JPH0625231A - イソインダゾール誘導体 - Google Patents

イソインダゾール誘導体

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JPH0625231A
JPH0625231A JP5089283A JP8928393A JPH0625231A JP H0625231 A JPH0625231 A JP H0625231A JP 5089283 A JP5089283 A JP 5089283A JP 8928393 A JP8928393 A JP 8928393A JP H0625231 A JPH0625231 A JP H0625231A
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JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
derivative
isoindazole
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Withdrawn
Application number
JP5089283A
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English (en)
Inventor
Takashi Okazoe
隆 岡添
Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Arata Yasuda
新 安田
Yoshihisa Inoue
佳久 井上
Hajime Ebisu
一 戎
Norifumi Nakamura
憲史 中村
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AGC Inc
Tanabe Pharma Corp
GC Biopharma Corp
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
Green Cross Corp Japan
Green Cross Corp Korea
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し，しかも経口投与で有効である非ペプチド性の
化合物を提供する。 【構成】式（１）のイソインダゾール誘導体，またはそ
の塩，ならびに当該誘導体またはその塩を有効成分とす
る循環器系疾患の予防・治療剤。 〔式中，Ｒ１は低級（ハロ）アルキル基，シクロ低級ア
ルキル基，アルコキシル基，アルキルチオ基等を；
Ｒ２，Ｒ３は水素原子，ハロゲン原子，低級（ハロ）ア
ルキル基，アルコキシル基等を；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ
８は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，アルコ
キシ基Ｃ１〜６フルオロアルキル基等を；Ｒ６は基−Ｃ
ＯＯＲ１１（但し，Ｒ１１＝Ｈ，低級アルキル基，アリ
ール基等），Ｃ結合テトラゾリル基等；を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規なイソインダゾール（即ち、２Ｈ−インダゾール）
誘導体、およびその塩に関し、さらに詳しくは、アンジ
オテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血
圧症などの循環器系疾患の予防または治療剤として有用
な新規なイソインダゾール誘導体、およびその塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。ア
ンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（例えば、特開昭５６−７１０７４
号公報、特表平３−５０１０２０号公報、特開平３−９
５１８１号公報、特開平３−２３６３７７号公報、特開
平３−２７１２８８号公報など）、経口投与で有効であ
ることが確認されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なイソインダゾール（２Ｈ−イン
ダゾール）誘導体およびその塩が有効であることを見い
だした。本発明はこの新規なイソインダゾール誘導体お
よびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のも
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。
【０００７】Ｒ4 、Ｒ5 ：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ
2m+1−。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ
3 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
【０００８】ただし、Ｒ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは
下記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。
【０００９】ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐ
は０〜４の整数。］
【００１０】さらに本発明は、一般式（１）で表される
イソインダゾール誘導体またはその塩を有効成分とする
アンジオテンシンII拮抗剤および循環器系疾患（特に高
血圧症、心不全）の予防または治療剤であり、さらに本
発明は、一般式（１）で表されるイソインダゾール誘導
体またはその塩と、医薬として許容しうる担体とを含有
する医薬組成物である。
【００１１】上記一般式（１）で表されるイソインダゾ
ール誘導体の塩としては、このイソインダゾール誘導体
と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。
このような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のア
ミノ酸の塩などがある。
【００１２】また、上記一般式（１）で表されるイソイ
ンダゾール誘導体の塩としては、このイソインダゾール
誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩
としては、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、
カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、
マグネシウム）塩、アンモニウム塩および置換アンモニ
ウム（例えばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム）塩などがある。
【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」は直鎖状または分岐状のいず
れでもよく、その適当な例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあ
げられる。「ハロ低級アルキル基」はハロゲンで置換さ
れた低級アルキル基であり、その適当な例としては、ク
ロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、
２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，
２−ジブロモエチル基、３−トリフルオロメチルプロピ
ル基などがあげられる。
【００１４】「シクロ低級アルキル基」は環を構成する
炭素原子の数が３〜６のシクロ低級アルキル基であり、
その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげ
られる。「アルケニル基」としては、低級アルケニル基
が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状あ
るいは分岐状のアルケニル基であり、例えば、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、
１−ブテニル基などがあげられる。
【００１５】「アルコキシ基」としては低級アルコキシ
基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状
あるいは分岐状のアルコキシ基であり、例えば、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあ
げられる。「アルコキシ低級アルキル基」直鎖状あるい
は分岐状のいずれでもよく、そのアルコキシ部分が低級
アルコキシ基であることが好ましく、その適当な例とし
ては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２
−エトキシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ
基」としては低級アルキルチオ基が好ましく、さらに好
ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは分岐状のアルキ
ルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがあげられる。
【００１６】また、本明細書の以上の説明および以下の
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。また、「ア
リール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基
（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフ
ェニル基やその誘導体基であり、例えば、フェニル基、
トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロロフェ
ニル基、ｐ−ブロモフェニル基など）、アルコキシフェ
ニル基（例えば、メトキシフェニル基、エトキシフェニ
ル基など）、ジアルキルアミノフェニル基（例えば、ジ
メチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基な
ど）などがあげられる。「アルアルキル基」とは、アリ
ール基で置換されたアルキル基をいい、置換基としての
アリール基は上記のものがあげられ、またアルキル基と
しては炭素数１〜４が好ましく、例えば、ベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などがあ
げられる。
【００１７】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体のなかでも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基
またはアルケニル基であり、Ｒ2 とＲ3 が両者同一でも
異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、ま
たは−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10であり（ここにおいて、Ｒ
9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素
原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１
〜４、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原子であ
り、Ｒ5 が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ6 が
オルト位に存在し、かつ−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラ
ゾリル基であり、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異なっていても
よく、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原
子、低級アルキル基、またはアルコキシル基である化合
物である。
【００１８】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体のなかでさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキ
ル基、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 また
は−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒド
ロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、または
アルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、
Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 が水素原子、フッ素原子、塩素原
子、または臭素原子、Ｒ6 がオルト位に存在し、かつ−
ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 は同
一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原
子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基であ
る化合物である。
【００１９】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のイソインダゾール誘導体およびその塩である。
【００２０】２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸、２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２
−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−イン
ダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２１】２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−
５−カルボキシ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安
息香酸二ナトリウム、２−｛［３−ブロモ−５−（２−
ブチル−４−カルボキシ−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−
イル｝安息香酸二ナトリウム、１−｛［３−ブロモ−２
−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチ
ル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデ
ヒド、｛１−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール
−５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル｝メタノール。
【００２２】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の製造方法を以下に説明する。上記一般式（１）
で表されるイソインダゾール誘導体は、例えば以下に示
すような方法で製造することができる。
【００２３】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の
中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物
あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であ
り、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。
【００２４】方法（Ａ）の例としては、例えば次の方法
がある。一般式（１）においてＲ2 が塩素原子、Ｒ3 が
−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 （ここで、Ｒ9 はヒドロキシル基、
ｎは１）のものは、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ3 が−（Ｃ
Ｈ2）p ＣＯＲ10（ここで、Ｒ10は水素原子、ｐは０）
のものを、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウムなどで還元することに
よって得られる。
【００２５】一般式（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨの
ものは、Ｒ6 が−ＣＯＯＲ11であるものを加水分解する
ことにより得られる。
【００２６】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
【００２７】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ6が−ＣＯＯＨのものの−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニト
リルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジド
と反応させる方法である。
【００２８】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。例えば一般式（１）で表さ
れる化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般式
（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基を
変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方法
がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基で
保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ6 に
対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似化
合物からアミノ基やメルカプト基をＲ6 に変換して一般
式（１）で表される化合物を合成することができる。こ
のような方法（Ｂ）の例としては、例えば次の方法があ
る。
【００２９】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基であるものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、例えばトリフ
ェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護操
作は、例えばT. W. Greene, “Protective Groups in O
rganic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 198
1) に記載されているような汎用操作であってよい。
【００３０】一般式（１）においてＲ6 が−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、例えばジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばト
リエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタンスル
ホン酸と反応させて得ることができる。
【００３１】Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば適当な保護基
で保護した後、例えばｔ−ブチルアルコールのようなア
ルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基
存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチ
ウス転位を行うことによりカーバメートを得、その後エ
タノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解を
施すことにより合成することができる。
【００３２】一般式（１）においてＲ6 が−ＳＯ3 Ｈで
ある化合物は、Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）に類似する化合物から、そのメルカプ
ト基を、適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、メタクロ
ロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどによ
って酸化することにより製造される。Ｒ6 に対応する位
置にメルカプト基を有する一般式（１）に類似する化合
物は、例えば下記方法（Ｃ）で合成することができる。
【００３３】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を反応させる方法である。
【００３４】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体の骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と
下記一般式（３）で表されるイミダゾール類とを、塩
基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロ
トン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることにより形成される。
【００３５】
【化３】
【００３６】［一般式（２）中Ｌは脱離基、例えば塩
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、または
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基であ
る。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式
（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7 、Ｒ8 と同義
であるか、または対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 に変換しうる基である。］
【００３７】例えば、Ｒ26としては、Ｒ6 は勿論、官能
基が保護基で保護された点のみＲ6と異なる基などのＲ6
に変換しうる基がある。他のＲ6 に変換しうるＲ26と
しては、例えば前記のようなアミノ基、保護されたアミ
ノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基などがあ
る。
【００３８】
【化４】
【００３９】［一般式（３）中Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23はそれ
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義
であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換しう
る基である。］
【００４０】一般式（１）で表されるイソインダゾール
誘導体を合成するにあたって、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行なって最終生成物に
導くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、
Ｒ26以外のＲ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜
Ｒ8 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を
説明する。
【００４１】Ｒ6 がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるイソインダゾール誘導体は、Ｒ26が保
護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表
される化合物を一般式（３）のイミダゾール類と塩基、
例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン
性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させ
ることによって得られる。
【００４２】あるいは、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）のイミダゾール類を、テトラアルキルアンモニウ
ム塩などの相間移動触媒、例えば、「Aliquat 336 」な
どの存在下、塩基性水溶液、例えば、水酸化ナトリウム
水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、例え
ば塩化メチレンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度
で反応させることによっても得られる。
【００４３】また、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（２）で表される化合
物を、一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、例えば
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶媒、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させたのち、脱
保護操作を施すことによっても合成することができる。
【００４４】その際のアミノ基の保護基としては、例え
ばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic Syn
thesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載さ
れているような汎用の基であってよいが、アセチル基や
ベンゾイル基のようなアシル基、ｔ−ブチルカーバメー
トのようなカーバメート、またはトリメチルシリル基や
ｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が好まし
い。また、脱保護操作も文献記載の汎用操作であってよ
い。
【００４５】前記Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を
有する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基
で保護されたメルカプト基である一般式（２）で表され
る化合物を一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、例
えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶
媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させたの
ち、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。その際のメルカプト基の保護基としては、例えば
T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synth
esis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載され
ているような汎用の基であってよい。脱保護も文献記載
の汎用操作でよい。
【００４６】一般式（２）で表される中間化合物は、例
えば下記の一般式（４）で表される化合物の５位メチル
基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（即ち、Ｒ24、Ｒ25、
Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は両者共通）としたが、変換できる置
換基であればこれに限定されるものではない。また、後
述の一般式（５）〜（７）においても同様に置換基は一
般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。
【００４７】
【化５】
【００４８】例えば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素であ
る場合、上記一般式（４）で表される化合物をアゾビス
イソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのような
ラジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク
酸イミドと反応させることによって上記一般式（２）で
表される化合物に変換することができる。上記ラジカル
開始剤を用いる代わりに光照射によっても同様の反応を
行うことができる。
【００４９】一般式（２）で表される化合物においてＲ
25が塩素、臭素、あるいはヨウ素である場合、ＬとＲ25
は同一であってよく、一般式（４）でＲ25が水素原子で
ある化合物からＬとＲ25を上記反応条件下で同時に塩
素、臭素、あるいはヨウ素とすることが可能である。
【００５０】一般式（４）で表される化合物は、また下
記一般式（５）で表される化合物を亜リン酸トリエチル
などの脱酸素剤と反応させることによって製造すること
ができる。
【００５１】
【化６】
【００５２】また、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ
26が−ＣＮである一般式（４）の化合物よりその置換基
を変換する方法で合成することができる。
【００５３】例えば、Ｒ26が−ＣＮである一般式（４）
の化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム
（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムか
らその場で調製する）あるいはアジ化トリブチルすず
（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずか
らその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその
近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを用い
る場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する）、保護基を付けることによ
って得られる。
【００５４】Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表される化合物を得るさらに
別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Ch
em., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯ
Ｈである一般式（４）で表される化合物より合成する方
法がある。即ち、Ｒ26の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは
活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリ
ルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジ
カルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと
反応させた後保護基で保護する方法である。
【００５５】Ｒ26が保護基で保護されたアミノ基である
一般式（４）で表される化合物は、Ｒ26が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物より合成することが
できる。例えば、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコ
ールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基存在
下に、ジフェニルホスホリルアジドと反応させてクルチ
ウス転位を行うことによって得られる。この場合、アミ
ノ基の保護基はｔ−ブチルカーバメートなどのカーバメ
ートである。
【００５６】一般式（４）で表される化合物は、下記一
般式（６）で表される化合物と下記一般式（７）で表さ
れる化合物とを、適当な溶媒、例えばベンゼンまたはト
ルエン中、モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下に
反応させるか共沸脱水で水を取り除きつつ反応させるこ
とによって得られる。
【００５７】
【化７】
【００５８】
【化８】
【００５９】一般式（６）で表される化合物は、例えば
T. G. Miller らの方法［J. Org.Chem., 45, 1334 (19
80)］にしたがって合成することができる。
【００６０】一般式（７）で表される化合物のうち、Ｒ
26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当
な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合
物は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（７）の化合物のアミ
ノ基を適当な保護基で保護した後、アジ化ナトリウム、
アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと
塩化アンモニウムからその場で調製する）またはアジ化
トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化ト
リブチルすずからその場で調製する）のような適当なア
ジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還
流温度またはその近傍温度で反応させ（アジ化トリブチ
ルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性
水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、生じ
たテトラゾールに適当な保護基を付け、ついでアミノ基
の脱保護を行うことによって得られる。
【００６１】一般式（７）で表される化合物のうち、Ｒ
26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当
な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合
物を得る別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J.
Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ26が
−ＣＯＯＨである一般式（７）の化合物のアミノ基を適
当な保護基で保護した後、−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換し、２−アミノプロピオニトリル
を反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカ
ルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反
応させ、生じたテトラゾールを適当な保護基で保護した
後、アミノ基の脱保護を行う方法がある。
【００６２】なお、一般式（３）で表されるイミダゾー
ル類は、例えば特表平３−５０１０２０号公報に記載さ
れている方法またはそれに準じた方法で合成することが
できる。
【００６３】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、例えば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等により、単離、精製できる。また、こうし
て得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの塩
に転換できる。
【００６４】本発明の目的化合物［（１）およびその
塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優
れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。それゆえ、ア
ンジテオンシンII介在性の諸疾患、例えば高血圧症（例
えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循
環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジオテ
ンシンII拮抗剤として有用である。
【００６５】また、本発明の目的化合物は、心臓障害
（例えば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステロ
ン血症、脳循環疾患、老人性痴保、眼疾患（例えば緑内
障等）等に対する治療剤または予防剤として、またレニ
ン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用であ
ると期待される。
【００６６】治療または予防のための投与には、本発明
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、例えば乳
糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、
ゼラチン、寒天、ベクチン、落花生油、オリーブ油、カ
カオ油、エチレングルコール等を配合してもよい。
【００６７】本発明の目的化合物の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の目的化合物の種類等によっても変動するが、一般に
は１日あたり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、
あるいはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の
処置にあたって、本発明の目的化合物の平均１回量を
０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍ
ｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等とし
て用いればよい。
【００６８】
【実施例】以下、実施例等により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００６９】［参考例１］ ５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
【００７０】塩化メチレン65mlに撹拌下ピリジニウムク
ロロクロメート9.67g(44.9mmol) を加え、ついで５−メ
チル−２−ニトロベンジルアルコール5.00g(29.9mmol)
を加える。室温で５時間撹拌した後、ジエチルエーテル
65mlを加えた。傾斜法でエーテル層を取り、さらに残渣
にジエチルエーテル15mlを加えて傾斜法でエーテル層を
取る操作を３回行った。エーテル層を合わせ、6.5gのシ
リカゲルを通す。得られた液を濃縮し、８：１のヘキサ
ン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、５−メ
チル−２−ニトロベンズアルデヒド4.32g を得た。
【００７１】NMR(270MHz,CDCl3) δ10.44(s,1H);8.04
(d,J=8.4Hz,1H);7.73(s,1H);7.55(d,J=8.4Hz,1H);2.52
(s,3H)
【００７２】［参考例２］ Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラ
ニル酸エチルの合成
【００７３】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベ
ンズアルデヒド1.65g(10.0mmol) にベンゼンを加えて撹
拌し、アントラニル酸エチル1.65g(10.0mmol) をベンゼ
ン3ml に溶かした溶液を滴下した。室温で３時間撹拌し
た後、60℃で５時間撹拌してその後放冷した。モレキュ
ラーシーブ５Ａ 8.25gを加えて室温で3.5 時間撹拌し、
さらに60℃で６時間撹拌した。放冷し、濾過した後、濾
滓をベンゼン５mlで洗浄しさらにヘキサン５mlで３回洗
浄した。濾液から固体が析出したのでこれを濾取し、ヘ
キサンで洗浄して、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベン
ジリデン）アントラニル酸エチル0.65g を得た。洗液か
ら固体が析出したので濾取し、ヘキサン５mlで２回洗浄
して、さらに1.09g を得た。
【００７４】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.79(s,1H);7.03-8.
14(m,7H);4.35(q,J=7.0Hz,2H);2.53(s,3H);1.4(t,J=7.0
Hz,3H)
【００７５】［参考例３］ ２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安
息香酸エチルの合成
【００７６】参考例２で得たＮ−（５−メチル−２−ニ
トロベンジリデン）アントラニル酸エチル1.7g(5.4mmo
l) に亜リン酸トリエチル3.2ml(18.5mmol) を加えた。
６時間還流させた後亜リン酸トリエチルを減圧下に留去
した。残渣を５：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を
使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−イ
ンダゾール−２−イル）安息香酸エチル0.95g を得た。
【００７７】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1(s,1H);7.1-7.9
(m,7H);4.1(q,J=7Hz,2H);2.4(s,3H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【００７８】［参考例４］ ２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−イン
ダゾール−２−イル］安息香酸エチルの合成
【００７９】参考例３の方法で得た２−（５−メチル−
２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸エチル7.14g
(25.5mmol) に四塩化炭素130ml を加え、さらに、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド4.62g(26.0mmol) 加えて６時間撹
拌した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.36g(2.04mmol)
を加えた。１時間反応させた後、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド4.54g(25.5mmol) とアゾビスイソブチロニトリル0.
21g(1.275mmol)を加え、3.5 時間還流させた後放冷し
た。
【００８０】次に、塩化メチレン 260mlと水 130mlを加
えて分液し、塩化メチレン65mlで抽出した。有機層を水
130mlで洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て濾液をエバポレータで濃縮した。残渣を８：１のヘキ
サン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、
２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−イン
ダゾール−２−イル］安息香酸エチル1.95g を得た。
【００８１】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.2(m,1H);7.4-7.7
(m,6H);4.6(s,2H);4.0(q,J=8Hz,2H);0.8(t,J=8Hz,3H)
【００８２】［参考例５］ ２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）ア
ミノ］ベンゾニトリルの合成
【００８３】参考例１の方法で得た５−メチル−２−ニ
トロベンズアルデヒド27.5g(167mmol)にトルエン167ml
、２−アミノベンゾニトリル19.7g(167mmol)を加えて
撹拌し、14時間還流させた後放冷した。析出した結晶を
濾取し、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒 150ml、
およびヘキサン 150mlで２回洗浄して、２−［Ｎ−（５
−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニ
トリル27.5g を得た。一方、濾液から析出した固体を濾
取し、ヘキサン 100ml、ついでヘキサン50mlで洗浄し
て、さらに10.0g を得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ9.0(s,1H);8.2(s,1H);7.2-8.1(m,
6H);2.5(s,3H)
【００８４】［参考例６］ ２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベ
ンゾニトリルの合成
【００８５】参考例５で得た２−［Ｎ−（５−メチル−
２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル37.5
g(141mmol)に亜リン酸トリエチル82.8ml(483mmol) を加
え、３時間還流させた後放冷した。析出した固体を濾取
し、酢酸エチル80mlで２回、メタノール80mlで２回洗浄
して真空乾燥することにより、２−（５−メチル−２Ｈ
−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル10.2g を得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(s,1H);7.2-8.0(m,7H);2.4(s,
3H)
【００８６】［参考例７］ ５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−
テトラゾールの合成
【００８７】参考例６で得た２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル3.53g(15.1mm
ol) にトルエン11.3mlを加えて撹拌し、さらにアジ化ナ
トリウム0.982g(15.1mmol)、塩化トリブチルすず4.46ml
(16.4mmol)を加え、45時間加熱還流した。放冷しトルエ
ン 4mlで希釈したのち、撹拌下10Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液 1.8ml、トリチルクロリド 4.36g(15.6mmol)を加え
た。水10mlを加えて室温で1.5 時間撹拌した後、ヘキサ
ン20mlを加えた。固体を濾取し、水15mlで２回、２：１
のヘキサン／トルエン混合溶媒15ml、ヘキサン15mlで順
に洗浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.0gを
得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1(m,1H);7.8(s,1H);6.8-7.6(m,
21H);2.4(s,3H)
【００８８】［参考例８］ ５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ
−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフ
ェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【００８９】参考例７の方法で得た５−［２−（５−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール14.5g
(30.0mmol) に参考例４と同様の操作を施すことによ
り、５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−
２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（ト
リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール3.67g を得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(d,J=8Hz,1H);6.8-7.7(m,21
H);4.6(s,2H)
【００９０】［実施例１］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチ
ル、および２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］
−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチルの合
成
【００９１】参考例３で得た２−（５−メチル−２Ｈ−
インダゾール−２−イル）安息香酸エチル0.95g(3.4mmo
l)に四塩化炭素17mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド0.60g(3.4mmol)とアゾビスイソブチロニトリル
56mg(0.34mmol)を加えた。還流下に３時間反応させた
後、放冷して、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.12g(0.68mm
ol) とアゾビスイソブチロニトリル11mg(0.068mmol) を
加えた。1.5 時間還流させた後放冷した。濾過して濾液
をエバポレータで濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド0.45g(2.4mmo
l)、炭酸カリウム0.37g(2.6mmol)を加えて室温で２昼夜
撹拌した。ついで、濾過し、濾滓をクロロホルム５mlで
２回洗浄した。
【００９２】濾液からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
留去し、３：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶
媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーを行うことにより、２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸エチル0.22g 、および２−｛［５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸エチル0.20g を得た。
【００９３】NMR(270MHz,CDCl3) ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチ
ル：δ9.8(S,1H);7.1-8.2(m,7H);5.6(s,2H);4.0(q,J=7H
z,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.9(t,J=
7Hz,3H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【００９４】２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチ
ル：δ9.8(s,1H);8.2(s,1H);7.1-7.9(m,7H);5.6(s,2H);
4.0(q,J=7Hz,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2
H);0.9(m,6H)
【００９５】［実施例２］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸エチルの合成
【００９６】実施例１で得た２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸エチル0.122g(0.224mmol) をテトラ
ヒドロフラン1.2ml とメタノール1.2ml の混合溶媒に溶
かして撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム8.5mg(0.224mmo
l)を加えて室温で５分間反応させた。
【００９７】エバポレータで濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液2.5ml と酢酸エチル2.5ml に分配した。有
機層を分取し、さらに水層から酢酸エチル2.5ml で抽出
した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過し、溶媒を真空下に留去して、２−｛［３−ブロモ
−５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−
インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.110gを得
た。
【００９８】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.1-8.2(m,7H);5.3
(s,2H);4.6(s,2H);4.0(q,J=7Hz,2H);2.9(bs,1H);2.6(t,
J=8Hz,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H);0.8
(t,J=7Hz,3H)
【００９９】［実施例３］ ２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチルの合成
【０１００】実施例１で得た２−｛［５−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安
息香酸エチル0.133g(0.286mmol) をテトラヒドロフラン
1.5ml とメタノール1.5ml の混合溶媒に溶かして撹拌
し、水素化ホウ素ナトリウム11mg(0.286mmol) を加えて
室温で５分間反応させた。エバポレータで濃縮し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液３mlと酢酸エチル３mlに分配
した。有機層を分取し、さらに水層から酢酸エチル３ml
で抽出した。
【０１０１】有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過し、溶媒を真空下に留去して、２−｛［５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダ
ゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.116gを得た。
【０１０２】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1(s,1H);7.1-8.0
(m,7H);5.3(s,2H);4.6(s,2H);4.0(q,J=7Hz,2H);2.8(bs,
1H);2.6(t,J=8Hz,2H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.9(m,6H)
【０１０３】［実施例４］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸の合成
【０１０４】実施例２で得た２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダ
ゾール−２−イル｝安息香酸エチル106mg(0.205mmol)に
エタノール1.2ml とイオン交換水0.3ml 、水酸化カリウ
ム45mgを加えて室温で１日撹拌した。エバポレータで濃
縮し、イオン交換水2.5ml とジエチルエーテル５mlに分
配した。
【０１０５】水層を分取し、濃塩酸を滴下してｐＨを５
〜６とした。析出した固体を濾取し、イオン交換水１ml
で２回洗浄した。一方、濾液に濃塩酸１滴を加えたとこ
ろ、さらに固体が析出したのでこれも濾取、水洗して先
の固体と合わせた。37℃で２昼夜真空乾燥して、２−
｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸56mg
を得た。
【０１０６】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ7.2-8.2(m,7H);5.
4(s,2H);4.6(s,2H);4.4(bs,1H);2.6(t,J=8Hz,2H);1.6
(m,2H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１０７】［実施例５］ ２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸の合成
【０１０８】実施例３で得た２−｛［５−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−
イル｝安息香酸エチル116mg(0.248mmol)にエタノール1.
5ml とイオン交換水0.3ml 、水酸化カリウム42mgを加え
て室温で1.5 時間撹拌した。エバポレータで濃縮し、イ
オン交換水2.5ml とジエチルエーテル５mlに分配した。
水層を分取し、濃塩酸を滴下してｐＨを２とした。析出
した固体を濾取し、イオン交換水１mlで３回洗浄した。
37℃で１夜真空乾燥して、２−｛［５−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル｝安息香酸58mgを得た。
【０１０９】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ8.5(s,1H);7.2-8.
0(m,7H);5.4(s,2H);4.5(s,2H);4.3(bs,1H);2.6(t,J=7H
z,2H);1.6(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１１０】［実施例６］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸の合成
【０１１１】実施例１で得た２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸エチル101mg(0.186mmol)にエタノー
ル1.2ml とイオン交換水0.3ml 、水酸化カリウム28mgを
加えて室温で１日撹拌した。エバポレータで濃縮し、イ
オン交換水2.5ml とジエチルエーテル５mlに分配した。
水層を分取し、濃塩酸を滴下してｐＨを５とした。析出
した固体を濾取し、イオン交換水１mlで３回洗浄した。
37℃で１夜真空乾燥して、２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸72mgを得た。
【０１１２】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ9.7(s,1H);7.1-8.
1(m,7H);5.6(s,2H);2.7(t,J=7Hz,2H);1.6(m,2H);1.3(m,
2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１１３】［実施例７］ ２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−イ
ンダゾール−２−イル｝安息香酸の合成
【０１１４】実施例１で得た２−｛［５−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安
息香酸エチル61mg(0.13mmol)にエタノール0.8ml とイオ
ン交換水0.2ml 、水酸化カリウム28mgを加えて室温で２
時間撹拌した。エバポレータで濃縮し、イオン交換水2.
5ml とジエチルエーテル５mlに分配した。水層を分取
し、濃塩酸を滴下してｐＨを１とした。析出した固体を
濾取し、イオン交換水１mlで３回洗浄した。37℃で１夜
真空乾燥して、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸36mgを
得た。
【０１１５】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ9.8(s,1H);8.5(s,
1H);7.2-8.0(m,7H);5.8(s,2H);2.8(t,J=8Hz,2H);1.7(m,
2H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１１６】［実施例８］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸エチル、および２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチ
ル−５−クロロ−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−
２−イル｝安息香酸エチルの合成
【０１１７】参考例４で得た２−［３−ブロモ−５−
（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安
息香酸エチル 0.356g(0.813mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 4mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル 0.159g(0.73
2mmol)、炭酸カリウム 0.112g(0.813mmol)を加えて室温
で１昼夜撹拌した。ついで、濾過を行い、濾滓をクロロ
ホルム５mlで２回洗浄した。
【０１１８】得られた濾液からＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを留去し、３：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチ
ル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーを行うことにより、２−｛［３−ブロモ
−５−（２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシカルボ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ
−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.148gおよ
び２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−５−クロロ
−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息
香酸エチル26mgを得た。
【０１１９】NMR(270MHz,CDCl3) ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸エチル：δ8.1(d,J=8Hz,1H);7.0-7.7(m,6H);5.6(s,1
H);4.0(q,J=7Hz,2H);3.8(s,3H);2.7(m,2H);1.7(m,2H);
1.4(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１２０】２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−
５−クロロ−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−
イル｝安息香酸エチル：δ8.1(d,J=8Hz,1H);7.0-7.7(m,
6H);5.3(s,1H);4.0(q,J=7Hz,2H);3.9(s,3H);2.7(m,2H);
1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H);0.8(t,J=7Hz,3
H)
【０１２１】［実施例９］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−５−カルボキ
シ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナト
リウムの合成
【０１２２】実施例８で得た２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−イン
ダゾール−２−イル｝安息香酸エチル 0.132g(0.230mmo
l)にエタノール 5.5mlと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.
38mlを加えて室温で１日撹拌した。エバポレータで濃縮
し、イオン交換水 5mlを加えて撹拌した。この溶液に濃
塩酸を滴下してｐＨを５〜６とした。析出した固体を濾
取し、イオン交換水 2.5mlで３回洗浄した。37℃で２昼
夜真空乾燥して得た固体に２当量のＮ／10水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて溶解させ、凍結乾燥して、２−
｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−５−カルボキシ−
４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］
−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナトリウ
ム0.104gを得た。
【０１２３】NMR(270MHz,D2O) δ7.2-7.9(m,7H);5.8(s,
2H);2.7(m,2H);1.5(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１２４】［実施例１０］ ２−｛［３−ブロモ−５−（２−ブチル−４−カルボキ
シ−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナト
リウムの合成
【０１２５】実施例８で得た２−｛［３−ブロモ−５−
（２−ブチル−５−クロロ−４−メトキシカルボニル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−イン
ダゾール−２−イル｝安息香酸エチル26mgに実施例９と
同様の操作を施すことにより、２−｛［３−ブロモ−５
−（２−ブチル−４−カルボキシ−５−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾー
ル−２−イル｝安息香酸二ナトリウム21mgを得た。
【０１２６】NMR(270MHz,D2O) δ7.3-7.9(m,7H);5.4(s,
2H);2.7(m,2H);1.4(m,2H);1.2(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１２７】［実施例１１］ １−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチ
ル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデ
ヒドの合成
【０１２８】参考例８で得た５−｛２−［３−ブロモ−
５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル］フェニル｝−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−
テトラゾール 1.00g(1.48mmol)と２−ブチル−４−クロ
ロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド0.248g
(1.33mmol)とを実施例８と同様の方法で反応させること
により、１−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルバルデヒド 0.74gを得た。
【０１２９】NMR(270MHz,CDCl3) δ9.7(s,1H);8.4(d,J=
8Hz,1H);6.8-7.7(m,21H);5.6(s,2H);2.6(m,2H);1.6(m,2
H);1.4(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【０１３０】［実施例１２］ １−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルバルデヒドの合成
【０１３１】実施例１１で得た１−｛［３−ブロモ−２
−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−
５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルバルデヒド 0.200g(0.256mmol)
にメタノール２mlを加え、10℃で撹拌した。２Ｎ塩酸0.
23mlを加えて室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸0.23ml、
メタノール 2.5mlを加えて３時間撹拌したのち、濃塩酸
2ml を加えて15.5時間撹拌した。
【０１３２】次に、10Ｎ水酸化ナトリウム水を加えてｐ
Ｈを１３とし、エバポレータでメタノールを留去した。
析出した固体を濾過し、濾滓を１Ｎ水酸化ナトリウム水
2.5mlで２回洗浄した。濾液をエーテル５mlで洗浄した
あと、撹拌下濃塩酸を滴下してｐＨが４〜５になるよう
に調整した。析出した固体を濾取し、イオン交換水５ml
で２回洗浄したあと37℃で真空乾燥することにより、１
−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルバルデヒド45mgを得た。
【０１３３】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ9.8(s,1H);8.3(m,
1H);7.2-7.9(m,6H);5.8(s,2H);2.3(m,2H);1.7(m,2H);1.
4(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【０１３４】［実施例１３］ ｛１−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニ
ルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝
メタノールの合成
【０１３５】実施例１１で得た１−｛［３−ブロモ−２
−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−
５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルバルデヒド0.54g(0.690mmol)を
テトラヒドロフラン7ml に溶かして撹拌し、水素化ホウ
素ナトリウム 26mg(0.690mmol)を加えて室温で５分間反
応させた。エバポレータで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５mlと塩化メチレン５mlに分配した。有機層
を分取し、さらに水層から塩化メチレン５mlで抽出し
た。
【０１３６】次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下に留去して、塩化メ
チレン／メタノールの混合溶媒を使用してフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーを行うことにより、｛１−
｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２
Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−ブチル−
４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノー
ル0.44g を得た。
【０１３７】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.4(d,J=8Hz,1H);6.
7-7.7(m,21H);5.2(s,2H);4.3(d,J=6Hz,2H);2.6(m,2H);
1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【０１３８】［実施例１４］ ｛１−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−
イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル｝メタノールの合成
【０１３９】実施例１３で得た｛１−｛［３−ブロモ−
２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール
−５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル｝メタノールの塩化メチレン
8.4ml溶液に14.7％塩化水素−エタノール溶液 5.6mlを
滴下して室温で17時間撹拌した。エバポレータで濃縮
し、水５ml、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.25ml、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液５mlを加えた後濾過した。
【０１４０】濾滓を水５mlで２回洗浄し、濾液に撹拌下
濃塩酸を滴下してｐＨが４〜５になるように調整した。
析出した固体を濾取し、イオン交換水2ml で２回洗浄し
たあと37℃で真空乾燥することにより、｛１−｛［３−
ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝
−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル｝メタノール11mgを得た。
【０１４１】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ8.3(m,1H);7.2-7.
9(m,6H);5.5(s,2H);4.6(s,2H);2.7(m,2H);1.7(m,2H);1.
4(m,2H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【０１４２】［実施例１５］以上の参考例、実施例と同
様の方法により、出発化合物を変えて下記表１と表２に
示される種々の本発明化合物が合成される。表には下記
一般式（８）で表される化合物の置換基であるＲ31、Ｒ
32、Ｒ33、Ｒ35、およびＲ36を示す。なお、表中、「テ
トラゾリル」とは「１Ｈ−テトラゾール−５−イル基」
を示し、「Ｅｔ」は「エチル基」を示す。また、備考に
示す［Ａ］〜［Ｅ］の化合物のＮＭＲデータを下記に示
す。
【０１４３】
【化９】
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
【表２】
【０１４６】化合物［Ａ］：NMR(270MHz,CDCl3) δ7.0-
8.3(m,7H);5.4(s,2H);4.6(s,2H);4.0(q,J=7.0Hz,2H);2.
9(bs,1H);2.6(t,J=7.0Hz,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.9
(t,J=7.0Hz,3H);0.8(t,J=7Hz,3H) 化合物［Ｂ］：NMR(270MHz,DMSO-d6) δ12.91(brs,2H);
7.0-7.9(m,7H);5.61(s,2H);2.60(t,J=7.0Hz,2H);1.53
(m,2H);1.27(m,2H);0.81(t,J=7.0Hz,3H)
【０１４７】化合物［Ｃ］：NMR(270MHz,DMSO-d6) δ7.
0-7.9(m,7H);5.24(s,2H);5.20(brs,2H);4.34(s,2H);2.4
8(t,J=7.0Hz,2H);1.64-1.78(m,2H);1.27-1.34(m,4H);0.
84(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｄ］：NMR(270MHz,DMSO-d6) δ12.97(brs,2H);
7.0-7.9(m,7H);5.60(s,2H);2.60(t,J=7.0Hz,2H);1.4-1.
6(m,4H);1.25(m,2H);0.79(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｅ］：NMR(270MHz,CDCl3) δ9.75(s,1H);7.1-
8.1(m,7H);5.70(s,2H);2.76(t,J=7.0Hz,2H);1.68(m,2
H);1.37(m,2H);0.81(t,J=7.0Hz,3H)
【０１４８】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験
【０１４９】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および 125Ｉ-Tyr4 - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 125Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は
以下の通りであった。
【０１５０】 実施例４の化合物のＩＣ50：4.3 ×10-9Ｍ 実施例５の化合物のＩＣ50：4.0 ×10-8Ｍ 実施例６の化合物のＩＣ50：1.9 ×10-8Ｍ 実施例７の化合物のＩＣ50：1.3 ×10-7Ｍ 実施例９の化合物のＩＣ50：2.5 ×10-9Ｍ 実施例１０の化合物のＩＣ50：7.2 ×10-7Ｍ 実施例１２の化合物のＩＣ50：6.0 ×10-8Ｍ 実施例１４の化合物のＩＣ50：2.5 ×10-9Ｍ
【０１５１】製剤例１：錠剤 １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
【０１５２】１）、３）、および４）はいずれも予め１
００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、お
よび２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。
【０１５３】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（例えばポリビニルアセタ
ールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコー
ティングしてもよい。
【０１５４】製剤例２：カプセル剤 １）本発明の目的化合物 ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
【０１５５】製剤例３：注射剤 １）本発明の目的化合物 ５ｍｇ ２）庶糖 １００ｍｇ ３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
【０１５６】
【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
イソインダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗
作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症や心不全
などの循環器系疾患治療剤として有用であると考えられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/06 231:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 403/14 231:00 233:00 257:00） (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１）で表されるイソインダゾール
    誘導体、またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
    級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
    キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
    ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
    2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。 Ｒ4 、Ｒ5 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
    Ｎ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ
    3 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
    ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 ただし、Ｒ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを
    示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
    たはアルコキシル基。 Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
    キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整
    数。］
  2. 【請求項２】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
    において、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基で
    あり、Ｒ2 とＲ3 が両者同一でも異なっていてもよく、
    それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9、または−（ＣＨ2 ）p Ｃ
    ＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはア
    ルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、また
    はアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整
    数である）であるイソインダゾール誘導体である、請求
    項１の化合物。
  3. 【請求項３】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
    において、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子また
    はハロゲン原子であるイソインダゾール誘導体である、
    請求項１または２の化合物。
  4. 【請求項４】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
    において、Ｒ6 がオルト位に存在し、かつ−ＣＯＯＨま
    たはＣ結合テトラゾリル基であるイソインダゾール誘導
    体である、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
  5. 【請求項５】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
    において、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよく、
    それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低
    級アルキル基、またはアルコキシル基であるイソインダ
    ゾール誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の化
    合物。
  6. 【請求項６】イソインダゾール誘導体が、一般式（１）
    において、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ
    3 が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10
    （ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原
    子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、
    ｐは０あるいは１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 が水
    素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子、Ｒ6
    がオルト位に存在し、かつ−ＣＯＯＨまたはＣ結合テト
    ラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよ
    く、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原
    子、または低級アルキル基であるイソインダゾール誘導
    体である、請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載のイソインダゾール誘導体ま
    たはその塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗
    剤。
  8. 【請求項８】請求項１記載のイソインダゾール誘導体ま
    たはその塩を有効成分とする循環器系疾患の予防または
    治療剤。
  9. 【請求項９】請求項１記載のイソインダゾール誘導体ま
    たはその塩を有効成分とする高血圧症または心不全の予
    防または治療剤。
  10. 【請求項１０】請求項１記載のイソインダゾール誘導体
    またはその塩と、医薬として許容されうる担体を含有し
    てなる医薬組成物。
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