrum (Neat) ν maxcm -1 ; 3420,1594,1030,812 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 0.88 (3H, br.t), 2.44 (3H, s), 4.68 (2H, br.s), 5.0 -5.8 (2H,
m), 7.35 (2H, d), 7.82 (2H, d) ▲ [α] 23 D ▼ = -16.1 ° (C = 1, MeOH).
実施例７． ３−（1,2−エポキシエチル）−６β−３α−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニル〕−７α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシク
ロ〔3,3,0〕オクト−２−エン トシル体（実施例６の化合物；１００mg）と５％水酸化
カリウムのメタノール溶液（５ｍ）の混合溶液を室温
で２０分攪拌する。反応終了後、氷水にあけ酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製する。ヘキサンから１４
％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より６１mgの油状目的
化合物が得られた。Example 7. 3- (1,2-epoxyethyl) -6β-3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-octenyl] -7α
Mixing of-(2-tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,0] oct-2-entosyl compound (Compound of Example 6; 100 mg) and 5% potassium hydroxide in methanol (5 m) The solution is stirred at room temperature for 20 minutes. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried (anhydrous sodium sulfate), and then the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. 14 from hexane
61 mg of an oily target compound was obtained from the hexane outflow portion containing ethyl acetate.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1； 1039,1022 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.89(3H,br.t),2.8(2H,m),4.7(2H,br.s),5.0-5.72(2H,
m),5.83(1H,s) 実施例８ ３−（1,2−エポキシエチル）−６β−〔３α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシクロ〔3,3,
0〕オクト−２−エン 実施例５で得られたジオール体を用いて、実施例６及び
７と同様の反応を行い、目的化合物を得た。IR spectrum (Neat) ν maxcm -1 ; 1039,1022 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 0.89 (3H, br.t), 2.8 (2H, m), 4.7 (2H, br.s), 5.0-5.72 (2H ,
m), 5.83 (1H, s) Example 8 3- (1,2-epoxyethyl) -6β- [3α- (2-
Tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,
[0] Oct-2-ene Using the diol body obtained in Example 5, the same reaction as in Examples 6 and 7 was performed to obtain the target compound.
ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、実施例７と同
一ものが得られた。The same IR spectrum and NMR spectrum as in Example 7 were obtained.
参考例１． ３−（２−ヒドロキシエチル）−６β−〔３α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニル〕−７
α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシ
クロ〔3,3,0〕オクト−２−エン 水素化アルミニウムリチウム（８５mg）をエーテル（3.
4ｍ）に懸濁し、氷冷下塩化アルミニウム（１００m
g）のエーテル溶液（2.7ｍ）を滴下した。この溶液を
−７０℃に冷却し、エポキシ体（実施例７の化合物；0.
34ｇ）のエーテル溶液（4.1ｍ）を滴下し、３０分反
応後、４％水酸化ナトリウム溶液（0.4ｍ）を加え室
温で１時間攪拌した。不溶物を過し、液を濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製する。１５−２２％酢酸エチル含有ヘキサン流出
部より２３０mgの油状目的化合物が得られた。Reference example 1. 3- (2-hydroxyethyl) -6β- [3α- (2-
Tetrahydropyranyloxy) -1-octenyl] -7
α- (2-Tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo [3,3,0] oct-2-ene Lithium aluminum hydride (85 mg) was added to ether (3.
4m) and suspend under ice cooling aluminum chloride (100m
An ether solution (2.7 m) of g) was added dropwise. The solution was cooled to −70 ° C. and the epoxy compound (compound of Example 7;
34 g) of an ether solution (4.1 m) was added dropwise, the mixture was reacted for 30 minutes, 4% sodium hydroxide solution (0.4 m) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Pass insoluble matter, concentrate the solution,
The obtained residue is purified by silica gel column chromatography. 230 mg of the oily target compound was obtained from the outflow portion of hexane containing 15-22% ethyl acetate.
ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1； 3460,1036,1022,980 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δppm； 0.89(3H,br.t),3.0(1H,br.),4.70(2H,br.s),5.1-5.8(3
H,m) ▲〔α〕23 D▼＝−32.4°（Ｃ＝１，MeOH）IR spectrum (Neat) ν maxcm -1 ; 3460,1036,1022,980 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 0.89 (3H, br.t), 3.0 (1H, br.), 4.70 (2H, br.s), 5.1-5.8 (3
H, m) ▲ [α] 23 D ▼ ＝ −32.4 ° (C = 1, MeOH)
Claims (1)
原子又は水酸基の保護基を示す。）又は 式 を有する基［式中、Ｒ3は、水素原子又は水酸基の保護
基を示し、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基
（該置換基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示
す。）、置換されていてもよいアルケニル基（該置換基
は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）、置
換されていてもよいアルキニル基（該置換基は、ハロゲ
ン原子又は低級アルコキシ基を示す。）、置換されてい
てもよいシクロアルキル基（該置換基は、低級アルキル
基を示す。）又は式−（ＣＨ2）m−Ｑ−Ｒ5を有する基
〔式中Ｒ5は、置換されていてもよいシクロアルキル基
（該置換基は、低級アルキル基を示す。）又はアリール
基を示し、Ｑは、単結合、酸素原子又は硫黄原子を示
し、ｍは、１乃至５の整数を示す。〕を示し、Ｂは、エ
チレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示す。］を示
し、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の水酸基の保護基は、同一又は異
なって低級脂肪族若しくは芳香族アシル基、アラルキル
基、アルコキシ基を置換分として有するか有しない環内
に酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５乃至６員環状
の複素環基、アルコキシ基若しくはアラルキルオキシ基
を置換分として有するメチル基、１−アルコキシエチル
基又はトリ低級アルキル若しくはジアリール低級アルキ
ルシリル基を示す。1. A general formula An epoxyethylbicyclo compound having In the above formula, R 1 represents protection of a hydrogen atom or a hydroxyl group, A is a group having the formula —CH 2 OR 2 (in the formula, R 2 represents a hydrogen atom or a protective group of a hydroxyl group) or a formula. [Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R 4 represents an optionally substituted alkyl group (the substituent represents a halogen atom or a lower alkoxy group), An optionally substituted alkenyl group (the substituent represents a halogen atom or a lower alkoxy group), an optionally substituted alkynyl group (the substituent represents a halogen atom or a lower alkoxy group), It may be substituted cycloalkyl group (the substituent is a lower alkyl group.) or the formula - (CH 2) m -Q- R 5 group with [wherein R 5 is substituted Represents a good cycloalkyl group (wherein the substituent represents a lower alkyl group) or an aryl group, Q represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and m represents an integer of 1 to 5. ], And B represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group. ], The protecting group for the hydroxyl group of R 1 , R 2 or R 3 is the same or different and has a lower aliphatic or aromatic acyl group, an aralkyl group or an alkoxy group as a substituent or does not have an oxygen atom in the ring. Alternatively, it represents a 5- to 6-membered cyclic heterocyclic group containing a sulfur atom, a methyl group having an alkoxy group or an aralkyloxy group as a substituent, a 1-alkoxyethyl group, or a tri-lower alkyl or diaryl lower alkylsilyl group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61038671A JPH0625200B2 (en) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | Epoxy ethyl bicyclo compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61038671A JPH0625200B2 (en) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | Epoxy ethyl bicyclo compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195372A JPS62195372A (en) | 1987-08-28 |
| JPH0625200B2 true JPH0625200B2 (en) | 1994-04-06 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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-
1986
- 1986-02-24 JP JP61038671A patent/JPH0625200B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62195372A (en) | 1987-08-28 |
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