JPH06256209A - 眼球及びその周辺部組織の潰瘍に対する予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】眼球及びその周辺部組織の潰瘍、特に、ＭＭＰ
ｓの亢進を伴い、難治性疾患とされている種々の角膜潰
瘍の予防・治療に対する優れた薬剤を提供する。 【構成】下記式 Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−ＮＨＯＨ 〔式中、Ｘ^１，Ｘ^２，Ｘ^３及びＸ^４はそれぞれペプチド
結合におけるα−アミノ酸残基を示す〕；例えばベンゾ
イルグリシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル
ヒドロキサム酸等のペプチジルヒドロキサム酸誘導体及
び薬理学的に許容される塩を有効成分とする、眼球及び
その周辺部組織の潰瘍、特に、種々の角膜潰瘍に対する
予防・治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペプチジルヒドロキサ
ム酸誘導体を有効成分として含有する眼球及びその周辺
部組織の潰瘍に対する予防・治療剤に関する。

【０００２】

【背景技術】眼球及びその周辺部組織の潰瘍、特に種々
の角膜潰瘍は、例えば、細菌、真菌あるいはウイルスに
よる感染、あるいはなんらかの外的な刺激により誘引さ
れ、角膜実質中のコラーゲン及びムコ多糖の分解が起こ
り、その結果、角膜が不可逆的に分解・融解することに
由来する疾患である。これらの疾患は、コラゲナーゼ、
ゼラチナーゼ及びストロメライシンを含むマトリックス
メタロプロテアーゼ（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐ
ｒｏｔｅａｓｅｓ、（以下、ＭＭＰｓと記す。）ＦＡＳ
ＥＢＪ．５：ｐ２１４５（１９９１）〕と呼ばれる一連
の組織破壊酵素の活性が亢進するために生ずる難治性疾
患である。最近繁用されるに至ったコンタクトレンズの
脱着時におけるわずかな角膜損傷又は脱着の際の細菌、
真菌、ウイルス等による感染、あるいは涙腺の異常によ
り適切な量の涙液が分泌しないために起こるドライアイ
も、角膜潰瘍を誘引する原因となっている。角膜潰瘍
は、感染性角膜潰瘍及び非感染性角膜潰瘍に大別される
が、感染性角膜潰瘍としては、細菌性角膜潰瘍、真菌性
角膜潰瘍あるいはウイルス性角膜潰瘍等、非感染性角膜
潰瘍としては蚕蝕性角膜潰瘍、辺縁性角膜潰瘍、カタル
性角膜潰瘍、ビタミン欠乏性角膜潰瘍、化学腐蝕後の角
膜潰瘍、火傷性角膜潰瘍、放射線性角膜潰瘍、神経麻痺
性角膜潰瘍等がある。角膜潰瘍の治療用物質としては、
従来より、ステロイド、抗生物質、ビタミン類が知られ
てきているが〔Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．，１６：ｐ２１（１９７７）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐ
ｈｔｈａｌｍｏｌ．，３３（１２）：ｐ３３２５（１９
９２）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２
９：ｐ１１１０（１９８８）〕、これらの使用による病
状の改善効果は著しく低い。また、ＭＭＰｓの一種であ
るコラゲナーゼの活性化因子である亜鉛を捕捉する機能
を有する官能基を分子内に持つ化合物、例えば、ＥＤＴ
Ａ−２Ｎａ、Ｌ−システイン（Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎ
ｅ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙ
ｓｔｅｉｎｅ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎ
ｅ）、Ｄ−ペニシラミン（Ｄ−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉ
ｎｅ）等の使用も提案されているが〔Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３３（１２）：ｐ３３２５（１
９９２）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３
１（１）：ｐ１０７（１９９０）〕、ＥＤＴＡ−２Ｎａ
を用いる場合には、細胞毒性が発現し、また、ＳＨ基を
有する化合物については、それらが化学的に不安定であ
ること及び水溶性が低いこと等から、局所における滞留
性に劣るため、有効量を患部に留めることができず、こ
のため、頻繁な投与が必要となり、そのための介護が煩
雑であり、患者にとっても極めて不便なことにもなる。
このように、これまでには、角膜潰瘍に有効な満足すべ
き予防・治療剤は提供されていない。

【０００３】本発明は上記の状況に鑑みてなされたもの
であり、眼球及びその周辺部組織の潰瘍、特に、ＭＭＰ
ｓの亢進を伴い、難治性疾患とされている種々の角膜潰
瘍の予防・治療に対する優れた薬剤を提供することを目
的とするものである。

【０００４】本発明者らは、先に、コラゲナーゼ活性を
阻害するペプチジルヒドロキサム酸誘導体を提供した
（特開平１−１６０９９７）。さらに鋭意研究の結果、
これらペプチジルヒドロキサム酸誘導体が、ＭＭＰｓに
属する、ゼラチナーゼ及び角膜構成成分のひとつである
ムコ多糖を分解するストロメライシンに対しても酵素阻
害活性を有することを見出し、さらに、これらペプチジ
ルヒドロキサム酸誘導体が、化学的に安定であり、角膜
潰瘍モデルであるアルカリ誘導性角膜潰瘍に対し有用で
ある事実を見出した。本発明は係る知見に基づいてなさ
れたものである。

【０００５】

【発明の開示】本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表され
るペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に
許容される塩を有効成分として含有することを特徴とす
る眼球及びその周辺部組織の潰瘍に対する予防・治療剤
を提供するものである。 Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−ＮＨＯＨ（Ｉ） （式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、それぞれ、下記
に示すとおりのペプチド結合におけるα−アミノ酸の残
基であって、Ｘ^１はグリシン及びザルコシンより選択さ
れたα−アミノ酸の残基であって、そのアミノ基におけ
る水素原子は、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオ
キシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラアミノベン
ジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基より選択された
官能基によって置換されていてもよく、Ｘ^２はＤ−又は
Ｌ−プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリン及び
アラニンより選択されたアミノ酸の残基であり、Ｘ^３は
グルタミン、グルタミン酸、Ｄ−又はＬ−ロイシン、イ
ソロイシン及びフェニルアラニンより選択されたアミノ
酸の残基であり、Ｘ^４はグリシン、Ｄ−又はＬ−アラニ
ン、バリン、Ｄ−又はＬ−ロイシン及びザルコシンより
選択されたα−アミノ酸の残基であり、Ｘ^１のα−アミ
ノ酸のカルボキシル基とＸ^２のα−アミノ酸のアミノ
基、Ｘ^２のα−アミノ酸のカルボキシル基とＸ^３のα−
アミノ酸のアミノ基、Ｘ^３のα−アミノ酸のカルボキシ
ル基とＸ^４のα−アミノ酸のアミノ基及びＸ^４のα−ア
ミノ酸のカルボキシル基と−ＮＨＯＨとが、それぞれペ
プチド結合形式により結合していることを示す）

【０００６】以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の眼球及びその周辺部組織の潰瘍に対する予防・
治療剤、特に種々の角膜潰瘍の予防及び治療用の薬剤の
有効成分であるペプチジルヒドロキサム酸誘導体は、前
記の一般式Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４４−ＮＨＯＨ（Ｉ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であ
るが、その製造は、ペプチド合成化学において常用され
ている一般的な手法により行われる。これらの手法は、
公知文献において詳しく述べられているが、例えば、
「赤堀四郎、金子武夫、成田耕造編、タンパク質化学
１、アミノ酸・ペプチド、共立出版、昭和４４年」に
は、その具体的手法が記載されている。代表的な例とし
て下記、の２つの方法を示す。記述中に用いられて
いる置換基の略記号は、通常慣用のものであり、いずれ
も後の記述中においてその定義が記されている。

【０００７】 式 Ｂｏｃ−Ｘ^４−ＮＨＯＢｚｌで表
される化合物を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側において
プチド鎖を延長して最初にＸ^３−Ｘ^４−基を形成せし
め、順次Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−基を経て、Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ
^３−Ｘ^４−基を形成せしめ、最後にヒドロキサム酸側の
Ｏ−ベンジル基を離脱して目的化合物を生成せしめる方
法、 式 Ｂｏｃ−Ｘ^４−ＯＲ（Ｒ：メチル基又はエチル
基）で表される化合物を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側
においてペプチド鎖を延長して、最初にＸ^３−Ｘ^４−基
を形成せしめ、順次Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−基を経て、Ｘ^１
−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−基を形成せしめ、相当するペプチ
ド誘導体、Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−ＯＲを合成した
後、この化合物にヒドロキシルアミンを反応させ目的化
合物を生成せしめる方法。

【０００８】上記の各アミノ酸を縮合させる場合におい
ては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）を用いる方法、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルエ
チルカルボジイミドを用いる方法、混合酸無水物法、ア
ジド法、活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド等）を用いる方法を用いる
ことができる。これらの反応に際して溶媒を用いる場
合、その溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、
酢酸エチルエステル又はこれらの混合物を使用すること
ができる。前述の各アミノ酸における保護基としては、
例えば、アミノ基あるいはイミノ基の保護基として、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル、ホルミル、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル、トリフロロアセ
チル等が例示され、また、カルボキシル基の保護基とし
ては、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、ニトロベン
ジル等が例示され、水酸基の保護基として、アセチル、
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル等が
例示される。上述の化合物又は基を示す記述中のカッコ
内の記号は、これらの化合物又は基を示す際の略号であ
り、本明細書の文中においてもこれらの略号が使用され
る。

【０００９】各反応のプロセス中において、前述の保護
基を脱離させる方法としては、例えば、接触還元による
方法、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、臭化水素、塩化
水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用する
方法が用いられる。

【００１０】前述の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬
理学的に許容される塩としては、Ｎ−付加塩、例えば、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸
塩、酒石酸塩等があげられる。また、アミノ基が保護さ
れている場合の塩としては例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ジメチルアミン塩、
ジエチルアミン塩等をあげることができる。

【００１１】本発明に係る予防・治療剤の有効成分であ
る前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体は、脊椎動物
由来のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメライシ
ンに対する強力な阻害作用を有する。この有効成分物質
は、その構造中の構成成分が、天然に存在する安全性の
高いアミノ酸あるいはその誘導体よりなることから、生
体内代謝産物も含めて、極めて、安全性の高いものであ
る。

【００１２】本発明に係る予防・治療剤は、例えば以下
のようにして調製することができる。点眼剤の製造は、
通常の点眼剤調製方法に準拠して行われるが、前述のペ
プチジルヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容
される塩の適量を水性溶媒、例えば、滅菌精製水に溶解
し、薬理学上許容される安定化剤、ｐＨ調整剤、保存
剤、等張化剤、溶解補助剤、粘稠剤又はその他の適当な
添加剤を必要に応じて加えることにより調製することが
できる。安定化剤の例としては、例えば、アミノ酢酸、
亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化カリ
ウム、酢酸ナトリウム、ジエタノールアミン、乾燥亜硫
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、乳糖、ピロ
亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブド
ウ糖、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、硫酸
ナトリウム等の水溶性物質があげられる。

【００１３】ｐＨ調整剤の例としては、例えば、アミノ
酢酸、塩化カルシウム、酢酸、塩酸、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、マクロゴール４００、マ
クロゴール４０００，マクロゴール６０００、リン酸二
水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム等があげられる。保存剤の例としては、例えば、安
息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸、ソ
ルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキ
シ安息香酸エステル類、フェニルエチルアルコール、ベ
ンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂等があげられる。等
張化剤の例としては、例えば、塩化カリウム、塩化カル
シウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖、
ベンジルアルコール、Ｄ−マンニトール等があげられ
る。溶解補助剤の例としては、例えば、塩酸、酢酸、酢
酸ナトリウム、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、プロピレン
グリコール、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリド
ン等があげられる。粘稠剤としては、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス等があげられる。上記の点眼剤において、前述のペプ
チジルヒドロキサム酸誘導体の濃度としては０．０１〜
９００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｍ
ｌにおいて調製して用いることができる

【００１４】眼軟膏剤の調製は、通常の眼軟膏剤調製方
法に準拠して行うことができるが、前述のペプチジルヒ
ドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩
と、薬理学上許容される軟膏基剤、例えば、白色ワセリ
ン、流動パラフィン、精製ラノリン、ステアリン酸ポリ
オキシル４０，マクロゴール３００、マクロゴール４０
０、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、ジェレ
ーン５０Ｗ（ＪＥＬＥＮＥ ５０Ｗ）、プラスチベース
又はプラスチベース５０Ｗ、ポロイド等の中から適宜選
択した基剤を用いてそれに混和することにより、無菌的
に調製する。その際、薬理学上許容される安定化剤、保
存剤又はその他の適当な添加剤を必要に応じて加えるこ
とができる。安定化剤の例としては、例えば、プロピレ
ングリコール等があげられる。保存剤の例としては、例
えば、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール
等があげられる。

【００１５】上記の眼軟膏における前記のペプチジルヒ
ドロキサム酸誘導体の濃度は０．０１〜９００ｍｇ／
ｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｇに調製して用い
ることができる。本発明の製剤は、ヒトの角膜潰瘍、例
えば、感染性角膜潰瘍としては、細菌性角膜潰瘍、真菌
性角膜潰瘍あるいはウイルス性角膜潰瘍等、非感染性角
膜潰瘍としては蚕蝕性角膜潰瘍、辺縁性角膜潰瘍、カタ
ル性角膜潰瘍、ビタミン欠乏性角膜潰瘍、化学腐蝕後の
角膜潰瘍、火傷性角膜潰瘍、放射線性角膜潰瘍、神経麻
痺性角膜潰瘍等の予防及び治療に対し有効である。

【００１６】次に、実施例及び実験例をあげて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定
されるものではない。なお、本発明の製剤に使用される
前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体及びその薬理学
的に許容される塩は、前掲の特開平１−１６０９９７号
公報に記載されている方法で製造し、入手することがで
きる。

【００１７】［実施例１］ベンゾイルグリシル−プロリ
ル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキサム酸
（註：参照）２ｇ、塩化ナトリウム０．３３ｇを滅菌精
製水に溶解し、全量を１００ｍｌとした。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３５

【００１８】［実施例２］ベンゾイルグリシル−プロリ
ル−ロイシル−アラニル−ヒドロキサム酸（註：参照）
１ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム０．５６ｇ、無水リ
ン酸一水素ナトリウム．２８ｇ、塩化ナトリウム０．２
６ｇを０．００２％塩化ベンザルコニウム液溶液に溶解
し、全量を１００ｍｌとした。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３４

【００１９】［実施例３］ｔ−ブトキシカルボニルグリ
シル−プロリル−フェニルアラニル−グリシル−ヒドロ
キサム酸（註：参照）０．５ｇ、塩化ナトリウム０．３
３ｇ、無水亜硫酸ナトリウム０．１０ｇを滅菌精製水に
溶解し、全量を１００ｍｌとした。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３

【００２０】［実施例４］パラアミノベンゾイルグリシ
ル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキ
サム酸の酢酸塩（註：参照）１ｇ，塩化ナトリウム０．
３３ｇを滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｍｌとし
た。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例６

【００２１】［実施例５］パラアミノベンゾイルグリシ
ル−プロリル−ロイシル−アラニル−ヒドロキサム酸の
酢酸塩（註：参照）１ｇ，硫酸亜鉛０．３０ｇを滅菌精
製水に溶解し、全量を１００ｍｌとした。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例４１

【００２２】［実施例６］白色ワセリン ９５ｇ，流動
パラフィン５ｇ及びパラアミノベンゾイルグリシル−プ
ロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキサム酸
の酢酸塩（註：参照）２ｇを均一に混和した 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例６

【００２３】［実施例７］白色ワセリン ９５ｇ，精製
ラノリン５ｇ及びパラヒドロキシベンゾイルグリシル−
プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキサム
酸（註：参照）０．５ｇを均一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例７

【００２４】［実施例８］白色ワセリン １００ｇ及び
ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−プロリル−Ｄ−ロイ
シル−グリシル−ヒドロキサム酸（註：参照）１ｇを均
一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例２１

【００２５】［実験例１］ ヒト線維芽細胞由来コラゲ
ナーゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞由来コラゲナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を、
永井らの方法（炎症，４（２），ｐ１２３（１９８
４））に従って測定した。結果を表−１に示す。

【００２６】［実験例２］ ヒト顆粒球由来ゼラチナー
ゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト顆粒球由
来ゼラチナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を、Ｍａ
ｓｕｉらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．，１７，ｐ
２１５（１９７７））に従って測定した。結果を表−１
に示す。

【００２７】［実験例３］ ヒト線維芽細胞由来ストロ
メライシン阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞由来ストロメライシンに対する阻害活性（ＩＣ_５０）
を、Ｔｗｉｎｉｎｇの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，１４３，ｐ３０（１９８４））に従って測定し
た。結果を表−１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】［実験例４］ マウスを用いた急性毒性試
験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体及びその薬理学
的に許容される塩について、マウスを用いた急性毒性試
験（ＬＤ_５０）を行った。結果を表−２に示す。

【００３０】

【表２】

【００３１】［実験例５］ 眼粘膜刺激性試験（点眼
剤） ウサギ（ニュージーランド白色種、７羽）の片眼に、実
施例４で調製した点眼剤を、１日３回、１７日間連続投
与した。連続投与後、臨床検査（充血、白濁の有無）、
組織分析（病理組織標本における、白血球遊走、角膜損
傷の有無等）を行い、薬物を投与しない場合との比較を
行った結果、異常は認められなかった。

【００３２】［実験例６］ 眼粘膜刺激性試験（眼軟膏
剤） 実施例６で調製した眼軟膏剤について、実験例５と同様
に試験を実施し、同様な評価を行った結果、異常は認め
られなかった。

【００３３】［実験例７］ 有効性確認試験（眼軟膏
剤） Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３１（１）：
ｐ１０７（１９９０）に記載の方法に従って、ウサギ
（ニュージーランド白色種、雄、９羽）の両眼にアルカ
リ処理した後、生理食塩液にて洗浄した。一方の眼に実
施例６で調製した軟膏製剤を投与し、これを薬剤投与群
とし、他方の眼をコントロール群として、基剤のみを投
与した。投与は１日３回、１４日間連続投与とし、角膜
潰瘍発生の有無を臨床的に確認した結果、角膜潰瘍発生
数は、コントロール群で９例中５例に角膜潰瘍の発生が
認められたのに対し、薬物投与群では９例中１例も角膜
潰瘍の発生は認められなかった。

【手続補正書】

【提出日】平成６年３月２５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【背景技術】眼球及びその周辺部組織の潰瘍、特に種々
の角膜潰瘍は、例えば、細菌、真菌あるいはウイルスに
よる感染、あるいはなんらかの外的な刺激により誘引さ
れ、角膜実質中のコラーゲン及びムコ多糖の分解が起こ
り、その結果、角膜が不可逆的に分解・融解することに
由来する疾患である。これらの疾患は、コラゲナーゼ、
ゼラチナーゼ及びストロメライシンを含むマトリックス
メタロプロテアーゼ〔Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐ
ｒｏｔｅａｓｅｓ、（以下、ＭＭＰｓと記す。）ＦＡＳ
ＥＢＪ．５：ｐ２１４５（１９９１）〕と呼ばれる一連
の組織破壊酵素の活性が冗進するために生ずる難治性疾
患である。これらＭＭＰｓは、角膜損傷過程において、
次のような役割を担っていると考えられている。すなわ
ち、前駆体として分泌された、角膜中コラーゲンを分解
するコラゲナーゼを、ストロメライシンが活性化し〔Ａ
ｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２６７，
ｐ２１１（１９８８）〕、角膜中コラーゲンの分解、変
性を引き起こす。その後、変性コラーゲン（ゼラチン）
を分解するゼラチナーゼ、角膜構成成分の一つであるム
コ多糖を分解するストロメライシンが働き、角膜損傷を
促進させ、修復不能の角膜潰瘍に至る。最近繁用される
に至ったコンタクトレンズの脱着時におけるわずかな角
膜損傷又は脱着の際の細菌、真菌、ウイルス等による感
染、あるいは涙腺の異常により適切な量の涙液が分泌し
ないために起こるドライアイも、角膜潰瘍を誘引する原
因となっている。角膜潰瘍は、感染性角膜潰瘍及び非感
染性角膜潰瘍に大別されるが、感染性角膜潰瘍として
は、細菌性角膜潰瘍、真菌性角膜潰瘍あるいはウイルス
性角膜潰瘍等、非感染性角膜潰瘍としては蚕蝕性角膜潰
瘍、辺縁性角膜潰瘍、カタル性角膜潰瘍、ビタミン欠乏
性角膜潰瘍、化学腐蝕後の角膜潰瘍、火傷性角膜潰瘍、
放射線性角膜潰瘍、神経麻痺性角膜潰瘍等がある。角膜
潰瘍の治療用物質としては、従来より、ステロイド、抗
生物質、ビタミン類が知られてきているが〔Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１６：ｐ２１（１９７
７）．Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３３
（１２）：ｐ３３２５（１９９２）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２９：ｐ１１１０（１９８
８）〕、これらの使用による病状の改善効果は著しく低
い。また、ＭＭＰｓの一種であるコラゲナーゼの活性化
因子である亜鉛を捕捉する機能を有する官能基を分子内
に持つ化合物、例えば、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、Ｌ−システ
イン（Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、Ｎ−アセチルシステイ
ン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、グルタチオ
ン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン（Ｄ
−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）等の使用も提案されて
いるが〔Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３３
（１２）：ｐ３３２５（１９９２）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，３１（１）：ｐ１０７（１９９
０）〕、ＥＤＴＡ−２Ｎａを用いる場合には、細胞毒性
が発現し、また、ＳＨ基を有する化合物については、そ
れらが化学的に不安定であること及び水溶性が低いこと
等から、局所における滞留性に劣るため、有効量を患部
に留めることができず、このため、頻繁な投与が必要と
なり、そのための介護が煩雑であり、患者にとっても極
めて不便なことにもなる。このように、これまでには、
角膜潰瘍に有効な満足すべき予防・治療剤は提供されて
いない。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】本発明は上記の状況に鑑みてなされたもの
であり、眼球及びその周辺部組織の潰瘍、特にＭＭＰｓ
の亢進を伴い、難治性疾患とされている種々の角膜潰瘍
の予防・治療に対する優れた薬剤を提供することを目的
とするものである。すなわち、角膜損傷から角膜潰瘍形
成に至る過程には、ＭＭＰｓすなわち、コラゲナーゼ、
ゼラチナーゼ、ストロメライシン等の酵素が複雑に関与
している。従って、角膜潰瘍の予防・治療については、
コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメライシンの作用
のいずれに対しても阻害作用を有する化合物が有効であ
る。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００４】本発明者らは、先に、コラゲナーゼ活性を
阻害するペプチジルヒドロキサム酸誘導体を提供した
（特開平１−１６０９９７号公報参照）。そして、これ
らペプチジルヒドロキサム酸誘導体の作用について、さ
らに研究した結果、同誘導体がコラゲナーゼのみなら
ず、他のＭＭＰｓ、すなわち、ゼラチナーゼ及びストロ
メライシンに対しても酵素阻害活性を有することを見出
し、角膜潰瘍モデルであるアルカリ誘導性角膜潰瘍の治
療について優れた効果を示すことを見出した。これらペ
プチジルヒドロキサム酸誘導体は、化学的にも安定な化
合物であって、これがゼラチナーゼ及びストロメライシ
ンに対しても酵素阻害活性を有すること及び角膜潰瘍の
予防・治療剤として有用であることについては、これま
でに全く知られていない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小竹 慎二郎 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社研究所内 (72)発明者 須田 栄子 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社研究所内 (72)発明者 清水 石淳 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社研究所内 (72)発明者 中橋 和明 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社研究所内 (72)発明者 森川 忠則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社研究所内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−ＮＨ
   ＯＨ（Ｉ）（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、それ
   ぞれ、下記に示すとおりのペプチド結合におけるα−ア
   ミノ酸の残基であって、Ｘ^１はグリシン及びザルコシン
   より選択されたα−アミノ酸の残基であって、そのアミ
   ノ基における水素原子は、アセチル基、ベンゾイル基、
   ベンジルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
   ルオキシカルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラ
   アミノベンジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基より
   選択された官能基によって置換されていてもよく、Ｘ^２
   はＤ−又はＬ−プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプ
   ロリン及びアラニンより選択されたアミノ酸の残基であ
   り、Ｘ^３はグルタミン、グルタミン酸、Ｄ−又はＬ−ロ
   イシン、イソロイシン及びフェニルアラニンより選択さ
   れたアミノ酸の残基であり、Ｘ^４はグリシン、Ｄ−又は
   Ｌ−アラニン、バリン、Ｄ−又はＬ−ロイシン及びザル
   コシンより選択されたα−アミノ酸の残基であり、Ｘ^１
   のα−アミノ酸のカルボキシル基とＸ^２のα−アミノ酸
   のアミノ基、Ｘ^２のα−アミノ酸のカルボキシル基とＸ
   ^３のα−アミノ酸のアミノ基、Ｘ^３のα−アミノ酸のカ
   ルボキシル基とＸ^４のα−アミノ酸のアミノ基及びＸ^４
   のα−アミノ酸のカルボキシル基と−ＮＨＯＨとが、そ
   れぞれペプチド結合形式により結合していることを示
   す）で表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はそ
   の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する眼
   球及びその周辺部組織の潰瘍に対する予防・治療剤。
2. 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^１のα−ア
   ミノ酸がグリシンであって、そのα−アミノ酸のアミノ
   基における水素原子は、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
   ンジルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
   オキシカルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラア
   ミノベンジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基より選
   択された官能基によって置換されていてもよく、Ｘ^２の
   α−アミノ酸がプロリン、Ｘ^３のα−アミノ酸がグルタ
   ミン、グルタミン酸、Ｄ−又はＬ−ロイシン、イソロイ
   シン及びフェニルアラニンより選択され、Ｘ^４のα−ア
   ミノ酸がグリシン、Ｄ−又はＬ−アラニン及びＤ−又は
   Ｌ−ロイシンより選択される請求項１記載の予防・治療
   剤。
3. 【請求項３】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^３のα−ア
   ミノ酸がＤ−ロイシン、Ｘ^４のα−アミノ酸がグリシン
   である請求項２記載の予防・治療剤。
4. 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^３のα−ア
   ミノ酸がＤ−ロイシン、Ｘ^４のα−アミノ酸がＤ−アラ
   ニンである請求項２記載の予防・治療剤。
5. 【請求項５】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^３のα−ア
   ミノ酸がロイシン、Ｘ^４のα−アミノ酸がアラニンであ
   る請求項２記載の予防・治療剤。
6. 【請求項６】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^１のα−ア
   ミノ酸がパラアミノベンゾイルグリシン、Ｘ^２のα−ア
   ミノ酸がプロリン、Ｘ^３のα−アミノ酸がＤ−ロイシ
   ン、Ｘ^４のα−アミノ酸がＤ−アラニンである請求項１
   記載の予防・治療剤。
7. 【請求項７】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^１のα−ア
   ミノ酸がパラヒドロキシベンゾイルグリシン、Ｘ^２のα
   −アミノ酸がプロリン、Ｘ^３のα−アミノ酸がＤ−ロイ
   シン、Ｘ^４のα−アミノ酸がＤ−アラニンである請求項
   １記載の予防・治療剤。
8. 【請求項８】 前記一般式（Ｉ）におけるＸ^１のα−ア
   ミノ酸がベンゾイルグリシン、Ｘ^２のα−アミノ酸がプ
   ロリン、Ｘ^３のα−アミノ酸がＤ−ロイシン、Ｘ^４のα
   −アミノ酸がＤ−アラニンである請求項１記載の予防・
   治療剤。
9. 【請求項９】 前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジル
   ヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩
   ０．０１〜９００ｍｇ／ｍｌを含有する点眼用製剤であ
   る請求項１記載の予防・治療剤。
10. 【請求項１０】 前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジ
    ルヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容される
    塩０．０１〜９００ｍｇ／ｇを含有する眼軟膏製剤であ
    る請求項１記載の予防・治療剤。