JPH0625288A - ペプチドまたはその塩 - Google Patents
ペプチドまたはその塩Info
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- JPH0625288A JPH0625288A JP4207501A JP20750192A JPH0625288A JP H0625288 A JPH0625288 A JP H0625288A JP 4207501 A JP4207501 A JP 4207501A JP 20750192 A JP20750192 A JP 20750192A JP H0625288 A JPH0625288 A JP H0625288A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式
Ｈ−Ｘ↑1−Ala−Ｘ↑2−Pro−Cys−Cys−Val−Ｘ↑3−
Gln−Ｘ↑4−Leu−Glu−Ｘ↑5−Ｙ （式中、Ｘ↑2 は Serおよび Alaよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基を表し、Ｘ↑3 は Serおよび Proよりな
る群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ↑4は Alaお
よび Aspよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｘ↑1 およびＸ↑5 はそれぞれ単結合または Gly、 Al
a、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 Gl
u、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基よりなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示され、かつＴＧＦ−β様活性を有するペプチド
またはその塩。 【効果】 骨折、創傷、多発性硬化症、リウマチ性関節
炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病などの治療に有用
であり、また臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制す
る。
Gln−Ｘ↑4−Leu−Glu−Ｘ↑5−Ｙ （式中、Ｘ↑2 は Serおよび Alaよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基を表し、Ｘ↑3 は Serおよび Proよりな
る群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ↑4は Alaお
よび Aspよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｘ↑1 およびＸ↑5 はそれぞれ単結合または Gly、 Al
a、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 Gl
u、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基よりなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示され、かつＴＧＦ−β様活性を有するペプチド
またはその塩。 【効果】 骨折、創傷、多発性硬化症、リウマチ性関節
炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病などの治療に有用
であり、また臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＴＧＦ−β様活性を有す
るペプチドまたはその塩に関する。本発明により提供さ
れるペプチドまたはその塩は、ＴＧＦ−β様活性を有す
ることから、骨折、創傷、リウマチ性関節炎、変形性関
節症、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症などの治療に有
用であり、また臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制す
ることができる。
るペプチドまたはその塩に関する。本発明により提供さ
れるペプチドまたはその塩は、ＴＧＦ−β様活性を有す
ることから、骨折、創傷、リウマチ性関節炎、変形性関
節症、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症などの治療に有
用であり、また臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制す
ることができる。
【０００２】
【従来の技術】ＴＧＦ（トランスフォーミング グロウ
ス ファクター transforming growth factor）−β
は、非腫瘍細胞に腫瘍細胞的性質を発現させる腫瘍由来
因子として発見され、その後、血小板、マクロファー
ジ、骨、腎臓などの正常組織にも発見された（臨床免
疫、第24巻、第 146頁 (1992年)参照）。活性型のＴＧ
Ｆ−βは分子量が約２５ｋＤのホモダイマーとして存在
し（プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカ
デミー オブ サイエンシーズオブ ザ ユナイテッド
ステイツ オブ アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci.
USA.)、第85巻、第4715頁 (1988年)参照）、ラットの正
常線維芽細胞であるＮＲＫ−４９Ｆ株に対して可逆的に
形質転換を引き起こし、軟寒天培地での増殖を促進する
作用を有するが、その他多くの細胞に対しては増殖抑制
因子として作用することが明らかになっている（カレン
ト トピックス イン ディベロップメンタル バイオ
ロジー (Current Topics in Developmental Biology)、
第24巻、第95頁 (1990年)参照）。
ス ファクター transforming growth factor）−β
は、非腫瘍細胞に腫瘍細胞的性質を発現させる腫瘍由来
因子として発見され、その後、血小板、マクロファー
ジ、骨、腎臓などの正常組織にも発見された（臨床免
疫、第24巻、第 146頁 (1992年)参照）。活性型のＴＧ
Ｆ−βは分子量が約２５ｋＤのホモダイマーとして存在
し（プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカ
デミー オブ サイエンシーズオブ ザ ユナイテッド
ステイツ オブ アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci.
USA.)、第85巻、第4715頁 (1988年)参照）、ラットの正
常線維芽細胞であるＮＲＫ−４９Ｆ株に対して可逆的に
形質転換を引き起こし、軟寒天培地での増殖を促進する
作用を有するが、その他多くの細胞に対しては増殖抑制
因子として作用することが明らかになっている（カレン
ト トピックス イン ディベロップメンタル バイオ
ロジー (Current Topics in Developmental Biology)、
第24巻、第95頁 (1990年)参照）。
【０００３】ＴＧＦ−βは血管の新生を促進し、かつ細
胞外基質蛋白質の合成を促進することから、骨折の接合
作用または創傷治癒効果を有すると考えられる（サイエ
ンス(Science)、第 237巻、第1333頁 (1987年)参照）。
また、ＴＧＦ−βは強力な免疫抑制作用をもつことか
ら、臓器移植後の拒絶反応を抑制することが報告されて
いる（プロシーディングス オブ ザ ナショナル ア
カデミー オブ サイエンシーズ オブ ザ ユナイテ
ッド ステイツ オブ アメリカ (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA.)、第87巻、第1591頁 (1990年)参照）。さら
に、ＴＧＦ−βはリウマチ性関節炎の患者の関節液中に
存在し、強力な炎症性メディエータであるＩＬ−１の作
用を中和することが報告されている（ザ ジャーナル
オブ イムノロジー (J. Immunol.)、第 145巻、第2514
頁 (1990年)参照）。また、ＴＧＦ−βは in vivo で
骨形成を促進することから、骨粗鬆症または歯周炎の治
療に有用であると考えられ（実験医学、第 8巻、第 345
頁 (1990年)参照）、実験的多発性硬化症モデル動物の
発症を抑制することも報告されている（プロシーディン
グス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイ
エンシーズ オブザ ユナイテッド ステイツ オブ
アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)、第88巻、第
2918頁 (1991年)参照）。
胞外基質蛋白質の合成を促進することから、骨折の接合
作用または創傷治癒効果を有すると考えられる（サイエ
ンス(Science)、第 237巻、第1333頁 (1987年)参照）。
また、ＴＧＦ−βは強力な免疫抑制作用をもつことか
ら、臓器移植後の拒絶反応を抑制することが報告されて
いる（プロシーディングス オブ ザ ナショナル ア
カデミー オブ サイエンシーズ オブ ザ ユナイテ
ッド ステイツ オブ アメリカ (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA.)、第87巻、第1591頁 (1990年)参照）。さら
に、ＴＧＦ−βはリウマチ性関節炎の患者の関節液中に
存在し、強力な炎症性メディエータであるＩＬ−１の作
用を中和することが報告されている（ザ ジャーナル
オブ イムノロジー (J. Immunol.)、第 145巻、第2514
頁 (1990年)参照）。また、ＴＧＦ−βは in vivo で
骨形成を促進することから、骨粗鬆症または歯周炎の治
療に有用であると考えられ（実験医学、第 8巻、第 345
頁 (1990年)参照）、実験的多発性硬化症モデル動物の
発症を抑制することも報告されている（プロシーディン
グス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイ
エンシーズ オブザ ユナイテッド ステイツ オブ
アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)、第88巻、第
2918頁 (1991年)参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のＴＧＦ−βは、
分子量が大きいことから免疫原性が高く、反復投与によ
りアナフィラキシーショックを引き起こす虞れがある。
また生体内に投与しても数分内に血中から消失し、有効
性が失われる。また大量に投与することにより、肝臓お
よび腎臓に対する毒性、非特異的な免疫抑制などの種々
の副作用が発現する可能性がある。しかるに、本発明の
目的は、ＴＧＦ−βよりも副作用が少なく、かつ強いＴ
ＧＦ−β様活性を有するペプチドを提供することにあ
る。
分子量が大きいことから免疫原性が高く、反復投与によ
りアナフィラキシーショックを引き起こす虞れがある。
また生体内に投与しても数分内に血中から消失し、有効
性が失われる。また大量に投与することにより、肝臓お
よび腎臓に対する毒性、非特異的な免疫抑制などの種々
の副作用が発現する可能性がある。しかるに、本発明の
目的は、ＴＧＦ−βよりも副作用が少なく、かつ強いＴ
ＧＦ−β様活性を有するペプチドを提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式（Ｉ） Ｈ−Ｘ↑1 −Ala −Ｘ↑2 −Pro −Cys −Cys −Val −Ｘ↑3 −Gln −Ｘ↑4 −Leu −Glu −Ｘ↑5 −Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘ↑2 は Serおよび Alaよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基を表し、Ｘ↑3 は Serおよび Proよりな
る群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ↑4は Alaお
よび Aspよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｘ↑1 およびＸ↑5 はそれぞれ単結合または Gly、 Al
a、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 Gl
u、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基よりなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示されるペプチドまたはその塩を提供することに
よって達成される。
目的は、下記の一般式（Ｉ） Ｈ−Ｘ↑1 −Ala −Ｘ↑2 −Pro −Cys −Cys −Val −Ｘ↑3 −Gln −Ｘ↑4 −Leu −Glu −Ｘ↑5 −Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘ↑2 は Serおよび Alaよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基を表し、Ｘ↑3 は Serおよび Proよりな
る群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ↑4は Alaお
よび Aspよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｘ↑1 およびＸ↑5 はそれぞれ単結合または Gly、 Al
a、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 Gl
u、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基よりなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示されるペプチドまたはその塩を提供することに
よって達成される。
【０００６】本明細書においては各種アミノ酸残基を次
の略号で記述する。 Ala ：Ｌ−アラニン残基 Arg ：Ｌ−アルギニン残基 Asn ：Ｌ−アスパラギン残基 Asp ：Ｌ−アスパラギン酸残基 Cys ：Ｌ−システイン残基 Gln ：Ｌ−グルタミン残基 Glu ：Ｌ−グルタミン酸残基 Gly ：グリシン残基 His ：Ｌ−ヒスチジン残基 Ile ：Ｌ−イソロイシン残基 Leu ：Ｌ−ロイシン残基 Lys ：Ｌ−リシン残基 Phe ：Ｌ−フェニルアラニン残基 Pro ：Ｌ−プロリン残基 Ser ：Ｌ−セリン残基 Thr ：Ｌ−トレオニン残基 Trp ：Ｌ−トリプトファン残基 Tyr ：Ｌ−チロシン残基 Val ：Ｌ−バリン残基 Nle ：Ｌ−ノルロイシン残基 また、本明細書においては、常法に従ってペプチドのア
ミノ酸配列を、そのＮ末端のアミノ酸残基が左側に位置
し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置するように記述
する。
の略号で記述する。 Ala ：Ｌ−アラニン残基 Arg ：Ｌ−アルギニン残基 Asn ：Ｌ−アスパラギン残基 Asp ：Ｌ−アスパラギン酸残基 Cys ：Ｌ−システイン残基 Gln ：Ｌ−グルタミン残基 Glu ：Ｌ−グルタミン酸残基 Gly ：グリシン残基 His ：Ｌ−ヒスチジン残基 Ile ：Ｌ−イソロイシン残基 Leu ：Ｌ−ロイシン残基 Lys ：Ｌ−リシン残基 Phe ：Ｌ−フェニルアラニン残基 Pro ：Ｌ−プロリン残基 Ser ：Ｌ−セリン残基 Thr ：Ｌ−トレオニン残基 Trp ：Ｌ−トリプトファン残基 Tyr ：Ｌ−チロシン残基 Val ：Ｌ−バリン残基 Nle ：Ｌ−ノルロイシン残基 また、本明細書においては、常法に従ってペプチドのア
ミノ酸配列を、そのＮ末端のアミノ酸残基が左側に位置
し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置するように記述
する。
【０００７】上記一般式（Ｉ）で示されるペプチドのう
ち、下記一般式（ＩＩ） Ｈ−Ｘ↑6 −Ａ−Ｘ↑7 −Ｙ （ＩＩ） （式中、Ａは式（１）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
Gln Ala Leu Glu （配列番号：１）で示されるペプチド
断片、式（２）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln As
p Leu Glu （配列番号：２）で示されるペプチド断片ま
たは式（３）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp
Leu Glu（配列番号：３）で示されるペプチド断片を表
し、Ｘ↑6 およびＸ↑7 はそれぞれ単結合または Gly、
Ala、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 G
lu、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基からなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示されるペプチドが好ましい。
ち、下記一般式（ＩＩ） Ｈ−Ｘ↑6 −Ａ−Ｘ↑7 −Ｙ （ＩＩ） （式中、Ａは式（１）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
Gln Ala Leu Glu （配列番号：１）で示されるペプチド
断片、式（２）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln As
p Leu Glu （配列番号：２）で示されるペプチド断片ま
たは式（３）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp
Leu Glu（配列番号：３）で示されるペプチド断片を表
し、Ｘ↑6 およびＸ↑7 はそれぞれ単結合または Gly、
Ala、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 G
lu、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基からなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す）で示されるペプチドが好ましい。
【０００８】本発明により提供されるペプチドの代表例
を次に示す。 式（４）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys
Val Pro Gln Ala Leu Glu （配列番号：４）、 式（５）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：５）、 式（６）：Ala Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Pro Gln Asp Leu Glu （配列番号：６）、 式（７）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：７）、 式（８）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu （配列
番号：８）および 式（９）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Pro Ile Leu （配列
番号：９）。
を次に示す。 式（４）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys
Val Pro Gln Ala Leu Glu （配列番号：４）、 式（５）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：５）、 式（６）：Ala Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Pro Gln Asp Leu Glu （配列番号：６）、 式（７）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：７）、 式（８）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu （配列
番号：８）および 式（９）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Pro Ile Leu （配列
番号：９）。
【０００９】本発明のペプチドの塩は生理学的に許容さ
れる塩であり、その塩としては、例えば、塩酸、硫酸、
燐酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ
酸、リンゴ酸、クエン酸、オレイン酸、パルミチン酸な
どの酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩との塩；トリエチルアミン、ベ
ンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなどとの塩な
どが挙げられる。
れる塩であり、その塩としては、例えば、塩酸、硫酸、
燐酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ
酸、リンゴ酸、クエン酸、オレイン酸、パルミチン酸な
どの酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩との塩；トリエチルアミン、ベ
ンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなどとの塩な
どが挙げられる。
【００１０】本発明のペプチドは、ペプチドの合成にお
いて通常用いられる方法、例えば固相合成法または液相
合成法によって調製されるが、固相合成法が操作上簡便
である（例えば、日本生化学会編「続生化学実験講座２
タンパク質の化学（下）」、第 641-694頁（昭和62年
５月20日 株式会社東京化学同人発行）参照）。
いて通常用いられる方法、例えば固相合成法または液相
合成法によって調製されるが、固相合成法が操作上簡便
である（例えば、日本生化学会編「続生化学実験講座２
タンパク質の化学（下）」、第 641-694頁（昭和62年
５月20日 株式会社東京化学同人発行）参照）。
【００１１】本発明のペプチドの固相合成法による調製
は、例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体など
の反応溶媒に不溶性である重合体に目的とするペプチド
のＣ末端に対応するアミノ酸をそれが有するα−ＣＯＯ
Ｈ基を介して結合させ、次いで該アミノ酸に目的とする
ペプチドのＮ末端の方向に向かって、対応するアミノ酸
またはペプチド断片を該アミノ酸またはペプチド断片が
有するα−ＣＯＯＨ基以外のα−アミノ基などの官能基
を保護したうえで縮合させて結合させる操作と、該結合
したアミノ酸またはペプチド断片におけるα−アミノ基
などのペプチド結合を形成するアミノ基が有する保護基
を除去する操作とを順次繰り返すことによってペプチド
鎖を伸長させ、目的とするペプチドに対応するペプチド
鎖を形成し、次いで該ペプチド鎖を重合体から脱離さ
せ、かつ保護されている官能基から保護基を除去するこ
とにより目的とするペプチドを得、次いでこれを精製す
ることによって実施される。ここで、ペプチド鎖の重合
体からの脱離および保護基の除去は、フッ化水素を用い
て同時に行うのが副反応を抑制する観点から好ましい。
また、得られたペプチドの精製は逆相液体クロマトグラ
フィーで行うのが効果的である。
は、例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体など
の反応溶媒に不溶性である重合体に目的とするペプチド
のＣ末端に対応するアミノ酸をそれが有するα−ＣＯＯ
Ｈ基を介して結合させ、次いで該アミノ酸に目的とする
ペプチドのＮ末端の方向に向かって、対応するアミノ酸
またはペプチド断片を該アミノ酸またはペプチド断片が
有するα−ＣＯＯＨ基以外のα−アミノ基などの官能基
を保護したうえで縮合させて結合させる操作と、該結合
したアミノ酸またはペプチド断片におけるα−アミノ基
などのペプチド結合を形成するアミノ基が有する保護基
を除去する操作とを順次繰り返すことによってペプチド
鎖を伸長させ、目的とするペプチドに対応するペプチド
鎖を形成し、次いで該ペプチド鎖を重合体から脱離さ
せ、かつ保護されている官能基から保護基を除去するこ
とにより目的とするペプチドを得、次いでこれを精製す
ることによって実施される。ここで、ペプチド鎖の重合
体からの脱離および保護基の除去は、フッ化水素を用い
て同時に行うのが副反応を抑制する観点から好ましい。
また、得られたペプチドの精製は逆相液体クロマトグラ
フィーで行うのが効果的である。
【００１２】また、本発明のペプチドの塩は、通常の塩
生成反応を利用することにより調製される。
生成反応を利用することにより調製される。
【００１３】後述の試験例から明らかなとおり、本発明
のペプチドおよびその塩（以下、これらをペプチド類と
略称する）は、ＴＧＦ−β様活性を有し、かつ毒性試験
において低毒性であることが確認されている。
のペプチドおよびその塩（以下、これらをペプチド類と
略称する）は、ＴＧＦ−β様活性を有し、かつ毒性試験
において低毒性であることが確認されている。
【００１４】以上の結果から、本発明のペプチド類は骨
折、創傷、リウマチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆
症、歯周病、多発性硬化症などの治療に有用である。ま
た、本発明のペプチド類は、臓器移植後の拒絶反応を効
果的に抑制する。
折、創傷、リウマチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆
症、歯周病、多発性硬化症などの治療に有用である。ま
た、本発明のペプチド類は、臓器移植後の拒絶反応を効
果的に抑制する。
【００１５】本発明のペプチド類は、骨折、創傷、リウ
マチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、多発
性硬化症などの患者に投与することにより、上記罹患者
の症状を軽減することができる。
マチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、多発
性硬化症などの患者に投与することにより、上記罹患者
の症状を軽減することができる。
【００１６】ペプチド類の有効な活性発現のための投与
量は、疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などに
より異なるが、通常成人１日当たり、０．０１μｇ／kg
〜２ｇ／kgであり、好ましくは０．０１μｇ／kg〜２０
０mg／kgである。
量は、疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などに
より異なるが、通常成人１日当たり、０．０１μｇ／kg
〜２ｇ／kgであり、好ましくは０．０１μｇ／kg〜２０
０mg／kgである。
【００１７】投与形態としてはペプチド類を５％ブドウ
糖液や生理食塩水などの生理学的に許容し得る溶液に溶
解させて得られる溶液が好ましく、また該溶液は薬理学
的に許容される種々の添加剤を含んでいてもよい。
糖液や生理食塩水などの生理学的に許容し得る溶液に溶
解させて得られる溶液が好ましく、また該溶液は薬理学
的に許容される種々の添加剤を含んでいてもよい。
【００１８】投与方法としては静脈投与、皮下投与、腹
腔投与、関節内投与、経皮投与などが挙げられ、さらに
ペプチド類をカプセル化またはリポソーム化することに
より経口投与も可能である。
腔投与、関節内投与、経皮投与などが挙げられ、さらに
ペプチド類をカプセル化またはリポソーム化することに
より経口投与も可能である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
【００２０】実施例１ 式（４）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys
Val Pro Gln Ala LeuGlu （配列番号：４）で示される
ペプチドをペプチド自動合成装置を用いて固相合成法に
より合成した。すなわち、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミルオキシメチ
ル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．７０ミリモ
ル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル
比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バ
イオシステムズ社製、ＰＡＭグルタミン酸、t-Boc-L-Gl
u(OBzl) 〕０．１ミリモルを用い、ペプチドのＮ端に向
かって順次アミノ酸を結合させた。結合反応において、
アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社
製のＮ↑α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタ
ミン〔t-Boc グルタミン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン〔t-Boc ロイシン〕、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン〔t-Boc プロリ
ン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グリシン
〔t-Boc グリシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギン〔t-Boc アスパラギン〕、Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン
〔t-Boc セリン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−システイン〔t-Bo
c システイン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−バリン〔t-Boc バリン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アラニン〔t-Boc アラニン〕をそれぞれ１
ミリモル用いた。
Val Pro Gln Ala LeuGlu （配列番号：４）で示される
ペプチドをペプチド自動合成装置を用いて固相合成法に
より合成した。すなわち、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミルオキシメチ
ル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．７０ミリモ
ル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル
比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バ
イオシステムズ社製、ＰＡＭグルタミン酸、t-Boc-L-Gl
u(OBzl) 〕０．１ミリモルを用い、ペプチドのＮ端に向
かって順次アミノ酸を結合させた。結合反応において、
アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社
製のＮ↑α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタ
ミン〔t-Boc グルタミン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン〔t-Boc ロイシン〕、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン〔t-Boc プロリ
ン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グリシン
〔t-Boc グリシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギン〔t-Boc アスパラギン〕、Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン
〔t-Boc セリン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−システイン〔t-Bo
c システイン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−バリン〔t-Boc バリン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アラニン〔t-Boc アラニン〕をそれぞれ１
ミリモル用いた。
【００２１】得られたペプチドについて株式会社ペプチ
ド研究所製のＨＦ反応装置Ｉ型を用いて脱保護と固相か
らの脱離を行った。粗生成物をミリポア・ウォーターズ
社製分取用高速液体クロマトグラフ〔カラム：デルタパ
ックＣ１８ ４７×３００mmプレップパック１０００加
圧モジュール付〕で精製した。得られた精製ペプチドを
島津製作所株式会社製ＬＣ６Ａ分析用高速液体クロマト
グラフ〔カラム：東ソ−株式会社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤ
Ｓ−８０ＴＭ ＣＴＲ、移動相：トリフルオロ酢酸を
０．０５容量％含有するアセトニトリルと水の混合溶媒
（アセトニトリル濃度を３０分間で５容量％から５０容
量％に変化させた）〕に付したところ、１８.８min に
単一のピークが示された。ＦＡＢ法マススペクトルによ
り求めた精製ペプチドの分子量は１５２７であった（理
論値：１５２７.７２）。
ド研究所製のＨＦ反応装置Ｉ型を用いて脱保護と固相か
らの脱離を行った。粗生成物をミリポア・ウォーターズ
社製分取用高速液体クロマトグラフ〔カラム：デルタパ
ックＣ１８ ４７×３００mmプレップパック１０００加
圧モジュール付〕で精製した。得られた精製ペプチドを
島津製作所株式会社製ＬＣ６Ａ分析用高速液体クロマト
グラフ〔カラム：東ソ−株式会社製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤ
Ｓ−８０ＴＭ ＣＴＲ、移動相：トリフルオロ酢酸を
０．０５容量％含有するアセトニトリルと水の混合溶媒
（アセトニトリル濃度を３０分間で５容量％から５０容
量％に変化させた）〕に付したところ、１８.８min に
単一のピークが示された。ＦＡＢ法マススペクトルによ
り求めた精製ペプチドの分子量は１５２７であった（理
論値：１５２７.７２）。
【００２２】実施例２〜６および比較例１ 式（５）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu
Glu Pro Leu Pro IleVal （配列番号：５）で示される
ペプチド（実施例２）、式（６）：Ala Pro Glu Ala Se
r Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu （配
列番号：６）で示されるペプチド（実施例３）、式
（７）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro GlnAsp Leu Glu
Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：７）で示されるペ
プチド（実施例４）、式（８）：Asn Pro Gly Ala Ser
Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Le
u Thr Ile Leu （配列番号：８）で示されるペプチド
（実施例５）、式（９）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Se
r Pro Cys Cys Val Ser Gln AspLeu Glu Pro Leu Pro I
le Leu （配列番号：９）で示されるペプチド（実施例
６）、および式（１０）：Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Tr
p Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser （配列番号：１０）で
示されるペプチド（比較例１）を実施例１と同様の方法
により合成した。
Glu Pro Leu Pro IleVal （配列番号：５）で示される
ペプチド（実施例２）、式（６）：Ala Pro Glu Ala Se
r Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu （配
列番号：６）で示されるペプチド（実施例３）、式
（７）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro GlnAsp Leu Glu
Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：７）で示されるペ
プチド（実施例４）、式（８）：Asn Pro Gly Ala Ser
Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Le
u Thr Ile Leu （配列番号：８）で示されるペプチド
（実施例５）、式（９）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Se
r Pro Cys Cys Val Ser Gln AspLeu Glu Pro Leu Pro I
le Leu （配列番号：９）で示されるペプチド（実施例
６）、および式（１０）：Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Tr
p Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser （配列番号：１０）で
示されるペプチド（比較例１）を実施例１と同様の方法
により合成した。
【００２３】実施例２および実施例４では４−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリルオキシメチ
ル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．６８ミリモ
ル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル
比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バ
イオシステムズ社製、ＰＡＭバリン、t-Boc-L-Val 〕
０．１ミリモルを用い、実施例３では４−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル
オキシメチル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．
７０ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼン
の構成モル比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプ
ライド・バイオシステムズ社製、ＰＡＭグルタミン酸、
t-Boc-L-Glu(OBzl) 〕０．１ミリモルを用い、実施例５
及び実施例６では４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシルオキシメチル〕−フェニルアセトア
ミドメチル基を０．６８ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で
有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレン
とジビニルベンゼンの構成モル比：９９対１〕からなる
粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社製、Ｐ
ＡＭロイシン、t-Boc-L-Leu 〕０．１ミリモルを用い、
比較例１では４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリルオキシメチル〕−フェニルア
セトアミドメチル基を０．７２ミリモル／ｇ（樹脂）の
割合で有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔ス
チレンとジビニルベンゼンの構成モル比：９９対１〕か
らなる粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社
製、ＰＡＭセリン、t-Boc-L-Ser(Bzl)〕０．１ミリモル
を用いた。
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリルオキシメチ
ル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．６８ミリモ
ル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル
比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バ
イオシステムズ社製、ＰＡＭバリン、t-Boc-L-Val 〕
０．１ミリモルを用い、実施例３では４−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル
オキシメチル〕−フェニルアセトアミドメチル基を０．
７０ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有するスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼン
の構成モル比：９９対１〕からなる粒状樹脂〔米国アプ
ライド・バイオシステムズ社製、ＰＡＭグルタミン酸、
t-Boc-L-Glu(OBzl) 〕０．１ミリモルを用い、実施例５
及び実施例６では４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシルオキシメチル〕−フェニルアセトア
ミドメチル基を０．６８ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で
有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレン
とジビニルベンゼンの構成モル比：９９対１〕からなる
粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社製、Ｐ
ＡＭロイシン、t-Boc-L-Leu 〕０．１ミリモルを用い、
比較例１では４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリルオキシメチル〕−フェニルア
セトアミドメチル基を０．７２ミリモル／ｇ（樹脂）の
割合で有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔ス
チレンとジビニルベンゼンの構成モル比：９９対１〕か
らなる粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社
製、ＰＡＭセリン、t-Boc-L-Ser(Bzl)〕０．１ミリモル
を用いた。
【００２４】また、アミノ酸としては、実施例１で用い
たものに加えて米国アプライド・バイオシステムズ社製
のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（２−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン〔t-Boc チ
ロシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソ
ロイシン〔t-Boc イソロイシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸〔t-Bo
c グルタミン酸〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
β−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸〔t-Boc アスパラギ
ン酸〕、Ｎ↑α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮInd
−ホルミル−Ｌ−トリプトファン〔t-Boc トリプトファ
ン〕を用いた。
たものに加えて米国アプライド・バイオシステムズ社製
のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（２−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン〔t-Boc チ
ロシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソ
ロイシン〔t-Boc イソロイシン〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸〔t-Bo
c グルタミン酸〕、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
β−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸〔t-Boc アスパラギ
ン酸〕、Ｎ↑α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮInd
−ホルミル−Ｌ−トリプトファン〔t-Boc トリプトファ
ン〕を用いた。
【００２５】得られたそれぞれのペプチドについて実施
例１におけると同様にして脱保護と固相からの脱離を行
い、粗生成物を精製した。それぞれの精製ペプチドにつ
いて、分析用高速液体クロマトグラフにおける溶出時間
およびＦＡＢ法マススペクトルによる分子量測定結果を
第１表にまとめて示す。
例１におけると同様にして脱保護と固相からの脱離を行
い、粗生成物を精製した。それぞれの精製ペプチドにつ
いて、分析用高速液体クロマトグラフにおける溶出時間
およびＦＡＢ法マススペクトルによる分子量測定結果を
第１表にまとめて示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】試験例１ コンカナバリンＡ刺激マウス脾臓細胞の増殖抑制試験 ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞を、コンカナバリンＡ：３
μｇ／ml、２−メルカプトエタノール：５０μＭ、牛胎
児血清：１３％の割合でそれぞれ含有するＲＰＭＩ−１
６４０培地に分散し、５０００個／ウエルの割合で９６
ウエルプレートに分注し、７％ＣＯ↓2 存在下３７℃で
７日間培養した。培養後プロピディウムアイオダイドで
生細胞のＤＮＡを標識し、蛍光強度を測定することによ
り生細胞数をカウントした。ペプチドは１００μｇ／m
l、ＴＧＦ−βは１ng／mlの濃度になるようにそれぞれ
コンカナバリンＡ刺激直前に添加した。コンカナバリン
Ａを加えないウエルに対するコンカナバリンＡのみを加
えたウエルの生細胞数の増加を１として、ペプチドまた
はＴＧＦ−βを加えた時の生細胞数の減少を抑制率とし
て表した。結果を第２表に示す。
μｇ／ml、２−メルカプトエタノール：５０μＭ、牛胎
児血清：１３％の割合でそれぞれ含有するＲＰＭＩ−１
６４０培地に分散し、５０００個／ウエルの割合で９６
ウエルプレートに分注し、７％ＣＯ↓2 存在下３７℃で
７日間培養した。培養後プロピディウムアイオダイドで
生細胞のＤＮＡを標識し、蛍光強度を測定することによ
り生細胞数をカウントした。ペプチドは１００μｇ／m
l、ＴＧＦ−βは１ng／mlの濃度になるようにそれぞれ
コンカナバリンＡ刺激直前に添加した。コンカナバリン
Ａを加えないウエルに対するコンカナバリンＡのみを加
えたウエルの生細胞数の増加を１として、ペプチドまた
はＴＧＦ−βを加えた時の生細胞数の減少を抑制率とし
て表した。結果を第２表に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】第２表のとおり、ＴＧＦ−βの抑制率が８
５％であるのに対して、実施例１〜実施例６で得られた
ペプチドの抑制率は６０％〜７３％であり、本発明のペ
プチドがＴＧＦ−β様の活性を示すことは明らかであ
る。
５％であるのに対して、実施例１〜実施例６で得られた
ペプチドの抑制率は６０％〜７３％であり、本発明のペ
プチドがＴＧＦ−β様の活性を示すことは明らかであ
る。
【００３０】試験例２ 軟寒天中のコロニ−形成試験 ２.５ng／mlのＥＧＦ、１０％の牛胎児血清及び０.５％
の寒天を含むイーグルのＭＥＭ培地にＮＲＫ−４９Ｆ細
胞を１０００個／シャーレの割合で直径１０cmのシャー
レに撒き、７％ＣＯ↓2 存在下３７℃で７日間培養し
た。ニュートラルレッドで生細胞を染色し、コロニー１
００個あたりの７０μｍ以上の直径を有するコロニーの
割合を求めた。その結果、実施例１で得られたペプチド
を３００μｇ／mlの濃度で添加したときに平均５８％の
コロニーが形成され、何も添加しないコントロールの平
均３３％と比較して有意にコロニー形成が促進された。
の寒天を含むイーグルのＭＥＭ培地にＮＲＫ−４９Ｆ細
胞を１０００個／シャーレの割合で直径１０cmのシャー
レに撒き、７％ＣＯ↓2 存在下３７℃で７日間培養し
た。ニュートラルレッドで生細胞を染色し、コロニー１
００個あたりの７０μｍ以上の直径を有するコロニーの
割合を求めた。その結果、実施例１で得られたペプチド
を３００μｇ／mlの濃度で添加したときに平均５８％の
コロニーが形成され、何も添加しないコントロールの平
均３３％と比較して有意にコロニー形成が促進された。
【００３１】
【発明の効果】本発明により提供されるペプチド類は、
骨折、創傷、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、変形性
関節症、骨粗鬆症、歯周病などの治療に有効であり、ま
た臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制することができ
る。
骨折、創傷、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、変形性
関節症、骨粗鬆症、歯周病などの治療に有効であり、ま
た臓器移植後の拒絶反応を効果的に抑制することができ
る。
【００３２】
配列番号：１ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３３】配列番号：２ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３４】配列番号：３ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３５】配列番号：４ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu 1 5 10 15
【００３６】配列番号：５ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val 1 5 10 15
【００３７】配列番号：６ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ala Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu 1 5 10 15
【００３８】配列番号：７ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val 1 5 10 15
【００３９】配列番号：８ 配列の長さ：２１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu Glu 1 5 10 15 Pro Leu Thr Ile Leu 20
【００４０】配列番号：９ 配列の長さ：２１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu Glu 1 5 10 15 Pro Leu Pro Ile Leu 20
【００４１】配列番号：１０ 配列の長さ：１４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser 1 5 10
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＫ ＡＤＡ 8314−4Ｃ ＡＤＦ Ｃ０７Ｋ 99:00
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 Ｈ−Ｘ↑1−Ala−Ｘ↑2−Pro−Cys−Cys−Val−Ｘ↑3−
Gln−Ｘ↑4−Leu−Glu−Ｘ↑5−Ｙ （式中、Ｘ↑2 は Serおよび Alaよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基を表し、Ｘ↑3 は Serおよび Proよりな
る群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ↑4 はAlaお
よび Aspよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｘ↑1 およびＸ↑5 はそれぞれ単結合または Gly、 Al
a、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、Leu、 Glu、
Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよりな
る群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基よりなるペプ
チド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表す。）
で示され、かつＴＧＦ−β様活性を有するペプチドまた
はその塩。 - 【請求項２】 一般式 Ｈ−Ｘ↑6−Ａ−Ｘ↑7−Ｙ （式中、Ａは式（１）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
Gln Ala Leu Glu （配列番号：１）で示されるペプチド
断片、式（２）：Ala Ser Pro Cys Cys Val ProGln Asp
Leu Glu （配列番号：２）で示されるペプチド断片ま
たは式（３）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp
Leu Glu （配列番号：３）で示されるペプチド断片を表
し、Ｘ↑6 およびＸ↑7 はそれぞれ単結合または Gly、
Ala、 Val、 Arg、 Asn、 Ser、 Phe、 Pro、 Leu、 G
lu、 Asp、 Lys、 Thr、 His、 Tyr、 Nleおよび Ileよ
りなる群から選ばれる１〜５個のアミノ酸残基からなる
ペプチド断片を表し、Ｙは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される請求項１記載のペプチドまたはその
塩。 - 【請求項３】 下記の 式（４）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys
Val Pro Gln Ala Leu Glu （配列番号：４）、 式（５）：Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：５）、 式（６）：Ala Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Pro Gln Asp Leu Glu （配列番号：６）、 式（７）：Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu
Glu Pro Leu Pro Ile Val （配列番号：７）、 式（８）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu （配列
番号：８）または 式（９）：Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys
Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu Pro Ile Leu （配列
番号：９） で示される請求項１記載のペプチドまたはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4207501A JPH0625288A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ペプチドまたはその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4207501A JPH0625288A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ペプチドまたはその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625288A true JPH0625288A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=16540766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4207501A Pending JPH0625288A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ペプチドまたはその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625288A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6838436B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| US6989435B2 (en) | 1997-09-11 | 2006-01-24 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US7067117B1 (en) | 1997-09-11 | 2006-06-27 | Cambridge University Technical Services, Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| JP2006272002A (ja) * | 2006-07-11 | 2006-10-12 | Kuraray Co Ltd | 医療用手当材 |
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| WO2012108410A1 (ja) * | 2011-02-09 | 2012-08-16 | 雪印メグミルク株式会社 | 皮膚コラーゲン産生促進剤 |
-
1992
- 1992-07-10 JP JP4207501A patent/JPH0625288A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7700087B2 (en) | 1997-09-11 | 2010-04-20 | Cambridge Enterprise Limited | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US6989435B2 (en) | 1997-09-11 | 2006-01-24 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US7223554B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-05-29 | Osteoscreen, Ltd. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating hair growth |
| US7175994B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-02-13 | Osteoscreen Ip, Llc | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating hair growth |
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| US7989466B2 (en) | 1999-03-17 | 2011-08-02 | Cambridge Enterprise Limited | Methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US8481558B2 (en) | 1999-03-17 | 2013-07-09 | Cambridge Enterprise Limited | Compounds to inhibit or augment an inflammatory response |
| JP2006272002A (ja) * | 2006-07-11 | 2006-10-12 | Kuraray Co Ltd | 医療用手当材 |
| WO2012108410A1 (ja) * | 2011-02-09 | 2012-08-16 | 雪印メグミルク株式会社 | 皮膚コラーゲン産生促進剤 |
| JP2012167021A (ja) * | 2011-02-09 | 2012-09-06 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | 皮膚コラーゲン産生促進剤 |
| US9763868B2 (en) | 2011-02-09 | 2017-09-19 | Megmilk Snow Brand Co., Ltd. | Skin collagen production-promoting agent |
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