JPS63146871A - ベンゾイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心作用を有する新規なベンゾイミダゾール誘
導体、その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成
物に関する。

胃酸分泌抑制作用を有するベンゾイミダゾール誘導体は
特開昭６１−２１！５３８８号に開示されている。

また、胃酸の細胞保護作用を有するベンゾイミダゾール
誘導体は特開昭８２−１２３１１５号に開示されている
。しかしながら、これらの公開特許公報に開示されてい
るベンゾイミダゾール誘導体はいずれもベンゾイミダゾ
ール基が−Ｓ−、−５Ｏ２−または−Ｓ→０を介してピ
リジル基またはフエニル基に結合している化合物であっ
て、−〇−を介して複素環基に結合している本発明の下
記式（Ｉ）の化合物とは化学構造および薬理作用がまっ
たく異っている。

さらに、他のベンゾイミダゾール誘導体がＪ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　２５−２９　（１９８７）お
よびＣｈｅｗ　。

Ｂｅｒ、　　１０５．３３７−３５２　（１９７２）に
記載されているが、これらの誘導体は本発明の化合物と
は化学構造が異なりその用途については言及されていな
い。

そこで、本発明は式（Ｉ） の強心作用を有する新規な化合物またはその生理学的に
許容し得る酸付加塩を提供することである。

上記式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは
１〜４であり、Ｒ２は水素原子、アルキル基、置換また
は未置換アミノ−アルキル基、アシル基、置換または未
置換アラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシ
力ルボニルア置換または未置換−フェニル、−ベンジル
、−ベンゾイルまたは−フロイル基である）であり１Ａ
は−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子またはアルキルである）
、アルキリデンまたはアルキレンでありそしてＢはトリ
アゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キ
ノリルおよびイソキノリルから選ばれた複素環基であり
、そして該複素環基は１個以上のアルキル基、アルコキ
シ基、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよ
い。

式（１）の化合物におけるＲ２について、アルキル基の
適当な例としては０１〜ＣＢアルキル好ましくは０１〜
Ｃ４アルキル例えばメチル、エチル、プロピルおよびブ
チルがあり、またアシル基の適当な例としてはアセチル
、プロピオニル、ブチリルおよびステアロイルがある。

置換または未置換τミノアルキル基は例えば式Ｒ′は独
立して水素原子またはアルキル基でありそしてｐは２〜
４である〕で表わされ、その代表的な例としては、アミ
ノエチル、アミノプロピル、モノメチルアミノエチルお
よびジメチルアミノエチルがある。カルボキシアルキル
基の好適な例としてはカルボキシメチル、３−カルボキ
シプロピルなどがあり、アルコキシカルボニルアルキル
基の好適な例としてはメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチルなどがある。置換または未置換ア
ラルキル基の好適な例としてはベンジルおよびフェネチ
ルがある。また、ｌ−＼ 子、アルキルまたはアルコキシである）で表わされる基
があり、その好適な例には〔４−（ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル、（４−フロイル−１
−ピペラジニル）エチル、（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）エチル、〔４−（メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチルおよび〔４−（エトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチルがある。

式（Ｉ）の化合物におけるＡについて、−ＮＲ３−の適
当な例としては−ＮＨ−。

−Ｎ（ＣＨ３）、＋、−Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）−などの未置
換またはＣ１〜ＣＢアルキル置換イミノがあり、そして
アルキレンの適当な例としては、エチレン、プロピレン
およびブチレンなどのｃ２〜Ｃ４アルキレンがある。ま
た、アルキリデンの適当な例としては、メチレン、エチ
リデン、プロピリデン、ブチリデンなどの０１〜Ｃ４ア
ルキリデン基がある。そのうち、−ＮＨ−。

−Ｎ　（ＣＨ３）−およびメチレンが好ましい。

式（１）の化合物におけるＢについての適当な基の例と
しては５−　（１，２，３−トリアゾリル）、３−　（
１，２，４−）リアゾリル）、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジ
ニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジ
ル、２−ピラジニル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、３−ベンゾイソチアゾ、リル、２−キ
ノリル、１−イソキノリル、メチル置換ピリジル、メチ
ル置換ピリミジル、メトキシ置換ピリダジニルおよびメ
トキシ置換ベンゾチアゾリルがある。

式（１）の化合物は生理学的に許容し得る酸例えば塩酸
、硫酸などの無機酸また°はフマル酸、酒石酸、コハク
酸などの有機酸との酸付加塩の形態をとることができる
。したがって、本明細書において式（１）の化合物につ
いて言及する場合はいつでもその酸付加塩にも言及され
ることが意図される。

本発明の化合物の代表的な例をあげれば次のとおりであ
る。

１）Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド、 ２）Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ３）Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボキサミド、 ４）Ｎ−（６−メドキシー２−ベンゾチアゾリル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、５）１−（β−
ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 Ｂ）（２−ピリジル）メチル−２−ベンゾイミダゾリル
ケトン、 ７）　Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピリジル）−５
，８−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド、 ８）Ｎ−（２−ピリジル）−５−メチルベンゾイミダゾ
ール−２−カルボキサミド、 ９）　Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピ
リジル）−１−（２−（４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾ
ールー２−カルボキサミド、１０）Ｎ−（２−ピリジル
）−１−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾールー２−カル
ボキサミ　ド、 １１）Ｎ−（２−ピリジル’）−１−（２−（４−（３
，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エ
チル）−５，６−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 １２）Ｎ−（２−ピリジル）−１−（２−（４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）エチ
ル〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキサミド、 １３）　Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）　　’−１
−［２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾールー２−カ
ルボキサミド、 １４）　Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピリジル）−
１−カルボキシメチルベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド、 １５）　Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピリジル）−
１−（β−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキ
シベンゾイミダゾール・２−カルボキサミド、１８）　
Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，６−シメトキシー２−ピリジ
ル）−１−（β−ジメチルアミノエチル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、１７）　Ｎ　−（４，８
−ジメチル−２−ピリジル）−１−（β−ジメチルアミ
ノエチル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 １ｇ）Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（β−
ジメチルアミノエチル）ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド、 １９）Ｎ−（２−ピリジル）−１−メチルベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ２０）Ｎ−（２−ピリジル）−５，８−ジメトキシベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、２１）Ｎ−（３
−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド、 ２２）Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ２３）Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド、 ２４）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）ベ
ンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ２５）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
１−（２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル）子チル〕ベンゾイミダゾールー２−
カルボキサミド、 ２６）　Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピリジル）−
１−（２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル）エチル）−５，６−ジメトキシベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、２７）Ｎ−メチ
ル−Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−１−
（２−（４−（２−クロイル）−トピペラジニル）エチ
ル〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキサミド、 ２８）Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピ
リジル’）−１−（２−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）エチル〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキサミ
ド、 ２９）Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピ
リジル）−１−（２−（４−（２−エトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾールー２
−カルボキサミド、 ３０）Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−１−（２−
（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）
エチル〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキサミド、 ３１）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
１−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピベ
ラジニル）エチル〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキ
サミド、 ３２）Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピ
リジル）−１−ベンジルベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド、 ３３）　Ｎ　−（４，８−ジメチル−２−ピリジル）−
１−ベンジルベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ　
ド、 ３４）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
１−フェネチルベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド、 ３５）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボキサミド、 ３Ｂ）Ｎ−（４−フェニル−２−ピリジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド、 ３７）Ｎ−（５−二トロ、−２−ピリジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド、 ３８）Ｎ−メチル−Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピ
リジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ３９）Ｎ−（２−ピリジル）−１（エトキシカルボニル
メチル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ４０）　Ｎ　−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
１−（エトキシカルボニルメチル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド、 ４１）Ｎ−（４−フェニル−２−ピリジル）−１−（エ
トキシカルボニルメチル）ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド、 ４２）Ｎ−（３−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 ４３）Ｎ−（４−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド、 ４４）Ｎ−（２−ピラジニル）ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド、 ４５）Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド、 ４６）　Ｎ　−（３−（１，２，４−）リアゾリル）〕
〕ベンゾイミダゾールー２−カルボキサミド ４７）Ｎ−（２，−キノリル）ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド、 ４．８）Ｎ−（１−イソキノリル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド、 ４９）Ｎ−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、５０）Ｎ−（６
−メドキシー３−ピリダジニル）−５，８−ジメトキシ
ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、 ５１）２−［（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル〕ベ
ンゾイミダゾール、 また、本発明は式（Ｉ）を有する化合物の製造方法にも
関する、その方法は ａ）式（ｎ） （ＩＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはハロゲン原
子でありモしてｎは１〜４である〕の化合物を、式（ｍ
） Ｚ　　−Ａ　　−Ｂ　　　　　　　（ＩＩＩ）〔式中、
ＡおよびＢは上述したとおりでありそして２は水素原子
、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである〕の化合
物と反応させて式〔式中、Ａ、　Ｂ、　Ｒ１およびｎは
上述したとおりである〕の化合物を生成させるかあるい
はｂ）式（ＩＶ） ？ Ｃ式中、Ｒｂは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはジアルキルアミノ基であり、ｎは上述したとおりで
あり、Ｒはアルキル基でありモしてＲ４は保護基である
〕の化合物を、式（■′） Ｚ’　　−Ａ−Ｂ’　　　　　　　　　　（ＩＩＩ’　
　）〔式中、Ａは上述したとおりであり、Ｂ′は、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾ
チアゾリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれた
複素環基でありそして該複素環基は１個以上のアルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基またはフェニル基で置換さ
れていてもよく、そして２′は、リチウム、ナトリウム
、カリウムまたはジアルキルアルミニウムである〕の化
合物と反応させ次いで保護基を除去して式（１’、）Ｏ
、 〔式中、Ａ、Ｂ’　、Ｒ’　　およびｎは上述したとお
りである〕の化合物を生成させそして、場合により上記
式（■′）および式ＣＩ’、）の化合物をアルキル化剤
またはアシル化剤で処理して上記式（１）においてＲ２
が水素原子以外の置換基である化合物に変換するかある
いは所望によりかくして得られた化合物を生理学的に許
容し得る酸付加塩に変換することからなる。

上記ａ）の方法によれば、式（■）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応は極性非プロトン溶媒好ましくは
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）などの溶媒中、通常１
０℃ないし１００℃またはそれ以上において行なわれる
。上記化合物（ｎ）と化合物（ｍ）のモル比は通常的１
＝２である。好ましくは、化合物（ｍ）は僅かに過剰で
使用される。

式（ＩＩ）の化合物は文献例えばＪＡＣ８８５１０７２
（１９４３）により知られた方法で製造できる。

式（■）の化合物のうち大部分は市販されておりそれ以
外のものも文献により知られた方法で製造できる〔例え
ば、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｓ、４８．２９３３（１９
８３）；　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　１．９１
；　ＪＡＣ３８０，９８０（１９５８）参照〕。アルキ
ル置換２−　（メチルアミノ）ピリジンは相当するアル
キル置換２−アミノピリジンを常法によってホルミル化
した後水素化リチウムアルミニウムで還元して製造でき
る。

上記（ａ）の方法によって得られた式（１）の化合物の
精製は既知の方法例えばクロロホルム／メタノール混液
などを用いる再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーなどによって行なわれる。

上記（ｂ）の方法は下記スキームによって示される。

（Ｘ） 奮 （ＩＶ） （Ｖ） （Ｉ’、） （Ｉ、） 〔上記各式中、Ｒ，ＲＲ２，Ｒ’、Ａおよｂ’ びＢ′は上述したとおりである〕 式（Ｘ）の化合物はベンゾイミダゾール類を適当なハラ
イドと塩基の存在下に反応させることによって合成でき
る。ハライドとしてアセタール系の保護基例えばメトキ
シメチルクロライド、エトキシメチルクロライド、メト
キシメチルブロマイド、エトキシメチルブロマイドなど
を用いる際には反応溶媒としてジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒を用い
るのが好ましい。塩基としてはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはアルカリ
金属水素化物例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
などが用いられる。一方、ハライドとしてＮ、Ｎ−ジア
ルキルスルファモイルハライド例えばＮ、Ｎ−ジメチル
スルファモイルクロライド、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファ
モイルブロマイドなどを用いる際には反応溶媒としてジ
クロルメタン、クロロホルム、トルエンなどの不活性溶
媒が好ましい。塩基としては第３アミン例えばトリエチ
ルアミン、トリーロープロピルアミンなどが用いられる
。また、反応溶媒と塩基を兼ねてピリジン、キノリン、
ピコリンなどを用いることができる。

式（ＩＶ）の化合物は化合物（Ｘ）をエーテル、テトラ
ヒドロフランなどの溶媒に溶解し、アルキルリチウム例
えばｎ−ブチルリチウムと反応させた後クロルギ酸の低
級アルキルエステルと反応させて合成することができる
。

次に、式（ＩＶ）の化合物を式（■′）の化合物（例え
ばＺ−Ｎａ）と反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること
ができる。この反応は極性非プロトン性溶媒好ましくは
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド（ＨＭＰＴ）などの溶媒中で好適に行なわれる。

通常、反応は１０〜１００℃好ましくは室温で行なわれ
る。上記化合物（ＩＶ）と化合物（■′）のモル比は通
常１：１ないし１：２である。好ましくは、化合物（■
′）は僅かに過剰で用いられる。

また、式（Ｖ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を式（■
′）の化合物（例えば２′−ジメチルアルミニウム）と
、溶媒（例えばジクロロメタン、ベンゼン）中、１０℃
ないし還流温度好ましくは室温で反応させて得られる。

化合物（ＩＶ）と化合物（■′）のモル比は１：１ない
し１：２が好ましい。

このようにして得られた式（Ｖ）の化合物は既知の方法
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。次に、式（Ｖ）の化合物を常
法に従って酸加水分解に付し保護基（Ｒ４）を除去して
式ＣＩ’、’）の化合物を得る。Ｒ４の保護基の例とし
てはＮ、Ｎ−ジメチルスルファモイル、メトキシメチル
、エトキシメチルなどをあげることができる。

また、本発明の方法によれば式（１）における適当なＲ
置換基はＲ２が水素原子である化合物すなわち式（■′
）または式ＣＩ’、）の化合物の直接的なアルキル化ま
たはアシル化により導入することができる。この反応は
既知のアルキル化剤またはアシル化剤を用いて通常の条
件下で実施される。アルキル化は水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどのような塩基の存在下、ジメチルスル
ホキシドなどのような極性非プロトン溶媒中で円滑に進
行する。アシル化は第３アミン例えばトリエチルアミン
、ピリジンなどのような塩基の存在下、クロロホルム、
ＴＨＦなどのような不活性溶媒中で適切に実施される。

使用できるアルキル化剤およびアシル化剤の例としては
メチルヨーダイト、エチルクロライドのようなアルキル
ハライド、アミノエチルクロライド、アミノプロピルク
ロライド、ジメチルアミノエチルクロライドのようなア
ミノアルキルハライド、ベンジルクロライド、フェネチ
ルクロライドのようなアラルキルハライド、無水酢酸、
無水プロピオン酸のような酸無水物、塩化アセチ次、塩
化ベンゾイルのような酸ハライド、アルフキジカルボニ
ルアルキルハライド、（４−１換−１−ピペラジニル）
アルキル化剤イＸは式（１）について定義したとおりで
あり、Ｙはハロゲン原子、ｑは２〜４である〕例えば〔
４−（ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕エ
チルハライド、（４−フロイル−１−ピペラジニル）エ
チルハライド、（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エ
チルハライド、（４−（メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルハライド、（４−（エトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕エチルハライドなどをあげるこ
とができる。

本発明による一般式（１）の化合物の生理学的に許容し
うる酸との付加塩は有機塩基の塩の製造のために知られ
た方法を採用することによって、例えば一般式（１）の
化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させることによ
って製造することができる。付加塩の具体例としては塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびフマル
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、酪酸塩などの有機酸塩をあげることができる。

本発明の式（１）の化合物は以下に示される薬理試験結
果からも明らかなように、心拍数に著しい変化をおこす
ことなく心筋収縮力を選択的に増大させる顕著な強心作
用を有しており、循環器疾患の治療および予防のために
使用される。循環器疾患には例えば心不全、不整脈、狭
心症、高血圧などがある。

したがって、本発明はさらに上記疾患の治療および予防
のために使用される、式（１）の化合物またはその生理
学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する医
薬組成物にも関する。

本発明の医薬組成物はそれ自体既知でありかつ当業者に
よく知られた方法によって製造される。

本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。

固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
を添加剤として用いうる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム、ソル
ビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド油、プロ
ピレングリコール、エチルアルコール等を添加剤として
用いうる。

これらの製剤の成分の量は製剤の０゜ｌ−１００重量％
であり、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜
５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０．１
−１０重量％である。

本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの投
与量は１〜１０００−ｇである。

以下に、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発
明はこれらのみに限定されるものではない。

中間体の合成 中間体　１ ５．６−ジメトキシベンゾイミダゾール６．２ｇをジク
ロルメタン１００　ｍｌ中に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイルクロライド５．３ｇを加えた後、撹拌し
つつ、トリエチルアミン６ｇを滴下した。

室温で１日反応させた後、反応溶液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去して析出した結晶を枦取してｎ
−へキサンで洗滌後乾燥して、標記の化合物８．５７ｇ
を得た。

融点　：　　１３９．０℃ ＩＲ（ヌジフール）： １５００．１２１５．１１４０．１０３０．７２０（ロ
ー１）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＴＭＳ）　：２
．９０（Ｓ、８Ｈ）、３．９５（Ｓ、８Ｈ）、７．２８
（ｓ、ＩＨ）、７．３３（Ｓ、ＩＨ）、８．１０（ｓ、
ｌＨ）中間体　２ ミダゾール 乾燥アルゴン雰囲気下に１−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルスル
ファモイル）−５，８−ジメトキシベンゾイミダゾール
５．７Ｇ、を乾燥Ｔ　ＨＦ　１７０ｍ１に溶解し、−８
０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（
１，５８Ｍ）　１５．２ｍｌを滴下し、３０分撹拌した
。クロルギ酸エチル２．６０ｇ−を滴下した後ゆっくり
と室温にもどし一夜反応させた。ＴＨＦを留去し、残渣
を酢酸エチルにとかし、水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して標記の化合物５．１３ｇを
得た。

油状物： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．ＴＭＳ）：１．４８（ｔ
、３Ｈ）、３．０８（ｓ、ＢＩＩ）、３．９５（ｓ　、
　３Ｈ）、３．９９（８，３１１）、４．４８（Ｑ、２
Ｈ）、７．２４（ｓ、ＬＨ）、７．３９（ｓ、ｌＨ）中
間体　３ 乾燥アルゴン雰囲気下に１−二トキシメチルベンゾイミ
ダゾール１．７６ｇを乾燥Ｔ　ＨＦ　４０ｍ１に溶解し
、−６０℃に冷却後、撹拌しつつｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液（１，５８Ｍ）９ｍｌを滴下し、１時間反応
させた。クロルギ酸エチル１．６２ｇを滴下した後、ゆ
っくりと室温にもどし一夜反応させた。

ＴＨＦを留去して残渣を酢酸エチルにとかし、水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記の化合
物０．８９ｇを得た。

油状物： ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３．　ＴＭＳ）　：１．１８
（ｔ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、３．５０（ｑ　
、２Ｈ）、４．２４（４，２Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ
）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、ＩＨ）、７
．８５（ｍ、１１１） 実施例　１ 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノピリジン４．０　ｇ
；を乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００ｍｌ
中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）１．７　ｇを
加え、室温で１時間撹拌した。次にジベンゾイミダゾ−
（１，２−ａ、　　ｌｏ、２’−ｄ）　　−テトラヒド
ロピラジン−８，１２−ジオン５．Ｏｇを水冷下に徐々
に加え、室温で２時間反応を行った。反応終了後、クロ
ロホルム／メタノール（９：　１）混合液で希釈し、飽
和食塩水で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、溶媒を留去した。

残渣をクロロホルム／メタノール／イソプロピルエーテ
ル混合液で再結晶して、標記の化合物４．３７ｇを得た
。

融点　：　　２０Ｂ、３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２５０．１８６０．１５８０．１５４０．１４４０．
１３２０．７３５（叩−１） １　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ、ＴＭＳ）ニア、２２
（ｄｄ、ｌＨ）　　、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７０
（■、２Ｈ）、７．９２（ｄｔ、ＩＨ）　、８．２１（
ｄ、ＬＨ）、８．４２（ｄ、ＬＨ）、１０．１４（ｂｓ
、ＩＨ）、１３．８５（ｂｓ、ＬＨ） 次いで、得られた化合物１．０　ｇをクロロホルム−エ
タノール（１：　１）混液５０ｍ１に溶解し、ＩＮ−塩
化水素エタノール溶液４．２ｍｌを加える。

減圧下溶媒を留去し、析出した結晶を消散し、乾燥する
と、標記化合物の塩酸塩が得られた。

融点　：　　２０９．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２０−３１４０．１７１５．１θ５０Ｓ１５１３０
．１５４０．１４５０．１３００．１２２０．７８０（
ｃｍ−’）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ、ＴＭＳ）ニ
ア、４０（ｗ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１
１（ｄｔ、ＬＨ）　、８．２２（ｄ、ｌＨ）、８．４９
（ｄ、ＬＨ）実施例　２ 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノ−４−メチルピリミ
ジン４．０ｇ−を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｓ　０５０ｍ１に溶解し
、水素化ナトリウム１．５　ｇを加え、室温で１時間撹
拌した。次に、ジベンゾイミダゾ−（１，２−ａ。

ｌｏ、２°−ｄ）−テトラヒドロピラジン−８，１２−
ジオン５．Ｏｇを水冷下に徐々に加え、室温で２時間反
応を行った。反応終了後、反応液を塩化アンモニウムで
飽和した氷水中に注ぎ込み、析出した結晶をン濾過して
得た。結晶をクロロホルム／メタノール／イソプロピル
エーテル混合液から再結晶して標記の化合物３．１０ｇ
を得た。

融点　：　　２６４．５℃ ＩＲ（ヌジフール）： ３３６０．３２００．１７１０．１５９５．１３１０．
７５０（ｃ＋ｎ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ　　＋ＣＤ３０Ｄ　　９：１．ＴＭＳ）
：２．２５（ｓ、ＩＨ）、７．２０（＊、ｌＮ）、７．
３４（ｉ　、　２１）、７．６２（１，ＩＨ）、７．８
２（ａ＋、ＩＨ）、８．８４（ｍ、ｌＨ） 実施例　３ ２−アミノ−４−メチルピリジン１．２５ｇとジベンゾ
イミダゾ−（１，２−ａ、　　ｌ’、２°−ｄ）テトラ
ヒドロピラジン−６，１２−ジオン１．５０ｇを乾燥Ｄ
ＭＳ０３０ｍｌ中でアルゴン雰囲気下に１００℃で５時
間反応させた。反応終了後、実施例１と同様に処理して
、標記の化合物１．２６ｇを得た。

融点　：　　２６２．２℃ ＩＲ（ヌジフール）： ３８６０、３２５０．１６７０．１５４５．７３０（ｃ
ｍ−１）’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ，Ｑ　　＋ＣＤ３０Ｄ　　９：１．ＴＭＳ）：
２．４３（ｓ、３Ｈ）、８．９９（ｄ、１）Ｉ）１．７
．３〜８．０＜４Ｈ）　、８．１１（ｓ、ＩＨ）、８．
２２（ｄ、ｌＨ）実施例　４ ２−アミノ−６−ミドキシベンゾチアゾール５．３ｇと
ジベンゾイミダゾ−（１，２−ａ、　　ｌ’、２°−ｄ
）−テトラヒドロピラジン−８，１２−ジオン４．Ｏｇ
を実施例２と同様に反応させた後処理して標記の化合物
４．９５ｇを得た。

融点　：　　２４５．５℃ ＩＲ（ヌジフール）： ３３０Ｇ、３２００．１Ｂ９０．１８０５．１４７０．
１２２０．７５０（ａｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩ　３．ＴＭＳ）：１．５５（ｂ
、ｓ、、２Ｈ）　、３．９５（ｓ、ｌＨ）、７．０９（
ｄｄ、１）１）　、７．３〜７．９（６Ｈ）実施例　５ 乾燥アルゴン雰囲気下に２−　（メチルアミノ）ピリジ
ン４．０　ｇを乾燥ジメチルスルホキシド５０ｍ１中に
溶解し、水素化ナトリウム１．５．を加え、室温で１時
間撹拌した。ジベンゾイミダゾ−（１，２−ａ、　　１
’、２°−ｄ）　　−テトラヒドロピラジン−６，１２
−ジオン５．Ｏｇを水冷下に徐々に加え、１時間撹拌後
−夜装置した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注ぎ込み、生成した結晶を消散、水洗後、クロロホル
ム／メタノール混合液より再結晶して、標記の化合物６
．２０ｇを得た。

ＩＲ（ヌジフール）： ３０５０、１８４０．１５９０．１４３５．１３４０．
７１０（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＮ　３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ）：３．６４
（Ｓ、８Ｈ）、７．１〜７．５５（８Ｈ）、７゜７８（
ｔ、ｌＨ）、８．３２（ｄ、ＬＨ） 実施例　６ 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド１．０　ｇを乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｓ　０２０ｍ１に溶解゛し、水素化ナトリウム
（６０％）　Ｏ，１７ｇを加えてアルゴン雰囲気下に室
温で１時間撹拌した。ついで過剰のβ−ジメチルアミノ
エチルクロライドを加え、室温で２０時間撹拌下に反応
させた。クロロホルムで希釈した後水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル使用）
を用いて精製し標記の化合物０．８８ｇを油状物として
得た。

ＩＲに−ト）： １６５Ｇ、１５９５．１３５０．１０４０．７４０（ｃ
ｍ−’）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．ＴＭＳ）：２．
２７（ｓ、６１１）、２．７２（ｔ、２１１）、３．６
７（ｓ、３１１）、４．５６（ｔ、２１１）、７．０５
（ｄｄ、ＩＩ＋）、７．１５〜７．６５（６Ｈ）、８．
３３（ｄ、ＬＨ）実施例　７ （２−ピリジル）メチル−２−ベンゾイミダゾリルケト
ン ２−メチルビリジン３．９ｇを乾燥テトラヒドロフラン
７０ｍ１に溶解し、アルゴン雰囲気下に水冷しつつｎ−
ブチルリチウム（１５％）　２７ｍ１を滴下し室温下に
３０分撹拌した。ジベンゾイミダゾ−（１，２−ａ、　
　ｌ’１２°−ｄ）　　−テトラヒドロピラジン−６，
１２−ジオン５．Ｏｇを徐々に加え室温で１時間反応さ
せた後、反応液を塩化アンモニウムで飽和させた氷水中
に注ぎ込み、結晶として析出した未反応原料２ベンゾイ
ミダゾ−（１，２−ａ。

ｌｏ、２°　−ｄ）　−テトラヒドロピラジン−６，１
２−ジオンを炉別、日収した（２．１５ｇ）。消液をク
ロロホルムで抽出し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去し
た。残渣をクロロホルム／イソプロピルエーテル混合液
で再結晶して標記の化合物２．２５ｇを得た。

融点　：　　２０１．５℃ ＩＲ（ヌジフール）： ３３４０．３２２Ｇ、１８３５．１５７０，１４０５．
１１（１５，７３０（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ８．　ＴＭＳ）　：６．８２（
Ｓ、ＬＨ）、６．９６（ｔ、ｌＨ）、７．１　〜７．９
（７Ｈ）　　、８．０９（ｄ、ＬＨ）、１０．８２（ｂ
、ｓ、、ＩＨ） 実施例　８ 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミドｔ、ｏ　ｇを乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｓ　０２０ｍ１中に懸濁し、アルゴン雰囲気下
に水素化ナトリウムｏ、ｔｅｇを加え室温で１時間撹拌
した。ついでヨウ化メチル０．８２ｇを加え室温で２時
間撹拌した。水中に注ぎ込みクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
出して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して標記の化合物０．９９ｇを得た。

ＩＲ（ヌジフール）： １６５０．１５８０．１１０５．７４５（ｃｍ−’）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　ＴＭＳ）　：３．６６（
ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、
ｌＨ）　、７．１５〜７．７（８Ｈ）　、８．１９（ｄ
、ＩＨ） 実施例　９ 実施例５で得たＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド１．５　ｇを乾燥
ピリジン２０ｍ１中に懸濁し、室温で撹拌しつつ無水酢
酸１．５ｇを加え一夜反応させた。

ピリジンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
記の化合物０．７５．を得た。

ＩＲ（ヌジフール）： １７２０．１６５５．１５９０．１３０５．７６５（ｃ
＋ｎ−’）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３．ＴＭＳ）：２
．８９（Ｓ、１１１）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、７．０
１（ｔ、ＬＨ）、７．２〜７．６（４Ｈ）　　、７．７
０（ｔ、ｌｌＤ、７．９９（膳、ＩＨ）、８．１６（ｄ
、ｌＨ）実施例　１０ 実施例１で得たＮ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾー
ル−２−カルボキサミド２．０ｇを乾燥Ｄ　Ｍ　Ｓ　０
２５ｍ１中に溶解し、水素化ナトリウム０．３５ｇを加
えて室温で１時間撹拌した。これに過剰のβ−ジメチル
アミノエチルクロライドを加え室温で一夜撹拌下に反応
させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水中に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留出した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して標記の化合物０．８４．を
得た。

ＩＲに−ト）： ３３５Ｇ、３０５０．１６８０，１５８０．１３００．
７４０（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）　：２．３５（ｓ
、６Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｔ　、　
２１１）、７．０６（ｄｄ、１１１）　、７．２５〜７
．８５（５Ｈ）、８．３１（ｄ、ＩＨ）、Ｉ！、３ｇ（
ｄｄ、１８）、１０．１７（ｂ、ｓ、　、　ＩＨ） 実施例　１１ サミド 乾燥アルゴン雰囲気下に２−アミノ−４，８−ジメチル
ピリジン４．０ｓｒを乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭ
Ｓ　Ｏ）　３０ｍ１に溶解し、水素化ナトリウム（６０
％）　１．３０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。

次に、１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−
エトキシカルボニル−５，６−ジメトキシベンゾイミダ
ゾール８．５８ｇのＤＭＳＯ溶液（１５ｍｌ）を冷却し
つつ滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を、飽和塩
化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、ベンゼンで抽出し
た。溶媒を留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製してＮ　−（４，８−ジメチル−
２−ピリジル）−１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−５，６−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド５．４０ｇを得た。

これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　　２５０ｍ１に
溶解し、次に水７０ｍ１および濃塩酸７ｍｌを加え、室
温で一夜撹拌反応させた。

反応液をアンモニア水で中和した後、ＴＨＦを留去し、
析出した結晶を枦取した。得られた結晶をクロロホルム
／メタノールから再結晶して標記の化合物３．４５．を
得た。

融点　：　　２５５．６℃ ＩＲ（ヌジフール）： ３３６０．３２４５．１８８０．１６１０．１５６０．
８３５（ａｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＴＭＳ）　：２．３８
（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３，９１（ｓ　
、　３Ｈ）、８．９８（Ｓ、３Ｈ）、８．８０（ｓ、ｌ
Ｈ）、６．９５（ｓ、ｌＨ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、
８．００（ｓ、ＩＨ）、９．７５（ｂｓ、ｌＨ）　　、
１０．９０（ｂｓ、ＩＨ） 実施例　１２ アルゴン雰囲気下に２−アミノピリジン０．８５゜を乾
燥ジクロルメタン１５ｍ１中に溶解し氷冷しつつトリメ
チルアルミニウム（１９％ｎ−ヘキサン溶液）５．１ｍ
ｌを滴下し、室温で１時間反応させた。

１−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−エト
キシカルボニル−５（及び６）−メチルベンゾイミダゾ
ール２．００ｇのジクロルメタン溶液を滴下し、室温で
２日間反応させた。激しく撹拌しつつ、希塩酸を滴下し
、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後溶媒を留去し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してＮ−（２−ピリジル）−１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイル）−５（及び６）−メチルベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド０．７８ｇを得た。

これをＴ　ＨＦ　３０ｍ１に溶解し、水１５ｍ１および
濃塩酸２ｍｌを加え、室温で２４時時間間応させた。反
応液をアンモニア水で中和した後、ＴＨＦを留去し、析
出した結晶を枦取した。クロロホルム／メタノールから
再結晶して標記の化合物０．２７ｇを得た。

融点　；　　２３Ｇ、０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２Ｇ、３３６０．１８８０．１５４０．１４３５．
１３００．７８０（ｃｍ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ（Ｊ！　　＋ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ）：２．５１（
Ｓ、３Ｈ）、　７．１８（ｍ、２Ｈ）、　７．４６（ｍ
、ｌＨ）、７．５９（ｄｄ、１）１）　、７．７９（ｄ
ｔ、ｌＩり　、８．２７（ｄ、ＬＨ）、８．８９（ｄｄ
、１ＩＩ）実施例　１３ アルゴン雰囲気下にＮ−メチル−Ｎ　−（４，８−ジメ
チル−２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド２．００ｇをジメチルスルホキシド１５ｍ１に
溶解し、水素化ナトリウム（６０％）　０．３３ｇを加
え、室温で１時間撹拌した。

２−　　（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕エチルクロライド２．２０ｇのＤＭＳ
Ｏ溶液７溶液７満ｌし、室温で一夜撹拌反応させた。反
応液を塩化アンモニウム水溶液中に加え、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後
、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して標記の化合物３．１Ｈｇを得た。

無定形固体 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０、ｔｅｔｏ、１５１５．１４
８０．１４３０．１２８０．７５０（Ｃａｌ−’） ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣａｌ　３．　Ｔ、ＭＳ）　：２．
１８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４〜２
．６５（８Ｈ）、２．８９（ｔ、２１１）、３．６４（
ｓ　、　３Ｈ）、８４９（ｓ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、
３Ｈ）、４．５９（ｔ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、、ＩＢ
）、６．８〜７．０５（４Ｈ）、７．１５〜７．４５（
３Ｈ）、７．８１（ｄ、ＬＨ） 実施例　１番 ミ　ド アルゴン雰囲気下にＮ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ
ゾール２−カルボキサミド１．５５ｇをジメチルスルホ
キシド２０ｍ１に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）
　０．２８ｇを加えて室温で１時間撹拌した。

２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチルクロライド１．８５．のＤＭＳＯ溶液７溶液
７満ｌし室温で一夜撹拌した。反応液を塩化アンモニウ
ム水溶液中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を乾燥後、溶媒で留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物
１．５４ｇを得た。

無定形固体 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３５０．２８１Ｏ１ＩＢ９５
．１５２５．１４３５．１３００．１２４０．７４５（
ａｎ−’）ｌＨ−ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３．ＴＭＳ）二２
．８５〜２．８５（４８）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２
．９５〜８．１０（４Ｈ）、８．８４（ｓ、３Ｈ）、４
．９２（ｔ　、　２Ｈ）、６．７５〜７．１２（５Ｈ）
、７．３５〜７．５７ＣＢＨ＞、７．６９〜７．８９（
２Ｈ）、８．３２（ｄ、ＬＨ）、８．３７（ｄｄ、ＬＨ
）　、１０．２０（ｂｓ、ＩＨ） 実施例　１５ アルゴン雰囲気下にＮ−（２−ピルジル）−５，８−ジ
メトキシベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド０．
８５ｔｒをジメチルスルホキシド１５ｍ１に溶解し、水
素化ナトリウム（６０％）　０．１８ｇを加え、室温で
１時間撹拌した。２−　（４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル〕エチルクロライド１．
２５ｇのＤＭＳＯ溶液５溶液５満ｌし、室温で一夜撹拌
反応させた。実施例１４と同様に後処理、精製を行ない
標記の化合物０．７２ｇを得た。

無定形固体 ＩＲ（ＫＢｒ）：８３６０．１６９５．１６３０．１５
２５．１４４０．１２２Ｇ、１１４０．１０１５　（ａ
ｌｌ−１）１Ｈ−ＮＭＲＣＣＤ、Ｃ１３，７Ｍ５）　：
２．４０〜２．８５（４Ｈ）、２．８４（ｔ、２１１）
、３．３５〜３．６５（４１１）、３．８７（ｓ、３１
１）、３．８８（ｓ　、　３Ｈ）、３．９９（Ｓ、３Ｈ
）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｔ、２Ｈ）、６
．７５〜８．９８（４Ｈ）、７．０７（ｄｄ、ＩＨ）　
、７．２１（ｓ、ＩＨ）、７．７５（ｔ、ＩＨ）、８．
２８（ｄ、ＩＨ）　、　８．３１１（ｄｄ、１３夏）　
　、　１０．０５（ｂｓ、ｌＨ） 実施例　１６ ボキサミド アルゴン雰囲気下に、Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミド１．４０．をジメチルス
ルホキシド２０ｍ１に溶解し、水素化ナトリウム（６０
％）　０．２８ｇを加え室温で１時間撹拌した。

２−　　（４−（：ｌ、４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕エチルクロライド１．９０．のジメ
チルスルホキシド溶液７ｍｌを滴下し、室温で一夜撹拌
反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ
、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を乾燥（Ｎａ　
２Ｓｏ、）した後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して標記の化合物１．８０
ｇを得た。

無定形固体 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　３（５０％１６９０．１６
３０．１５２０．１４３０．１３００、７４５（ａｓ−
１） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．　ＴＭＳ）　：２．５
５（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、２）１）、３．５２（
ｓ、４Ｈ）、　３．８８（ｓ、３Ｈ）、　３．９０（ｓ
、３Ｂ）、４．９０（ｔ、２Ｈ）、Ｂ、７５〜８．９５
（■、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、ＬＨ）　　、　７．３
０〜７．５５（膳、３Ｈ）、７．７０〜７．８９（ｓ、
２Ｈ）、　８．２８（ｄ、ｌＨ）、８Ｊ９（ｄｄ、ＩＨ
）　、１０．１５（ｂｓ、ｌＨ）実施例　１７ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド１．７０ｇを実施例１６と同様に
して反応させた後、後処理して標記の化合物１．９８ｇ
を得た。

無定形固体 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０．１６５０．１６３０．１４
６０．１４３５．１２８３．７４５（ａａ−’） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＴＭＳ）　？２．５５
（＊、４Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ａ、
４Ｈ）、　８．７０（ｓ、３Ｈ）、　８．８９（ｓ、３
Ｈ）、３．９０（Ｓ、３Ｈ）、４．６２（１，２Ｈ）、
６．７８〜８．９８（■、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｌ
Ｈ）　、７．１５〜７．４５（膳、４Ｈ）、　７．５３
〜７．８５（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、ＩＨ） 実施例　１８〜５５ 適当な出発物質および実施例１〜１７に記載の操作を使
用して以下の表１および表２に示した化合物を製造した
。表中、ＮＭＲは特に記載しない限りＴＭＳを基準にし
てＣＤＣｌ３中で測定した値である。

程膿」ＬＲ２ｉＲ４ ２５Ｈ△φ　　　　　　Ｍｅ　　４．６−　ｄＩ　Ｍｏ
２Ｂ　　　Ｈ”　　　　　　　　　　Ｈ４，８−ｄ１Ｍ
ｅ２７　　　Ｈ＼／＼φ　　　　　　　Ｈ４，６−ｄｉ
　Ｍｅｌ　　　（続　き） 実施例　　ＲＩ　　　　　　　　　　Ｒ２ＲＦ　　　　
　Ｒ４２９Ｈ／″′−ＣＯＯＨＨ４，６−ｄ１Ｍａ３１
　　　ＨＭｅ　　４．８−ｄ１Ｍｅ３２　　　　Ｈｓ　
　　　　　　　　　　Ｈ４，６−ｄ１Ｍｅ３３　　　　
ＨＨ５−Ｍｅ ３４　　　　ＨＭｅ　　　　　　　　　　ＨＲ３５Ｍｅ
ＯＨＨＨ ａｆｔ　　　　ＨＨＨ３−Ｍｅ ｌ　　　（続　き） 実施例　　ＲＩ　　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４３７Ｈ
ＨＨ５−Ｍｏ ３８　　　　ＨＨＨ６−Ｍｏ ３９　　　　ＨＨＨ４，６−ｄＩＭｅ ４０　　　　ＨＨＨ４−φ ４１　　　ＨＨＨ５−Ｎｏ□ ４２　　　　ＨＨＭｏ２．６−ｄｉＭｅｌ　　　（続　
き） （ｎｕＪｏｌ）　　　　　　　　　７．６９（ｄ、ＩＨ
）、１１．０５（ｂｓ、ｌＨ）実施例　　Ｒ’　　　Ｒ
２Ｒ３Ｈｅｔ　　　　　　　融　点　（”Ｃ）ＨＨ ２（続　き） （ヌジ四−ル） １２１０、ＩＱ２０．７５０（ヌジ習−ル）　７．６７
（４Ｈ）本発明の化合物の強心剤としての有用性を以下
の方法により評価しその結果を以下に記載する。

〔方　　法〕

体重ｓｏｏ　〜ｇｏｏ　ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モル
モットから左右心房を摘出し、Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｌＬ溶液を含むマグヌス槽に懸垂した。液温を３
２℃に保ち、０９５％−００２５％の混合ガスを通気し
た。心房筋には０．５　ｇの張力をかけ、ストレインゲ
ニジに接続し、電気刺激による収縮力および心拍数を記
録した。

試験化合物ｌＸｌ０−４ＭをＭａｇｎｕｓ槽に加え、添
加後の収縮力および心拍数を添加前のそれらと比較した
。

試験結果は次式で計算した試験化合物添加前後の心房の
収縮力および心拍数の変化を百分率で衷心収縮力の変化
； 心拍数の変化： 実施例１　　６００．９　　　　Ｌｌ 実施例２　　７１．０　　−５．４ 実施例３　　７９．９　　２６．８ 実施例４　　５２．５　　−４．４ 実施例６　　９１．５　　−１０．９ 実施例７　　１７８．８　　−７．５ 実施例１０　　４５．８　　−４０．５実施例１，２　
　９６．９　　−０．３実施例１３　　１２１．１１　
　−４１．０実施例１５　　３９．３　　−２６．８実
施例１６　　４９．８　　−８２．５実施例１７　　１
０４．９　　−２５４実施例２０　　７１．０　　−２
６．８実施例３７　　１０５．４　　−１０．４実施例
４８　　６３．２　　−６．３ 実施例５４　　３６．９　　−２．８ 塩酸ドパミン　　　２０２．５　　　　１１１．９（対
　　照） 急性毒性 本発明の化合物（実施例１）のマウスでのＬ　Ｄｓｏ　
（ｔ、ｖ−）は７５０■／−以上であり、対照化合物の
塩酸ドパミンの１９（Ｉ１ｇ／ｋｇと比較し、きわめて
弱い。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例　１　　錠　剤　（１錠） Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ ゾール−２−カルボキサミド　　ｌＯ■乳　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　Ｂ７−ｇ、結晶セルロー
ス　　１５■ トウモロコシデンプン　　　　７■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１■１００■ 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー弐打錠機で直径６．３關、！Ｉｉ量１００　ｍｇの
錠剤に成型する。

製剤例　２　　顆粒剤　（１分包） Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０’Ｃの乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００
．とする。

製剤例　３　　シロップ剤 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ ゾール−２−カルボキサミド　　１．０００ｇ白　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａｏ、ｏｏ
ｏｇＤ−’／／Ｌピトー／ｌ／　　７０ｖ／ｖ％　　　
　２５．０００ｇバラオキシ安息香酸エチル　　　　ｏ
、ｏａｏ。

パラオキシ安息香酸プロピル　　　　０．０１５ｓｒ香
　　　味　　　料　　　　　　　　　　　　０．２００
ｇグ　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｏ，１５０ｇ９６％エタノール　　　　　　　
　０．５００ｇ白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安
息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記
の有効成分を温水８０ｇに溶解する。冷却後グリセリン
およびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。つ
ぎにこの混合物に水を加えて１００　ｍｌにする。

製剤例　４　　注射液 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ ゾール−２−カルボキサミド　　　１ｗ＋ｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ塩化ナトリウム
および有効成分を蒸溜水を加えて溶解し、全量を１．０
ｍｌとする。

製剤例　５　　坐　剤 Ｎ−（２−ピリジル）ベンゾイミダ ゾール−２−カルボキサミド　　　２ｇポリエチレング
リコール４０００　　　　２０゜グリセリンを有効成分
に加えて溶解する。そこへ、ポリエチレングリコール４
０００を加えて加温し溶解後、歯割型に注入して冷却固
化し１個当たり１．５．の歯割を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
   、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは
   １〜４であり、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、置換ま
   たは未置換アミノアルキル基、アシル基、置換または未
   置換アラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシ
   カルボニルアルキル基または−アルキル▲数式、化学式
   、表等があります▼ （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
   ンゾイルまたは−フロイル基である）であり、Ａは−Ｎ
   Ｒ＾３−（Ｒ＾３は水素原子またはアルキルである）、
   アルキリデンまたはアルキレンでありそしてＢはトリア
   ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
   ジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
   リルおよびイソキノリルから選ばれた複素環基であり、
   そして該複素環基は１個以上のアルキル基、アルコキシ
   基、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよい
   〕の化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１＿ａは水素原子、アルキル基、またはハ
   ロゲン原子でありそしてｎは１〜４である〕の化合物を
   、式 Ｚ−Ａ−Ｂ（III） 〔式中、Ａは−ＮＲ＾３−（Ｒ＾３は水素原子またはア
   ルキルである）、アルキリデンまたはアルキレンであり
   そしてＢはトリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
   リミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
   チアゾリル、キノリルおよびイソキノリルから選ばれた
   複素環基でありそして該複素環基は１個以上のアルキル
   基、アルコキシ基、ニトロ基またはフェニル基で置換さ
   れていてもよく、そしてＺは水素原子、リチウム、ナト
   リウムまたはカリウムである〕の化合物と反応させて式
   （ I ′＿ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′＿ａ） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１ａおよびｎは上述したとおりで
   ある〕の化合物を生成させそして、場合によりこの化合
   物をアルキル化剤またはアシル化剤で処理して下記の式
   （ I ＿ａ）においてＲ＾２が水素原子以外の基である
   化合物に変換するかあるいは所望によりかくして得られ
   た化合物を生理学的に許容し得る酸付加塩に変換するこ
   とを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） 〔式中、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、置換または未
   置換アミノアルキル基、アシル基、置換または未置換ア
   ラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ
   ニルアルキル基または−アルキル▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｘは置換または未置 換−フェニル、−ベンジル、−ベンゾイルまたは−フロ
   イル基である）でありそしてＡ、Ｂ、Ｒ＾１ａおよびｎ
   は上述したとおりである〕の化合物およびその生理学的
   に許容し得る酸付加塩を製造する方法。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１＿ｂは水素原子、アルキル基、アルコキ
   シ基またはジアルキルアミノ基であり、ｎは１〜４であ
   り、Ｒはアルキル基でありそしてＲ＾４は保護基である
   〕の化合物を、式 Ｚ′−Ａ−Ｂ′（III′） 〔式中、Ａは−ＮＲ＾３−（Ｒ＾３は水素原子またはア
   ルキルである）、アルキリデンまたはアルキレンであり
   そしてＢ′は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
   、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリルおよびイソ
   キノリルから選ばれた複素環基でありそして該複素環基
   は１個以上のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基また
   はフェニル基で置換されていてもよく、そしてＺ′は、
   リチウム、ナトリウム、カリウムまたはジアルキルアル
   ミニウムである〕の化合物と反応させ次いで保護基を除
   去して式（ I ′＿ｂ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ′＿ｂ） 〔式中、Ａ、Ｂ′、Ｒ＾１ｂおよびｎは上述したとおり
   である〕の化合物を生成させそして、場合によりこの化
   合物をアルキル化剤またはアシル化剤で処理して下記の
   式（ I ＿ｂ）においてＲ＾２が水素原子以外の基であ
   る化合物に変換するかあるいは所望によりかくして得ら
   れた化合物を生理学的に許容し得る酸付加塩に変換する
   ことを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｂ） 〔式中、Ｒ＾１＿ｂは水素原子、アルキル基、アルコキ
   シ基またはジアルキルアミノ基であり、ｎは１〜４であ
   り、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、置換または未置換
   アミノ−アルキル基、アシル基、置換または未置換アラ
   ルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニ
   ルアルキル基、または−アルキル▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｘ は置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベンゾ
   イルまたは−フロイル基である）でありそしてＡおよび
   Ｂ′は上述したとおりである〕の化合物およびその生理
   学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
   、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、ｎは
   １〜４であり、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、置換ま
   たは未置換アミノ−アルキル基、アシル基、置換または
   未置換アラルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキ
   シカルボニルアルキル基または−アルキル▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｘは置換または未置換−フェニル、−ベンジル、−ベ
   ンゾイルまたは−フロイル基である）であり、Ａは−Ｎ
   Ｒ＾３−（Ｒ＾３は水素原子またはアルキルである）、
   アルキリデンまたはアルキレンでありそしてＢはトリア
   ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
   ジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
   リルおよびイソキノリルから選ばれた複素環基であり、
   そして該複素環基は１個以上のアルキル基、アルコキシ
   基、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよい
   〕の化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩を
   活性成分として含有することを特徴とする、強心作用を
   有する医薬組成物。