JPH0625200B2 - エポキシエチルビシクロ化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明は、イソカルバサイクリン類を選択的に合成する
ために有用なエポキシエチルビシクロ化合物に関するも
のである。

３−オキサイソカルバサイクリン類は、化学的安定性及
び生体内での安定性にすぐれ、血小板凝集阻害作用の強
い化合物である。その合成法は、例えば、特開昭60-181
041号公報等によつて、公知であるが、短い工程によ
り、選択的に目的とするイソカルバサイクリン類を得る
ためには、必ずしも十分な方法ではなかつた。

本願発明者らは、短い工程でかつ選択的にイソカルバサ
イクリン類を合成する方法について、鋭意検討を重ねた
結果、エポキシエチルビシクロ化合物が目的を達成する
ための重要中間体であることを見出して、本願発明を完
成させた。

（発明の構成） 本発明のエポキシエチルビシクロ化合物は、次の一般式
を有する。

上記式中、 Ｒ¹は、水素原子又は水酸基の保護を示し、Ａは、式−C
H₂OR²を有する基（式中、Ｒ²は、水素原子又は水酸基の
保護基を示す。）； 式 を有する基〔式中、Ｒ³は水素原子又は水酸基の保護基
を示し、Ｒ⁴は、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよ
いアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル
基又は式−(CH₂)_m-Q-R⁵を有する基（式中Ｒ⁵は、置換さ
れていてもよいシクロアルキル基又はアリール基を示
し、Ｑは、単結合、酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍ
は、１乃至５の整数を示す。）を示し、Ｂは、エチレン
基、ビニレン基又はエチニレン基を示す。］；保護され
ていてもよいホルミル基；又は保護されていてもよいカ
ルボキシ基を示す。

上記式中、 Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³の水酸基の保護基としては、通常使用
される水酸基の保護基なら特に限定されないが、例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイルのような低級脂肪族若しくは芳香
族アシル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジルのようなアラルキル基；２−テトラヒドロ
ピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル、２−テトラヒドロチオピ
ラニルのようなアルコキシ基を置換分として有するか有
しない環内に酸素原子又は硫黄原子を含有する５乃至６
員環状の複素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチルのようなアルコキシ基若しくはア
ラルキルオキシ基を置換分として有するメチル基；１−
メトキシエチル、１−エトキシエチルのような１−アル
コキシエチル基又はトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリｎ−プロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ジフエニルｔ−ブチルシリルのようなトリ低級アル
キル若しくはジアリール低級アルキルシリル基をあげる
ことができ、好適には複素環基又はジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルのようなシリ
ル基である。

Ｒ⁴の置換されてもよいアルキル基のアルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、1,1−ジメチルペンチル、１
−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチルペ
ンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニ
ル、２−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ−デシ
ル、２−メチルデシルまたは２−エチルデシルのような
炭素数１乃至12個のアルキル基をあげることができ、好
適には炭素数４乃至10個を有するアルキル基、例えばｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、1,1−ジメチルペンチル、１−メチ
ルヘキシル、２−メチルヘキシル、２−エチルペンチ
ル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチルまたは２−エチ
ルオクチル基であり、さらに好適にはｎ−ペンチル、１
−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、1,1−ジメチルペン
チル、１−メチルヘキシル基または２−メチルヘキシル
基である。

Ｒ⁴の置換されてもよいアルキル基の置換分としては、
例えば弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子又はメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシのような低級アルコキシ基をあげることがで
き、好適には弗素原子、塩素原子又はメトキシ基であ
る。

Ｒ⁴の置換されていてもよいアルケニル基としては、１
−ブチルビニル、アリル、２−プロピルアリル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル
−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−
メチル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニル、1,4−ジメチル−３−ペンテニル、５−ヘプテニ
ル、１−メチル−５−ヘキセニル、６−メチル−５−ヘ
プテニル、2,6−ジメチル−５−ヘプテニル、1,1,6−ト
リメチル−５−ヘプテニル、６−メチル−５−オクテニ
ル、2,6−ジメチル−５−オクテニル、６−エチル−５
−オクテニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、2,6−ジエチル−５−オクテニルのような炭素数３
乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルケニル
基をあげることができ、好適には１−ブチルビニル、２
−プロピルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、
２−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル、１−メチル−４−ペンテニル、４−ヘキセニル、
５−ヘキセニル、1,4−ジメチル−３−ペンテニル、５
−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘキセニル、６−メチ
ル−５−ヘプテニル、2,6−ジメチル−５−ヘプテニル
のような炭素数５乃至９個のアルケニル基である。又、
アルケニル基の置換分は、前記アルキル基の置換分と同
様の基であり得る。

Ｒ⁴の置換されていてもよいアルキニル基としては、例
えばプロパルギル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−ヘキシ
ニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−
ペンチニル、1,1−ジメチル−２−ペンチニル、1,1−ジ
メチル−３−ペンチニル、1,1−ジメチル−２−ヘキシ
ニルのような炭素数３乃至８個を有するアルキニル基を
あげることができ、好適には炭素数４乃至６個を有する
アルキニル基、例えば２−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル基または
１−メチル−３−ペンチニル基であり、さらに好適には
１−メチル−３−ペンチニル基である。又、アルキニル
基の置換分は、前記アルキル基の置換分と同様の基であ
り得る。

Ｒ⁴及びＲ⁵の置換されてもよいシクロアルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４
−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、メンチルの
ような低級アルキル基を置換分として有してもよい３乃
至７員環のシクロアルキル基をあげることができ、好適
にはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

Ｒ⁵のアリール基としては、フエニル、ｏ−トリル、ｍ
−トリル、ｐ−トリル、ｐ−エチルフエニル、ｍ−ｎ−
プロピルフエニル、ｍ−メトキシフエニル、ｐ−メトキ
シフエニル、ｏ−エトキシフエニル、ｏ−フルオロフエ
ニル、ｍ−フルオロフエニル、ｐ−フルオロフエニル、
ｍ−クロルフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモ
フエニル、ｐ−トリフルオロメチルフエニル、3,4−ジ
メチルフエニル、３−フルオロ−４−メチルフエニル、
2,4−ジクロロフエニルのような低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを１乃
至２個置換分として有してもよいフエニル基をあげるこ
とができるが、好適にはメチル、弗素原子、塩素原子、
又はトリフルオロで置換されてもよいフエニル基であ
り、さらに好適にはフエニル基である。

Ｑは、好適には単結合又は酸素原子である。又、好適な としては、例えばシクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｍ−トリフルオロベンジル、
２−シクロペンチルエチル、２−（３−メチルシクロペ
ンチルエチル）、２−シクロヘキシルエチル、２−フエ
ニルエチル、２−（ｐ−フルオロフエニル）エチル、シ
クロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチ
ル、フエノキシメチル、ｍ−トリルオキシメチル、ｐ−
クロロフエノキシメチル、又はフエニルチオメチルをあ
げることができる。

Ａに含まれるホルミル基の保護基としては、通常使用さ
れるホルミル基の保護基なら特に限定されないが、例え
ば式 又は式 （式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチルのような低級アルキル基を示し、Ｔは
エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テト
ラメチレン、2,2−ジメチルトリメチレンのような炭素
数２乃至５個のアルキレン基を示し、Ｙは酸素原子又は
硫黄原子を示す。）を有する基をあげることができる。

Ａに含まれるカルボキシ基の保護基としては、通常使用
されるカルボキシ基の保護基なら特に限定されないが、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基；ベン
ジル、ｐ−ブロモベンジルのようなアラルキル基；フエ
ニル、トリルのようなアリール基；ベンツヒドリル基又
はフエナシル基をあげることができ、好適には低級アル
キル基である。

なお、前記一般式(I)を有する化合物において、ビシク
ロオクタン環側鎖の水酸基の配位等及びＲ⁴がアルケニ
ル基である場合における二重結合に基く立体異性体が存
在する。従つて前記一般式(I)を有する化合物がこれら
の立体異性体の混合物で得られる場合には常法により分
離および分割して、それぞれの異性体を得ることができ
る。前記一般式(I)においてはこれらの光学異性体及び
立体異性体の混合物が全て単一の式で示されているが、
これにより本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。

本発明に係る一般式(I)を有する化合物としては、例え
ば以下に記載する化合物をあげることができる。

上記表中、THPは、２−テトラヒドロピラニル基を示
す。

本発明に係る化合物は、以下の方法に従つて製造するこ
とができる。

上記式中、Ｒ¹及びＡは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ⁶は、水酸基の保護基を示し、Ｒ⁷は、アルキル、
アリール、アラルキルのようなエステル残基を示し、Ｒ
⁸は、メタンスルホニル、エタンスルホニルのようなア
ルカンスルホニル基又はベンゼンスルホニル、ｐ−トル
エンスルホニルのようなアリールスルホニル基を示し、
Ａ′は、式-CH₂OR² _aを有する基（式中、Ｒ² _aは、水酸基
の保護基を示す。）又は式 を有する基（式中、Ｂ及びＲ⁴は、前述したものと同意
義を示し、Ｒ³ _aは、水酸基の保護基を示す。）を示す。

第１工程は、一般式(IIIa)及び(IIIb)を有するアルコー
ル体を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式(II)を有
するエステルを還元剤と処理することによつて達成され
る。

使用される還元剤としては、アルコキシカルボニル基等
をヒドロキシメチル基に還元するものなら特に制限され
ないが、好適には、水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素リチウムのようなリチウム水素化合物、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル
ミニウムのような水素化アルミニウム化合物をあげるこ
とができる。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適にはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげるこ
とができる。

反応温度は通常、−70℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は30分間乃至５時間である。

反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

又、Ｅ，Ｚの混合物である化合物(II)を原料として使用
した場合には、化合物(III)は、Ｅ，Ｚの混合物で得ら
れるが、常法、例えば、カラムクロマトグラフイーによ
つて、容易にＥ体(IIIa)及びＺ体(IIIb)に分離できる。

本工程の原料化合物(II)は、公知であるか又は公知の方
法によつて容易に製造される（特開昭60-181041号公
報）。

第２工程は、一般式(IVa)を有するエポキシ誘導体を製
造する工程で、一般式(IIIa)を有するＥ体を、不活性溶
剤中、酸化剤と処理することによつて達成される。

使用される酸化剤としては、二重結合をエポキシドに酸
化するものなら特に制限されないが、例えば、バナジウ
ムオキシ−ビス（アセチルアセナート） −ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、バナジウム−ビス
（アセチルアセトナート） ｔ−ブチルハイドロパーオキシドのようなバナジウム化
合物のアセチルアセトナート錯体−アルキルハイドロパ
ーオキシド又は過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息
香酸のような過酸をあげることができるが、好適には、
バナジウムオキシ−ビス（アセチルアセトナート）−ｔ
−ブチルハイドロパーオキシドである。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類である。

反応温度は、通常、０℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は、30分間乃至５時間である。

反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、不溶物が存在する場合には別し
た後、反応混合物を氷水にあけ、水不混和性有機溶剤で
抽出し、有機溶剤を留去することによつて得ることがで
きる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第３工程は、一般式(V)を有するジオール体を製造する
工程で、化合物(IVa)を、不活性溶剤中、チタン化合物
と処理することによつて達成される。

使用されるチタン化合物は、例えばテトラメトキシチタ
ン、テトラエトキシチタン、テトラ−ｉ−プロポキシチ
タン、テトラ−ｉ−ブトキシチタンのようなテトラ低級
アルコキシチタンであり得、好適には、テトラ−ｉ−プ
ロポキシチタン又はテトラ−ｉ−ブトキシチタンであ
る。

使用される不活性溶剤は、第２工程における溶剤と同様
のものをあげることができる。

反応温度は、通前−10℃乃至50℃であり、反応に要する
時間は、２時間乃至10時間である。

反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第４工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程
で、化合物(V)を、不活性溶剤中、一般式 Ｒ⁸−Ｘ (VII) （式中、Ｒ⁸は、前述したものと同意義を示し、Ｘは、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。） を有する化合物と反応させることによつて達成される。

使用される不活性溶剤としては、前記第１工程と同様の
溶剤をあげることができる。

反応は、塩基の存在下に好適に行われ、使用される塩基
としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリ
エチルアミンのような有機アミンをあげることができ、
溶剤を兼ねて、大過剰使用することもできる。

反応温度は、通常−10℃乃至25℃であり、反応に要する
時間は、１時間乃至24時間である。

反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによつ
て得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第５工程は、化合物(I)を製造する工程で、化合物(VI)
を不活性溶剤中、塩基と処理した後、所望により水酸基
の保護基を除去すること、得られたヒドロキシメチル体
をホルミル体若しくはカルボキシ体に酸化すること又は
ホルミル基若しくはカルボキシ基を保護することによつ
て達成される。

化合物(VI)と塩基との反応において、使用される塩基
は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はナト
リウム、メトキシド、ナトリウム、エトキシド、カリウ
ムエトキシド、ナトリウム、ｎ−プロポキシド、カリウ
ム ｔ−ブトキシド、ナトリウム、ｔ−ペントキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシドをあげることができる
が、好適には、アルカリ金属水酸化物である。

又、使用される不活性溶剤は、例えば、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、エ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水又
はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげることができる
が、好適には含水アルコール類である。

反応温度は、通常０℃乃至50℃であり、反応に要する時
間は、10分間乃至２時間である。

反応終了後、反応目的物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物又は溶剤を留去した後
に氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤
を留去することによつて得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

水酸基の保護基の脱離反応は、以下の反応に従つて行わ
れる。

水酸基の保護基が低級脂肪族若しくは芳香族アシル基の
場合には、その除去は通常の加水分解反応によつて行な
われる。使用される酸または塩基としては一般の加水分
解反応に使用される酸または塩基が特に限定なく使用さ
れるが、通常は例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物を用いて塩基性条件下で好適に行われる。使用され
る溶剤として加水分解反応に用いられる溶剤が特に限定
なく用いられ、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルス
ルホキシドのようなジアルキルスルホキシド類およびこ
れらの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができ
る。反応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至
溶剤の還流温度で行なわれる。反応時間は反応温度など
によつて異なるが、通常は１乃至12時間である。

水酸基の保護基のアラルキル基の場合には相当する化合
物を不活性溶剤中還元剤と接触することによつて達成さ
れる。

使用される不活性溶剤と還元剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属又は硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物をあげることができるが、好適にはアルカリ金属であ
る。アルカリ金属との反応は液体アンモニア又は液体ア
ンモニアとエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類との混合溶剤中で好適に行われ、アルカリ金属硫
化物との反応はメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれらの有機溶剤と水の混合溶剤中で好適に
行われる。

反応温度はアルカリ金属との反応では−78℃乃至−20℃
であり、アルカリ金属硫化物との反応では０℃乃至100
℃であり、反応に要する時間は通常20分間乃至６時間で
ある。

さらに保護基がｐ−メトキシベンジル基の場合にはセリ
ウムアンモニウムフルオライドと含水アセトン中、室温
付近で処理することによつても除去され、又はジクロロ
ジシアノベンゾキノン、過硫酸ナトリウム等の酸化剤に
よつても除去される。

水酸基の保護基が複素環基、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシを置換分として有するメチル基又は１−アル
コキシエチル基の場合は酸と接触させることにより容易
に達成される。使用される酸としては例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフアースルホン酸な
どの有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適
に使用される。反応は溶剤の存在下または不存在下で実
施されるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方
が好ましく、使用される溶剤としては本反応に関与しな
ければ特に限定はなく例えば水；メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤が好適に使用される。反応温度には特に限定はなく室
温乃至溶剤の還流温度で行われる。

又反応に要する時間は30分間乃至10時間である。

水酸基の保護基がトリ低級アルキル若しくはジアリール
低級アルキルシリル基の場合は水あるいは酸または塩基
を含有する水と接触させることにより容易に達成され
る。酸または塩基を含有する水を使用する場合に含有さ
れる酸または塩基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸
塩のような塩基が特に限定なく使用される。反応は溶剤
として水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではない。他
の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールな
どのアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶剤が使用
される。反応温度には特に限定はないが通常は室温で好
適に行なわれる。反応に要する時間は30分間乃至５時間
である。又保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ
−ブチルジフエニルシリル基の場合にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類の存在下フツ化テ
トラブチルアンモニウムと室温付近で20分間乃至３時間
処理することによつても達成される。

反応終了後、水酸基の保護基を除去する反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応終了後、適宜溶剤を減圧で留去するか、留去しないで
反応混合物を氷水にあけ必要に応じて中和して、次いで
適当な有機溶剤を加えて抽出を行ない、抽出液を水洗し
乾燥した後、抽出液より溶剤を留去することによつて得
られる。

ヒドロキシメチル体をホルミル体に変換する反応は１級
アルコールをアルデヒドに酸化する通常の方法に従つて
行われる。この際Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基である必
要がある。

使用される酸化剤としては例えば無水クロム酸、無水ク
ロム酸−ピリジン錯塩（Collins試薬）、無水クロム酸
−濃硫酸−水（Jones試薬）、重クロム酸ナトリウム、
重クロム酸カリウムなどのクロム酸類；Ｎ−ブロムアセ
トアミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロムフタ
ルイミド、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミドなどの有機活性ハロ
ゲン化合物；アルミニウム−tert−ブトキシド、アルミ
ニウムイソプロポキシドなどのアルミニウムアルコキシ
ド類；ジメチルスルホキシド−ジシクロカルボジイミ
ド；ピリジン−無水硫酸−ジメチルスルホキシドなどが
好適に用いられる。

反応は、不活性有機溶剤中で、好適に行われ、使用され
溶剤としては、例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類又
はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類をあげ
ることができる。

反応温度は０℃乃至室温であり、反応に要する時間は通
常３０分間乃至３時間である。

反応終了後、目的のホルミル体は常法に従つて反応混合
物から採取される。例えば反応終了後、不溶物が存在す
る場合には別して、氷水にあけ、適宜中和した後、水
不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによつ
て得ることができる。

さらに、所望によりホルミル基を常法に従つて保護する
こともできる。例えば相当するチオール又はアルコール
類と、ｐ−トルエンスルホン酸、ボロントリフルオライ
ドのような酸の存在下室温付近で、１時間乃至24時間反
応させることによつてアセタールイヒ又はチオアセター
ル化の保護が達成される。

ホルミル体をカルボキシ体に変換する反応はアルデヒド
をカルボン酸に酸化する通常の方法に従つて行われる。
この際、Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基である必要があ
る。

使用される酸化剤として例えば無水クロム酸−濃硫酸−
水（Jones試薬）、過マンガン酸カリウム−水酸化ナト
リウム若しくは炭酸ナトリウム、酸化銀、重クロム酸カ
リウム−硫酸等をあげることができる。

反応は通常アセトンのようなケトン類、水又は水とメ
タノール、エタノールのようなアルコールとの混合溶剤
中で行われる。

反応温度は−30℃乃至100℃であり、反応に要する時間
は通常30分間乃至５時間である。

又はヒドロキシメチル体を原料として、本反応を行う
と、直接カルボキシ化合物を得ることもできる。

なお、Jones試薬の場合には試薬の量及び反応条件を調
節することによつて、アルコールからアルデヒド又はア
ルコールからカルボン酸を選択的に得ることもできる。

反応終了後、目的のカルボキシ体は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応混合物を氷水にあけ、
溶液がアルカリの場合には、希酸で酸性とした後、水不
混和性有機溶液で抽出し、溶剤を留去することによつて
得ることができる。

カルボキシ基を保護する反応は溶剤の存在下または不存
在下でエステル化剤と接触させることによつて行なわれ
る。使用されるエステル化剤としては、例えばジアゾメ
タン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパン、ジアゾイ
ソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブタンなどのジアゾアルカン
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ｎ−ブタノールなどのエステル基
を形成するアルコール類と塩酸、臭化水素酸若しくは硫
酸などの鉱酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸；臭
化メチル、臭化エチル、ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミド、ｐ−ブロモベンジルブロミド、フエナミルブロ
ミド、ジフエニルメチルクロリド、臭化ベンゼン、臭化
トルエンのようなハライドと水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基が好適に用いら
れる。ジアゾアルカン類を用いる場合は反応は溶剤の存
在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく例えばエチルエーテ
ル、ジオキサンなどのエーテル類が好適である。反応温
度には限定はないが副反応を抑え且つジアゾアルカン類
の分解を防ぐため比較的低温で行なうのが望ましく通常
は氷冷下で好適に行なわれる。酸の存在下でアルコール
類を用いる場合は通常溶剤として過剰のアルコール類が
好適に使用される。反応温度は特に限定はないが室温乃
至使用されるアルコール類の還流温度付近で好適に行な
われる。反応時間は主に反応温度、使用されるアルコー
ル類の種類によつて異なるが約１時間乃至２日間であ
る。

又、保護基がアリール基の場合には、相当するカルボン
酸とフエノール、クレゾールのようなフエノール類を脱
水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド類）の
存在下室温付近で、１時間乃至５時間反応させることに
よつても行われる。

反応終了後、保護化反応の目的化合物は常法に従つて反
応混合物から採取される。例えば反応終了後、反応混合
物より溶剤を留去することによつて、さらに必要に応じ
て生成物を有機溶剤に溶解し、有機溶剤層を重炭酸ナト
リウム水溶液あるいは炭酸ナトリウム水溶液などの炭酸
アルカリ水溶液を用いて洗浄し乾燥した後、有機溶剤層
より溶剤を留去することによつて得られる。

第６工程乃至第７工程は、化合物(III)におけるＺ体(II
Ib)から化合物(V)を別途に製造する工程である。

第６工程は、一般式(IVb)を有するエポキシ体を製造す
る工程で、化合物(IIIb)を酸化することによつて達成さ
れる。

本工程は、前記第２工程と同様に行われる。

第７工程は、化合物(V)を製造する工程で、化合物(IVb)
の水酸基を保護し（第１段階）、一般式 （式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、同一又は異なつてＣ₁−Ｃ₄の
アルキル基を示し、Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、2,2,6,6−テトラメチルピペリジノ、ジエチ
ルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジシクロヘキシルア
ミノ、ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミノのような第二
級アミン残基を示す。） を有するアルミニウム化合物と反応させた後（第２段
階）、水酸基の保護基を除去すること（第３段階）によ
つて達成される。

水酸基を保護する第１段階の反応は、常法に従つて化合
物(IVb)を保護基を形成する化合物と接触させることに
よつて行なわれる。使用される保護基を形成する化合物
としては例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、
ナフタリンカルボン酸のようなカルボン酸若しくはその
反応性誘導体；ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、
ｐ−ニトロベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジルブ
ロミドのようなアラルキルハライド化合物；ジヒドロピ
ラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチオフエン、４−
メトキシ−5,6−ジヒドロ−(2H)ピランのような５若し
くは６員環状の複素環化合物；メトキシメチルクロリ
ド、エトキシエチルクロリド、ベンジルオキシメチルク
ロリドのようなアルコキシ若しくはアラルキルオキシ置
換アルキルハライド化合物；メチルビニルエーテル、エ
チルビニルエーテルのような不飽和エーテル類；ヘキサ
メチルジシラサン、トリメチルシリルクロリド、トリ−
ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド、ジフエニルｔ−ブチルシリルクロリドのよ
うなシリル化合物などをあげることができる。

カルボン酸化合物を使用する場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下に好適に行わ
れる。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酢酸クロリ
ド、酢酸ブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブ
ロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハライド化合物
又は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物をあげることができ、本誘導体を使用する場
合には、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの
ような有機塩基の存在下に好適に行われる。

本反応は溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキ
サンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、クロルベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類をあげることができるが、好適には炭化
水素類である。

反応温度は通常０℃〜100℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度、溶剤等により異なるが、30分間
乃至６時間である。

アラルキルハライド化合物、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシ置換アルキルハライド化合物又はシリル化合
物を使用する場合には、不活性溶剤中化合物(IVb)を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水素化物と反応させ、化合物(IVb)のアルカリ金属塩を
製造した後に、相当するハライド化合物又はジシラザン
のようなシリル化試薬を反応させることによつて達成さ
れる。

使用する不活性溶剤は反応に関与しなければ特に限定さ
れないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミ
ドのようなアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル
のようなニトリル類又はジメチルスルホキシドのような
スルホキシド類をあげることができるが、好適にはアミ
ド類である。

反応温度は０℃乃至100℃であり、反応に要する時間は
反応試剤、反応温度等により異なるが通常10分間乃至３
時間である。

又、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
に、化合物(IVb)と相当するハライド化合物を反応させ
ることもできる。

５若しくは６員環状の複素環化合物又は不飽和エーテル
類を使用する場合には、反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下少量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸またはピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフア−スルホン
酸のような有機酸の存在下で実施される。

使用される溶剤としては反応に関与しなければ特に制限
されないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類又はベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類
をあげることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素
類である。又、不活性溶剤の不存在下、溶剤を兼ねて複
素環化合物又はビニルエーテル化合物を過剰に使用する
ことによつても反応は行われる。

反応温度は通常０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度等により異なるが、30分間乃至３
時間である。

以上の各反応終了後、水酸基の保護された目的化合物は
常法に従つて反応混合物から採取される。例えば、反応
混合物を氷水にあけ不溶物が存在する場合には別した
後、溶液が酸性又はアルカリ性の場合には適宜中和し、
水不混和性有機溶剤で抽出した後、溶剤を留去すること
により得ることができる。さらに必要ならば常法、例え
ばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフィ
ー、再結晶法などを用いてさらに精製することができ
る。

上記保護基のうち、好適にはジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリルのようなシリル基又
は複素環基である。

化合物(IVb)の水酸基が保護された化合物(IVb′)と化合
物(VIII)の第２段階の反応は、不活性溶剤中で製造した
化合物(VIII)と化合物(IVb′)を反応させることによつ
て行われる。

化合物(VIII)は、不活性溶剤中、一般式 Ｈ−Ｗ (IX) （式中、Ｗは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る第２級アミンを、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、フエニルフエニルリチウムのような有機リチウム化
合物と反応させ、一般式 Ｗ−Li (X) （式中、Ｗは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物を製造した後、一般式 （式中、Ｒ⁹，Ｒ¹⁰及びＸは、前述したものと同意義を
示す。） を有する化合物と反応させることによつて行われる。

上記反応に使用される不活性溶剤は、前記第１工程の溶
剤と同様のものであり、各段階の反応温度は、いづれも
−５℃乃至２５℃であり、反応に要する時間は、１０分
間乃至１時間である。

化合物(IVb′)と化合物(VIII)との反応に使用される不
活性溶剤は、化合物(VIII)を製造する際に使用されるも
のと同様であり、反応温度は、−５℃乃至２５℃であ
り、反応に要する時間は、３０分間乃至３時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つて、反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、反応混合物
に氷水を加えて水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤
を留去することによつて得られる。

化合物(IVb′)と化合物(VIII)との反応で得られた化合
物における水酸基の保護基を除去する第３段階の反応
は、前記第５工程における相当する反応と同様に行われ
る。

（発明の効果） 本発明により得られる化合物(I)は、通常の方法に従つ
て、容易に優れた薬理活性を有するイソプロスタサイク
リン誘導体に導くことができる。

上記式中、Ｒ⁴，Ａ′及びＢは、前述したものと同意義
を示し、Ｒ¹ _a，Ｒ² _a及びＲ³ _aは、同一又は異なつて、水
酸基の保護基を示す。

第８工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中、一般式(XII)を有する化合物を還
元剤と処理することによつて達成される。

なお、本工程の原料化合物(XII)は、所望により、化合
物(I)において、Ｒ¹が水素原子であり、Ａに含まれる水
酸基が保護されていない化合物の水酸基を前記第７工程
の相当する反応と同様に保護ることによつても得られ
る。

使用される還元剤としては、例えばリチウムアルミニウ
ムヒドリド、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド、ア
ルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウム化合物
であり得、好適にはアルミニウムヒドリドである。

又、反応は、必要ならば添加剤として、塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸の存在下に行うことができる。

使用される不活性溶剤は、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類又はメチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類であり得、好適には、エーテル類であ
る。

反応温度は、−１００℃乃至０℃であり、好適には、−
７８℃乃至−３０℃である。又、反応に要する時間は、
通常10分乃至２時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応終了後、氷水にあけ、適宜中和
した後、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去する
ことによつて得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第９工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中（例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキド、ジメチルホルムアミド等の極性溶剤
中）、一般式 （式中、Ｘは、前述したものと同意義を示しＭは、リチ
ウム ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属を示
す。） を有する化合物と化合物(XIII)のアルカリ金属塩を室温
付近で、５乃至２４時間反応させることによつて達成さ
れる。

第１０工程は、一般式(XV)を有するイソカルバサイクリ
ン類を製造する工程で、化合物(XIV)において、Ａ′が
式 を有する基（式中、Ｒ³ _a，Ｒ⁴ _a及びＢは、前述したもの
と同意義を示す。）である化合物(XIVa)に含まれる水酸
基の保護基を除去することによつて達成され、本工程
は、前記第５工程の相当する反応と同様に行われる。

第１１工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(XIV)において、Ａ′が式-CH₂OR² _aを有
する基（式中、Ｒ² _aは、前述したものと同意義を示
す。）である化合物(XIVb)のＲ² _aを除去することによつ
て達成される。

本工程は、前記第５工程の相当する反応と同様に行われ
るが、水酸基の保護を適宜選択することによつて、Ｒ¹ _a
を除去することなく、Ｒ² _aを除去することができる。従
つて、Ｒ² _aは、好適には、Ｒ¹ _aと同一の反応条件で除去
されない保護基である。

又、Ｒ¹ _aとＲ² _aが同時に除去された化合物を用いても、
以下に述べる第１２乃至第１４工程の反応を行うことも
できる。

第１２工程は、一般式(XVII)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中（例えば、エーテルのようなエー
テル類中）、化合物(XVI)を酸化剤（例えばクロム酸−
ピリジン錯体）と、室温付近で30分間乃至５時間反応さ
せることによつて達成される。

第１３工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中（例えば、ジメトキシエタンの
ようなエーテル類中）、化合物(XVII)を一般式 （式中、Ｒ⁴，Ｒ⁹及びＭは、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と室温付近で１時間乃至１０時間反応さ
せることによつて達成される。

第１４工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中（例えば、メタノールのようなア
ルコール中）、化合物(XVIII)を還元剤（例えば水素化
ホウ素ナトリウム）と、室温付近で30分間乃至２時間処
理することによつて達成される。

第１５工程は、化合物(XV)において、Ｂがトランス−ビ
ニレン基である化合物(XVa)を製造する工程で、化合物
(XIX)に含まれる水酸基の保護基を除去することによつ
て達成され、本工程は、前記第５工程と同様に行われ
る。

第１６工程は、一般式(XXI)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(I)において、Ａがカルボキシ基であ
り、Ｒ¹がＲ¹ _aである化合物(XX)を、不活性溶剤中（例
えば、テトラヒドロフラン中）、ジボラン又はボランと
室温付近で３０分間乃至５時間反応させた後、得られた
ヒドロキシメチル体を前記第１２工程と同様に酸化する
ことによつて行われる。

本工程の原料化合物(XX)は、化合物(I)において、Ａに
含まれるカルボキシ基の保護基を加水分解反応（例え
ば、含水メタノール中で、水酸化ナトリウムと室温付近
で３０分間乃至１０時間反応させること）により除去し
ても得ることができる。

第１７工程は、一般式(XXII)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(XXI)を前記一般式(XXIV)を有する化合
物と第１３工程と同様に反応させることによつて行われ
る。

なお、本工程の原料化合物(XXI)は、化合物(I)におい
て、Ａが保護されたホルミル基である化合物を希酸（例
えば塩酸）と室温付近で３０分間乃至３時間反応させる
ことによつても得られる。

第１８工程は、化合物(XII)において、Ａ′が式 （式中、Ｒ³ _a及びＲ⁴は、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物を製造する工程で、化合
物(XXII)を前記第１４工程と同様に還元した後、前記第
７工程の相当する反応と同様に水酸基を保護することに
よつて行われる。

次に実施例及び参考例をあげて、本発明を具体的に説明
する。

実施例１． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラピラニルオキ
シ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン）−
シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン及びその２−ヒドロ
キシ−(Z)−エチリデン異性体 ２．４７ｇの２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニ
ル−オキシ）−１−オクテニル〕−３−α−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−７−（メトキシカルボニル
メチレン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタンのトル
エン溶液６２ｍに１５〜２０℃にて２０％ジイソブチ
ルアルミニウム水素のトルエン溶液（15.1ｍ）を加え
30分間攪拌する。反応終了後、水性テトラヒドロフラン
を加え、析出する沈澱物を過し、液を水にあけエー
テルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥したのち溶媒を留
去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとより極性の低い部分より２−ヒドロ
キシ−（Ｚ）−エチリデン異性体９４０mgおよびより極
性の高い部分より２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン
異性体９３０mgが得られた。

２−ヒドロキシ−（Ｚ）−エチリデン異性体 ＩＲスペクトル(Liq)νmaxcm^-1； 3440,1024,982 ２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデン異性体 ＩＲスペクトル(Liq)νmaxcm^-1； 3440,1023,981 実施例２． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−１・(7)−
エポキシエチル−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル）−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｅ）−エチリデ
ン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（２００mg）
のベンゼン溶液（１．５ｍ）にバナジウムオキソ−ビ
ス−アセチルアセトナート〔VO(CH₃COCH₂COCH₃)₂〕（５
mg）を加え、次いでｔ−ブチルヒドロペルオキシド（４
３mg）を加えたのち室温で2.5時間攪拌する。反応終了
後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると２６〜４０％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より１９２mgの油状の目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm^-1； 3470,1040,1030,982cm^-1 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.86(3H,br.t),3.15(1H,m),4.69(2H,br.s),5.0〜5.8(2
H,m) 実施例３． ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−７−（２−ヒドロキシ−（Ｚ）−１(7)−エ
ポキシエチル）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン ２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル）−３α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−7,7−（２−ヒドロキシ−（Ｚ）−エチリデ
ン）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン（７３０m
g）、バナジウムオキソ−ビス−アセチルアセトナート
〔VO(acac)₂〕（９mg）およびｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド（０．１６ｍ）を用い実施例２と同様に反応、
処理すると７００mgの油状の目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm-1；3450 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.85(3H,br.t),3.15(1H,m),4.69(2H,br.s),5.2〜5.8(2
H,m) ▲〔α〕²³ _D▼＝7.7°（Ｃ＝１，MeOH） なお、実施例２及び３の化合物又はそれらの水酸基の保
護基を除去した化合物を、不活性溶剤中（例えばテトラ
ヒドロフラン中）、ジフエニル、リチウムホスフイン 及び沃化メチルと処理すると、実施例１の化合物が得ら
れる。

実施例４． ３−（1,2−ジヒドロキシエチル）−６β−〔３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニ
ル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シ
ス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン エポキシ体（実施例２の化合物；１９２mg）のメチレン
クロリド溶液（2.0ｍ）にオクトチタン酸イソプロピ
ル（0.14ｇ）を加え室温で４時間攪拌する。反応終了後
氷水にあけ５％硫酸を加えてエーテルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製する。３５〜６０％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より１３７mgの油状の目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm^-1； 3420,1200 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.88(3H,br.t),3.0(1H,br.),4.69(2H,br.s),5.2-5.8(2
H,m) ▲〔α〕²³ _D▼＝−22.9°（Ｃ＝１，MeOH） 実施例５． ３−（1,2−ジヒドロキシエチル）−６β−〔３α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニ
ル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シ
ス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン エポキシ体（実施例３の化合物；0.67ｇ）のベンゼン溶
液（3.4ｍ）にピリジン（0.17ｍ）及びヘキサメチ
ルジシラザン（0.44ｍ）を加え、次いでトリメチルシ
リルクロリド（0.26ｍ）を加え室温で２０分攪拌す
る。反応終了後ベンゼン層を水で２回洗滌し、無水硫酸
ナトリウム(Na₂SO₄)と共に乾燥する。溶媒を留去すると
0.67ｇのシリル化体が得られる。一方2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジン（1.03ｍ）のベンゼン溶液（２８ｍ
）に氷冷下１５％ブチルリチウムヘキサン溶液（3.55
ｍ）を滴下する。３０分間攪拌したのち１５％ジエチ
ルアルミニウムクロリド−ヘキサン溶液７．１０ｍを
加えた。３０分後、前段で得たシリル体のベンゼン溶液
（5.5ｍ）を滴下し氷冷で１時間攪拌した。反応終了
後、反応液に水飽和エーテルを加え室温で３０分攪拌す
る。セライトで過したのち水洗、乾燥（Na₂SO₄）後溶
媒を留去するとアルコール体が得られる。このシリル体
のメタノール溶液（8.8ｍ）に水（3.0ｍ）及びフツ
化カリウム（0.19ｇ）を加え室温で２５分攪拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、
乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
る。３５−６５％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より油
状の目的化合物（0.52ｇ）が得られた。

ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、実施例４で得
たものと同一であり、施光度（▲〔α〕²³ _D▼は−19.2
°（Ｃ＝１，MeOH）であつた。

実施例６． ３−（１−ヒドロキシ−２−トシルオキシエチル）−６
β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
−オクテニル〕−７α−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−シス−ビシクロ〔3,3,0〕オクト−２−エン ジオール体（実施例４の化合物；0.63ｇ）のピリジン溶
液（12.6ｍ）に氷冷下トシルクロリド（0.266g）を加
え０〜５℃に２１時間放置後、トシルクロリド（１００
mg）を追加し、さらに７３時間放置した。反応終了後、
水を加えてエーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
（硫酸ナトリウム）後溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。１５
−３０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より0.59ｇの油
状目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm^-1； 3420,1594,1030,812 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.88(3H,br.t),2.44(3H,s),4.68(2H,br.s),5.0-5.8(2H,
m),7.35(2H,d),7.82(2H,d) ▲〔α〕²³ _D▼＝−16.1°（Ｃ＝１，MeOH）。

実施例７． ３−（1,2−エポキシエチル）−６β−３α−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニル〕−７α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシク
ロ〔3,3,0〕オクト−２−エン トシル体（実施例６の化合物；１００mg）と５％水酸化
カリウムのメタノール溶液（５ｍ）の混合溶液を室温
で２０分攪拌する。反応終了後、氷水にあけ酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製する。ヘキサンから１４
％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より６１mgの油状目的
化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm^-1； 1039,1022 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.89(3H,br.t),2.8(2H,m),4.7(2H,br.s),5.0-5.72(2H,
m),5.83(1H,s) 実施例８ ３−（1,2−エポキシエチル）−６β−〔３α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシクロ〔3,3,
0〕オクト−２−エン 実施例５で得られたジオール体を用いて、実施例６及び
７と同様の反応を行い、目的化合物を得た。

ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、実施例７と同
一ものが得られた。

参考例１． ３−（２−ヒドロキシエチル）−６β−〔３α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニル〕−７
α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシ
クロ〔3,3,0〕オクト−２−エン 水素化アルミニウムリチウム（８５mg）をエーテル（3.
4ｍ）に懸濁し、氷冷下塩化アルミニウム（１００m
g）のエーテル溶液（2.7ｍ）を滴下した。この溶液を
−７０℃に冷却し、エポキシ体（実施例７の化合物；0.
34ｇ）のエーテル溶液（4.1ｍ）を滴下し、３０分反
応後、４％水酸化ナトリウム溶液（0.4ｍ）を加え室
温で１時間攪拌した。不溶物を過し、液を濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製する。１５−２２％酢酸エチル含有ヘキサン流出
部より２３０mgの油状目的化合物が得られた。

ＩＲスペクトル(Neat)νmaxcm^-1； 3460,1036,1022,980 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δppm； 0.89(3H,br.t),3.0(1H,br.),4.70(2H,br.s),5.1-5.8(3
H,m) ▲〔α〕²³ _D▼＝−32.4°（Ｃ＝１，MeOH）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 を有するエポキシエチルビシクロ化合物。 上記式中、 Ｒ¹は、水素原子又は水酸基の保護を示し、 Ａは、式−ＣＨ₂ＯＲ²を有する基（式中、Ｒ²は、水素
   原子又は水酸基の保護基を示す。）又は 式 を有する基［式中、Ｒ³は、水素原子又は水酸基の保護
   基を示し、Ｒ⁴は、置換されていてもよいアルキル基
   （該置換基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示
   す。）、置換されていてもよいアルケニル基（該置換基
   は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。）、置
   換されていてもよいアルキニル基（該置換基は、ハロゲ
   ン原子又は低級アルコキシ基を示す。）、置換されてい
   てもよいシクロアルキル基（該置換基は、低級アルキル
   基を示す。）又は式−（ＣＨ₂）_m−Ｑ−Ｒ⁵を有する基
   〔式中Ｒ⁵は、置換されていてもよいシクロアルキル基
   （該置換基は、低級アルキル基を示す。）又はアリール
   基を示し、Ｑは、単結合、酸素原子又は硫黄原子を示
   し、ｍは、１乃至５の整数を示す。〕を示し、Ｂは、エ
   チレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示す。］を示
   し、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³の水酸基の保護基は、同一又は異
   なって低級脂肪族若しくは芳香族アシル基、アラルキル
   基、アルコキシ基を置換分として有するか有しない環内
   に酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５乃至６員環状
   の複素環基、アルコキシ基若しくはアラルキルオキシ基
   を置換分として有するメチル基、１−アルコキシエチル
   基又はトリ低級アルキル若しくはジアリール低級アルキ
   ルシリル基を示す。