JPH06256293A - アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸 - Google Patents

アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸

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JPH06256293A JP5338108A JP33810893A JPH06256293A JP H06256293 A JPH06256293 A JP H06256293A JP 5338108 A JP5338108 A JP 5338108A JP 33810893 A JP33810893 A JP 33810893A JP H06256293 A JPH06256293 A JP H06256293A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 例えば関節炎の処置のためのマトリックスメ
タロプロテイナーゼ阻害剤として有効な新規なアリール
スルホンアミド置換化ヒドロキサム酸化合物を提供す
る。 【構成】 一般式Ｉ、例えば式２０の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次式Ｉの化合物
【化１０】 （（ａ）式中、Ａｒは炭素環式又は複素環式アリール；
Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ
3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもしくはチア）
−Ｃ3 −Ｃ 6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−（チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキ
ル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ）−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ又はＮ−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ）−低
級アルキル、又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アル
キルピペリジル）−低級アルキルであり；
【０００２】Ｒ1 は水素、低級アルキル、炭素環式アリ
ール−低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリ
ール、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環
式アリール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ
低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ
7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、（炭素環式もしくは複素環式アリー
ル）−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−
（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アル
キル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ）−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ
又はＮ−炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アル
キルピペラジノ）−低級アルキル、（モルホリノ、チオ
モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもし
くはＮ−低級アルキルピペリジル）−低級アルキル、ア
シルアミノ−低級アルキル、ピペリジル又はＮ−低級ア
ルキルピペリジルであり；
【０００３】Ｒ2 は水素又は低級アルキルであるか；あ
るいは（ｂ）式中、Ｒ及びＲ1 はそれらが付加されてい
る鎖と一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジ
ン又はピロリン環を形成しており（それぞれは未置換で
あるか、又は低級アルキルにより置換されている）；そ
してＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義した意味を有している
か；あるいは（ｃ）式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれらが付加
されている炭素原子と一緒になって、未置換であるかも
しくは低級アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ7 −
シクロアルカン；オキサ−シクロヘキサン、チア−シク
ロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジン；又は
アシル、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリ
ール−低級アルキル、（カルボキシ、エステル化もしく
はアミド化カルボキシ）−低級アルキルもしくは低級ア
ルキルスルホニルにより窒素原子上で置換されているピ
ペリジンであり；そしてＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義し
た意味を有する）、その薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩；更に
は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含ん
で成る薬理学的組成物、ヒト又は動物の身体の治療的処
置又は薬理学的組成物の製造のためのこれらの化合物の
利用に関する。
【０００４】上述の（ｂ）で定義する式Ｉの化合物は次
式Ｉａ
【化１１】 （式中、Ｘは未置換であるかそれぞれ低級アルキルによ
って置換されているメチレンもしくは１，２−エチレン
を表わすか、又はＸは酸素、硫黄もしくは１，２−フェ
ニレンを表わし；Ａｒ及びＲ2 は前述の意味を有する）
により表わされる。
【０００５】上述の（ｃ）で定義する式Ｉの化合物は次
式Ｉｂ
【化１２】 （式中、Ｙは直結合、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖アルキレンであっ
て、低級アルキル、ＣＨ 2 ＯＣＨ2 ，ＣＨ2 ＳＣＨ2 、
１，２−フェニレン、ＣＨ2 −１，２−フェニレン又は
ＣＨ2 Ｎ（Ｒ6 ）−ＣＨ2 により任意的に置換されたも
の（ここでＲ6 は水素、低級アルカノイル、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルカノイル、アロイル、炭素環式
アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素環式
もしくは複素環式アリール−低級アルキル、（カルボキ
シ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ）−低級ア
ルキル又は低級アルキルスルホニルを表わす）を表わ
し；Ａｒ及びＲは前述の意味を有する）により表わされ
る。
【０００６】式Ｉｂの化合物の好ましい態様は、次式Ｉ
ｃの化合物
【化１３】 （式中、Ｙ′は酸素、硫黄、直結合、メチレンである
か、もしくは低級アルキルにより置換されているメチレ
ン、又はＮＲ6 を表わし；Ｒ6 は水素、低級アルカノイ
ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、炭素
環式アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、（カル
ボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ）−低
級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表わし；Ａｒ
及びＲは前述の意味を有する）その薬理学的に許容され
るプロドラッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される
塩に関する。
【０００７】前記の式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ及びＩｂの化合物
のうちで、Ａｒが単環の炭素環式アリール、例えばフェ
ニル；又はＣ1 −Ｃ10−アルコキシ、ヒドロキシ、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルコキシ、（低級アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキ
ルもしくはＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキ
ル）−チオ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、低級アルキル−（スルフィニルもしくはスルホ
ニル）、アミノもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノによりモノ−、ジ−又はトリ−置換されている
フェニルであるか；又はＡｒが隣接し合う炭素原子上で
Ｃ1 −Ｃ2−アルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2
−Ｃ3 −アルキレンにより置換されているか；又はＡｒ
が複素環式単環アリール、例えばチエニル；又は低級ア
ルキルにより置換されているチエニルであり；他の記号
は前述の意味を有する化合物、その薬理学的に許容され
るプロドラッグ誘導体；及びその薬理学的に許容される
塩が好ましい。
【０００８】（ａ）Ａｒが未置換のフェニルであるか、
又はＣ1 −Ｃ10−アルコキシ、ヒドロキシ；フェニル−
低級アルコキシ（ここでこのフェニルは未置換である
か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されている）；複素
環式アリール−低級アルコキシ（ここでこの複素環式ア
リールは、ピリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、チ
アゾリル、チエニル、イミダゾリル及びキノリニルより
選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級アルキル
もしくはハロゲンによってモノ−もしくはジ−置換され
ている）；Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルコキ
シ、（低級アルキル、フェニル−低級アルキルもしくは
Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル）−チオ、
低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、低級
アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級
アルキル−（スルフィニルもしくはスルホニル）、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、又
は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −アルキレンジ
オキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレンによ
り、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルで
あるか；又はＡｒがチエニル、イソオキサゾリルもしく
はチアゾリル（それぞれは未置換であるか、又は低級ア
ルキルによりモノ−もしくはジ−置換されている）であ
り；
【０００９】Ｒが水素、低級アルキル、フェニル−低級
アルキル（ここでフェニルは未置換であるか、又は低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルにより置換されている）；未置換であるか、
又は低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
キル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アル
キル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、ア
ミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、
又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −アルキレン
ジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレンによ
り、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルで
あるか；又は複素環式アリール基（これはピリジル、テ
トラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、イ
ミダゾリル及びキノリニルより選ばれ、それぞれは未置
換であるか、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより
モノ−又はジ−置換されている）；未置換であるか、又
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチルもしくはシアノにより置換されているビフェ
ニリル；ビフェニリル−低級アルキル（ここでこのビフ
ェニリルは未置換であるか、又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシア
ノにより置換されている）；（ピリジル、チエニル、キ
ノリニルもしくはチアゾリル）−低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ
7 −シクロアルキル−低級アルキル、（オキサもしくは
チア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもし
くはチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキル〕−低級アル
キル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニ
ル）−低級アルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ）−低級アルキル、低級アルカノイル
アミノ−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジ
ノもしくはＮ−フェニル−低級アルキルピペラジノ）−
低級アルキル又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アル
キルピペリジル）−低級アルキルであり；
【００１０】Ｒ1 が水素、低級アルキル；フェニル−低
級アルキル（ここでフェニルは未置換であるか、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −
アルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アル
キレンにより置換されている）；未置換であるか、又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルにより置換されているフェニル；ピリジ
ル、チエニル、ビフェニリル、ビフェニリル−低級アル
キル；複素環式アリール−低級アルキル（ここで複素環
式アリールはチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミ
ダゾリル及びテトラゾリルより選ばれ、それぞれは未置
換であるか、又は低級アルキルにより置換されてい
る）；トリフルオロメチル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキ
ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（フェニル
もしくはピリジル）−低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニ
ル）−低級アルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ）−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキ
ル−ピペラジノもしくはＮ−フェニル−低級アルキルピ
ペラジノ）−低級アルキル、（モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ
−低級アルキルピペリジル）−低級アルキル、低級アル
カノイルアミノ−低級アルキル；Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級
アルキル（ここでＲ3 は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはＮ−アルキルピペ
リジル）−低級アルキルを表わす）；ピペリジル又はＮ
−低級アルキルピペリジルであり；
【００１１】Ｒ2 が水素又は低級アルキルであるか；あ
るいは （ｂ）Ｒ及びＲ1 が、それらが付加されている鎖と一緒
になって１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又はピ
ロリン環を形成しており（それぞれは未置換であるか、
又は低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されてい
る）；そしてＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義した意味を有
しているか；あるいは
【００１２】（ｃ）Ｒ1 及びＲ2 がそれらが付加されて
いる炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは
低級アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ7 −シクロ
アルカン；オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキ
サン、インダン、テトラリン及びピペリジン（これは未
置換であるか、又は窒素上で、低級アルカノイル、ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、低級アルコキ
シカルボニル、（モルホリノ、チオモルホリノもしくは
ピペリジノ）−カルボニル、低級アルキル、（フェニル
もしくはピリジル）−低級アルキル、（カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル）−低級アルキル又は低級アルキル
スルホニルにより置換されている）より選ばれる環系を
形成しており；そしてＡｒ及びＲは（ａ）で定義した意
味を有する、式Ｉの化合物、その薬理学的に許容される
プロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容される塩
が更に好ましい。
【００１３】（ａ）Ａｒが未置換のフェニルであるか、
又はＣ1 −Ｃ7 −アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−
低級アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級ア
ルコキシ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、低級アルキル−（スルフィニルもしくはスルホニ
ル）、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
により、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −ア
ルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3−アルキ
レンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフ
ェニルであるか；又はＡｒがチエニル、イソオキサゾリ
ルもしくはチアゾリル（それぞれは未置換であるか、又
は低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換されてい
る）であり；
【００１４】Ｒが水素、低級アルキル、フェニル−低級
アルキル、未置換であるか、又は低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル
により、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −ア
ルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキ
レンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフ
ェニルであるか；又は複素環式アリール基（これはピリ
ジル、チアゾリル及びキノリニルより選ばれ、それぞれ
は未置換であるか、又は低級アルキルによりモノ−又は
ジ−置換されている）；ビフェニリル；ビフェニリル−
低級アルキル、（ピリジルもしくはチエニル）−低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3 −Ｃ 7 −シクロアル
キル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル、
（オキサもしくはチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキ
ル、〔（オキサもしくはチア）−Ｃ3−Ｃ6 −シクロア
ルキル〕−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノもしくはＮ−フェニル
−低級アルキルピペラジノ）−低級アルキル又は（モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）−低級
アルキルであり；
【００１５】Ｒ1 が水素、低級アルキル；フェニル−低
級アルキル（ここでフェニルは未置換であるか、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −
アルキレンジオキシにより置換されている）、ビフェニ
リル−低級アルキル；複素環式アリール−低級アルキル
（ここで複素環式アリールはチアゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、イミダゾリル及びテトラゾリルより選ばれ、
それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルにより置
換されている）、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −
Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、（フェニルもしくはピリジル）−低級アル
コキシ−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフ
ィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、（アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ）−低級ア
ルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノもしくはＮ−
フェニル−低級アルキルピペラジノ）−低級アルキル、
（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）
−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
ル；Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキル（ここでＲ3 は（ジ
−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ
もしくはＮ−アルキルピペリジル）−低級アルキルを表
わす）；ピペリジル又はＮ−低級アルキルピペリジルで
あり；
【００１６】Ｒ2 が水素又は低級アルキルであるか；あ
るいは（ｂ）Ｒ及びＲ1 が、それらが付加されている鎖
と一緒になってチアゾリジン又はピロリン環を形成して
おり（それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルに
よりモノ−又はジ−置換されている）；そしてＡｒ及び
Ｒ2 は（ａ）で定義した意味を有しているか；あるいは
【００１７】（ｃ）Ｒ1 及びＲ2 がそれらが付加されて
いる炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは
低級アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ7 −シクロ
アルカン；オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキ
サン及びピペリジン（これは未置換であるか、又は窒素
上で、低級アルカノイル、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、（モルホ
リノ、チオモルホリノもしくはピペリジノ）−カルボニ
ル、低級アルキル、（フェニルもしくはピリジル）−低
級アルキル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノカルボニル）−低級アルキル又は低級アル
キルスルホニルにより置換されている）より選ばれる環
系を形成しており；そしてＡｒ及びＲは（ａ）で定義し
た意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許
容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容
される塩が特に好ましい。
【００１８】本発明の特定の態様は、次式IIの化合物
【化１４】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−
低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、
ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリ
ール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級
アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −
シクロアルキル−低級アルキル、（オキサもしくはチ
ア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもしく
はチア）−Ｃ3 −Ｃ 6 −シクロアルキル〕−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル
−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級ア
ルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ）−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ又はＮ−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ）−低
級アルキル、又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノもしくはＮ−低級アルキルピペリジ
ル）−低級アルキルであり；
【００１９】Ｒ1 は水素、低級アルキル、炭素環式アリ
ール−低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリ
ール、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環
式アリール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ
低級アルキル、Ｃ5 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ
7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニ
ルもしくはスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ）−低級アルキ
ル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ又はＮ−炭素環式
もしくは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ）
−低級アルキル、（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アル
キルピペリジル）−低級アルキル、ピペリジル、Ｎ−低
級アルキルピペリジル、又はＲ3 −ＣＯ3 Ｎ−低級アル
キルで表わされるアシルアミノ−低級アルキルであり；
【００２０】Ｒ2 は水素であり、Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級
アルキルにおけるＲ3 は低級アルキル、炭素環式もしく
は複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低
級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎアルキルピペリジル又は
（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリ
ジノ、ピリジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）
−低級アルキルであり；Ｒ4 は水素、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級
アルコキシ、低級アルキルチオ又は炭素環式もしくは複
素環式アリール−低級アルキルチオ、低級アルキルオキ
シ−低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、ニトロ又はシアノであり；Ｒ5 は水素、
低級アルキル又はハロゲンであり；あるいはＲ4 及びＲ
5 は隣接し合う炭素原子上で一緒になってメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、オキシエチレン又はオキシプ
ロピレンを表わす）；又はその薬理学的に許容されるプ
ロドラッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩に
関する。
【００２１】本発明の別の好ましい態様は、Ｒ及びＲ1
がそれが付加されている鎖と一緒になって１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリジン、チアゾ
リジン又はピロリジン環を形成し；そしてＲ2 ，Ｒ4 及
びＲ5 が前述の意味を有する式IIの化合物；その薬理学
的に許容されるプロドラッグ誘導体；及びその薬理学的
に許容される塩に関する。かかる化合物は、Ａｒが前述
の任意的に置換されたフェニルである式Ｉａの化合物に
相当する。
【００２２】本発明の別の好ましい態様は、Ｒ及びＲ2
がそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、シ
クロヘキサン、シクロペンタン、オキサシクロヘキサ
ン、チアシクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペ
リジン；又は窒素原子上でアシル、低級アルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルもしくは
低級アルキルスルホニルにより置換されているピペリジ
ンであり；そしてＲ，Ｒ 4 及びＲ5 が前述の意味を有す
る式IIの化合物；その薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体；及びその薬理学的に許容される塩に関する。
かかる化合物は、Ａｒが前述の任意的に置換されたフェ
ニルである式IIｂの化合物に相当する。
【００２３】特に好ましいのは、次式III の化合物
【化１５】 （式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ5
−Ｃ7 −シクロアルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ
4 −Ｃ5 −シクロアルキル、ビアリール、炭素環式単環
アリール又は複素環式単環アリールを表わし；Ｒ1 は水
素、低級アルキル、Ｃ5 −Ｃ7 −シクロアルキル、単環
の炭素環式アリール、炭素環式アリール−低級アルキ
ル、複素環式アリール−低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル
もしくはスルホニル）−低級アルキル、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノもしくは
ピロリジノ）−低級アルキル又はＲ3 −ＣＯＮＨ−低級
アルキルを表わし；Ｒ3 は低級アルキル、炭素環式アリ
ール、複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペリジ
ル、又は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはＮ−アルキルピペリジル）−低
級アルキルを表わし；Ｒ4 は低級アルコキシ又は炭素環
式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシを表わ
す）；又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
体；又はその薬理学的に許容される塩である。
【００２４】更に好ましいのは、Ｒが単環の炭素環式ア
リール又は単環の複素環式アリールを表わし；Ｒ1 及び
Ｒ4 が前述の意味を有する式III の化合物；その薬理学
的に許容されるプロドラッグ誘導体；その薬理学的に許
容される塩である。
【００２５】より特別に好ましいのは、Ｒが、テトラゾ
リル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びピ
リジル（それぞれは未置換であるか、又は低級アルキル
により置換されている）より選ばれる複素環式単環アリ
ールを表わすか；又はＲがフェニルを表わすか、又は低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルにより置換されているフェニルを表わし；
Ｒ1 が低級アルキル、シクロヘキシル又はＲ3 −ＣＯＮ
Ｈ−低級アルキル（ここでＲ3 は、（ジ−低級アルキル
アミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはＮ−ア
ルキルピペリジル）−低級アルキルを表わす）を表わ
し；そしてＲ4 が低級アルコキシ又はフェニル−低級ア
ルコキシを表わす；式III の化合物；又はその薬理学的
に許容されるプロドラッグ誘導体；又はその薬理学的に
許容される塩である。
【００２６】更に好ましい態様は、Ｒが２−，３−もし
くは４−ピリジル又はフェニルを表わし；Ｒ1 がＣ1 −
Ｃ4 −アルキル、シクロヘキシル又はＲ3 −ＣＯＮＨ−
Ｃ1−Ｃ4 −アルキル（ここでＲ3 はジ−Ｃ1 −Ｃ4 −
アルキルアミノ−Ｃ1 −Ｃ4−低級アルキルを表わす）
を表わし；そしてＲ4 が低級アルコキシを表わす、式II
I の化合物；又はその薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２７】特に好ましいのは、Ｒが３−ピリジル又は
４−ピリジルを表わし；Ｒ1 がイソプロピル又はシクロ
ヘキシルを表わし；Ｒ4 が低級アルコキシを表わす、式
IIIの化合物；又はその薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩に関す
る。
【００２８】本発明は特に、実施例に記載の特定の化合
物、その薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導体及び
その薬理学的に許容される塩、そして特に実施例に記載
の特定の化合物及びその薬理学的に許容される塩に関す
る。
【００２９】薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導体
は、加溶媒分解により又は生理学的条件のもとで本発明
の遊離なヒドロキサム酸へと変換されうるものであり、
そしてＣＯＮＨＯＨ基がＯ−アシルの形態又は任意的に
置換されたＯ−ベンジル誘導体の形態に誘導化されてい
るかかるヒドロキサム酸を表わす。任意的に置換された
Ｏ−ベンジル誘導体が好ましい。
【００３０】置換基の性質に依存して、本発明の化合物
は１又は数個の不斉炭素原子を保有する。得られる立体
異性体及び鏡像異性体は本発明に包括される。
【００３１】上記の式における不斉炭素がＤ−アミノ酸
の前駆体のそれに相当し、そして（Ｒ）−配置であるこ
とが認められる本発明の化合物が好ましい。
【００３２】本明細書の中で用いている一般定義は、こ
とわりのない限り、本発明の範囲において下記の意味を
有する。
【００３３】有機基又は化合物それぞれに関連付けて本
明細書で用いている「低級」な語は、７個まで、好まし
くは４個まで、そして有利には１又は２個の炭素原子を
有する枝分れした又は枝分れしてないものと定義する。
【００３４】低級アルキルは枝分れ又は枝分れしておら
ず、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の
炭素原子を含み、そして例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル又はイソブチルを表わす。
【００３５】低級アルコキシ（又はアルキルオキシ）基
は好ましくは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の
炭素原子を含み、そして例えばエトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、又は最も有利にメトキシを表わす。
【００３６】ハロゲン（ハロ）は好ましくはクロロ又は
フルオロを表わすが、ブロモ又はヨードも表わす。
【００３７】モノ−又はポリ−ハロ−低級アルキルは、
好ましくは１，２又は３個のハロゲン、好ましくはフル
オロ又はクロロにより置換された低級アルキル、例えば
トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルを表わす。
【００３８】アリールは炭素環式又は複素環式アリール
を表わす。
【００３９】プロドラッグ誘導体は好ましくは有機炭
酸、有機カルボン酸又はカルバミン酸に由来するもので
ある。
【００４０】有機カルボン酸に由来するアシル誘導体は
例えば低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイ
ル、又は未置換もしくは置換アロイル、例えばベンゾイ
ルである。
【００４１】有機炭酸に由来するアシル誘導体は例えば
アルコキシカルボニル、特に未置換であるか又は炭素環
式もしくは複素環式アリールにより置換された低級アル
コキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニル、
特に未置換であるか又は低級アルキルにより置換された
Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルオキシカルボニルである。
【００４２】カルバミン酸に由来するアシル誘導体は、
例えば低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル−低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル、低級アルキレン、又はＯもしくはＳの介在した低級
アルキレンにより置換されたアミノ−カルボニルであ
る。
【００４３】プロドラッグの任意的に置換されたＯ−ベ
ンジル誘導体は好ましくはベンジル；又は例えば低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン及
び／もしくはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−又
はトリ−置換されたベンジルである。
【００４４】炭素環式アリールは、単環又は二環アリー
ル、例えばフェニル；又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキレンジオキシ及びオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −
アルキレンより選ばれ１，２又は３個の基によりモノ
−、ジ−又はトリ−置換されフェニルであるか；又は１
−もしくは２−ナフチルである。低級アルキレンジオキ
シは、フェニルの２個の隣接し合う炭素原子に付加され
た二価の置換基、例えばメチレンジオキシ又はエチレン
ジオキシである。オキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレンも、
フェニルの２個の隣接し合う炭素原子に付加された二価
の置換基であり、例えばオキシエチレン又はオキシプロ
ピレンである。オキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレン−フェ
ニルの例は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルで
ある。
【００４５】炭素環式アリールとして好ましいのは、フ
ェニルであるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級
アルキルもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換さ
れたフェニル、特にフェニル、又は低級アルコキシ、ハ
ロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換され
たフェニル、そして特にフェニルである。
【００４６】複素環式アリールは単環又は二環のヘテロ
アリール、例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである
か、例えば低級アルキルもしくはハロゲンにより置換、
特にモノ−又はジ−置換された任意の前記の基である。
ピリジルは２−，３−又は４−ピリジル、有利には２−
又は３−ピリジルを表わす。チエニルは２−又は３−チ
エニル、有利には２−チエニルを表わす。キノリニルは
好ましくは２−，３−又は４−キノリニル、有利には２
−キノリニルを表わす。イソキノリニルは好ましくは１
−，３−又は４−イソキノリニルを表わす。ベンゾピラ
ニル、ベンゾチオピラニルはそれぞれ好ましくは、３−
ベンゾピラニル又は３−ベンゾチオピラニルを表わす。
チアゾリルは好ましくは２−又は４−チアゾリル、有利
には４−チアゾリルを表わす。トリアゾリルは好ましく
は１−，２−又は５−（１，２，４−トリアゾリル）を
表わす。テトラゾリルは好ましくは５−テトラゾリルを
表わす。イミダゾリルは好ましくは４−イミダゾリルを
表わす。
【００４７】好ましくは、複素環式アリールはピリジ
ル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チエニルであるか、又は低級アルキルもしく
はハロゲンにより置換、特にモノ−又はジ−置換された
任意の前記の基であり、そして特にピリジルである。
【００４８】ビアリールは好ましくは炭素環式ビアリー
ル、例えばビフェニル、即ち、２，３又は４−ビフェニ
ル、有利には４−ビフェニルであり、それぞれ例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル又はシアノにより任意的に置換されている。
【００４９】Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキルは、３〜７個
の炭素原子を含む、任意的に低級アルキルにより置換さ
れた飽和型環状炭化水素を表わし、そして有利には任意
的に低級アルキルにより置換されたシクロペンチル又は
シクロヘキシルである。
【００５０】（オキサ又はチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロ
アルキルは、１又は２個、好ましくは１個の酸素又は硫
黄原子と、３〜６個、好ましくは４〜５個の炭素原子と
が環を形成している飽和型環式基、例えばテトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル又はテトラヒドロチエニルを表わす。
【００５１】オキサ−シクロヘキサンはテトラヒドロピ
ランを意味し、そしてチア−シクロヘキサンはテトラヒ
ドロチオピランを意味する。
【００５２】炭素環式アリール−低級アルキルは好まし
くは直鎖又は枝分れしたアリール−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキ
ルを表わし、ここで炭素環式アリールは前述の意味を有
し、例えばベンジル又はフェニル−（エチル、プロピル
又はブチル）であり、それぞれは未置換であるか、又は
上記の炭素環式アリールで定義した通りフェニル環上で
置換されているもの、有利には任意的に置換されたベン
ジルである。
【００５３】複素環式アリール−低級アルキルは好まし
くは直鎖又は枝分れした複素環式アリール−Ｃ1 −Ｃ4
−アルキルであり、その複素環式アリールは前述の意味
を有しており、例えば２−，３−もしくは４−ピリジル
メチル、又は（２−，３−もしくは４−ピリジル）−
（エチル、プロピルもしくはブチル）であるか；又は２
−もしくは３−チエニルメチル又は（２−もしくは３−
チエニル）−（エチル、プロピルもしくはブチル）；２
−，３−もしくは４−キノリニルメチル又は（２−，３
−もしくは４−キノリニル）−（エチル、プロピルもし
くはブチル）；又は２−もしくは４−チアゾリルメチル
又は（２−もしくは４−チアゾリル）−（エチル、プロ
ピルもしくはブチル）である。
【００５４】シクロアルキル−低級アルキルは、例えば
（シクロペンチル−又はシクロヘキシル）−（メチル又
はエチル）を表わす。ビアリール−低級アルキルは例え
ば４−ビフェニル−（メチル又はエチル）を表わす。ア
シルは有機カルボン酸、炭酸又はカルバミン酸に由来す
る。
【００５５】アシルは例えば低級アルカノイル、炭素環
式アリール−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニル、アロイル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル又
はジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイルを表わ
す。好ましくは、アシルは低級アルカノイルである。ア
シルアミノは例えば低級アルカノイルアミノ又は低級ア
ルコキシカルボニルアミノを表わす。
【００５６】Ｒ及びＲ1 におけるアシルアミノ−低級ア
ルキルは、Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキルであり、ここ
でＲ3 は例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ル−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、炭素環
式もしくは複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミ
ノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペ
リジル、又は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、ピリジルもしくはＮ−低級アルキル
ピペリジル）−低級アルキルを表わす。
【００５７】低級アルカノイルは例えばホルミルを含む
Ｃ1 −Ｃ7 −アルカノイルを表わし、そして好ましくは
Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル、例えばアセチル又はプロピオ
ニルである。
【００５８】アロイルは例えばベンゾイル；又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフ
ルオロメチルより選ばれる１もしくは２個の基によりモ
ノ−もしくはジ−置換されたベンゾイル；又は１−もし
くは２−ナフトイル；そしてまた例えばピリジルカルボ
ニルを表わす。低級アルコキシカルボニルは好ましくは
Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシカルボニル、例えばエトキシカ
ルボニルを表わす。
【００５９】低級アルキレンは１〜７個の炭素原子の直
鎖又は枝分れしたアルキレンのいづれかを表わし、そし
て好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例
えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン
鎖、又はＣ1 −Ｃ3 −アルキル（有利にはメチル）によ
りモノ置換された、又はＣ1 −Ｃ3 アルキル（有利には
メチル）により同一もしくは異なる炭素原子上でジ置換
されている前記のメチレン、エチレン、プロピレン又は
ブチレン鎖であり、炭素原子の総数は７個までとなって
いる。
【００６０】エステル化カルボキシルは例えば低級アル
コキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであ
る。アミド化カルボキシルは例えばアミノカルボニル、
モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルである。
【００６１】本発明の薬理学的に許容される塩は塩基よ
り形成された塩、即ち、カチオン塩、例えばアルカリ及
びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにアンモニ
ウムの塩、例えばアンモニウム、トリメチル−アンモニ
ウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−（ヒドロキシ
メチル）−メチル−アンモニウムの塩である。
【００６２】同様に、酸付加塩、例えば鉱酸、有機カル
ボン酸及び有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸の塩も、塩基性基、例えばピリジルが
構造の一部を成しているなら可能である。
【００６３】本発明の化合物はヒトを含む哺乳類に有用
な薬理学的特性を示し、そして特にマトリックス分解性
メタロプロテイナーゼ酵素のインヒビターとして有用で
ある。
【００６４】マトリックス分解性メタロプロテイナー
ゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシン及びコロゲナ
ーゼは、組織のマトリックス分解（例えばコラーゲンの
崩壊）に関与し、そして異常な関節組織及び基底膜マト
リックス代謝を包括する多数の病理症状、例えば関節炎
（例えば変形性関節症及びリウマチ性関節炎）、組織の
潰瘍（例えば角膜、表皮及び胃潰瘍）、異常な創傷治
癒、歯周病、骨障害（例えばパジェット病及び骨粗しょ
う症）、腫瘍の転移又は浸潤、並びにＨＩＶ−感染症に
関連する（J.Leuk.Biol.５２（２）：２４４−２４８，
１９９２に報告）。
【００６５】本発明の化合物はストロメリシン、ゼラチ
ナーゼ及び／又はコラゲナーゼ活性のインヒビターであ
り、従ってマトリックス分解を阻止するため、これらは
例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、角膜潰瘍、歯
周病、腫瘍の転移、ＨＩＶ感染症の進行及びＨＩＶ感染
症関連障害の処置のための試薬として哺乳類に特に有効
である。
【００６６】マトリックス分解性メタロプロテイナーゼ
阻害活性の例証として、本発明の化合物は哺乳類におけ
る外因性又は内因性ストロメリシンにより生ずる軟骨の
分解を阻止した。これらは例えば哺乳類において、アグ
レカン（大型の凝集性プロテオグリカン）結合タンパク
質又はタイプIXコラーゲンのストロメリシン誘発化分解
を阻止した。
【００６７】有利な効果を当業界に一般に知られている
薬理試験で評価し、そして本明細書の中に例示する。
【００６８】上述の特性は、有利には哺乳類、例えばラ
ット、ギニヤピッグ、イヌ、ウサギ又は単離した器官及
び組織、並びに哺乳類の酵素調製物を用いるインビトロ
及びインビボ試験で実証されうる。前記の化合物は、イ
ンビトロでは溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態
で、そしてインビボでは経腸的又は非経口的のいづれか
で、有利には経口的に、例えば懸濁物として又は水性溶
液中で適用されうる。インビトロでの用量は約１０-5モ
ラー〜１０-10 モラーの濃度に範囲しうる。インビボで
の用量は投与の経由に依存して、約０．１〜５０mg／kg
に範囲しうる。
【００６９】ストロメリシン活性の阻害を決定するため
の一試験は、Harrisonらの改良手順(Harrison, R.A, Te
ahan J.とStein R.のA semicontinuous, high performa
ncechromatography based assay for stromelysin, Ana
l Biochem. 180, 110−113 (1989)) を利用する、物質
Ｐの加水分解に基づく。このアッセイにおいて、物質Ｐ
は組換ヒトストロメリシンにより加水分解されてフラグ
メントの物質Ｐ７−１１をもたらし、これはＨＰＬＣに
より定量できうる。典型的なアッセイにおいて、試験す
べき化合物の１０mMのストック溶液をアッセイバッファ
ーで５０μＭに希釈し、８μｇの組換ヒトストロメリシ
ン（分子量４５〜４７kDa ；２ユニット；ここで１ユニ
ットは３０分で２０mmole の物質Ｐ７−１１をもたら
す）と１：１で混合し、次いで０．５mMの物質Ｐと最終
容量０．１２５mlで３７℃で３０分インキュベートす
る。反応は１０mMのＥＤＴＡを加えることに停止させ、
そして物質Ｐ７−１１をＲＰ−８ＨＰＬＣで定量する。
ストロメリシン活性の阻害に関するＩＣ50及びＫｉを、
このインヒビター抜きのコントロール反応より計算す
る。典型的には、１０〜２００nMのＫｉ値が得られる。
【００７０】
【表１】
【００７１】ストロメリシン活性は基質としてヒトアグ
レカンを用いて決定することもできる。このアッセイ
は、高く負荷電した天然の基質アグレカン（大型の凝集
性プロテオグリカン）に及ぼすストロメリシンの作用を
化合物が阻害しうるインビトロ方式を可能とする。軟骨
の中で、プロテオグリカンはヒアルロン酸塩に結合した
凝集体として存在する。ヒアルロン酸塩に凝集したヒト
のプロテオグリカンが酵素基質として利用できる。この
アッセイは化合物の迅速な評価を可能とする９６穴マイ
クロタイタープレートの中で設定される。このアッセイ
は３つの主なる段階を有する。
【００７２】１）プレートをヒアルロン酸塩（ヒト臍
索、４００μｇ／ml）でコートし、ＢＳＡ（５mg／ml）
でブロックし、次いでプロテオグリカン（ヒト関節軟骨
Ｄ１−コンドロイチナーゼＡＢＣ消化、２mg／ml）をヒ
アルロン酸塩に結合させる。プレートは各工程の間で洗
う。
【００７３】２）バッファー＋インヒビター（１〜５，
０００nM) ＋組換ヒトストロメルシン（１−３ユニット
／ウェル）をウェルに加える。このプレートをテープで
シールし、そして３７℃で一夜インキュベートする。次
にこのプレートを洗う。
【００７４】３）残留フラグメントを検出するために第
１（３Ｂ３）抗体（マウスＩｇＭ、１：１０，０００）
を用いる。この第１抗体に、ペルオキシダーゼ結合抗Ｉ
ｇＭである第２抗体を結合させる。次にペルオキシダー
ゼにとっての基質としてＯＰＤを加え、そして反応を硫
酸で停止させる。ストロメリシンの阻害についてのＩＣ
50をグラフより誘導し、そしてＫｉを計算する。
【００７５】コラゲナーゼ活性は下記の通りに決定され
る：９６穴平底マイクロタイタープレートをまずウシの
タイプＩコラーゲン（３５μｇ／ウェル）で３０℃で２
日間、湿潤次いで乾いた雰囲気を利用してコートし；プ
レートをすすぎ、３〜４時間風乾し、サランラップでシ
ールし、そして冷蔵庫の中で保存する。ヒト組換繊維芽
コラゲナーゼ及び試験化合物（又はバッファー）をウェ
ルに加え（総容量＝０．１ml）、次いでプレートを湿潤
条件のもとで３５℃で２時間インキュベートする：ウェ
ル当りに用いるコラゲナーゼの量は、コラーゲンの最大
消化の８０％をもたらすものとする。インキュベーショ
ン媒体をウェルから除き、次いでそれをバッファー、次
に水で洗う。ウェルにクマジーブルー染料を２５分加え
ておき、除き、そしてウェルを再び水で洗う。残留染色
コラーゲンを可溶化するためにドデシル硫酸ナトリウム
（水中の５０％のジメチルホルムアミドの中で２０％）
を加え、そして５７０nMの波長での光学密度を測定す
る。コラゲナーゼによる、光学密度の下降（酵素抜きの
コラゲナーゼに由来する）を、試験化合物の存在下での
酵素に基づく光学密度の下降と比較し、次いで酵素活性
の％阻害を計算する。ＩＣ50はインヒビターの濃度の範
囲（４〜５通りの濃度；それぞれ三重測定で試験）から
決定し、そしてＫｉ値を計算する。
【００７６】インビボでの本発明の化合物の効果はウサ
ギで決定できる。典型的には、４羽根のウサギを、両ひ
ざに（Ｎ＝８）、２０mMのトリス、１０mMのＣａＣｌ2
及び０．１５ＭのＮａＣｌ、pH７．５に溶かされた４０
ユニットの組換ヒトストロメリシンを関節内注射する４
時間前までに、化合物を経口投与する。２時間後、この
ウサギを殺し、滑液洗浄物を集め、そして関節の中に放
出されたケラタンスルフェート（ＫＳ）及び硫化グリコ
サミノグリカン（Ｓ−ＧＡＧ）フラグメントを決定す
る。ケラタンスルフェートはThonarの方法 (Thonar E.
J.-M.A., Lenz,M.E., Klinsworth, G.K., Caterson,
B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff,
J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate
in blood as amarker of cartilage catabolism, Arth
r.Rheum. 28, 1367−1376 (1985)).を利用した阻害Ｅ
ＬＩＳＡにより測定する。硫酸化グリコサミノグリカン
は、まず滑液洗浄物をストレプトマイシスヒアルロニダ
ーゼで消化し、次いで Goldberg の方法(Goldberg, R.
L. and Kolibas, L. An improved method for determin
ing proteoglycan synthesized by chondrocytes in cu
lture. Connect.Tiss.Res. 24., 265−275 (1990)).を
利用してＤＭＢ色素結合を測定することによって測定す
る。ｉ．ｖ．試験のためには化合物を１mlのＤＥＧ−４
００に溶解し、そしてｐ．ｏ試験のためには化合物を体
重kg当り５mlの強化コーンスターチにおいて投与する。
【００７７】式Ｉの化合物は、例えば次式IVのカルボン
酸
【化１６】 又はその反応性官能誘導体（ここでＲ，Ｒ1 ，Ｒ2 及び
Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）を、任意的に保
護形態にある次式Ｖのヒドロキシルアミン ＮＨ2 −ＯＨ （Ｖ） 又はその塩と縮合させ、そして必要ならば、任意の妨害
性反応基を一時的に保護しておき、次いで得られる本発
明の化合物を遊離させる；そして所望又は必要ならば、
得られる本発明の化合物を本発明の別の化合物へと変換
せしめる、及び／又は、所望するならば、得られる遊離
化合物を塩へと、もしくは得られる塩を遊離化合物もし
くは別の塩へと変換せしめる、及び／又は獲得できた異
性体もしくはラセミ体の混合物を個別の異性体もしくは
ラセミ体に分離せしめる；及び／又は所望するならば、
ラセミ体を光学的対掌体へと分解せしめること、を含ん
で成る方法により調製できる。
【００７８】本明細書に記載の方法で本発明の化合物へ
と変換する出発化合物及び中間体において、存在してい
る官能基、例えばアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基
は、製造有機化学において一般的な常用の保護基により
任意的に保護されている。保護化アミノ、カルボキシル
及びヒドロキシ基は温和な条件のもとで、分子フレーム
ワークが破壊されることなく、又はその他の所望されな
い副反応が起こることなく遊離アミノ及びヒドロキシ基
へと変換されうる。
【００７９】保護基を導入する目的は、官能基を、所望
の化学変換を実施するために用いる条件のもとでの反応
成分との所望されない反応から守ることにある。特定の
反応にとっての保護基の必要性及び選択は当業者に知ら
れ、そして保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ
基、等）の性質、置換基が一部をなす分子の構造及び安
定性、並びに反応条件に依存する。
【００８０】これらの条件、その導入及びその除去に合
うよく知られた保護基は、例えばJ.F.W.McOmieの「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press,
London, New York, 1973, T.W.Green 「Protective Gro
ups in Organic Synthesis」Wiley, New York, 1991 に
記載されている。
【００８１】本明細書に記載の方法において、カルボン
酸の反応性官能誘導体は、例えば無水物、特に複合無水
物、酸性ハライド、酸性アジド、低級アルキルエステル
及びその活性化エステルを表わす。複合無水物の好まし
くはピバリン酸に由来するもの、又は炭酸の低級アルキ
ル（エチル、イソブチル）ヘミエステルである；酸性ハ
ライドは例えばクロリド又はブロミドである；活性化エ
ステルは例えばスクシニミド、フタルイミド又は４−ニ
トロフェニルエステルである；低級アルキルエステルは
例えばメチル又はエチルエステルである。
【００８２】また、本明細書に記載の任意の反応におけ
るアルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に
強無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸、
臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸、又は硫酸、又は強有
機酸、特に強スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸又は４−ブロモベンゼンスルホン酸によ
りエステル化された前記のアルコールを表わす。前記の
反応性エステル化誘導体は特にハロ、例えばクロロ、ブ
ロモもしくはヨード、又は脂肪族もしくは芳香族置換化
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ（トリシルオキシ）
である。
【００８３】本発明の化合物の合成のための上述の方法
は、ヒドロキサム酸及びその誘導体の製造のための当業
界に公知の方法論に従って実施されうる。
【００８４】上述の方法に従う合成（式IVの遊離カルボ
ン酸と任意的にヒドロキシ保護された式Ｖのヒドロキシ
ルアミン誘導体との縮合を包括する）は縮合剤、例えば
１，１′−カルボニルイミダゾール、Ｎ−（ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド又はジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下で、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを伴って又は伴わないで、不活性
極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメ
タンの中で、好ましくは室温で実施されうる。
【００８５】上述の式IVの酸の反応性官能誘導体、例え
ば酸性クロリド又は複合無水物と、任意的にヒドロキシ
保護されたヒドロキシルアミン、又はその塩との、塩
基、例えばトリエチルアミン存在下での縮合を包括する
合成は、好ましくは約−７８℃〜＋７５℃に範囲する温
度で、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又はトル
エンの中で実施されうる。
【００８６】上記の方法におけるヒドロキシルアミン
（式Ｖ）の保護形態は、ヒドロキシ基が例えばｔ−ブチ
ルエーテル、ベンジルエーテル又はテトラヒドロピラニ
ルエーテルとして保護されているものである。前記保護
基の除去は、当業界に公知の方法、例えば水添分解又は
酸加水分解に従って実施される。ヒドロキシルアミンは
好ましくはヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシル
アミン塩酸塩よりその場で作られる。
【００８７】式IVの出発カルボン酸は下記の通りに調製
される：次式VIのアミノ酸
【化１７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前述の意味を有する）をまず低
級アルカノール、例えばメタノールにより、例えば塩化
チオニルの存在下でエステル化してアミノエステルを獲
得し、これを次式VII の適当なアリールスルホン酸の反
応性官能誘導体 ＡｒＳＯ3 Ｈ （VII) （ここでＡｒは前述の意味を有する）、例えばアリール
スルホニルクロリドにより、適当な塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、トルエン、アセトニトリルを用いて処理して次
式VIIIの化合物
【化１８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＡｒは前述の意味を有し、そし
てＲ6 は保護基、例えば低級アルキルである）を獲得す
る。それを、次式IXのアルコールの反応性エステル化誘
導体 Ｒ−ＣＨ2 ＯＨ （IX) （式中、Ｒは前述の意味を有する）、例えばそのハライ
ド、例えばクロリド、ブロミド又はヨージド誘導体によ
り、適当な塩基、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリ
ウムの存在下で、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ドの中で処理する。式IVの化合物のエステルに相当する
得られる化合物は、次に式IVの酸へと、エステル加水分
解の標準的な温和な方法を用いて、好ましくは酸性条件
のもとで加水分解されうる。式Ｉａの化合物（ここで式
ＩのＲ及びＲ1 は組み合わさっている）のためには、出
発材料は、式Ｘのカルボン酸
【化１９】 （式中、Ｒ2 及びＸは前述の意味を有する）又はそのエ
ステルを、式ＡｒＳＯ3Ｈ（VII)の化合物の反応性官能
誘導体により、式VIIIの化合物の製造について述べた条
件のもとで処理することにより製造する。
【００８８】式VI, VII, IX 及びＸの出発材料は当業界
に公知であるか、又は当業界に公知の方法もしくは本明
細書に記載の方法により製造できうる。
【００８９】上述の反応は標準的な方法に従い、希釈
剤、好ましくは試薬に対して不活性であり、そしてその
溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤又は前記したその他の
試薬それぞれの存在下又は非存在下で、不活性な雰囲気
のもとで、低温、室温又は高温で（好ましくは利用する
溶媒の沸点付近で）、そして大気圧又は過圧で実施す
る。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は実施例に記載し
てある。
【００９０】本発明は更に本法の任意の変異法、即ち、
その任意の段階で獲得できる中間生成物を出発材料とし
て用いて残りの段階を実施する方法、又はその任意の段
階で中断する方法、又は出発材料を反応条件のもとでそ
の場で形成させる方法、又は反応成分をその塩の形態又
は任意的に純粋な対掌体として用いる方法を包括する。
【００９１】本発明の化合物及び中間体は公知の方法に
従って互いへと変換することもできる。本発明は任意の
新規な出発材料及びその製造方法にも関する。
【００９２】出発材料及び方法の選択に依存して、この
新規な化合物は可能な異性体の一つ又はその複合物、例
えば実質的に純粋な幾何学的（シス又はトランス）異性
体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその複合物の
形態でありうる。上述の可能な異性体又はその複合物は
本発明の範囲に属する。
【００９３】任意の得られる異性体の複合物は、構成成
分の物理化学的相違を基礎として、純粋な幾何又は光学
異性体、立体異性体、ラセミ体へと、例えばクロマトグ
ラフィー及び／又は分別結晶によって分けることができ
る。
【００９４】任意の得られる最終生成物又は中間体のラ
セミ体は公知の方法、例えば光学的な活性酸又は塩基を
伴って獲得されたその立体異性体の塩を分離させ、そし
て光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を分けることに
よって光学対掌体へと分解できうる。ヒドロキサム酸又
はカルボン酸中間体は従って、例えばｄ−又はｌ−（ア
ルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコ
ニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビ
エチルアミン、ブルシン又はストリキニン）−塩の分別
結晶によってその光学対掌体へと分解できうる。
【００９５】最後に、本発明の酸性化合物は遊離形態、
又はその塩のいづれかで獲得できる。
【００９６】本発明の酸性化合物は、薬理学的に許容さ
れる塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物へと、有利
にはエーテル性又はアルコール性溶媒、例えば低級アル
カノールの存在下で変換されうる。後者の溶液から、塩
はエーテル、例えばジエチルエーテルにより沈殿化され
うる。得られる塩は酸による処理によって遊離化合物へ
と変換できうる。これら又はその他の塩は獲得した化合
物の精製のために用いることもできる。
【００９７】遊離化合物とその塩の形態における化合物
との密接な関係により、本明細書である化合物について
言及しているとき、一定の状況のもとで可能又は適当で
あるなら、対応の塩も意図している。
【００９８】その塩を含む化合物はその水和物の形態、
又はその結晶化に用いるその他の溶媒を含む形態で獲得
することもできうる。
【００９９】本発明にかかわる薬理学的組成物は、マト
リックス分解性メタロプロテイナーゼを阻害するため、
及びそして応答性の障害の処置のための、ヒトを含む哺
乳類に対する経腸、例えば経口もしくは直腸用、経皮及
び非経口投与に適するものであり、有効量の本発明の薬
理学的に活性な化合物を、単独で、又は１もしくは数種
の薬理学的に許容される担体と組合わされて含んで成
る。
【０１００】本発明の薬理学的に活性な化合物は、それ
を有効量で、経腸又は非経口適用のいづれかに適する賦
形剤又は担体と一緒に又は混合されて含んで成る薬理学
的組成物を製造するうえで有用である。好ましいのは錠
剤及びゼラチンカプセルであり、これらは、活性成分
を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース
及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タル
カム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシ
ウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤に関し
ては更にｃ）結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニ
ウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカンス、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス及び／又はポリビニルピロリドン；所望するならば
ｄ）分解剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸又は
その塩、又は発泡混合物；並びに／あるいはｅ）吸収
剤、色材、風味料及び甘味料、と一緒に含んで成る。注
射用組成物は好ましくは水性等張溶液又は懸濁物であ
り、そして座薬は脂肪性エマルション又は懸濁物より調
製されるのが有利である。前記組成物は滅菌に付される
ことができ、そして／又は補助剤、例えば保存剤、安定
剤、潤滑剤又は乳濁剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する
ための塩及び／又はバッファーを含む。更に、これらは
その他の治療的に有用な物質も含みうる。前記組成物は
常用の混合、顆粒又はコーティング法のそれぞれによっ
て調製でき、そして約０．１〜７５％、好ましくは約１
〜５０％の活性成分を含む。
【０１０１】経皮適用に適する製剤は、有効量の本発明
の化合物と担体も含む。有利な担体には吸収性の薬理学
的に許容される溶媒を、宿主の皮膚の通過を補助するた
めに含む。詳しくは、経皮器具は、裏地部材、任意的に
担体と一緒に化合物を含むリザーバー、任意的に長期間
にわたって制御された及び予備決定された速度で宿主の
皮膚に化合物を搬送するための速度制御バリヤー、並び
にこの器具を皮膚に固定するための手段を含んで成る帯
具の形態にある。
【０１０２】局所的適用、例えば皮膚及び目への適用に
適する製剤は、好ましくは公知の水性溶液、オイントメ
ント、クリーム又はゲルである。
【０１０３】該薬理学的製剤は、マトリックス分解性メ
タロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の上述の本
発明の化合物を、単独で、又はその他の治療剤、例えば
シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎症剤と一緒
に、それぞれ当業界に報告されている有効な治療的用量
を含む。かかる治療剤は当業界に公知である。
【０１０４】シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗
炎症剤の例はジクロフェナックナトリウム、ナプロキセ
ン、イブプロフェン等である
【０１０５】その他の活性成分と一緒に、本発明の化合
物はこのその他の活性成分と同時に、前に、もしくは後
に、同一のもしくは別の投与経口によって別々に、又は
同じ薬品製剤の中で一緒に投与されうる。
【０１０６】活性成物の用量は温血動物（哺乳類）の種
類、体重、年齢、及び個々の症状、並びに投与形態に依
存する。約５０〜７０kgの哺乳類への経口投与のための
単位用量は約２５〜２５０mgの活性成分を含みうる。
【０１０７】下記の実施例は本発明を例示することを意
図しており、従って本発明の範囲を限定するものとは考
慮されない。温度はセッ氏で示す。ことわりのない限
り、全てのエバポレーションは減圧、好ましくは約１５
〜１００mmHg（＝２０〜１３３mbar) で実施した。最終
生成物、中間体及び出発材料の構造は標準の分析法、例
えばマイクロ分析及びスペクトル特性（例えばＭＳ，Ｉ
Ｒ，ＮＭＲ）により確認した。用いている略語は当業界
に慣用されているものである。
【０１０８】
【実施例】実施例１： （ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２（Ｒ）
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリ
ル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド（４．１ｇ，
９．１３mmol）を、丸底フラスコ中のエタノール（０．
５３ml，９．１３mmol）を含むジクロロエタン（１５０
ml）に溶かし、次いでこの反応体を−１０℃に冷やし
た。塩酸ガス（レクチャーボトルより）を３０分間吹き
込んだ。この反応体をシールし、室温までゆっくりと温
め、そして２日間撹拌した。この溶媒をエバポレーショ
ンにより１／３の容量にまで減らし、そしてエーテルで
粉砕した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを取
り出し、そして真空で乾し、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリ
ル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド塩酸塩（白色固
体、ｍ．ｐ．１６９−１７０℃ (dec)) を得た。これは
下記の構造を有する：
【化２０】
【０１０９】出発材料は下記の通りに調製した：室温
で、トリエチルアミン（１９．４ｇ，１９２．０mmol）
を含む１：１のジオキサン／水（２００ml）中のＤ−バ
リン（１５．０ｇ，１２８．０mmol）の溶液に、４−メ
トキシベンゼンスルホニルクロリド（２９．０ｇ，１４
１．０mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で一
夜撹拌した。この混合物を次に塩化メチレンで希釈し、
１Ｎの水性塩酸及び水で洗った。この有機相を再びブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次いで溶媒をエ
バポレートして、粗組成物としてＮ−〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−バリンを得た。Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（５０
ml，２０６．５mmol）を含むトルエン（１００ml）中の
この粗生成物の溶液を９５℃で３時間熱した。次にこの
溶媒をエバポレートさせた。この粗組成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（３０％のエチルアセテート／ヘキ
サン）で精製して、Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−（Ｄ）−バリンｔ−ブチルエステルを得た。
【０１１０】ジメチルホルムアミド（２００ml）中のＮ
〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−バリン
ｔ−ブチルエステル（４．３８ｇ，１３．０mmol）の溶
液に、３−ピコリルクロリド塩酸塩（２．３ｇ，１４．
０mmol）、次いで炭酸カリウム（１７．９４ｇ，１３
０．０mmol）を加えた。この反応混合物を室温で２日間
撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そしてエチル
アセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポ
レートに付した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（エチルアセテート）で精製して、ｔ−ブチル
２（Ｒ）−〔Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
−（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタノエート
を得た。
【０１１１】ｔ−ブチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（３−ピコリルアミノ〕−３−メチ
ルブタノエート（５．３ｇ，１２．２mmol）を塩化メチ
レン（１５０ml）に溶かし、そして−１０℃に冷やし
た。塩酸ガスをこの溶液に１０分間吹き込んだ。この反
応混合物を次にシールし、室温に温め、そして４時間撹
拌した。次に溶媒をエバポレートし、２（Ｒ）−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミ
ノ〕−３−メチルブタノン酸塩酸塩が得られた。
【０１１２】２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタノ
ン酸塩酸塩（５．０ｇ，１２．０６mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．６３ｇ，１２．０６mmo
l）、４−メチルモルホリン（６．６ml，６０．３１mmo
l）及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５
４．５５ｇ，３６．１９mmol）を塩化メチレン（２００
ml）に溶かした。Ｎ−〔ジメチルアミノプロピル〕−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０１ｇ，１
５．６８mmol）を加え、そしてこの反応物を一夜撹拌し
た。次にこの反応物を水で希釈し、そして塩化メチレン
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾
かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートし
た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２
％のメタノール／塩化メチレン）で精製して、Ｎ−（ｔ
−ブチルオキシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕−（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチ
ルブタンアミドを得た。
【０１１３】（ｂ）Ｌ−酒石酸塩、ｍ．ｐ．１１４−１
１６℃。 （ｃ）メタンスルホン酸塩、ｍ．ｐ．１３９−１４１．
℃。 （ｄ）マレイン酸塩、ｍ．ｐ．１３３−１３４℃。
【０１１４】実施例２：実施例１と類似して下記の化合
物を製造した。 （ａ）Ｌ−バリンにより合成を開始し、そして上記の逐
次段階を実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−
ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド塩酸塩
（ｍ．ｐ．１７０．５〜１７１℃）。 （ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−４−メチ
ルペンタンアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１２８−１２９
℃）。
【０１１５】最初の２段階は実施例１に記載の通りに実
施したが、ただし合成はＤ−ロイシンより開始した。ア
ルキル化段階は異なり、下記の通りである。
【０１１６】室温で、ジメチルホルムアミド（２５０m
l）中のｔ−ブチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕アミノ〕−４−メチルペンタノエート
（１０．０ｇ，２７．９２mmol）の溶液に、３−ピコリ
ルクロリド塩酸塩（４．８１ｇ，２９．３２mmol）、次
いで水素化ナトリウム（２．７９ｇ，６９．８０mmol、
油中で６０％）を加えた。この反応混合物を室温で４８
時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そしてその溶媒
をエバポレートに付した。この粗組成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（４５％のエチルアセテート／ヘキサ
ン）で精製し、ｔ−ブチル２（Ｒ）〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）−アミノ〕−４−
メチルペンタノエートを得た。
【０１１７】以降の段階は全て、実施例１に記載の通り
に行った。
【０１１８】（ｃ）Ｄ−ロイシンで合成を開始し、そし
て第三段階において６−クロロピペロニルクロリド（＝
６−クロロ−３，４−メチレンジオキシ−ベンジルクロ
リド）によりアルキル化することによる、Ｎ−ヒドロキ
シ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（６−クロロピペロニル）アミノ〕−４−メチルペンタ
ンアミド（ｍ．ｐ．８５−８７℃）。
【０１１９】（ｄ）Ｄ−ロイシンで合成を開始し、そし
て第三段階においてピペロニルクロリド（＝３，４−メ
チレンジオキシ−ベンジルクロリド）によりアルキル化
することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
メトキシベンゼンスルホニル〕（ピペロニル）アミノ〕
−４−メチルペンタンアミド（ｍ．ｐ．１４５−１４７
℃）。
【０１２０】（ｅ）Ｄ−ロイシンで合成を開始し、そし
て第三段階において２−ピコリルクロリドによりアルキ
ル化することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−ピコリ
ル））アミノ〕−４−メチルペンタンアミド（ｍ．ｐ．
８９−９０℃）。
【０１２１】（ｆ）Ｄ−ロイシンで合成を開始し、そし
て第三段階において２−ピコリルクロリドによりアルキ
ル化することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−ピコリ
ル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド塩酸塩（ｍ．
ｐ．１４０−１４２℃）。
【０１２２】（ｇ）Ｄ−ｔ−ブチルアラニンで合成を開
始し、そして第三段階において３−ピコリルクロリドに
よりアルキル化することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−
ピコリル）アミノ〕−４，４−ジメチルペンタンアミド
塩酸塩（ｍ．ｐ．１３０−１５０℃）（ゆっくり融
解）。 （ｈ）（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン塩酸により合成
を開始することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリ
ル）アミノ〕−２−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩
（ｍ．ｐ．１４９．５−１５２．０℃）。
【０１２３】出発アミノ酸は下記の通りに調製した。
（Ｄ）−フェニルグリシン（１０．０ｇ，６６．２mmo
l）を、酸化プラチナ（IV）水和物（２６７mg）を含む
２Ｎの塩酸（１００ml）に懸濁した。この混合物をＰａ
ｒｒ水添分解装置の中で５０psi の水素圧のもとで２４
時間振盪させた。得られる懸濁した結晶物質、（Ｄ）−
シクロヘキシルグリシン塩酸塩を更なる精製なしで利用
した。
【０１２４】（ｉ）２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−スルホニルクロリドにより合成を開始することによ
る、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン）−５−スルホニル〕（３−ピコリル）ア
ミノ〕３−メチルブタンアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１５
０．０〜１５３．０℃）。
【０１２５】出発スルホニルクロリドは下記の通りに調
製した。２，３−ジヒドロベンゾフラン（６．０ｇ，４
９．９４mmol）を２０分かけて−２０℃のクロロスルホ
ン酸（２９．０９ｇ，２４９．６９mmol）に加えた。こ
の反応混合物を氷、続いて水（２０ml）の添加によりク
エンチさせた。次にこの混合物をエチルアセテートで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次いで溶媒をエバポレートした。こ
の粗組成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％の
エチルアセテート／ヘキサン）により精製して、２，３
−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルクロリド
（３．３ｇ）を得た。
【０１２６】（ｊ）ＤＬ−バリンにより合成を開始する
ことによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）−アミノ〕−３−
メチルブタンアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１３９．５−１４
２℃）。
【０１２７】（ｋ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４
−エトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）−ア
ミノ〕−３−メチルブタンアミド塩酸塩〔α〕D 25＝＋
３４．３５（Ｃ＝５．８４，ＣＨ3 ＯＨ）。
【０１２８】（ｌ）（Ｄ）−シクロヘキシルグリシンに
より合成を開始し、そして前記の逐次段階を実施するこ
とによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕（２−ピコリル）アミノ〕−２
−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１２７
−１４０℃）。
【０１２９】（ｍ）アルキル化段階において４−クロロ
メチル−２−メチルチアゾールを用いることによる、Ｎ
−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミ
ノ〕−２−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩（ｍ．
ｐ．１３７−１３９℃）。
【０１３０】（ｎ）アルキル段階において２−クロロメ
チルキノリン塩酸塩を用いることによる、Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−
キノリニルメチル）アミノ〕−２−シクロヘキシルアセ
トアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１２１−１２３℃）。
【０１３１】実施例３：２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−メチル
ペンタノン酸（４．３８ｇ，１１．２mmol）を塩化メチ
レン（５６．０ml）に溶かした。この溶液にオキサリル
クロリド（１．９５ml，２２．４mmol）及びジメチルホ
ルムアミド（０．８６ml，１１．２mmol）を加え、そし
てこの反応体を室温で９０分撹拌した。その間、別のフ
ラスコの中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１１
ｇ，４４．８mmol）及びトリエチルアミン（９．３６m
l，６７．１mmol）をテトラヒドロフラン（５０．０m
l）及び水（３．５ml）の中で、０℃で１５分撹拌し
た。９０分後、塩化メチレン溶液を第２フラスコの中に
一度に入れ、そして合わせた内容物を３日間撹拌し、そ
の際フラスコを室温にまで徐々に温めた。次にこの反応
体を酸性水（pH＝〜３）で希釈し、そしてエチルアセテ
ートで数回抽出した。合わせた有機相を乾かし（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のメタノール／
塩化メチレン）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−４−メチルペンタンアミド（ｍ．ｐ．４８−
５２℃）を得た。
【０１３２】出発材料は下記の通りに調製した。（Ｄ）
−ロイシン（７．１ｇ，５３．９mmol）をジオキサン
（６０．０ml）及び水（６０．０ml）に溶かした。この
溶液にトリエチルアミン（１１．３ml，８０．９mmol）
及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２．
２５ｇ，５９．３mmol）を加え、そしてこの反応物を室
温で一夜撹拌した。次にこの反応物を塩化メチレンで希
釈し、そして２．５Ｎの塩酸、水、そしてブラインで順
に洗った。この有機相を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そし
て溶媒をエバポレートしてＮ−〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕−（Ｄ）−ロイシンを得、これは更なる精
製なしで使用した。
【０１３３】Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
−（Ｄ）−ロイシン（１４．０ｇ，４６．５mmol）をト
ルエン（１００．０ml）に溶かし、そして９０℃に熱し
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセ
タール（４５．０ml，１８６．０mmol）を２０分かけて
滴下し、次いでこの反応物を更に２時間９０℃に保っ
た。これをさました後、この反応物をエチルアセテート
で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで
ブラインで洗った。この有機相を乾かし（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（２０％のエチルアセテ
ート／ヘキサン）で精製して、Ｎ−〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕−（Ｄ）−ロイシンｔ−ブチルエステ
ルを得た。
【０１３４】ジメチルホルムアミド（６０．０ml）中の
水素化ナトリウム（０．６８ｇ，１４．１mmol）の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド（１０．０ml）中のＮ−
〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−ロイシ
ンｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ，１４．０６mmol）
を加えた。室温で２０分撹拌した後、臭化ベンジル
（１．６７ml，１４．０６mmol）を加え、そしてこの反
応物を室温で一夜撹拌した。次にこの反応物をエチルア
セテートと酸性水（pH＝５）とで分け、有機相を乾かし
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。こ
の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のエ
チルアセテート／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−４−メチルペンタノエートを得た。
【０１３５】ｔ−ブチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−メチル
ペンタノエート（５．３８ｇ，１２．０２mmol）を塩化
メチレン（１００．０ml）に溶かした。塩酸ガス（レク
チャーボトルから）をこの溶液に２０分吹き込んだ。こ
の反応体をシールし、そして室温で一夜撹拌した。次に
この溶媒をエバポレートして、２（Ｒ）−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−
メチルペンタノン酸が得られた。
【０１３６】実施例４：実施例３に類似して、下記の化
合物を調製した：
【０１３７】（ａ）Ｄ−フェニルグリシンにより合成を
開始し、そして実施例３に記載の逐次段階を実施するこ
とによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−フ
ェニルアセトアミド（ｍ．ｐ．１２８−１２９℃）。
【０１３８】（ｂ）ｔ−ブチルグリシンにより合成を開
始し、そして実施例３に記載の逐次段階を実施すること
による、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−ｔ−
ブチルアセトアミド（ｍ．ｐ．６９−７３℃）。
【０１３９】（ｃ）（Ｄ）−ロイシンにより合成を開始
し、そして実施例３に記載の逐次段階を実施することに
よる（ただし臭化ベンジルの代りに４−フルオロベンジ
ルブロミドを使用）、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−フルオロ
ベンジル）アミノ〕−４−メチルペンタンアミド（ｍ．
ｐ．４８−５１℃）。
【０１４０】（ｄ）（Ｄ）−バリンにより合成を開始
し、そして実施例３に記載の逐次段階を実施することに
よる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−３−メチル
ブタンアミド（ｍ．ｐ．１７９−１８０℃）。
【０１４１】（ｅ）（Ｄ）−ネオぺンチルグリシンによ
り合成を開始し、そして実施例３に記載の逐次段階を実
施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−４，４−ジメチルペンタンアミド。
【０１４２】（ｆ）（Ｄ）−セリンにより合成を開始
し、そして実施例３に記載の逐次段階を実施することに
よる、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−３−ヒドロ
キシプロパンアミド（ｍ．ｐ．６５℃）。
【０１４３】実施例５：３−〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕−５，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）
−カルボン酸（２．０ｇ，６．０mmol）を塩化メチレン
（３０．０ml）に溶かした。この溶液にオキサリルクロ
リド（１．１ml，１２．１mmol）及びジメチルホルムア
ミド（０．５０ml，６．０mmol）を加え、そしてこの反
応体を室温で２時間撹拌した。その間、別のフラスコの
中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７４ｇ，２５．
０mmol）及びトリエチルアミン（５．０ml，３６．０mm
ol）をテトラヒドロフラン（２５．０ml）及び水（２．
０ml）の中で、０℃で１５分撹拌した。２時間後、塩化
メチレン溶液を第２フラスコの中に一度に入れ、そして
合わせた内容物を一夜撹拌し、その際フラスコを室温に
まで徐々に温めた。次にこの反応体を酸性水（pH＝〜
３）で希釈し、そしてエチルアセテートで数回抽出し
た。合わせた有機相を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（６０％のエチルアセテート／ヘキサ
ン）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
ベンゼンスルホニル）−５，５−ジメチルチアゾリジン
−４（Ｓ）−カルボキサミド（ｍ．ｐ．６８−７１℃）
を得た。
【０１４４】出発材料は下記の通りに調製した。（Ｄ）
−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸
（１．０ｇ，６．２mmol）をジオキサン（１０．０ml）
及び水（１０．０ml）に溶かした。この溶液にトリエチ
ルアミン（１．３ml，９．３mmol）及び４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド（１．４１ｇ，６．８２mmo
l）を加え、そしてこの反応物を室温で２日間撹拌し
た。次にこの反応物をエチルアセテートで希釈し、そし
て２．５Ｎの塩酸、水、そしてブラインで順に洗った。
この有機相を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4）、そして溶媒をエ
バポレートして３−〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕−５，５−ジメチルチアゾリシン−４（Ｓ）−カル
ボン酸を得、これは更なる精製なしで使用した。
【０１４５】実施例６：１−〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸（１．
１２ｇ，３．９３mmol）を塩化メチレン（４０．０ml）
に溶かした。この溶液にオキサリルクロリド（０．６９
ml，７．８５mmol）及びジメチルホルムアミド（０．３
０ml，３．９３mmol）を加え、そしてこの反応体を室温
で３０分撹拌した。その間、別のフラスコの中で、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ，１５．７mmol）及び
トリエチルアミン（３．３ml，２３．５mmol）をテトラ
ヒドロフラン（２０．０ml）及び水（４．０ml）の中
で、０℃で１５分撹拌した。３０分後、塩化メチレン溶
液を第２フラスコの中に一度に入れ、そして合わせた内
容物を一夜撹拌し、その際フラスコを室温にまで徐々に
温めた。次にこの反応体を酸性水（pH＝〜３）で希釈
し、そしてエチルアセテートで数回抽出した。合わせた
有機相を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポ
レートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製し
て、Ｎ−ヒドロキシ−１−〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド
（ｍ．ｐ．１６３．５−１６５．５℃）を得た。
【０１４６】出発材料は下記の通りに調製した。（Ｄ）
−プロリン（０．７８ｇ，６．７７mmol）を塩化メチレ
ン（２５．０ml）に溶かした。この溶液にトリエチルア
ミン（１．１３ml，８．１２mmol）及び４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド（１．４ｇ，６．７７mmol）
を加え、そしてこの反応物を室温で２日間撹拌した。次
にこの反応物を塩化メチレンで希釈し、そして１Ｎの塩
酸、水、そしてブラインで順に洗った。この有機相を乾
かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートし
た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０
％のメタノール／エチルアセテート）で精製して、１−
〔４−メトキシベンゼンスルホニル−ピロリジン−２
（Ｒ）−カルボン酸を得た。
【０１４７】実施例７：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−２−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセ
トアミド（２．６５ｇ，５．１mmol）を塩化メチレン
（３０．０ml）及びエタノール（１．０ml）に、ガラス
栓付チューブの中で溶かし、この反応体を０℃に冷やし
た。この溶液に塩酸ガス（レクチャーボトルから）を２
０分間吹き込み、そしてこのチューブをシールし、そし
て室温に３日間保った。その後、この溶媒を除去し、そ
してこの反応体をエチルアセテートと飽和炭酸水素ナト
リウムとで分けた。この有機相を乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（２％のメタノール／塩
化メチレン）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−２−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセトアミド
（ｍ．ｐ．５６−６０℃）を得た。
【０１４８】出発材料は下記の通りに調製した：Ｎ−
（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１２．０ｇ）
を水（２００ml）に溶かし、そして水酸化アンモニウム
（１００．０ml）でpH＝〜１１の塩基性にした。この水
性層を次にエーテルで数回抽出し、合わせた有機層を乾
かし（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートして
油を得、これを直ちに利用した。
【０１４９】ジエチルアセトアミドマロネート（１１．
４ｇ，５７．０８mmol）を新たに調製したエタノール中
のナトリウムエトキシド（エタノール（３４．０ml）に
Ｎａ（１．３２ｇ，５７．１mmol）を加えることにより
作った）に加え、そしてこの反応体を３０分還流に付し
た。この反応物を次に５５℃にし、そしてヨウ化カリウ
ム（０．１４ｇ，０．８mmol）及びジメチルホルムアミ
ド（０．２ml）を加えた。最後に、上記で調製したＮ−
（２−クロロエチル）モルホリン（８．９ｇ，５９．６
mmol）をエタノール（１４．０ml）に加え、そしてこの
反応物を５５℃で２４時間保った。
【０１５０】この反応体をエチルアセテートで希釈し、
次いでセリートで濾過して塩類を除去した。この濾液を
エバポレートし、次いでエチルアセテートとブラインと
で分けた。この有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し（まず５０％のエチルアセ
テート、次いで５％のメタノール／塩化メチレン）、ジ
エチル〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセトアミド
マロネートを得た。
【０１５１】ジエチル〔２−（４−モルホリノ）エチ
ル〕アセトアミドマロネート（８．０ｇ，２５．６mmo
l）をエタノール（１２８．０ml）に溶かした。水酸化
ナトリウム（６Ｎの水性溶液４．５５ml，２７．３５mm
ol）を加え、そしてこの反応物を室温で２４時間撹拌し
た。次にエタノールをエバポレートし、そしてその残渣
を水に希釈し、エーテルで数回洗い、そしてその水性相
を濃塩酸でpH＝〜５に酸性化させた。この溶液を乾くま
でエバポレートし、次いでトルエン（３００．０ml）で
懸濁し、そして３時間還流に付した。室温に冷却した
後、この反応物をクロロホルム（３００．０ml）で希釈
し、そしてこの混合物をセリートで濾過した。その濾液
をエバポレートして、エチル−２−（アセトアミド）−
２−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセテートを得
た。
【０１５２】エチル２−（アセトアミド）−２−〔２−
（４−モルホリノ）エチル〕アセテート（４．２ｇ，１
６．２８mmol）を６Ｎの塩酸（１００．０ml）に溶か
し、そしてこの反応体を４．５時間還流に付した。次に
水をエバポレートし、そしてその生成物をトルエンを用
いて共沸乾燥して、２−アミノ−２−〔２−（４−モル
ホリノ）エチル〕酢酸二塩酸塩を得た。
【０１５３】２−アミノ−２−〔２−（４−モルホリ
ノ）エチル〕酢酸二塩酸塩（４．０ｇ，１５．３３mmo
l）をメタノール（１００．０ml）と塩化アセチル
（５．０ml）の溶液に溶かし、次いでこの反応体を２４
時間還流に付した。次にこの溶媒をエバポレートし、メ
チル−２−アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）エチ
ル〕アセテート二塩酸塩を得た。
【０１５４】メチル２−アミノ−２−〔２−（４−モル
ホリノ）エチル〕アセテート二塩酸塩（６．０ｇ，２
１．８２mmol）をクロロホルム（１１０．０ml）及びト
リエチルアミン（９．１２ml，６５．４６mmol）に溶か
した。この溶液に４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド（４．５１ｇ，２１．８２mmol）を加え、次いでこ
の反応体を４時間還流に付した。冷却後、この反応体を
更なるクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
で洗い、有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次いで溶媒
をエバポレートしてメチル２−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）−アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）
エチル〕アセテートを得た。
【０１５５】ジメチルホルムアミド（１０８．０ml）中
の水素化ナトリウム（１．０３ｇ，２１．５mmol）の懸
濁物に、ジメチルホルムアミド（１０．０ml）中のメチ
ル２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ−２
−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセテート（８．
０ｇ，２１．５mmol）を加えた。室温で３０分撹拌した
後、臭化ベンジル（２．５６ml，２１．５mmol）を加
え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この反応
体をエチルアセテートと酸性水（pH＝〜５）とで分け、
有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ44）、次いで溶媒をエバポ
レートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（３％のメタノール／塩化メチレン）で精製してメチ
ル２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）−アミノ〕−２−〔２−（４−モルホリノ）エチ
ル〕アセテートを得た。
【０１５６】メチル２−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔２−（４−モル
ホリノ）エチル〕アセテート（７．３３ｇ，１５．８６
mmol）をメタノール（８０．０ml）に溶かした。この溶
液に水酸化ナトリウム（１７．５mlの１Ｎの水性溶液、
１７．５mmol）を加え、そしてこの反応体を室温で８時
間撹拌した。次にこの反応体を２．５Ｎの塩酸を用いて
pH＝〜３に酸性化し、次いでその溶媒をエバポレートし
た。その残渣をエタノールに懸濁し、無機塩類をフィル
ター除去し、そして濾液を濾過して、２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−
〔２−（４−モルホリノ）エチル〕酢酸塩酸塩を得た。
【０１５７】２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔２−（４−モルホリ
ノ）エチル〕酢酸塩酸塩（４．２４ｇ，８．７５mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３４
ｇ，８．７５mmol）、４−メチルモルホリン（３．８５
ml，３５．０２mmol）及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（１．１０ｇ，８．７５mmol）を塩化メチ
レン（４４．０ml）に溶かし、そしてこの反応体を０℃
に冷やした。この溶液に、Ｎ−〔ジメチルアミノプロピ
ル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３５
ｇ，１７．５mmol）を加え、そしてこの反応体を室温に
まで温め、そして一夜撹拌した。この反応体を更なる塩
化メチレンで希釈し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム、ブラインで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そし
て溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２％のメタノール／塩化メチレン）
で精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２−〔〔４−
メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−
２−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アセトアミドを
得た。
【０１５８】実施例８：実施例７に類似して下記の化合
物を調製した。
【０１５９】（ａ）アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに臭化イソブチルを利用して、Ｎ−ヒドロキシ−
２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（イソブチ
ル）アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）−エチル〕
アセトアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．６２〜６４℃）。
【０１６０】（ｂ）アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化２−ピコリルを利用して、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−ピ
コリル）アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）−エチ
ル〕アセトアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．１９５〜１９７
℃）。
【０１６１】（ｃ）アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化３−ピコリルを利用して、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピ
コリル）アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）−エチ
ル〕アセトアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．＞２１０℃）。
【０１６２】（ｄ）アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに４−クロロメチル−２−メチルチアゾリルを利
用して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（２−メチルチアゾール−４−イルメチ
ル）アミノ−２−〔２−（４−モルホリノ）−エチル〕
アセトアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．１８０℃）。
【０１６３】（ｅ）Ｎ−（２−クロロエチル）チオモル
ホリンにより合成を開始して、逐次段階を実施例７に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−２−〔２−（４−チオモルホリノ）エチル〕ア
セトアミド（ｍ．ｐ．５０−５２℃）。
【０１６４】（ｆ）４−クロロメチル−２−メチルチア
ゾール塩酸塩により合成を開始して、逐次段階を実施例
７に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）アミノ〕−２−〔２−メチルチアゾール−４−イル
メチル〕アセトアミド（ｍ．ｐ．７９−８１℃）。
【０１６５】（ｇ）６−クロロピペロニルクロリドによ
り合成を開始して、逐次段階を実施例７に記載の通りに
実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２
−〔６−クロロピペロニル〕アセトアミド（ｍ．ｐ．７
０−７４℃）。
【０１６６】（ｈ）β−ピラゾール−１−イル−アラニ
ン（J.Am.Chem.Soc.１１０，Ｐ２２３７（１９８８）の
手順に従って調製）により合成を開始し、そして逐次段
階を実施例７に記載の通りに実施することによる、Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（１−ピラゾリル）
メチル〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１３０−１３１℃）。
【０１６７】（ｉ）塩化３−ピコリルにより合成を開始
し、そして逐次段階を実施例７に記載の通りに実施し、
そして更に、アルキル段階において実施例７における臭
化ベンジルの代りに塩化３−ピコリルを用いて、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（３−ピコリル）アミノ〕−２−〔３−ピコリル〕アセ
トアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．＞２２０℃）。
【０１６８】（ｊ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
(Recueil, ９７，ｐ２９３（１９７８）の手順に従って
調製により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に
記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−イミダゾリル）メ
チル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．＞２００℃）。
【０１６９】（ｋ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りにヨウ化イソブチルを用いることによる、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（イソブチル）アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−イ
ミダゾリル）メチル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１
９４−１９５℃）。
【０１７０】（ｌ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化３−ピコリルを用いることによる、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（３−ピコリル）アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−
イミダゾリル）メチル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．
＞２２０℃）。
【０１７１】（ｍ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化２−ピコリルを用いることによる、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（２−ピコリル）アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−
イミダゾリル）メチル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．
１６２−１６４℃）。
【０１７２】（ｎ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに４−クロロメチル−２−メチルチアゾールを用
いることによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕（２−メチルチアゾール−４−
イルメチル）アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−イミ
ダゾリル）メチル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１６
０−１６３℃）。
【０１７３】（ｏ）Ｎ−τ−メチルヒスチジン二塩酸塩
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例７に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化ピペロニルを用いることによる、Ｎ−ヒド
ロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ピペロニル）アミノ〕−２−〔（１−メチル−４−イ
ミダゾリル）メチル〕アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１
９５℃）。
【０１７４】実施例９：（ａ）メチル２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕プロピ
オネート（２．１ｇ，６．０１mmol）をメタノール（２
０．０ml）に溶かした。この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩（０．８４ｇ，１２．０mmol）、続いてナトリウ
ムメトキシド（４．３７Ｍの溶液を７．０ml）を加え
た。この反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体は、
まず全ての溶媒を除去し、次いでエチルアセテート／ヘ
キサン（２／１）と飽和炭酸水素ナトリウムで分けるこ
とにより処理する。水性相をエチルアセテート／ヘキサ
ンでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートする。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート）に
より精製してＮ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕プロピオンア
ミド（ｍ．ｐ．１４９−１５１℃）を得た。
【０１７５】出発材料は下記の通りに調製した。Ｄ，Ｌ
−アラニン（２７．０ｇ，３００．０mmol）をＨＣｌガ
スで飽和にしたメタノール（１００．０ml）の溶液に溶
かし、そしてこの反応体を２時間還流に付した。次にこ
の溶媒をエバポレートし、そして残渣をエチルアセテー
トで粉砕して、アラニンメチルエステル塩酸塩を得た。
【０１７６】アラニンメチルエステル塩酸塩（７．０
ｇ，５０．０mmol）を塩化メチレン（１００．０ml）及
びトリエチルアミン（２０．０ml，１４３．０mmol）に
溶かした。この溶液に４−メトキシベンゼンスルホニル
クロリド（１０．３ｇ，５０．０mmol）を加え、そして
この反応体を室温で簡単に撹拌した。この反応体を１Ｎ
の水酸化ナトリウムで塩基性にし、そして塩化メチレン
で洗った。合わせた有機層を乾かし（Ｍｇ2 ＳＯ4 ）、
そして溶媒をエバポレートに付した。この残渣にヘキサ
ンを加え、そしてこの沈殿物を集め、Ｎ−〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕−アラニンメチルエステルを得
た。
【０１７７】ジメチルホルムアミド（２０．０ml）中の
水素化ナトリウム（０．６０ｇ，１１．０mmol）の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド（１０．０ml）中のＮ−
〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−アラニンメチル
エステル（２．６ｇ，１０．０mmol）を加えた。室温で
３０分撹拌した後、臭化ベンジル（１．２２ml，１０．
０mmol）を加え、そしてこの反応体を室温で２時間撹拌
した。次にこの反応体をエーテルとブラインで分け、有
機層を乾かし（（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒を除去し
た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０
％のエーテル／ヘキサン）で精製して、メチル−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−プロピオネートを得た。
【０１７８】（ｂ）同様にして、Ｄ，Ｌ−メチオニンよ
り合成を開始して、逐次段階を上記の通りに実施して、
Ｎ−ヒドロキシ−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−４−チオメチルブチラミド
（ｍ．ｐ．１０４−１０６℃）を得た。
【０１７９】実施例１０：メチル２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−（メ
チルスルホニル）ブチレート（９００mg，２．０mmo
l）、ナトリウム金属粒により予め作っておいたナトリ
ウムメトキシド（１００．０mg，４．５mmol）、及びヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２８０．０mg，４．０mmol）
の溶液を２日間還流に付した。この混合物を室温に冷や
し、真空で濃縮し、水で希釈し、クエン酸で酸性化し、
そしてエチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出
物を乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、次いで溶媒をエバポレート
した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（エ
チルアセテート）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−４−（メチルスルホニル）ブチラミド（〔Ｍ
＋〕＝１５７）得た。
【０１８０】出発材料は下記の通りに調製した：トリエ
チルアミン（２．０ml，１４．３mmol）を含む塩化メチ
レン（２５ml）中のラセミ体のメチオニンメチルエステ
ル（１．９８ｇ，１０．０mmol）の溶液を４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド（２．１ｇ，１０．２mmo
l）に加えた。室温で２時間撹拌した後、この混合物を
１Ｎの塩酸で希釈した。この有機層を取り出し、そして
水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、次いで溶媒をエバポ
レートした。濃縮した溶液をエーテルで粉砕し、そして
生成物を濾過により集めて、メチル−２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−４−（チオメチ
ル）ブチレートを得た。
【０１８１】炭酸カリウム（４．０ｇ，２９．０mmol）
を含むジメチルホルムアミド（１５ml）中のメチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−４−
（チオメチル）ブチレート（２．１ｇ，６．２mmol）の
溶液に臭化ベンジル（１．５ml，１２．６mmol）を加え
た。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合
物を水でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。この
有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、
そして溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（３０％のエチルアセテート／ヘ
キサン）て精製して、メチル２−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−（チオメ
チル）ブチレートを得た。
【０１８２】２５％の過酢酸（５ml）中のメチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−４−（チオメチル）−ブチレート（９２５．０
mg，２．１７mmol）の溶液を室温で一夜撹拌した。この
混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物を乾かし（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートしてメチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−４−（メチルスルホニル）ブチレートを得た。
【０１８３】実施例１１：（ａ）室温にて、ジメチルホ
ルムアミド（２３０ml，２．９８mmol）を含む塩化メチ
レン（５０ml）中の２Ｒ−〔〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−プロピオン酸（１．
０４ｇ，、２．９８mmol）の溶液にオキサリルクロリド
（５２０ml，５．９６mmol）を５分かけて滴下した。こ
の混合物を室温で３０分撹拌し、次いで予め作っておい
たテトラヒドロフラン（２０ml）／水（１．５ml）中の
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８２８mg，１１．９２mmo
l）とトリエチルアミン（２．５ml，１７．９mmol）の
混合物に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で４５分
撹拌し、次いで１５．５時間にわたって室温までゆっく
り温めた。この混合物を１Ｎの塩酸で酸性化し、そして
塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポ
レートした。粗生成物をジエチルエーテル／エチルアセ
テート（１：）から再結晶させて、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−プロピオンアミド（ｍ．ｐ．１２７−
１２９℃）を得た。
【０１８４】出発材料は下記の通りに調製した。メタノ
ール（１０ml）中にＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩
（３．０ｇ，２１．５mmol）の溶液にベンズアルデヒド
（２．３ml，２２．６mmol）を加えた。この反応混合物
を室温で３時間撹拌した。次に溶媒をエバポレートし
た。得られる残渣に室温で酢酸（１５ml）及びメタノー
ル（１ml）を加え、次いでナトリウムシアノボロハイド
ライド（１．３５ｇ，２１．５mmol）を部分的に加え
た。この混合物を一夜撹拌し、次いで溶媒をエバポレー
トした。残っている残渣を水（７５ml）で希釈し、そし
てＮａ2 ＣＯ3 で塩基性化した。この混合物をエチルア
セテート（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機抽出
物をブライン（５０ml）で洗い、乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートしてＮ−ベンジル−
Ｄ−アラニンメチルエステルを得た。
【０１８５】トリエチルアミン（２．４７ml，１．７７
mmol）を含む塩化メチレン（４０ml）中のＮ−ベンジル
−Ｄ−アラニンメチルエステル（〜２ｇ）の溶液に、４
−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．４４ｇ，
１１．８mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一夜
撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、そし
て塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエ
バポレートに付した。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（１０％〜２０％のエチルアセテート／ヘキサ
ン）により精製して、メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕プロピオ
ネートを得た。
【０１８６】テトラヒドロフラン（６０ml）中のメチル
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕プロピオネートの溶液に、室温で１Ｎ
の水性水酸化ナトリウム（８．６ml，８．６７mmol）を
加えた。この反応混合物を室温で１９時間撹拌した。次
にテトラヒドロフランをエバポレートした。残渣を１Ｎ
の塩酸で酸性化し、そしてエチルアセテートで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートて２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕プロピオン酸を得た。
【０１８７】（ｂ）同様にして、（Ｒ）−フェニルアラ
ニンより出発して、そして前述の段階を実施して、Ｎ−
ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−ベンジルアセトア
ミド（〔Ｍ＋１〕＝４４１）を得た。
【０１８８】実施例１２：（ａ）１，２−ジクロロエタ
ン（１４０ml）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシ）−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ヘ
キサミド（２．１３ｇ，４．２１mmol）の溶液に、エタ
ノール（２５０ml，４．２１mmol）を加えた。この溶液
を−１０℃に冷やし、そして塩化水素ガスを３０分間吹
き込んだ。この反応混合物を次にシールし、そして室温
にまで温め、２日間撹拌した。この時点で、この反応混
合物を−１０℃に冷やし、そして塩化水素ガスを更に３
０分吹き込んだ。この反応混合物をシールし、室温にま
で温め、そして２４時間撹拌した。この混合物を真空で
１／２の容量に減らし、そしてエーテルで粉砕した。そ
の母液を除き、そして残っている白色固体を真空で乾か
して、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−ヘキサンアミド塩酸塩（ｍ．
ｐ．１７５−１７７℃）を得た。
【０１８９】出発材料は下記の通りに調製した。トリエ
チルアミン（１５．７２ml，１１２．７５mmol）を含む
塩化メチレン（２５０ml）中のε−Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ）
−リジンメチルエステル塩酸塩（１５．０ｇ，４５．１
０mmol）の溶液に、０℃で４−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド（１０．２５ｇ，４９．６１mmol）を加え
た。この反応混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌し
た。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで１
Ｎの塩酸で洗った。有機層をブラインで洗い、乾かし
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして真空で濃縮して、黄色の油を
得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５
０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製して、２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミ
ノ〕−６−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）ヘキサノエー
トを得た。
【０１９０】ジメチルホルムアミド（１００ml）中のメ
チル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
アミノ〕−６−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）ヘキサノ
エート（１２．４ｇ，２６．５mmol）の溶液に、炭酸カ
リウム（７．５ｇ，５２mmol）及び臭化ベンジル（３．
３ml，２８．０mmol）を加え、そしてこの反応体を室温
で２４時間撹拌した。この混合物を水と５０％のジエチ
ルエーテル／エチルアセテートとで分けた。この水性層
を取り出し、そして５０％のジエチルエーテル／エチル
アセテートで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレート
した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（５０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製して、
メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−６−（Ｎ−ベンジルカルバ
モイル）ヘキサノエートを得た。
【０１９１】９５％のエタノール（１５０ml）中のメチ
ル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−６−（ベンジルカルバモイル）
ヘキサノエート（８．６１ｇ，１５．５３mmol）の溶液
に、１Ｎの塩酸（１５．５ml，１５．５３mmol）、次い
で１０％のＰｄ／Ｃ（４．０ｇ）を加えた。この反応混
合物を１大気圧の水素ガスのもとで室温で２時間撹拌し
た。この混合物をセリートで濾過し、そして溶媒をエバ
ポレートしてメチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６−アミノヘキ
サノエートを得た。
【０１９２】ギ酸ナトリウム（２．４５ｇ，３６．０７
mmol）を含む還流しているギ酸（１２０ml）中のメチル
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−６−アミノヘキサノエート（５．０
５ｇ，１２．０２mmol）の溶液に、３７％の水性ホルム
アルデヒド（２．７０ml，３６．０７mmol）を加えた。
この反応混合物を還流し続けながら、３７％の水性ホル
ムアルデヒドを３回に分けて（２．７０ml，３６．０７
mmolづつ）１０分置きに加えた。この混合物を真空で濃
縮して黄色い油を得た。その粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（１０：１：０．５のエチルアセテート
／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、メチ
ル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ヘキサノエートを得た。この手順を繰り返し、そし
て合わせ生成物を次の反応に用いた。
【０１９３】テトラヒドロフラン（１００ml）中のメチ
ル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ヘキサノエート（４．５５ｇ，１０．７mmol）の溶
液に１Ｎの水性水酸化リチウム（２０ml，２０．３３mm
ol）を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。
この反応混合物を真空で直接濃縮し、２（Ｒ）−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサノン酸の塩を
を得た。
【０１９４】Ｎ−メチルモルホリン（６．７３ml，６
１．０６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物（１．６４ｇ，１０．６８７mmol）及びＯ−ｔ−
ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１ｇ，１１．
２０mmol）を含む２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ヘキサノン酸リウチム塩（４．４２ｇ，
１０．１８mmol）の溶液に、０℃でＮ−〔ジメチルアミ
ノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３．９０ｇ，２０．３６mmol）を加えた。この反応混
合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌し続けた。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、次いでブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：０．５のエ
チルアセテート／メタノール／水酸化アンモニウム）で
精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサンアミ
ドを得た。
【０１９５】（ｂ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−
ピコリル）アミノ〕−６−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−ヘキサンアミド二塩酸塩（ｍ．ｐ．１７９−１８０
℃）を得た。
【０１９６】第一段階は前述の通りに実施する。アルキ
ル化段階は下記の通りに実施する。ジメチルホルムアミ
ド（２２０ml）中のメチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−６−（ベンジルカルバ
モイル）−ヘキサノエート（１０．４８ｇ，２２．４３
mmol）の溶液に、０℃で、塩化３−ピコリル塩酸塩
（３．８６ｇ，２３．５５mmol）、次いで水素化ナトリ
ウム（２．２４ｇ，５６．０７mmol、油中６０％）を加
えた。この反応混合物を室温まで温め、そして２４時間
撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエ
バポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（７５％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製
し、メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−６−（ベンジルカル
バモイル）ヘキサノエートを得た。
【０１９７】以降の段階は全て上記の通りに実施した。
【０１９８】（ｃ）同様に、第２段階において塩化２−
ピコリルでアルキル化し、そして逐次段階を前記の通り
に実施して、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（２−ピコリル）アミノ〕−
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ヘキサンアミド二塩
酸塩（ｍ．ｐ．１３４−１３６℃）を調製した。
【０１９９】実施例１３：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−６−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシ
ル）アミノ〕ヘキサンアミド（２．１７ｇ，３．８６mm
ol）を、エタノール（０．２２ml，３．８６mmol）を含
むジクロロエタン（１２ml）に溶かし、そしてこの反応
体を−１０℃に冷やした。この溶液に塩酸ガスを３０分
間吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にまで温
め、そして２日間撹拌した。この溶媒をエバポレートす
ることによって溶媒を１／２の容量に減らし、次いでエ
ーテルで粉砕した。得られる固形物を取り出し、そして
真空で乾かし、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６
−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ヘキサンア
ミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１０５−１０８℃）を得た。
【０２００】出発材料は下記の通りに調製した。塩化メ
チレン（１７０ml）中のメチル２（Ｒ）−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６−
アミノヘキサノエート塩酸塩（７．５ｇ，１６．４４mm
ol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（２．６４ｇ，１７２６mmol）、Ｎ−メチルモルホ
リン（５．４４ml，４９．３４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルグリシン（１．８６ｇ，１８．０８mmol）を加え、
次いでこの反応体を０℃に冷やした。０℃でＮ−〔ジメ
チルアミノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩（６．３０ｇ，３２．８８mmol）を加えた。この反
応混合物を室温にまで温め、次いで一夜撹拌した。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和水性炭酸水
素ナトリウム、次いでブラインで洗った。この有機層を
乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し、そして溶媒をエバポ
レートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（１０／０．５／０．５のエチルアセテート／メタノー
ル／水酸化アンモニウム）で精製し、メチル２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−６−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ヘ
キサノエート（６．０４ｇ）を得た。
【０２０１】テトラヒドロフラン（７５ml）中のメチル
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−６−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）
アミノ〕ヘキサノエート（３．９５ｇ，７．８２mmol）
の溶液に、０℃で１Ｎの水酸化リチウム（１５．６４m
l，１５．６４mmol）を加えた。この反応混合物を室温
にまで温め、そして一夜撹拌した。テトラヒドロフラン
を除去し、そして残っている水性層を１Ｎの塩酸で酸性
化した。この混合物を乾くまでエバポレートし、２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−６−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）
アミノ〕ヘキサノン酸塩酸塩を得た。
【０２０２】塩化メチレン（７８ml）及びジメチルホル
ムアミド（５ml）中の２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−６−〔（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ヘキサノン酸塩酸塩
（４．１２ｇ，７．８２mmol）の溶液に、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物（１．２６ｇ，８．２１
mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（２．５８ml，２３．４
５mmol）及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（１．０８ｇ，８．６０mmol）を加えた。この反応体を
０℃に冷やし、そしてＮ−〔ジメチルアミノプロピル〕
−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０ｇ，１
５．６４mmol）を加えた。この反応混合物を室温にまで
温め、そして一夜撹拌した。この混合物を次に塩化メチ
レンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、次いで
ブラインで洗った。その有機層を乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／０．５／
０．５のエチルアセテート／メタノール／水酸化アンモ
ニウム）で精製し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２
（Ｒ）〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）アミノ〕−６−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ア
ミノ〕ヘキサンアミドを得た。
【０２０３】実施例１４：（ａ）ジメチルホルムアミド
（８０．０mg，１．１mmol）を含む塩化メチレン（１０
ml）中の４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−４−カルボキシ−テトラヒドロ
チオピラン（４１３．０mg，１．０mmol）の溶液に、塩
化メチレン（１．０ml，２．０mmol）中のオキサリルク
ロリドの２Ｎの溶液を−１０℃で加えた。この混合物を
３０分かけて２０℃に温めた。この混合物を予め撹拌し
てあるトリエチルアミン（６５０．０mg，６．０mmol）
を含むテトラヒドロフラン（１０ml）／水（１ml）中の
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８０．０mg，４．０mmo
l）の混合物に０℃で滴下した。この反応混合物を室温
にまでゆっくりと温め、そして撹拌を１．５日間続け
た。この反応体を、１Ｎの塩酸とエチルアセテートとで
分けることにより処理した。その水性層を取り出し、そ
してエチルアセテートで繰り返し抽出をした。合わせた
有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポ
レートした。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２％のメタノール／塩化メチレン）で精製し、４
−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−テ
トラヒドロチオピラン（ｍ．ｐ．１７９−１８１℃）を
得た。
【０２０４】出発材料は下記の通りに調製した。メタノ
ール（１０ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン
（４．６４ｇ，４０．０mmol）の溶液を、水（８ml）中
のシアン化ナトリウム（２．０ｇ，４０．０mmol）及び
塩化アンモニウム（２．３６ｇ，４４．０mmol）の混合
物に加えた。この反応混合物を１４時間還流に付して熱
した。この混合物を水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性
化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機抽
出物を乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして濾過した。この溶
液を塩化メチレンで飽和にした塩酸で酸性化した。得ら
れる沈殿物を濾過除去し、４−アミノ−４−シアノ−テ
トラヒドロチオピラン塩酸塩を得た。
【０２０５】６Ｎの水性塩酸（２５０ml）中の４−アミ
ノ−４−シアノ−テトラヒドロチオピラン（５．４ｇ，
３０．３mmol）の溶液を還流に付して２４時間熱した。
この混合物をメタノール／トルエンの添加により粉砕
し、そして濾過した。その粗生成物、４−アミノ−４−
カルボキシ−テトラヒドロチオピランに４０mlのメタノ
ール、続いて慎重に塩化チオニル（３．０ml，４１．４
mmol）を加えた。この反応混合物を還流に付して１２時
間熱し、室温に冷やし、そして真空で濃縮して容量を減
らした。残っている混合物をエチルアセテート／ジエチ
ルエーテルで粉砕し、そしてその生成物を濾過により集
め、４−アミノ−４−カルボメトキシ−テトラヒドロチ
オピラン塩酸塩を得た。
【０２０６】トリエチルアミ（３．５ｇ，３３０．０mm
ol）を含む塩化メチレン（７５ml）中の４−アミノ−４
−カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン塩酸塩
（３．１ｇ，１５．０mmol）の溶液に、室温で４−メト
キシベンゼンスルホニルクロリド（４．１ｇ，２０．０
mmol）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。この混合物を水で希釈し、そして有機層を除去し
た。その水性層をジエチルエーテルで抽出し、そして有
機層をブラインで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５０％のエチルアセテート／ヘキサ
ン）で精製し、４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−４−カルボメトキシ−テトラヒドロチオ
ピランを得た。
【０２０７】ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−４−
カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン（６９０．０
mg，２．０mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム
（１００．０mg，２．５mmol、油中６０％）及び臭化ベ
ンジル（０．５ml，４．２mmol）を加えた。この反応混
合物を室温にまで温め、そして１６時間撹拌した。この
混合物を水の添加によりクエンチし、そして５０％のエ
チルアセテート／ジエチルエーテルで抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５０％のジエチルエーテル／ヘキサ
ン）て精製して、４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕（ベンジル）アミノ〕−４−カルボメトキシ−テ
トラヒドロチオピランを得た。
【０２０８】メタノール（５０ml）中の４−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−４
−カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン（８００．
０mg，１．９mmol）の溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム
（２５ml）を加えた。この混合物を還流に付して１０時
間熱し、次いで固形水酸化ナトリウム（３．０ｇ、過剰
量）を加え、そして還流を１８時間続けた。この混合物
を約３０mlの容量に濃縮し、そしてクエン酸（pH＝５）
で酸性化した。この混合物をエチルアセテートと水とで
分けた。その有機層を取り出し、ブラインで洗い、乾か
し（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートして４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−４−カルボキシテトラヒドロチオピランを得
た。
【０２０９】（ｂ）同様にして、第１段階においてテト
ラヒドロピラン−４−オンより出発し、そして逐次段階
を前記した通りに実施して、４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カ
ルバモイル〕−４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−テトラヒドロピラン（ｍ．
ｐ．１３７−１４０℃）を調製した。
【０２１０】（ｃ）同様にして、第２段階において市販
の１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、そして
逐次段階を前記した通りに実施して、１−〔Ｎ−ヒドロ
キシ−カルバモイル〕−１−〔〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−シクロヘキサン
（ｍ．ｐ．１４９−１５１℃）を調製した。
【０２１１】（ｄ）同様にして、第２段階において市販
の１−アミノシクロペンタンカルボン酸を利用して、そ
して逐次段階を前記の通りに実施して、１−〔Ｎ−ヒド
ロキシ−カルバモイル〕−１−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−シクロペンタン
（ｍ．ｐ．６７．０−６８．０℃）を調製した。
【０２１２】（ｅ）同様にして、第２段階において１−
アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、第３段階にお
いて１−〔カルボメトキシ〕−１−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕アミノ〕−シクロヘキサンを塩化３
−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階を前記
した通りに実施することで、１−〔Ｎ−ヒドロキシ−カ
ルバモイル〕−１−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（３−ピコリル）アミノ〕−シクロヘキサン（ｍ．
ｐ．１１５℃）を調製した。
【０２１３】（ｆ）同様にして、１−アミノ−１−シク
ロプロパンカルボン酸により出発して、１−〔Ｎ−ヒド
ロキシ−カルバモイル〕−１−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（３−ピコリルアミノ）〕−シクロプロ
パン塩酸塩（ｍ．ｐ．２０５−２０７℃）を調製した。
【０２１４】実施例１５：４−〔Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルバモイル〕−４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕（ベンジル）アミノ〕−１−〔ベンジル〕ピペリ
ジンをガラス栓付チューブの中のジクロロエタン（６０
ml）及びエタノール（１．０ml）に溶かした。塩酸ガス
（レクチャーボトルから）をこの溶液に−３０℃で３０
分間吹き込んだ。このチューブをシールし、室温にまで
徐々に温め、そして一夜撹拌した。この時点で、塩酸ガ
スを再び先のようにこの反応混合物に吹き込み、そして
室温でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を真空
で１／３の容量に減らし、そしてジエチルエーテルで粉
砕した。この固形物を濾過し、そして真空で乾かして４
−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−１
−〔ベンジル〕−ピペリジン（ｍ．ｐ．１３５．５−１
４２℃）を得た。
【０２１５】出発材料は下記の通りに調製した。Ｎ−カ
ルボエトキシ−４−ピペリドン（８８．６ｇ，５１７．
２mmol）、水（５４ml）中のシアン化ナトリウム（３
０．０ｇ，６１２．１mmol）、水（７２ml）中の塩化ア
ンモニウム（３４．０ｇ，６３５．５mmol）及び水酸化
アンモニウム（７６ml）の混合物を６０−６５℃に５時
間熱し、次いで室温で一夜撹拌した。得られる固形物を
濾過除去し、塩化メチレンに溶かし、そして少量のブラ
インで洗った。その有機層を乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、１
／２の容量に真空で濃縮し、次いでヘキサンで粉砕し
た。得られる沈殿物を濾過により集め、そして真空のも
とで乾かし、Ｎ−カルボエトキシ−４−アミノ−４−シ
アノピペリジンを得た。
【０２１６】濃塩酸（８００ml）を含む水（７００ml）
中のＮ−カルボエトキシ−４−アミノ−４−シアノピペ
リジン（８２．０ｇ）を室温で４日間撹拌した。溶媒を
エバポレートして４−アミノ−４−カルボキシピペリジ
ン二塩酸塩を得た。
【０２１７】メタノール（６００ml）中の４−アミノ−
４−カルボキシピペリジン二塩酸塩（６１．０ｇ，０．
３４mmol）の不均質混合物に室温で塩化水素ガスを吹き
込んだ。この反応混合物を真空で乾くまで濃縮し、１，
４−ジオキサン（２００ml）に溶かし、そして真空で濃
縮した。その残渣を、塩化水素ガスを４５分間吹き込ん
だメタノール（１６００ml）に再溶解させた。この反応
混合物を１８時間還流に付した。これによりほとんどの
溶媒がエバポレートし、生成物を濾過により集め、そし
てエチルアセテートで洗って４−アミノ−４−カルメト
キシピペリジン二塩酸塩を得た。
【０２１８】ジオキサン／水（３５０ml／１７６ml）中
の４−アミノ−４−カルメトキシピペリジン二塩酸塩
（６．６０ｇ，２８．７mmol）及び炭酸カリウム（１
８．８ｇ，１４３．５mmol）の混合物に、０℃で、ジオ
キサン（６０ml）中のジ−ｔ−ブチル−二炭酸塩（８．
１４ｇ，３７．３１mmol）を２時間かけて加えた。この
反応混合物を室温にまで温め、そして８時間撹拌した。
この混合物に、ジオキサン（６０ml）中の４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド（７．７１ｇ，３７．３１
mmol）の溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で
一夜混合した。ジオキサン（６０ml）中の更なる４−メ
トキシベンゼンスルホニルクロリド（７．７１ｇ，３
７．３１mmol）をこの混合物に０℃で加えた。この反応
混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。この混
合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてエチルアセテ
ートで抽出した。この水性層を取り出し、塩化ナトリウ
ムで飽和にし、そしてエチルアセテートで再抽出した。
合わせた抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒を
エバポレートした。その粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（５０％のエチルアセテート／ヘキサン）に
より精製して、少量の４−メトキシベンゼンスルホン酸
の夾雑した４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
アミノ〕−１−〔（ｔ−ブトキシカルボニル〕−４−
〔カルボメトキシ〕−ピペリジンを得た。
【０２１９】ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の４
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−１
−〔（ｔ−ブトキシカルボニル〕−４−〔カルボメトキ
シ〕−ピペリジン（４．０ｇ，９．３０mmol）の溶液
に、０℃で、水素化ナトリウム（１．１２ｇ，２８．０
ml、油中６０％）、続いて臭化ベンジル（４．８ｇ，２
８．０mmol）を加えた。この反応混合物を室温まで１時
間温めた。この混合物を水でクエンチし、そしてジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ
4 ）、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（５０％のエチルアセテート
／ヘキサン）で精製して、４−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−１−〔（ｔ−ブ
トキシカルボニル〕−４−〔カルボメトキシ〕ピペリジ
ンを得た。
【０２２０】エチルアセテート（１０ml）中の４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−１−〔（ｔ−ブトキシカルボニル〕−４−〔カ
ルボメトキシ〕−ピペリジン（１．８ｇ，３．４７mmo
l）の溶液に、塩化水素ガスで飽和にした塩化メチレン
溶液（１５ml）を加えた。この反応混合物を室温で４時
間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、４−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−４−〔カルボメトキシ〕−ピペリジンを得た。
【０２２１】ジメチルホルムアミド（１６０ml）中の４
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−４−〔カルボメトキシ〕−ピペリジンの溶液
に、０℃で水素化ナトリウム（２８７．０mg，７．１８
mmol、油中６０％）、続いて臭化ベンジル（４５０．０
mg，２．６３mmol）を加えた。この反応混合物を室温に
までゆっくりと温め、そして一夜撹拌した。この混合物
を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートして、４−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−１−〔ベンジル〕−４−〔カルボメトキシ〕−ピペリ
ジンを得た。
【０２２２】５０％の水性水酸化ナトリウム（１０ml）
及びメタノール（５０ml）中の４−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−１−〔ベン
ジル〕−４−〔カルボメトキシ〕−ピペリジン（１．２
ｇ，２．２６mmol）の不均質な混合物を還流に付して１
６時間熱した。メタノールをエバポレートし、そして残
渣を４Ｎの塩酸で中和した。この水性溶液をエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物を乾かし（Ｎａ
ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートして、４−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕
−１−〔ベンジル〕−４−〔カルボキシ〕−ピペリジン
を得た。
【０２２３】Ｎ−メチルモルホリン（０．６ml，５．４
８mmol）及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（６２０．０mg，４．９４mmol）を含む塩化メチレン
（１００ml）中の４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕（ベンジル）アミノ〕−１−〔ベンジル〕−４−
〔カルボキシ〕−ピペリジン（８５０．０ｇ，１．６４
mmol）の混合物に、Ｎ−〔ジメチルアミノプロピル〕−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ，５．７
４mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。この混合物を水で希釈し、次いで塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機抽出物を乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。その粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテート）
で精製し、４−〔Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルバモイ
ル〕−４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−１−〔ベンジル〕−ピペリジンを得
た。
【０２２４】他方、４−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕アミノ〕−１−〔（ｔ−ブトキシカルボニル〕
−４−カルボメトキシ〕−ピペリジンをまず水酸化ナト
リウムで加水分解して４−〔〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕アミノ〕−１−〔（ｔ−ブトキシカルボニ
ル〕−４−〔カルボキシ〕−ピペリジンにする。前記の
条件のもとでのＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミンによ
る処理は４−〔Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルバモイル〕
−４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）アミノ〕−１−〔ｔ−ブトキシカルボニル〕−ピペ
リジンを供する。エチルアセテート中での１Ｎの塩酸と
の反応は、４−〔Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルバモイ
ル〕−４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−ピペリジンをもたらし、これを前記
の通り臭化ベンジルで処理した。
【０２２５】４−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−４−〔カルボメトキシ〕−
ピペリジンから出発して、下記のものが同様に調製でき
た： （ａ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔ジメチルアミノアセチル〕−ピペリジ
ン塩酸塩（ｍ．ｐ．１４５℃）。 （ｂ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔３−ピコリル〕−ピペリジン二塩酸塩
（ｍ．ｐ．１６７℃）。 （ｃ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔カルボメトキシメチル〕−ピペリジン
塩酸塩（ｍ．ｐ．１８３．５〜１８５℃）。 （ｄ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−ピペリジントリフルオロアセテート。 （ｅ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔ｔ−ブトキシカルボニル〕−ピペリジ
ン塩酸塩。 （ｆ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔メチルスルホニル〕−ピペリジン。 （ｇ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔メチル〕−ピペリジン塩酸塩（ｍ．
ｐ．１８５．５〜１８７℃）。 （ｈ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔モルホリノカルボニル〕−ピペリジン
塩酸塩（ｍ．ｐ．８９〜９１℃）。 （ｉ）４−〔Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル〕−４−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）−
アミノ〕−１−〔４−ピコリル〕−ピペリジン二塩酸塩
（ｍ．ｐ．１６８℃。）
【０２２６】実施例１６：エチル２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕アセテート
（１１．２０ｇ，３０．９mmol）をメタノール（１００
ml）に溶かした。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（４．３１ｇ，６２．０mmol）、続いてメタノール
（５５ml）にナトリウム（２．１４ｇ，９３．０mmol）
を溶かすことにより調製したばかりのナトリウムメトキ
シドを加えた。この反応体を室温で一夜撹拌した。この
反応体を、希薄塩酸（pH＝〜３）とエチルアセテートと
して分けることにより処理した。その水性相をエチルア
セテートでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％のエチルア
セテート／ヘキサン）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−アセトアミド（ｍ．ｐ．１１２−１１４℃）
を得た。
【０２２７】出発材料は下記の通りに調製した：ベンジ
ルアミン（１６．０ml，１４５．２mmol）をクロロホル
ム（１１０ml）に溶かし、次いでこの溶液を０℃に冷や
した。この溶液に４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド（１０．０ｇ，４８．４mmol）を加えた。この反応
体を室温で１時間撹拌し、次いで１時間還流に付した。
室温にさました後、この反応体を４Ｎの塩酸（２００m
l）で３回、水（１００ml）で２回、ブライン（５０m
l）で１回洗い、次いで乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そし
て溶媒をエバポレートして、Ｎ〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕−ベンジルアミンを得た。
【０２２８】水素化ナトリウム（５０％油分散体１．５
６ｇ，３３．０mmol）をテトラヒドロフラン（８５ml）
に懸濁した。これにＮ−〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−ベンジルアミン（９．０ｇ，３２．５mmol）
（これもテトラヒドロフラン（８５ml）中にある）を加
え、そしてこの反応体を室温で３０分撹拌した。次いで
エチルブロモアセテート（５．４０ml，４８．８mmol）
を加え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この
反応体を少量の水でクエンチし、そして全ての溶媒を除
去した。粗混合物をエチルアセテートと水とで分け、そ
の水性相をエチルアセテートで数回抽出し、合わせた有
機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレ
ートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製して、
エチル２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２２９】実施例１７：下記の化合物を実施例１６に
類似して調製した。
【０２３０】（ａ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実
施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセ
トアミド（ｍ．ｐ．１３３−１３４℃）。
【０２３１】（ｂ）第一段階においてシクロヘキサンメ
チルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載
の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（シクロヘキシ
ルメチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４５−１
４６℃）。
【０２３２】（ｃ）第一段階においてシクロヘキシルア
ミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカッ
プル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通り
に実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−
メトキシベンゼンスルホニル〕（シクロヘキシル）アミ
ノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４８−１４９℃）。
【０２３３】（ｄ）第一段階においてフェネチルアミン
を４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実
施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（フェネチル）アミノ〕アセ
トアミド（ｍ．ｐ．１３７−１３８℃）。
【０２３４】（ｅ）第一段階において１−アミノ−３−
メチルブタンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−メチルブ
チル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１０８℃）。
【０２３５】（ｆ）第一段階において（ｓｅｃ）−ブチ
ルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ｓｅｃ−ブチ
ル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１３８℃）。
【０２３６】（ｇ）第一段階において（ｔｅｒｔ）−ブ
チルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載
の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ｔｅｒｔ−ブ
チル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１５０−１５１
℃）。
【０２３７】（ｈ）第一段階において４−フルオロベン
ジルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載
の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−フルオロ
ベンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１１５−１
１９℃）。
【０２３８】（ｉ）第一段階において４−クロロベンジ
ルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−クロロベ
ンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１２１−１２
３℃）。
【０２３９】（ｊ）第一段階においてイソプロピルアミ
ンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップ
ル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに
実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（イソプロピル）アミノ〕
アセトアミド（ｍ．ｐ．１３９−１４１℃）。
【０２４０】（ｋ）第一段階において４−メチルベンジ
ルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−メチルベ
ンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１３３−１３
５℃）。
【０２４１】（ｌ）第一段階において３−フェニル−１
−プロピルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６
に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−
２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−フェ
ニル−１−プロピル）アミノ〕アセトアミド。
【０２４２】（ｍ）第一段階において４−フェニルブチ
ルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−フェニル
ブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１０９−１１
２℃）。
【０２４３】（ｎ）第一段階において２−シクロヘキシ
ルエチルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に
記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−シクロ
ヘキシルエチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４
３−１４４℃）。
【０２４４】（ｏ）第一段階において４−フェニルベン
ジルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載
の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−フェニル
ベンジル）アミノ〕アセトアミド。
【０２４５】（ｐ）第一段階において２，２，２−トリ
フルオロエチルアミンを４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例
１６に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕アセトアミド
（ｍ．ｐ．１４２−１４３℃）。
【０２４６】（ｑ）第一段階においてイソブチルアミン
をベンゼンスルホニルクロリドとカップル化させ、次い
で逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施することに
よる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔ベンゼンスルホニル〕
（イソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１３０
−１３１℃）。
【０２４７】（ｒ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載
の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル〕（イ
ソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１３０−１
３１℃）。
【０２４８】（ｓ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−クロロベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施
することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−クロロ
ベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトア
ミド（ｍ．ｐ．１２６−１２７℃）。
【０２４９】（ｔ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施
することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メチル
ベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトア
ミド（ｍ．ｐ．１３８−１４０℃）。
【０２５０】（ｕ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実
施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−フル
オロベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセ
トアミド（ｍ．ｐ．１４４−１４６℃）。
【０２５１】（ｖ）第一段階においてイソブチルアミン
を２−チオフェニルスルホニルクロリドとカップル化さ
せ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施す
ることによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔２−チオフェ
ンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトアミド。
【０２５２】（ｗ）第一段階においてベンジルアミンを
ベンゼンスルホニルクロリドとカップル化させ、次いで
逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施することによ
る、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔ベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．９０−９
３℃）。
【０２５３】（ｘ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の通りに実施
することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−ニトロ
ベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトア
ミド（ｍ．ｐ．１２８−１３０℃）。
【０２５４】（ｙ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−（ｔｅｒｔ）−ブチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−（ｔｅｒｔ）−ブチルベンゼンスルホニル〕
（イソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１１３
−１１４℃）。
【０２５５】（ｚ）第一段階においてイソブチルアミン
を４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メチルスルホニルベンゼンスルホニル〕（イソ
ブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１５９−１６
１℃）。
【０２５６】（ａａ）第一段階においてイソブチルアミ
ンを３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル〕（イ
ソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４０−１
４１℃）。
【０２５７】（ｂｂ）第一段階においてイソブチルアミ
ンを２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル〕（イ
ソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４２−１
４３℃）。
【０２５８】（ｃｃ）第一段階においてイソブチルアミ
ンを２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル〕（イソブ
チル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．５０−５３
℃）。
【０２５９】（ｄｄ）第一段階においてイソブチルアミ
ンを３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記載の
通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル〕（イソブ
チル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４６−１４８
℃）。
【０２６０】（ｅｅ）第一段階においてイソブチルアミ
ンを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
クロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１
６に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．
ｐ．１３１−１３３℃）。
【０２６１】（ｆｆ）第一段階においてベンジルアミン
を３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルク
ロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６
に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−
２−〔〔３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホ
ニル〕（ベンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１
４０℃）。
【０２６２】（ｇｇ）第一段階においてベンジルアミン
を２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例１６に記
載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．５５
℃）。
【０２６３】実施例１８：エチル２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（４−メトキシベンジル）アミ
ノ〕アセテート（０．９０ｇ，２．３mmol）をメタノー
ル（２０ml）に溶かした。この溶液に、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．８０ｇ，１１．５mmol）、ナトリウム
メトキシド（２．６７Ｍの溶液５．２ml）を加えた。こ
の反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体を、希薄塩
酸（pH＝〜３）とエチルアセテートとして分けることに
より処理した。その水性相をエチルアセテートでよく抽
出し、合わせた有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そし
て溶媒をエバポレートした。この生成物をエーテル／エ
チルアセテートから再結晶化させて、Ｎ−ヒドロキシ−
２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−メト
キシベンジル）アミノ〕−アセトアミド（ｍ．ｐ．１３
４−１３５．５℃）を得た。
【０２６４】出発材料は下記の通りに調製した。グリシ
ンエチルエステル塩酸塩（３１．３９ｇ，２２５．０mm
ol）をジオキサン（１５０ml）及び水（１５０ml）に溶
かし、トリエチルアミン（６９．０ml，４９５．０mmo
l）を加え、そしてこの溶液を０℃に冷やした。この溶
液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５
１．１５ｇ，２４８．０mmol）を１０分かけて加えた。
この反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。翌
日、この混合物を溶媒をエバポレートすることによって
半分の容量に減らし、１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈
し、そしてエーテルでよく抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒
をエバポレートした。この生成物をエーテル／エチルア
セテート／ヘキサンから再結晶化させて、エチル−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ートを得た。
【０２６５】ジメチルホルムアミド（５０．０ml）中の
水素化ナトリウム（０．９０６ｇ，２２．６７mmol）の
懸濁物に、エチル−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕アセテート（４．１３ｇ，１５．１１mmo
l）及び４−メトキシベンジルクロリド（２．１７ml，
１５．８７mmol）を加え、そしてこの反応体を室温で一
夜撹拌した。この反応体を０℃に冷やし、１Ｎの塩酸で
クエンチし、そしてエーテルでよく抽出させた。合わせ
た有機層をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）、
そして溶媒をエバポレートした。生成物をエーテル／ヘ
キサンから再結晶させ、エチル２−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（４−メトキシベンジル）−アミ
ノ〕アセテートを得た。
【０２６６】実施例１９：実施例１８に類似して、下記
の化合物を調製した。
【０２６７】（ａ）第２段階においてエチル２−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化２−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階
を実施例１８に記載の通りに実施することによる、Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（２−ピコリル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．
１３８．５−１３９．５℃）。
【０２６８】（ｂ）第２段階においてエチル２−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化３−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階
を実施例１８に記載の通りに実施することによる、Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（３−ピコリル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．
１４４−１４５℃）。
【０２６９】（ｃ）第２段階においてエチル２−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化ピペロニルでアルキル化し、そしてその他の段階を
実施例１８に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ピペロニル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１４３
−１４４℃）。
【０２７０】（ｄ）第２段階においてエチル２−〔〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジンでアルキル化
し、そしてその他の段階を実施例１８に記載の通りに実
施することによる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（２−ピペリジニルエチル）
アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１２０−１２２℃）。
【０２７１】実施例２０：（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シ）−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２
−キノリニルメチル）アミノ〕アセトアミド（１．１５
ｇ，２．４２mmol）を塩化メチレン（３０．０ml）及び
エタノール（０．２０ml）の中に、ガラス栓付チューブ
の中で溶かした。塩酸ガス（レクチャーボトルから）を
この溶液に２０分間吹き込み、次いでこのチューブをシ
ールし、そして室温で一夜放置した。翌日、更なる塩酸
をこの溶液に２０分間にわたって吹き込み、更なるエタ
ノール（０．２０ml）を加え、次いでこのチューブをシ
ールし、そして室温で２日間放置した。その後、この溶
媒を除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（５％〜１５％のメタノール／塩化メチレンと〜１
％の水酸化アンモニウム）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−キ
ノリニルメチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１７
７−１７８℃）を得た。
【０２７２】出発材料は下記の通りに調製した：ジメチ
ルホルムアミド（１２０．０ml）中の水素化ナトリウム
（０．８４ｇ，３５．０mmol）の懸濁物に、エチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ート（３．１９ｇ，１１．６７mmol）及び２−（クロロ
メチル）キノリン（２．６２ｇ，１２．２６mmol）を加
え、そしてこの反応体を室温で３日間撹拌した。次に更
なるＮａＨ（０．４６ｇ，１１．６７mmol）を加え、そ
してこの反応体を５０℃で５時間熱した。この反応体を
０℃に冷やし、水でクエンチし、そしてエーテルでよく
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾かし
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒を除去して、エチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（２−キノリ
ニルメチル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２７３】エチル２−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（２−キノリニルメチル）アミノ〕アセテート
（４．０ｇ，９．６３mmol）をテトラヒドロフラン
（７．０ml）に溶かした。この溶液に、水酸化リチウム
（１Ｎの水性溶液１８．０ml，１８．０mmol）を加え、
そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロ
フランをエバポレートし、この反応体を次に１Ｎの塩酸
を用いてpH＝〜３に酸性化し、そしてエチルアセテート
でよく抽出した。合わせた有機層を乾かし（Ｎａ2ＳＯ
4 ）、そして溶媒をエバポレートして、２−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（２−キノリニルメチル）
アミノ〕酢酸塩酸塩を得た。
【０２７４】２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（２−キノリニルメチル）アミノ〕酢酸塩酸塩
（１．４９ｇ，３．３５mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．５３９ｇ，３．５２mmol）、４−メ
チルモルホリン（１．５５ml，１４．９mmol）及びＯ−
ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６４ｇ，
３．７０mmol）を塩化メチレン（５０．０ml）に溶か
し、次いでこの反応体を０℃に冷やした。この溶液にＮ
−〔ジメチルアミノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１．３５ｇ，７．０４mmol）を加え、次
いでこの反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌し
た。この反応体を更なる塩化メチレンで希釈し、そして
有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、乾かし
（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。この
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のメタノ
ール／塩化メチレン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシ）−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（２−キノリニルメチル）アミノ〕アセトアミドを得
た。
【０２７５】（ｂ）同様にして、第二段階においてエチ
ル２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕
アセテートを塩化４−ピコリルでアルキル化し、そして
その他の段階を前記の通りに実施することにより、Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（４−ピコリル）アミノ〕アセトアミド塩酸塩
（ｍ．ｐ．１９３℃）を調製した。
【０２７６】実施例２１：（ａ）２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（６−クロロピペロニル）アミ
ノ〕酢酸（１．８７ｇ，４．５１mmol）を塩化メチレン
（４５．０ml）に溶かした。この溶液にオキサリルクロ
リド（０．７８４ml，９．０２mmol）及びジメチルホル
ムアミド（０．３５ml，４．５１mmol）を加え、そして
この反応体を室温で６０分撹拌した。その間、別のフラ
スコの中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ，
１８．０４mmol）をトリエチルアミン（３．７７ml，２
７．０６mmol）をテトラヒドロフラン（２０．０ml）及
び水（５．０ml）の中で０℃で１５分間撹拌した。６０
分後、塩化メチレンの溶液を一度に第２フラスコに入
れ、そして合わせた内容物を一夜撹拌し、その際、フラ
スコは徐々に室温にまで温めた。この反応体を次に酸性
水（pH＝〜３）で希釈し、そしてエチルアセテートで数
回抽出した。合わせた有機層を乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。その生成物を
エチルアセテート／メタノール／アセトンから再結晶化
させて、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（６−クロロピペロニル）アミノ〕アセ
トアミド（ｍ．ｐ．１６８−１６９℃）を得た。
【０２７７】出発材料は下記の通りに調製した。ジメチ
ルホルムアミド（１８０．０ml）中の水素化ナトリウム
（１．０８ｇ，２７．０６mmol）の懸濁物にエチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ート（４．９３ｇ，１８．０４mmol）及び６−クロロピ
ペロニルクロリド（３．８８ｇ，１９．０mmol）を加
え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この反応
体を０℃に冷やし、１Ｎの塩酸でクエンチし、そしてエ
ーテルでよく抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレー
トした。その生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶化
して、２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（６
−クロロピペロニル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２７８】エチル２−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（６−クロロピペロニル）アミノ〕アセテート
（２．１２ｇ，４．７９mmol）をテトラヒドロフラン
（４０．０ml）に溶かした。この溶液に水酸化リチウム
（１Ｎの水性溶液１０．０ml，１０．０mmol）を加え、
そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロ
フランをエバポレート、この反応体を次に１Ｎの塩酸を
用いてpH＝〜３に酸性化し、そしてエチルアセテートで
よく抽出した。合わせた有機層を乾かし（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートして２−〔〔４−メ
トキシベンゼンスルホニル〕（６−クロロピペロニル）
アミノ〕酢酸を得た。
【０２７９】（ｂ）同様にして、第２段階において３，
４，５−トリメトキシベンジルクロリドによってエチル
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕
アセテートをアルキル化し、そしてその他の段階を前記
の通りに実施することにより、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３，４，５−
トリメトキシベンジル〕アミノ〕アセトアミド（ｍ．
ｐ．１１６−１１８℃）を調製した。
【０２８０】（ｃ）同様にして、第２段階において３−
メトキシベンジルクロリドによってエチル２−〔〔４−
メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートをア
ルキル化し、そしてその他の段階を前記の通りに実施す
ることにより、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（３−メトキシベンジル）アミ
ノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１１８−１１９℃）を調製
した。
【０２８１】実施例２２：エチル２−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（２−〔４−モルホリノ〕エチ
ル）アミノ〕アセテート（７．１ｇ，１８．４mmol）を
エタノール（１００ml）に溶かし、次いでナトリウム粒
（１．１ｇ）を添加した。この溶液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２．４７ｇ，３５．５mmol）を加えた。この
反応体を一夜還流に付した。この反応体を、ほとんどの
溶媒を除去し、そして飽和炭酸水素ナトリウムとエチル
アセテートとして分けることによって処理した。その水
性相をエチルアセテートでよく抽出し、合わせた有機層
をブラインで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒
をエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（８０％のエチルアセテート／１６％のメタ
ノール／４％の酢酸）で精製した。溶媒を除去して、残
留酢酸を含む生成物を得た。この生成物をエチルアセテ
ートと水（pH＝７．１）で分け、その有機相を乾かし
（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒を濃縮し、次いでエーテル
で粉砕して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（２−〔４−モルホリノ〕エチル）
アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１０８−１１２℃）を
得た。
【０２８２】出発材料は下記の通りに調製した。エチル
２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕ア
セテート（１３．７ｇ，５０．０mmol）をエタノール
（５００ml）に溶かし、続いてナトリウム粒（２．５
ｇ，１０９．０mmol）を加えた。この溶液にＮ−（２−
クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１０．０ｇ，５３．
７mmol）を加え、この反応体を室温で２時間撹拌し、次
いで１．５時間還流に付した。この反応体をエチルアセ
テートとブラインで分けた。その水性相をエチルアセテ
ートでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし（ＭｇＳＯ
4 ）、そして溶媒をエバポレートして、エチル２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−〔４−モ
ルホリノ〕エチル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２８３】実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４
−アミノベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノア
セトアミド（ｍ．ｐ．５０−５５℃）を、Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔〔４−ニトロベンゼンスルホニル〕（イソブ
チル）アミノ〕アセトアミドの、炭素上の１０％のパラ
ジウムを用いる水添分解によって得た。
【０２８４】出発材料はイソブチルアミンと４−ニトロ
ベンゼンスルホニルとを第一段階においてカップル化さ
せることによって実施例１６に記載の通りに調製した。
【０２８５】実施例２４：Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４
−ジメチルアミノベンゼンスルホニル〕（イソブチル）
アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１２７−１２９℃）
を、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−アミノベンゼンスル
ホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトアミドのメチル
化をSynthesis ｐ．７０９（１９８７）からの手順に従
って行うことによって得た。
【０２８６】実施例２５：エチル２−〔〔４−ヘキシル
オキシベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕ア
セテート（１．２２ｇ，３．０５mmol）をメタノール
（１５ml）に溶かした。この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩（０．４３ｇ，６．１１mmol）、続いてナトリウ
ム（０．３５ｇ，１５．３mmol）をメタノール（５ml）
の中に溶かすことによって調製したばかりのナトリウム
メトキシドを加えた。この反応体を室温で３６時間撹拌
した。この反応体を希薄塩酸（pH＝〜３）とエチルアセ
テートとで分けることによって処理した。その水性相を
エチルアセテートでよく抽出し、合わせた有機層を乾か
し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。
生成物をヘキサン／エチルアセテートから結晶化させ、
そして濾過によって集め、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４
−ヘキシルオキシベンゼンスルホニル〕（イソブチル）
アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１０８−１１０℃）を
得た。
【０２８７】出発材料は下記の通りに調製した：エタン
チオール（１５ml）と塩化メチレン（１５ml）との溶液
を０℃に冷やした。三塩化アルミニウム（９．６２ｇ，
７２．２mmol）を加え（溶液は緑色となった）、そして
この反応体を室温まで温めた。エチル２−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセ
テート（４．７５ｇ，１４．４４mmol）を塩化メチレン
（５ml）の中に加え、そしてこの反応体を室温で３．５
時間撹拌した。この反応体を次に水でゆっくりクエンチ
し、そして粗反応体を水と塩化メチレンとで分けた。こ
の水性層を塩化メチレンでよく抽出し、合わせた有機層
を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレート
した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２
５％〜５０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製し
て、２−〔〔４−ヒドロキシベンゼンスルホニル〕（イ
ソブチル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２８８】エチル２−〔〔４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセテート（１．０
ｇ，３．１７mmol）をジメチルホルムアミド（１６ml）
に溶かした。炭酸セシウム（１．０３ｇ，３．１７mmo
l）を加え、続いて１−ヨードヘキサン（０．４７ml，
３．１７mmol）を加え、そしてこの反応体を室温で一夜
撹拌した。この反応体を次に水とエチルアセテートとで
分け、その水性層をエチルアセテートでよく抽出し、合
わせた有機層を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒を
エバポレートした。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（１０％のエチルアセテート／ヘキサン）て精製し
て、エチル２−〔〔４−ヘキシルオキシベンゼンスルホ
ニル〕（イソブチル）アミノ〕アセテートを得た。
【０２８９】実施例２６：実施例２５に類似して、下記
の化合物を調製した。
【０２９０】（ａ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中のヨウ化エチルを用い、そして逐次段階を実施例２
５に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−エトキシベンゼンスルホニル〕（イソブ
チル）アミノ〕アセトアミド。
【０２９１】（ｂ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中のヨードブタンを用い、そして逐次段階を実施例２
５に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−ブチルオキシベンゼンスルホニル〕（イ
ソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１２５−１
２７℃）。
【０２９２】（ｃ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中の１−ヨード−３−メチルブタンを用い、そして逐
次段階を実施例２５に記載の通りに実施することによ
る、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−（３−メチル）ブチ
ルオキシベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕
アセトアミド（９３〜９６℃）。
【０２９３】（ｄ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中の１−ヨードヘプタンを用い、そして逐次段階を実
施例２５に記載の通りに実施することによる、Ｎ−ヒド
ロキシ−２−〔〔４−ヘプチルオキシベンゼンスルホニ
ル〕（イソブチル）アミノ〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１
２０−１２３℃）。
【０２９４】（ｅ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中のシクロヘキシルメチルブロミドを用い、、そして
逐次段階を実施例２５に記載の通りに実施することによ
る、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−（シクロヘキシルメ
トキシ）ベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕
アセトアミド（ｍ．ｐ．７５−８０℃）。
【０２９５】（ｆ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中のイソプロピルブロミドを用い、、そして逐次段階
を実施例２５に記載の通りに実施することによる、Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔〔４−イソプロピルオキシベンゼン
スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトアミド
（ｍ．ｐ．６５−６６℃）。
【０２９６】（ｇ）アルキル化段階において炭酸セシウ
ム中の２−ブロモエチルエチルエーテルを用い、、そし
て逐次段階を実施例２５に記載の通りに実施することに
よる、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−エトキシエトキシ
ベンゼンスルホニル〕（イソブチル）アミノ〕アセトア
ミド（ｍ．ｐ．１１１−１１４℃）。
【０２９７】実施例２７：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−
２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）アミノ〕−２−〔（２−メチル−５−テトラゾリ
ル）メチル〕アセトアミド（０．７７ｇ，１．５５mmo
l）を、ガラス栓付チューブの中で、塩化メチレン
（２．０ml）及びエタノール（０．１ml）の中に溶か
し、そしてこの反応体を０℃に冷やした。塩酸ガス（レ
クチャーボトルから）をこの溶液に２０分吹き込み、次
いでこのチューブをシールして、室温で３日間放置し
た。その後、溶媒を除去し、そして反応体をエチルアセ
テートと飽和炭酸水素ナトリウムとで分けた。有機相を
乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートし
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％のメ
タノール／塩化メチレン）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジ
ル）アミノ〕−２−〔（２−メチル−５−テトラゾリ
ル）メチル〕アセトアミド（ｍ．ｐ．７２−７５℃）を
得た。
【０２９８】出発材料は、下記の通りに調製した。Ｄ−
アスパラギン（１３．２ｇ，１００．０mmol）をジオキ
サン（７５．０ml）及び水（１２５．０ml）に溶かし、
トリエチルアミン（２１．０ml，１５０．０mmol）を加
え、そしてこの溶液を０℃に冷やした。この溶液に、４
−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２．７ｇ，
１１０．０mmol）を１０分かけて加えた。この反応体を
室温にまで温め、そして３日間撹拌した。次にこの沈殿
物を濾過し、濾液をpH＝〜４に酸性化し、そしてエチル
アセテートでよく抽出した。純粋な生成物の第１産物が
エチルアセテートから沈殿し、そしてこれを濾過した。
第２産物はエチルアセテートをエバポレート除去し、そ
して得られる固形物を水ですすいで無機塩類を除去する
ことによって得た。この２つの産物を合わせて、Ｎ−
〔４−メトキシベンゼンスルホニルオキシ〕−（Ｄ）ア
スパラギンを得た。
【０２９９】Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
−（Ｄ）アスパラギン（１０．１ｇ，３３．３mmol）を
ジメチルホルムアミド（１６７．０ml）に溶かした。炭
酸セシウム（５．４３ｇ，１６．６６mmol）、続いてヨ
ウ化メチル（２．２２ml，３３．３mmol）を加え、そし
てこの反応体を一夜撹拌した。この反応体を飽和塩化ア
ンモニウム（３６６．０ml）で希釈し、次いでエチルア
セテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバ
ポレートした。粗生成物をトルエンから再結晶化させて
Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）アス
パラギンメチルエステルを得た。
【０３００】塩化メチレン（４７．０ml）中のＮ−〔４
−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）アスパラギン
メチルエステル（８．５４ｇ，２７．０mmol）の懸濁物
にピリジン（１０．９ml，１３５．０mmol）を加えた。
パラ−トルエンスルホニルクロリド（１０．３ｇ，５
４．０mmol）を加え、そしてこの反応混合物を撹拌せず
に室温で一夜放置した。翌日、飽和炭酸水素ナトリウム
（１２５．０ml）を加え、そしてこの混合物を１時間撹
拌した。この混合物を次に水で希釈し、そしてエチルア
セテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバ
ポレートした。粗生成物を２０％のテトラヒドロフラン
／メタノールから再結晶化させてメチル２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−４−
シアノ−プロピオネートを得た。
【０３０１】ジメチルホルムアミド（９５．０ml）中の
水素化ナトリウム（０．９３ｇ，２３．２mmol）の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド（１０．０ml）中のメチル
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕アミ
ノ〕−４−シアノ−プロピオネート（６．９２ｇ，２
３．２mmol）を加えた。室温で２０分撹拌した後、臭化
ベンジル（３．１ml，２５．５mmol）を加え、そしてこ
の反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体を次にエチ
ルアセテートと酸性水（pH＝〜５）として分け、有機層
を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレート
した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％
のエチルアセテート／ヘキサン）で精製し、メチル２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−４−シアノ−プロピオネートを得た。
【０３０２】ジメチルホルムアミド（５．９ml）中のメ
チル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−４−シアノプロピオネート
（１．３４ｇ，３．４７mmol）の溶液に、トリエチルア
ミン塩酸塩（０．９５ｇ，６．９３mmol）及びアジ化ナ
トリウム（０．４５ｇ，６．９３mmol）を加えた。この
反応体を１１０℃で一夜撹拌した。翌日、溶媒をエバポ
レートし、残渣を１Ｎの塩酸（１６．０ml）で酸性化
し、そしてエチルアセテートでよく抽出した。合わせた
有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートしてメチル２（Ｒ）
−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）
アミノ〕−２−〔（５−テトラゾリル）メチル〕アセテ
ートを得た。
【０３０３】この粗製テトラゾールをジメチルホルムア
ミド（１７．４ml）に溶かした。炭酸セシウム（０．５
６ｇ，１．７mmol）を加え、次いでヨウ化メチル（０．
２３ml，３．４７mmol）を加え、そしてこの反応体を一
夜撹拌した。この反応体を次にブラインで希釈し、そし
てエチルアセテートでよく抽出した。合わせた有機抽出
物をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして
溶媒をエバポレートした。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（４０％のエチルアセテート／ヘキサン）で
精製して別々の２種の部分的異性体（レジオアイソマ
ー）、即ち、メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（１−メ
チル−５−テトラゾリル）メチル〕アセテート（０．５
０ｇ）と、メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（２−メチ
ル−５−テトラゾリル）メチル〕アセテートを得た。
【０３０４】メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（２−メ
チル−５−テトラゾリル）メチル〕アセテート（１．０
ｇ，２．２７mmol）をテトラヒドロフラン（１１．３m
l）及び水（１１．３ml）に溶かした。この溶液に水酸
化リチウム水和物（０．０９５ｇ，２．２７mmol）を加
え、そして反応体を室温で２時間撹拌した。この反応体
を１Ｎの塩酸を用いてpH＝〜３に酸性化した。そしてエ
チルアセテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒
をエバポレートしてメチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−
〔（２−メチル−５−テトラゾリル）メチル〕酢酸
（０．９６ｇ）を得た。
【０３０５】２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（２−メチル−
５−テトラゾリル）メチル〕酢酸（０．９６ｇ，２．２
４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３
０ｇ，２．２４mmol）、４−メチルモルホリン（０．８
６ml，７．８９mmol）及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（０．３０ｇ，２．２４mmol）を塩化メチ
レン（７５．０ml）に溶かした。Ｎ−〔ジメチルアミノ
プロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．
８６ｇ，４．４８mmol）を加え、そしてこの反応体を一
夜撹拌した。この反応体を次に水で希釈し、そして塩化
メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレ
ートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（５０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製して、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（２−
メチル−５−テトラゾリル）メチル〕アセトアミドを得
た。
【０３０６】（ｂ）同様にして、別のテトラゾール部分
異性体、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−〔（１−メ
チル−５−テトラゾリル）メチル〕アセトアミド（ｍ．
ｐ．９２−９６℃）を、合成を上記の通りに行うことに
より調製した。
【０３０７】（ｃ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−２−〔（５−テトラゾリル）メチル〕アセトア
ミド（ｍ．ｐ．９１−９４℃）を、合成を上記の通りに
行うことにより、ただしテトラゾール環を保護するため
にヨウ化メチルの代りに塩化トリチルを用いて調製し
た。
【０３０８】（ｄ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−フェニル
ベンジル）アミノ〕−２−〔（５−テトラゾリル）メチ
ル〕アセトアミド（ｍ．ｐ．１８４℃）を、合成を上記
の通りに行うことにより、ただしアルキル化段階におい
て臭化ベンジルの代りに４−クロロメチルビフェニルを
用いて調製した。
【０３０９】実施例２８：塩化メチレン（１２５ml）中
のジメチルホルムアミド（９２ml）に、０℃でオキサリ
ルクロリド（１０６ml，１．２２mol ）を１時間かけて
加えた。これにジメチルホルムアミド（４５０ml）中の
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３
−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタノン酸塩酸塩
（２４８ｇ，０．６mol ）を１時間かけて加え、温度は
０℃に保っておいた。この溶液を室温で更に２時間撹拌
し、次いでテトラヒドロフラン（２４００ml）中のヒド
ロキシルアミン（５０％の水性溶液４６０ｇ，６．８２
mol ）を混合物に滴下した。この反応体を５℃で更に３
時間、次いで室温で一夜撹拌した。この反応混合物を濾
過し、有機層を集め、そして溶媒をエバポレートした。
粗生成物を塩化メチレン（２ｌ）の中に再溶解させ、水
（２×１ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４×１ｌ）、
ブライン（１ｌ）で洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そ
して溶媒をエバポレートした。生成物をエチルアセテー
ト（７００ml）に溶かし、次いで沈殿させるためにエー
テル（１４００ml）で希釈した。純粋な生成物を濾過に
よって集めてＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−
３−メチルブタンアミドを得た。塩酸塩に変換させた
後、白色固形物（ｍ．ｐ．１６９−１７０℃ (dec)）が
得られた。
【０３１０】出発材料は下記の通りに調製した。
【０３１１】５℃に冷やした水（１６．９Ｌ）及びアセ
トン（９．５Ｌ）中のＤ−バリン（２，０００ｇ、１
７．０９mol ）の溶液にトリエチルアミン（４７６９m
l，３４．２２mol ）を加え、そしてこの反応体を３０
分撹拌した。次にアセトン（７．４Ｌ）中の４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド（３５２４ｇ，１８．４
８mol ）の溶液を３０分かけて加え、そしてこの反応体
を室温で一夜撹拌した。ほとんどのアセトンをエバポレ
ートさせ、そしてpHを６Ｎの水酸化ナトリウムでpH＝
８．２５に合わせた。粗生成物をトルエン（２×１０
Ｌ）で洗い、次いでpHを６Ｎの塩酸でpH＝２．２に再調
整した。次にこの混合物を塩化メチレン（３×１２Ｌ）
で洗い、合わせた有機層を２Ｎの塩酸、水で洗い、乾か
し（Ｎａ2 ＳＯ4）、そして溶媒をエバポレートして、
Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−バ
リンを得た。
【０３１２】メタノール（３０Ｌ）中のＮ−〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−バリン（８３６９
ｇ，２９．１３mol ）の溶液に塩化チオニル（２１７６
ml，２９．７mol ）を５℃で２．５時間かけて加えた。
５℃で３時間撹拌した後、この反応体を室温で３６時間
撹拌した。ほとんどの溶媒をエバポレートし、そして粗
生成物をトルエン（８０Ｌ）に溶かした。トルエン層を
次に水（２０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０
Ｌ）、再び水（２０Ｌ）、２Ｎの塩酸（２０Ｌ）、ブラ
イン（２０Ｌ）で洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そし
て溶媒をエバポレートさせた。得られる固形物をエチル
アセテート（８Ｌ）に溶かし、そして結晶化を誘発する
ためにヘプタン（１６Ｌ）を加えた。沈殿した生成物を
濾過によって集めてメチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−３−メチルブタノエー
トを得た。
【０３１３】ジメチルホルムアミド（１０．９Ｌ）中の
メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−３−メチルブタノエート（１６６２ｇ，
５．５２mol ）の溶液に塩化３−ピコリル塩酸塩（９４
７．３ｇ，５．７７mol ）、続いて粉末炭酸カリウム
（２４０９．９ｇ，１７．３６mol ）を加えた。この反
応混合物を室温で２日間撹拌した。その時点で、追加量
の塩化３−ピコリル塩酸塩（９５ｇ）及び粉末炭酸カリ
ウム（２４１ｇ）を加え、そしてこの反応体を更に３日
間撹拌した。この固形物を濾過し、その粗生成物を水
（２２Ｌ）の中に注ぎ入れ、そしてpHを６Ｎの水酸化ナ
トリウムでpH＝８に合わせた。この溶液をトルエン（４
×１０Ｌ）で良く抽出し、合わせた有機層を水（２×１
２Ｌ）で洗い、次いで６Ｎの塩酸（３×１６００ml）で
洗った。この水性層を次に６Ｎの水酸化ナトリウムでpH
＝８に再調整し、トルエン（４×１０Ｌ）で抽出し、乾
かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートさせ
た。得られた油をエチルアセテート（１２Ｌ）に再溶解
させ、５℃に冷やし、そしてこれにメタノール性ＨＣｌ
（８３４ml）を加えた。２時間撹拌した後、その沈殿生
成物を濾過して集めてメチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキ
シベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３
−メチルブタノエート塩酸塩を得た。
【０３１４】メチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチル
ブタノエート塩酸塩（７１６４ｇ，１６．７mol ）を水
（２７Ｌ）及び濃塩酸（９Ｌ）の溶液に加え、そして１
２０℃に３日間熱した。室温にまで冷やした後、チャー
コール（３５０ｇ）を加え、撹拌を４５分間続け、反応
体を濾過し、そして溶媒をエバポレートされた。粗固形
物をメタノール（７．１Ｌ）及びエチルアセテート（７
３Ｌ）に再溶解させ、そして３℃に２時間冷やしておい
た。沈殿した生成物を濾過によって集めて、２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリ
ル）アミノ〕−３−メチルブタノン酸塩酸塩を得た。
【０３１５】実施例２９：Ｎ−ベンジルオキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−
ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド（実施例
２９ａを参照のこと）をチャコール上の１０％のパラジ
ウムの存在下で室温及び大気圧のもとで水素と反応させ
て、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチ
ルブタンアミドを得た。塩酸塩に変換させた後、白色固
形物（ｍ．ｐ．１６９−１７０℃（dec)）が得られた。
【０３１６】（ａ）上記の生成物のＮ−（ベンジルオキ
シ）置換化プロドラッグ誘導体は、下記の通りに調製し
た。
【０３１７】２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタノ
ン酸塩酸塩をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
について説明した条件のもとで反応させて、Ｎ−（ベン
ジルオキシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチル−ブ
タンアミド（ｍ．ｐ．７４．５−７６℃）を得た。
【０３１８】（ｂ）関連のＮ−（４−メトキシベンジル
オキシ）置換化プロドラッグ誘導体、Ｎ−（４−メトキ
シベンジルオキシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチ
ル−ブタンアミドは下記の通りに調製した。
【０３１９】２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタノ
ン酸塩酸塩（２．４１ｇ，５．８２mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．７８６ｇ，５．８２mmo
l）、４−メチル−モルホリン（１．９ml，１７．４６m
mol）及びＯ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシル
アミン（１．７８ｇ，１１．６３mmol)(Pol.J.Chem. ５
５，１１６３−１１６７（１９８１）に従って調製）を
塩化メチレン（５５ml）に溶かした。Ｎ−〔ジメチルア
ミノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド−塩酸塩
（１．４５ｇ，７．５７mmol）を加え、次いでこの反応
体を一夜撹拌した。この反応体を次に水で希釈し、そし
て塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエ
バポレートさせた。この粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（エチルアセテート、続いて５％のメタノー
ル／エチルアセテート）で精製して、Ｎ−（４−メトキ
シベンジルオキシ）−２（Ｒ）〔〔４−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチル
ブタンアミド（ｍ．ｐ．４５−５３℃）を得た。
【０３２０】同様にして：（ｃ）Ｎ−（２，４−ジメト
キシベンジルオキシ）−置換化プロドラッグ誘導体、Ｎ
−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリ
ル）アミノ−３−メチル−ブタンアミド（ｍ．ｐ．４５
−６０℃）； （ｄ）Ｎ−（２−メトキシベンジルオキシ）−置換化プ
ロドラッグ誘導体、Ｎ−（２−メトキシベンジルオキ
シ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチル−ブタンア
ミド（ｍ．ｐ．４６−５６℃）；を調製した。
【０３２１】実施例３０：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３
−ピコリル）アミノ〕−３（Ｒ）−（３−ピコリルオキ
シ）ブタンアミド（１．３ｇ，２．４mmol）を、丸底フ
ラスコの中のエタノール（０．１４ml，２．４mmol）を
含む塩化メチレン（５０ml）に溶かし、次いでこの反応
体を−１０℃に冷やした。塩酸ガス（レクチャーボトル
から）２０分間吹き込んだ。この反応体をシールし、室
温にまでゆっくりと温め、そして２日間撹拌した。溶媒
をエバポレーションによって１／３の容量に減らし、そ
して残渣をエーテルで粉砕した。この混合物を濾過し、
濾過ケーキを取り出し、そして真空で乾かして、白色固
形物としてのＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メト
キシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−
３（Ｒ）−（３−ピコリルオキシ）−ブタンアミド二塩
酸塩（〔α〕D 25＝＋３５．２６゜（Ｃ＝５．５８，Ｄ
ＭＳＯ））を得た。
【０３２２】出発材料は下記の通りに調製した。トリエ
チルアミン（８．９ml，０．０６３mol ）を含む水（５
０ml）及びジオキサン（５０ml）中のＤ−スレオニン
（５．０ｇ，０．０４２mol ）の溶液に、室温で４−メ
トキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（９．５４ｇ，
０．０４６mol ）を加えた。この反応混合物を室温で一
夜撹拌した。ほとんどのジオキサンをエバポレートさ
せ、そしてpHを１ＮのＨＣｌでpH＝２に合わせた。次に
この混合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
そして真空で濃縮してＮ〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−（Ｄ）−スレオニンを得た。
【０３２３】Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
−（Ｄ）−スレオニン（４．０ｇ，１３．８４mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８７ｇ，１
３．８４mmol）、４−メチルモルホリン（７．９ml，６
９．２mmol）及びＯ−ｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン
塩酸塩（５．２２ｇ，４１．５２mmol）を塩化メチレン
（１００ml）に溶かした。この溶液にＮ−〔ジメチルア
ミノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３．４５ｇ，１７．９９mmol）を加え、そしてこの反
応体を一夜撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そ
して塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして真空で
濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（エチルアセテート）で精製し、Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕−アミノ〕−３（Ｒ）−ヒドロキシブタンアミドを
得た。
【０３２４】ジメチルホルムアミド（１５０ml）中のＮ
−（ｔ−ブチルオキシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−３（Ｒ）−ヒドロキシ
ブタンアミド（３．０４ｇ，８．４４mmol）に塩化３−
ピコリル塩酸塩（１．４５ｇ，８．８７mmol）、次いで
炭酸カリウム（１１．６５ｇ，８４．４mmol）を加え
た。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで４５℃
に５時間熱した。追加量の塩化３−ピコリル塩酸塩（６
９２．０mg，４．２３mmol）をこの時点で加えた。この
反応混合物を４５℃で１０時間撹拌した。この反応混合
物を水で希釈し、そしてエチルアセテートで抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（エチルアセテート、次いで５％
のメタノール／塩化メチレン）で精製して、Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼン
スルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３（Ｒ）−
（３−ピコリルオキシ）ブタンアミドを得た。
【０３２５】実施例３１：（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シ）−２（Ｒ）〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（４−ピコリル）アミノ〕シクロヘキシルアセトアミド
（１．９ｇ，３．９mmol）を、エタノール（０．２１m
l，３．９mmol）を含むジクロロエタン（５０ml）の中
に、丸底フラスコの中で溶かし、そしてこの反応体を−
１０℃に冷やした。塩酸ガス（レクチャーボトルから）
を３０分吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にま
でゆっくり温め、そして４日間撹拌した。溶媒をエバポ
レーションにより１／３の容量へと減らし、そしてエー
テルで粉砕した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを取
り出し、そして真空で乾かして白色固形物としてのＮ−
ヒドロキシ−２（Ｒ）〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕（４−ピコリル）アミノ〕−２−シクロヘキシル
アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．１５４．５−１５６℃）
を得た。
【０３２６】出発材料は下記の通りに調製した。トリエ
チルアミン（３７．０ｇ，３６６．０mmol）を含む１：
１のジオキサン／水（２００ml）中のＤ−シクロヘキシ
ルグリシン塩酸塩（１０．４ｇ，５３．７mmol）の溶液
に、室温で、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（１５．０ｇ，７３．０mmol）を加え、そしてこの反応
混合物を室温で一夜撹拌した。次にこの混合物を塩化メ
チレンで希釈し、１Ｎの水性塩酸及び水で洗った。その
有機層をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そ
して溶媒をエバポレートして粗生成物としてＮ−〔４−
メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−シクロヘキシ
ルグリシンを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−
ｔ−ブチルアセタール（４８．５ml，２００．０mmol）
を含むトルエン（２００ml）中のこの粗生成物の溶液を
９５℃で３時間熱した。次に溶媒をエバポレートさせ
た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３
０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製して、Ｎ−
〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシンｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２７】ジメチルホルムアミド（１００ml）中のＮ
−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−シク
ロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，
４．１mmol）の溶液に、塩化４−ピコリル塩酸塩（０．
７４ｇ，４．５mmol）、次いで炭酸カリウム（５．６１
ｇ，４０．７mmol）を加えた。この反応混合物を室温で
４日間撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そして
エチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒を
エバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（エチルアセテート）で精製して、ｔ−ブチル２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−
ピコリル）アミノ〕−２−シクロヘキシルアセテートを
得た。
【０３２８】ｔ−ブチル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕（４−ピコリル）アミノ〕−２−シ
クロヘキシルアセテート（２．０ｇ，４．２mmol）を塩
化メチレン（８０ml）に溶かし、そして−１０℃に冷や
した。塩酸ガスをこの溶液に１０分吹き込んだ。次にこ
の反応混合物をシールし、室温にまで温め、そして一夜
撹拌した。次に溶媒をエバポレートして２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−ピコリ
ル）アミノ〕−２−シクロヘキシル酢酸塩酸塩を得た。
【０３２９】２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスル
ホニル〕（４−ピコリル）アミノ〕−シクロヘキシル酢
酸塩酸塩（１．８ｇ，４．２mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０．６５ｇ，４．８１mmol）、４−
メチル−モルホリン（２．４ml，２４．０４mmol）及び
Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８１
ｇ，１４．４mmol）を塩化メチレン（１００ml）の中に
溶かした。Ｎ−〔ジメチルアミノプロピル〕−Ｎ′−エ
チル−カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ，６．２５mmo
l）を加え、次いでこの反応体を一夜撹拌した。次にこ
の反応体を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒をエバポレートした。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％のメタノール
／塩化メチレン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シ）−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（４−ピコリル）アミノ〕−２−シクロヘキシルア
セトアミドを得た。
【０３３０】（ｂ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−
（２−ピリジル）エチル）アミノ〕−２−シクロヘキシ
ルアセトアミド（ｍ．ｐ．１３１．５−１３４．０℃）
を得た。
【０３３１】最初の２段階は前記した通りに実施した。
下記の通り、アルキル化段階の代りにミツノブの工程を
利用した。
【０３３２】テトラヒドロフラン（５０ml）中のＮ−
〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシン−ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，
５．２５mmol）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン
（４．１３ｇ，１５．７５mmol）及び２−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピリジン（６４６．０mg，５．２５mmo
l）、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（２．２
８ｇ，１３．１mmol）を加えた。この反応混合物を室温
で４８時間撹拌した。この混合物を真空で直接濃縮し
た。粗混合物をシリカゲル（３０％のエチルアセテート
／ヘキサン）のカラムに載せ、ｔ−ブチル２（Ｒ）−
〔Ｎ−〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕−（２−
（２−ピリジル）エチル）アミノ〕−２−シクロヘキシ
ルアセテートを得た。
【０３３３】逐次の段階は（ａ）で説明した通りに実施
した。
【０３３４】（ｃ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（３−
（３−ピリジル）プロピル）アミノ〕−２−シクロヘキ
シルアセトアミド（ｍ．ｐ．１３６．０−１３８℃）
を、ミツノブの工程で３−ピリジンプロパノールを用
い、そして逐次段階を上記の通りに行うことにより調製
した。
【０３３５】（ｄ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（２−
メチルピリド−５−イルメチル）アミノ〕−２−シクロ
ヘキシルアセトアミド（ｍ．ｐ．１５６．５−１５７．
０℃）を、ミツノブの工程で６−メチル−３−ピリジン
メタノール（J.Org.Chem. ５３ ３５１３（１９８８）
の通りに調製）を用い、そして逐次段階を上記の通りに
行うことにより調製した。
【０３３６】（ｅ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（４−
テトラヒドロピランメチル）アミノ〕−２−シクロヘキ
シルアセトアミド（ｍ．ｐ．７５．０−８７．０℃）
を、ミツノブの工程で４−（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロピラン（Okrytiya.Izobret. ８２（１９８５）の
通りに調製）を用い、そして上記の逐次段階を実施する
ことにより調製した。
【０３３７】実施例３２：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−
２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベ
ンジル）アミノ〕−２−（４−Ｎ−メチルピペリジニ
ル）アセトアミド（７３３．０mg，１．４６mmol）を、
エタノール（６７．０ｇ，１４６mmol）を含む塩化メチ
レン（６０ml）の中に溶かし、そして反応体を−１０℃
に冷やした。塩酸ガス（レクチャーボトルから）を１５
分吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にまでゆっ
くりと温め、そして６日間撹拌した。溶媒をエバポレー
ションにより１／３の容量に減らし、そしてエーテルで
粉砕した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを取り出
し、そして真空で乾かして、薄い黄かっ色の固形物とし
てのＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベン
ゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−（４−Ｎ
−メチルピペリジニル）アセトアミド塩酸塩（ｍ．ｐ．
＞１６０℃（dec)）を得た。
【０３３８】出発材料は下記の通りに調製した。２Ｎの
塩酸（１００ml）中のエチル４−ピリジルアセテート
（１１．１７ｇ，６７．６２mmol）の溶液に、酸化プラ
チナ（IV) （２７５mg）を加えた。この混合物をＰａｒ
ｒ添水分解装置の中で５０psi （≒３．４５bar ）の水
素圧で６０時間振盪させた。この反応混合物を飽和水性
炭酸ナトリウムでpH８〜９に塩基性化し、そして塩化メ
チレンで洗った。水性層を真空で濃縮して、４−ピペリ
ジル酢酸ナトリウム（白色固形物）を得た。３：１の水
／ジオキサン（２００ml）中のこの粗生成物（５．０
ｇ，３０．３mmol）に、０℃で、ジオキサン（２５ml）
中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの溶液（６．
３８ｇ，２９．３mmol）を加えた。このくもった反応混
合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。次にこの
混合物を濾過し、０℃に冷やし、そして６Ｎの冷塩酸で
酸性化した（pH＝２−３）。この溶液をエチルアセテー
トで抽出した。合わせた有機層を乾かし（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして溶媒をエバポレートして白色結晶固形物
のＮ−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−酢酸を得た。
【０３３９】テトラヒドロフラン中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−
ピペリジン−４−酢酸（４．６７ｇ，１９．２２mmol）
の溶液に、−７８℃で、トリエチルアミン（２．５３
ｇ，２４．９９mmol）、続いてピバロイルクロリド
（２．５５ｇ，２１．１４mmol）を加えた。得られる白
色スラリーを−７８℃で１５分撹拌した。０℃まで４５
分温め、次いで−７８℃に再び冷やした。別のフラスコ
の中で、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジン（４．０９ｇ，２３．１mmol）をテトラヒドロフ
ラン（５０ml）の中に溶かし、次いでヘキサン（１４．
４ml，２３．０６mmol）中の１Ｍのｎ−ブチルリウチム
を−７８℃で滴下した。この溶液をカヌーレを介して上
記の白色スラリーに−７８℃で加えた。この反応混合物
を−７８℃で１５分撹拌し、次いで２．５時間かけて室
温にまで温めた。この混合物を飽水性炭酸ナトリウムで
クエンチし、そしてテトラヒドロフランを真空でエバポ
レートした。残留水性層を水で希釈し、そしてエチルア
セテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒を真空でエ
バポレートした。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（７５％〜５０％のヘキサン／エチルアセテート）で
精製し、３−〔２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジニ
ル）−１−オキソエチル〕−４（Ｒ）−（ベンジル）−
２−オキサゾリジノンを得た。
【０３４０】テトラヒドロフラン（１７５ml）中の３−
〔２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）−１−オ
キソエチル〕−４（Ｒ）−（ベンジル）−２−オキサゾ
リジノン（７．５４ｇ，１８．７６mmol）の溶液に、−
７８℃で、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリ
ルアミド）の０．５Ｍの溶液（３７．５ml，１８．７６
mmol）を滴下した。−７８℃で２０分撹拌した後、テト
ラヒドロフラン（５５ml）中の予め冷却しておいたトリ
シルアジドの溶液（７．２５ｇ，２３．４mmol）を−７
８℃でカヌーレを介して加えた。この混合物を−７８℃
で１５分撹拌し、次いで酢酸（３．３８ｇ，５６．２８
mmol）を加え、続いて直ちに湯浴に浸すことによって室
温にまで温めた。この反応混合物を室温で１．５時間撹
拌した。テトラヒドロフランを真空のもとで除去し、そ
して得られる残渣を飽和水性炭酸ナトリウムとエチルア
セテートとで分けた。その水性層を取り出し、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）、そして真空で濃
縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０
％〜５０％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製し
て、３−〔２−（Ｒ）−アジド−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ
−４−ピペリジニル）−１−オキソ−エチル〕−４
（Ｒ）−（ベンジル）−２−オキサゾリジノンを得た。
【０３４１】３：１のテトラヒドロフラン／水／２００
ml中の３−〔２−（Ｒ）−アジド−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯ
Ｃ−４−ピペリジニル）−１−オキソ−エチル〕−４
（Ｒ）−（ベンジル）−２−オキサゾリジノン（５．８
４ｇ，１３．１７mmol）の溶液に、３０％の水性過酸化
水素（５．１２ml，５２．６７mmol）、続いて水酸化リ
チウム一水和物（１．１１ｇ，２６．３４mmol）を加え
た。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合
物を亜硫酸ナトリウム（７．１ｇ）で０．℃でクエンチ
した。テトラヒドロフランを真空で除去し、そして残っ
ている水性層を水で更に希釈した。この水性層を次に塩
化メチレンで洗い、そして１Ｎの塩酸で酸性化した。得
られる酸性水性層をエチルアセテートで抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして真空
で濃縮して、粗製２−（Ｒ）−アジド−２−（Ｎ−ｔ−
ＢＯＣ−４−ピペリジニル）酢酸を得た。
【０３４２】メタノール（１００ml）中の塩化錫（II）
（３．１４ｇ，１６．５５mmol）の予め撹拌した溶液に
０℃で、メタノール（２５ml）中の２−（Ｒ）−アジド
−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）酢酸
（２．３５ｇ，８．２７mmol）を滴下した。この反応混
合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温で一夜温めた。
メタノールを真空で除去して粗製Ｒ−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ
−４−ピペリジニル）グリシンを得、これを精製するこ
となく次の反応に直接利用した。上記の反応に由来する
粗生成物を２：１のジオキサン／水（１２０ml）及びト
リエチルアミン（７．５３ｇ，７４．４３mmol）に溶か
し、次いで０℃に冷やした。この混合物に、４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド（２．２２ｇ，１０．７
５mmol）を加え、次いで反応混合物を室温に一夜温め
た。ジオキサンを真空で除去し、そして残渣を希薄水性
炭酸水素ナトリウムとエチルアセテートとで分けた。塩
基性水性層を取り出し、１Ｎの塩酸で酸性化し、そして
エチルアセテートで抽出した。得られるエマルジョンを
セリートパッドに、エチルアセテートで洗いながら通し
た。有機濾液を乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして真空で
濃縮して、２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕アミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ニル）酢酸が粗生成物として得られた。
【０３４３】Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（１．２
２ｇ，６．７３mmol）及び臭化ベンジル（１．１５ｇ，
６．７３mmol）を含むジメチルホルムアミド（６０ml）
中の粗製２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジニ
ル）酢酸（２．８８ｇ）の溶液を室温で３．５時間撹拌
した。これと同じ溶液に臭化ベンジル（１．２６ｇ，
７．４mmol）、次いで炭酸カリウム（６．５ｇ，４７．
１１mmol）も加えた。この反応混合物を週末の間室温で
撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗
い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして真空で濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２
５％のエチルアセテート／ヘキサン）で精製し、ベンジ
ル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕
（ベンジル）アミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピ
ペリジニル）アセテートを得た。
【０３４４】ジクロロメタン（５０ml）中のベンジル２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ニル）アセテート（２．０ｇ，３．３mmol）の溶液を０
℃に冷やし、そして塩酸ガス（レクチャーボトルから）
を１０分吹き込んだ。この反応混合物を室温にまで３０
分かけて温めた。溶媒を真空で除去して、白色発泡体と
してのベンジル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯ
Ｃ−４−ピペリジニル）アセテート塩酸塩を得た。
【０３４５】還流に付して熱したベンジル２（Ｒ）−
〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）ア
ミノ〕−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）ア
セテート塩酸塩（１．２８ｇ，２．３５mmol）の溶液に
ギ酸ナトリウム（４８０．０mg，７．０６mmol）及びホ
ルムアルデヒド（０．５７ml，７．０６mmol）を加え
た。この反応混合物を１０分間還流に付し、次いでホル
ムアルデヒド（０．５７ml，７．０６mmol）を２回に分
けて１０分置きに加えた。この反応混合物を更に３時間
還流に付した。真空でギ酸を除去し、そして残渣を飽和
水性炭酸水素ナトリウムとエチルアセテートとで分け
た。塩基性水性層をエチルアセテートで更に抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、そして真空で濃縮して、粗生成物としてのベ
ンジル２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕（ベンジル）アミノ〕−２−（４−Ｎ−メチルピペ
リジニル）アセテートを得た。３ＮのＨＣｌ（４０ml）
中のこの粗生成物（１．２３ｇ）の溶液を１２０℃で２
日間還流に付した。この混合物を真空で濃縮して粗生成
物としての酸を得た。塩化メチレン（７５ml）中のこの
粗生成物の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．３１２ｇ，２．３１mmol）、４−メチルモルホリ
ン（１．６４ｇ，１６．１７mmol）、Ｏ−ｔ−ブチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（８７０．０mg，６．９３mmo
l）、次いでＮ−〔ジメチルアミノプロピル〕−Ｎ′−
エチルカルボジイミド塩酸塩（５７６．０mg，３．０mm
ol）を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。
この反応物を次に水で希釈し、そして塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし
（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）、そして溶媒をエバポレートした。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜７％の
メタノール／０．５％の水酸化アンモニウムを含む塩化
メチレン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２
（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンスルホニル〕（ベン
ジル）アミノ〕−２−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）
アセトアミドを得た。
【０３４６】実施例３３：２５mgの活性成分、例えばＮ
−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−メトキシベンゼンス
ルホニル〕（３−ピコリル）アミノ〕−３−メチルブタ
ンアミド塩酸塩を含む３０００個のカプセルの製造： 活性成分 ７５．００ｇ ラクトース ７５０．００ｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２（微結晶セルロース） ３００．００ｇ ポリプラスドンＸＬ（ポリビニルピロリドン） ３０．００ｇ 純水 適量 ステアリン酸マグネシウム ９．００ｇ
【０３４７】活性成物を No.３０ハンドスクリーンに通
した。
【０３４８】活性成分、ラクトース、Ａｖｉｃｅｌ Ｐ
Ｈ １０２及びポリプラスドンＸＬをミキサーの中で１
５分間混合した。この混合物を十分量の水（約５００m
l）で顆粒状にし、３５℃のオーブンで一夜乾かし、そ
して No.２０スクリーンに通した。
【０３４９】ステアリン酸マグネシウムを No.２０スク
リーンに通し、この顆粒混合物に加え、そしてこの混合
物をミキサーの中で１５分混合した。この混合物を No.
０のバードゼラチンカプセルに封入し、各カプセルが２
５mgの活性成分に相当する量の混合物を含むようにし
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ 7431−4Ｃ 31/42 ＡＥＤ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＤＴ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＣＬ 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ 31/535 ＡＤＹ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/29 7419−4Ｈ 311/42 7419−4Ｈ 323/59 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 8217−4Ｃ 211/28 9165−4Ｃ 211/34 9165−4Ｃ 211/66 9165−4Ｃ 211/96 9165−4Ｃ 213/42 215/12 231/12 231/14 233/64 １０５ 233/68 233/84 257/04 7433−4Ｃ 261/10 277/06 277/30 277/36 295/12 295/14 309/04 9360−4Ｃ 317/58 317/60 333/34 335/02 401/06 ２１１ 7602−4Ｃ 413/06 ２１１ 7602−4Ｃ 521/00 8314−4Ｃ (72)発明者 デビッド トーマス パーカー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07039，リビングストン，イースト ノー スフィールド ロード 291

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉの化合物 【化１】 （（ａ）式中、 Ａｒは炭素環式又は複素環式アリール；Ｒは水素、低級
    アルキル、炭素環式アリール−低級アルキル、炭素環式
    アリール、複素環式アリール、ビアリール、ビアリール
    −低級アルキル、複素環式アリール−低級アルキル、モ
    ノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −
    シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級ア
    ルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロ
    アルキル、〔（オキサもしくはチア）−Ｃ3 −Ｃ 6 −シ
    クロアルキル〕−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
    キル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−
    低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニルも
    しくはスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、モノ−
    もしくはジ−低級アルキルアミノ）−低級アルキル、ア
    シルアミノ−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペ
    ラジノ又はＮ−炭素環式もしくは複素環式アリール−低
    級アルキルピペラジノ）−低級アルキル、又は（モルホ
    リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペ
    リジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）−低級ア
    ルキルであり；Ｒ1 は水素、低級アルキル、炭素環式ア
    リール−低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式ア
    リール、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素
    環式アリール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハ
    ロ低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −
    Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低
    級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコ
    キシ−低級アルキル、（炭素環式もしくは複素環式アリ
    ール）−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル
    −（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級ア
    ルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
    ミノ）−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジ
    ノ又はＮ−炭素環式もしくは複素環式アリール−低級ア
    ルキルピペラジノ）−低級アルキル、（モルホリノ、チ
    オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルも
    しくはＮ−低級アルキルピペリジル）−低級アルキル、
    アシルアミノ−低級アルキル、ピペリジル又はＮ−低級
    アルキルピペリジルであり；Ｒ2 は水素又は低級アルキ
    ルであるか；あるいは（ｂ）式中、Ｒ及びＲ1 はそれら
    が付加されている鎖と一緒になって１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−イソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジ
    ン、チアゾリジン又はピロリン環を形成しており（それ
    ぞれは未置換であるか、又は低級アルキルにより置換さ
    れている）；そしてＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義した意
    味を有しているか；あるいは（ｃ）式中、Ｒ1 及びＲ2
    はそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、未
    置換であるかもしくは低級アルキルにより置換されてい
    るＣ3 −Ｃ7 −シクロアルカン；オキサ−シクロヘキサ
    ン、チア−シクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピ
    ペリジン；又はアシル、低級アルキル、炭素環式もしく
    は複素環式アリール−低級アルキル、（カルボキシ、エ
    ステル化もしくはアミド化カルボキシ）−低級アルキル
    もしくは低級アルキルスルホニルにより窒素原子上で置
    換されているピペリジンであり；そしてＡｒ及びＲ2 は
    （ａ）で定義した意味を有する）、 その薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導体；又はそ
    の薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 次式Ｉａ 【化２】 （式中、Ｘは未置換であるかそれぞれ低級アルキルによ
    って置換されているメチレンもしくは１，２−エチレン
    を表わすか、又はＸは酸素、硫黄もしくは１，２−フェ
    ニレンを表わし；Ａｒ及びＲ2 は請求項１に記載の意味
    を有する）の請求項１に記載の化合物；又はその薬理学
    的に許容されるプロドラッグ誘導体；又はその薬理学的
    に許容される塩。
  3. 【請求項３】 次式IIｂ 【化３】 （式中、Ｙは直結合(direct bond) 、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖ア
    ルキレンであって、低級アルキル、ＣＨ2 ＯＣＨ2 ，Ｃ
    Ｈ2 ＳＣＨ2 、１，２−フェニレン、ＣＨ2 −１，２−
    フェニレン又はＣＨ2 Ｎ（Ｒ6 ）−ＣＨ2 により任意的
    に置換されたもの（ここでＲ6 は水素、低級アルカノイ
    ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、アロ
    イル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、低級アル
    キル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキ
    ル、（カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボ
    キシ）−低級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表
    わす）を表わし；Ａｒ及びＲは請求項１に記載の意味を
    有する）；の請求項１に記載の化合物；その薬理学的に
    許容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許
    容される塩。
  4. 【請求項４】 次式Ｉｃ 【化４】 （式中、Ｙ′は酸素、硫黄、直結合、メチレンである
    か、もしくは低級アルキルにより置換されているメチレ
    ン、又はＮＲ6 を表わし；Ｒ6 は水素、低級アルカノイ
    ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、炭素
    環式アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素
    環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、（カル
    ボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ）−低
    級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表わし；Ａｒ
    及びＲは請求項１に記載の意味を有する）の請求項３に
    記載の化合物；又はその薬理学的に許容されるプロドラ
    ッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 （ａ）Ａｒが未置換のフェニルである
    か、又はＣ1 −Ｃ10−アルコキシ、ヒドロキシ；フェニ
    ル−低級アルコキシ（ここでこのフェニルは未置換であ
    るか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンも
    しくはトリフルオロメチルにより置換されている）；複
    素環式アリール−低級アルコキシ（ここでこの複素環式
    アリールは、ピリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、
    チアゾリル、チエニル、イミダゾリル及びキノリニルよ
    り選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級アルキ
    ルもしくはハロゲンによってモノ−もしくはジ−置換さ
    れている）；Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルコ
    キシ、（低級アルキル、フェニル−低級アルキルもしく
    はＣ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル）−チ
    オ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、
    低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    低級アルキル−（スルフィニルもしくはスルホニル）、
    アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノによ
    り、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −アルキ
    レンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3−アルキレン
    により、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニ
    ルであるか；又はＡｒがチエニル、イソオキサゾリルも
    しくはチアゾリル（それぞれは未置換であるか、又は低
    級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換されている）
    であり；Ｒが水素、低級アルキル、フェニル−低級アル
    キル（ここでフェニルは未置換であるか、又は低級アル
    キル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ
    メチルにより置換されている）；未置換であるか、又は
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキ
    ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキ
    ル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、又
    は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −アルキレンジ
    オキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレンによ
    り、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルで
    あるか；又は複素環式アリール基（これはピリジル、テ
    トラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、イ
    ミダゾリル及びキノリニルより選ばれ、それぞれは未置
    換であるか、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより
    モノ−又はジ−置換されている）；未置換であるか、又
    は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
    オロメチルもしくはシアノにより置換されているビフェ
    ニリル；ビフェニリル−低級アルキル（ここでこのビフ
    ェニリルは未置換であるか、又は低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシア
    ノにより置換されている）；（ピリジル、チエニル、キ
    ノリニルもしくはチアゾリル）−低級アルキル、トリフ
    ルオロメチル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ
    7 −シクロアルキル−低級アルキル、（オキサもしくは
    チア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもし
    くはチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロアルキル〕−低級アル
    キル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
    キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
    低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニ
    ル）−低級アルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低
    級アルキルアミノ）−低級アルキル、低級アルカノイル
    アミノ−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジ
    ノもしくはＮ−フェニル−低級アルキルピペラジノ）−
    低級アルキル又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アル
    キルピペリジル）−低級アルキルであり；Ｒ1 が水素、
    低級アルキル；フェニル−低級アルキル（ここでフェニ
    ルは未置換であるか、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又は隣接し合う
    炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2 −アルキレンジオキシもしく
    はオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −アルキレンにより置換されてい
    る）；未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換
    されているフェニル；ピリジル、チエニル、ビフェニリ
    ル、ビフェニリル−低級アルキル；複素環式アリール−
    低級アルキル（ここで複素環式アリールはチアゾリル、
    ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル及びテトラゾリル
    より選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級アル
    キルにより置換されている）；トリフルオロメチル、Ｃ
    3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキ
    ル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
    ルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低
    級アルキル、（フェニルもしくはピリジル）−低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフ
    ィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、（アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ）−低級ア
    ルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノもしくはＮ−
    フェニル−低級アルキルピペラジノ）−低級アルキル、
    （モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）
    −低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ル；Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキル（ここでＲ3 は（ジ
    −低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ
    もしくはＮ−アルキルピペリジル）−低級アルキルを表
    わす）；ピペリジル又はＮ−低級アルキルピペリジルで
    あり；Ｒ2 が水素又は低級アルキルであるか；あるいは
    （ｂ）Ｒ及びＲ1 が、それらが付加されている鎖と一緒
    になって１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
    ン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又はピ
    ロリン環を形成しており（それぞれは未置換であるか、
    又は低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されてい
    る）；そしてＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義した意味を有
    しているか；あるいは（ｃ）Ｒ1 及びＲ2 がそれらが付
    加されている炭素原子と一緒になって、未置換であるか
    もしくは低級アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ7
    −シクロアルカン；オキサ−シクロヘキサン、チア−シ
    クロヘキサン、インダン、テトラリン及びピペリジン
    （これは未置換であるか、又は窒素上で、低級アルカノ
    イル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、低
    級アルコキシカルボニル、（モルホリノ、チオモルホリ
    ノもしくはピペリジノ）−カルボニル、低級アルキル、
    （フェニルもしくはピリジル）−低級アルキル、（カル
    ボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキル又は低
    級アルキルスルホニルにより置換されている）より選ば
    れる環系を形成しており；そしてＡｒ及びＲは（ａ）で
    定義した意味を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合
    物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
    体、又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 （ａ）Ａｒが未置換のフェニルである
    か、又はＣ1 −Ｃ7 −アルコキシ、ヒドロキシ、フェニ
    ル−低級アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低
    級アルコキシ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、
    ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、低級アルキル−（スルフィニルもしくはスル
    ホニル）、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
    ミノにより、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −Ｃ2
    −アルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3 −ア
    ルキレンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
    るフェニルであるか；又はＡｒがチエニル、イソオキサ
    ゾリルもしくはチアゾリル（それぞれは未置換である
    か、又は低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換さ
    れている）であり；Ｒが水素、低級アルキル、フェニル
    −低級アルキル、未置換であるか、又は低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオ
    ロメチルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ1 −
    Ｃ2 −アルキレンジオキシもしくはオキシ−Ｃ2 −Ｃ3
    −アルキレンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換され
    ているフェニルであるか；又は複素環式アリール基（こ
    れはピリジル、チアゾリル及びキノリニルより選ばれ、
    それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルによりモ
    ノ−又はジ−置換されている）；ビフェニリル；ビフェ
    ニリル−低級アルキル、（ピリジルもしくはチエニル）
    −低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3 −Ｃ 7 −シ
    クロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アル
    キル、（オキサもしくはチア）−Ｃ3 −Ｃ6 −シクロア
    ルキル、〔（オキサもしくはチア）−Ｃ3−Ｃ6 −シク
    ロアルキル〕−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノもしくはＮ−フェ
    ニル−低級アルキルピペラジノ）−低級アルキル又は
    （モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
    ノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アルキルピペリジル）
    −低級アルキルであり；Ｒ1 が水素、低級アルキル；フ
    ェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置換である
    か、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、Ｃ
    1 −Ｃ2 −アルキレンジオキシにより置換されてい
    る）、ビフェニリル−低級アルキル；複素環式アリール
    −低級アルキル（ここで複素環式アリールはチアゾリ
    ル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル及びテトラゾ
    リルより選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級
    アルキルにより置換されている）、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキ
    ル、ヒドロキシ−低級アルキル、（フェニルもしくはピ
    リジル）−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキ
    ル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級
    アルキル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
    アミノ）−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラ
    ジノもしくはＮ−フェニル−低級アルキルピペラジノ）
    −低級アルキル、（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはＮ−低級アル
    キルピペリジル）−低級アルキル、低級アルカノイルア
    ミノ−低級アルキル；Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキル
    （ここでＲ3 は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級ア
    ルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノもしくはＮ−アルキルピペリジル）
    −低級アルキルを表わす）；ピペリジル又はＮ−低級ア
    ルキルピペリジルであり；Ｒ2 が水素又は低級アルキル
    であるか；あるいは（ｂ）Ｒ及びＲ1 が、それらが付加
    されている鎖と一緒になってチアゾリジン又はピロリン
    環を形成しており（それぞれは未置換であるか、又は低
    級アルキルによりモノ−又はジ−置換されている）；そ
    してＡｒ及びＲ2 は（ａ）で定義した意味を有している
    か；あるいは（ｃ）Ｒ1 及びＲ2 がそれらが付加されて
    いる炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは
    低級アルキルにより置換されているＣ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルカン；オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキ
    サン及びピペリジン（これは未置換であるか、又は窒素
    上で、低級アルカノイル、ジ−低級アルキルアミノ−低
    級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、（モルホ
    リノ、チオモルホリノもしくはピペリジノ）−カルボニ
    ル、低級アルキル、（フェニルもしくはピリジル）−低
    級アルキル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級ア
    ルキルアミノカルボニル）−低級アルキル又は低級アル
    キルスルホニルにより置換されている）より選ばれる環
    系を形成しており；そしてＡｒ及びＲは（ａ）で定義し
    た意味を有する、 請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許
    容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容
    される塩。
  7. 【請求項７】 次式II 【化５】 （式中、 Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
    キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
    ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
    級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルキル−低級アルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ
    3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもしくはチア）
    −Ｃ3 −Ｃ 6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
    ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
    低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−（チ
    オ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキ
    ル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
    ノ）−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
    （Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ又はＮ−炭素環式もし
    くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ）−低
    級アルキル、又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノもしくはＮ−低級アルキルピペリジ
    ル）−低級アルキルであり；Ｒ1 は水素、低級アルキ
    ル、炭素環式アリール−低級アルキル、炭素環式アリー
    ル、複素環式アリール、ビアリール、ビアリール−低級
    アルキル、複素環式アリール−低級アルキル、モノ−も
    しくはポリ−ハロ低級アルキル、Ｃ5 −Ｃ7 −シクロア
    ルキル、Ｃ5 −Ｃ7 −シクロアルキル−低級アルキル、
    ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−
    （チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アル
    キル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
    ノ）−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ
    又はＮ−炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アル
    キルピペラジノ）−低級アルキル、（モルホリノ、チオ
    モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもし
    くはＮ−低級アルキルピペリジル）−低級アルキル、ピ
    ペリジル、Ｎ−低級アルキルピペリジル、又はＲ3 −Ｃ
    Ｏ3 Ｎ−低級アルキルで表わされるアシルアミノ−低級
    アルキルであり；Ｒ2 は水素であり、 Ｒ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキルにおけるＲ3 は低級アル
    キル、炭素環式もしくは複素環式アリール、ジ−低級ア
    ルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリ
    ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎアル
    キルピペリジル又は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低
    級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
    ピペリジノ、ピロリジノ、ピリジルもしくはＮ−低級ア
    ルキルピペリジル）−低級アルキルであり；Ｒ4 は水
    素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、炭素環式もしくは複
    素環式アリール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ又
    は炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルチ
    オ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、ニトロ又はシアノ
    であり；Ｒ5 は水素、低級アルキル又はハロゲンであ
    り；あるいはＲ4 及びＲ5 は隣接し合う炭素原子上で一
    緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、オキ
    シエチレン又はオキシプロピレンを表わす）の請求項１
    に記載の化合物；又はその薬理学的に許容されるプロド
    ラッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 次式II 【化６】 （式中、 Ｒ及びＲ1 はそれらが付加されている鎖と一緒になって
    １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリ
    ジン、チアゾリジン又はピロリン環を形成し；Ｒ2 は水
    素であり；Ｒ4 は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
    炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシ、
    低級アルキルチオもしくは炭素環式もしくは複素環式ア
    リール−低級アルキルチオ、低級アルキルオキシ−低級
    アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
    キル、ニトロ又はシアノであり；Ｒ5 は水素、低級アル
    キル又はハロゲンであり；あるいはＲ4 及びＲ5 は隣接
    し合う炭素原子上でメチレンジオキシ、エチレンジオキ
    シ、オキシエチレン又はオキシプロピレンを表わす）の
    請求項１に記載の化合物；その薬理学的に許容されてい
    るプロドラッグ誘導体；又はその薬理学的に許容されて
    いる塩。
  9. 【請求項９】 次式II 【化７】 （式中、 Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
    キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
    ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
    級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
    ル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ7 −シクロ
    アルキル−低級アルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ
    3 −Ｃ6 −シクロアルキル、〔（オキサもしくはチア）
    −Ｃ3 −Ｃ 6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
    ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
    低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−（チ
    オ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキ
    ル、（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
    ノ）−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
    （Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ又はＮ−炭素環式もし
    くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ）−低
    級アルキル、又は（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
    リジノ、ピロリジノもしくはＮ−低級アルキルピペリジ
    ル）−低級アルキルであり；Ｒ1 及びＲ2 はそれらが付
    加されている炭素原子と一緒になって、シクロヘキサ
    ン、シクロペンタン、オキサシクロヘキサン、チアシク
    ロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジン、又は
    ピペリジンであって窒素原子上でアシル、低級アルキ
    ル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル
    又は低級アルキルスルホニルにより置換されているもの
    より選ばれる環系を形成しており；Ｒ4 は水素、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、炭素環式もしくは複素環式アリ
    ール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ又は炭素環式
    もしくは複素環式アリール−低級アルキルチオ、低級ア
    ルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、低級アルキル、ニトロ又はシアノであり；Ｒ
    5 は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；あるいは
    Ｒ4 及びＲ5 は隣接し合う炭素原子上で一緒になってメ
    チレンジオキシ、エチレンジオキシ、オキシエチレン又
    はオキシプロピレンを表わす）の請求項１に記載の化合
    物；又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
    体；又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 次式III 【化８】 （式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ5
    −Ｃ7 −シクロアルキル、（オキサもしくはチア）−Ｃ
    4 −Ｃ5 −シクロアルキル、ビアリール、炭素環式単環
    アリール又は複素環式単環アリールを表わし；Ｒ1 は水
    素、低級アルキル、Ｃ5 −Ｃ7 −シクロアルキル、単環
    の炭素環式アリール、炭素環式アリール−低級アルキ
    ル、複素環式アリール−低級アルキル、低級アルコキシ
    −低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル
    もしくはスルホニル）−低級アルキル、ジ−低級アルキ
    ルアミノ−低級アルキル、（Ｎ−低級アルキルピペラジ
    ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノもしくは
    ピロリジノ）−低級アルキル又はＲ3 −ＣＯＮＨ−低級
    アルキルを表わし；Ｒ3 は低級アルキル、炭素環式アリ
    ール、複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ
    −低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
    ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペリジ
    ル、又は（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
    ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
    ノ、ピロリジノもしくはＮ−アルキルピペリジル）−低
    級アルキルを表わし；Ｒ4 は低級アルコキシ又は炭素環
    式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシを表わ
    す）；の請求項１に記載の化合物；又はその薬理学的に
    許容されるプロドラッグ誘導体；又はその薬理学的に許
    容される塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒが、テトラゾリル、トリアゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル及びピリジル（それぞれは未
    置換であるか、又は低級アルキルにより置換されてい
    る）より選ばれる複素環式単環アリールを表わすか；又
    はＲがフェニルを表わすか、又は低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより
    置換されているフェニルを表わし；Ｒ1 が低級アルキ
    ル、シクロヘキシル又はＲ3 −ＣＯＮＨ−低級アルキル
    （ここでＲ3 は、（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級
    アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノもしくはＮ−アルキルピペリジ
    ル）−低級アルキルを表わす）を表わし；そしてＲ4 が
    低級アルコキシ又はフェニル−低級アルコキシを表わ
    す；請求項１０に記載の式III の化合物；又はその薬理
    学的に許容されるプロドラッグ誘導体；又はその薬理学
    的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒが２−，３−もしくは４−ピリジル
    又はフェニルを表わし；Ｒ1 がＣ1 −Ｃ4 −アルキル、
    シクロヘキシル又はＲ3 −ＣＯＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 −アル
    キル（ここでＲ3 はジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ−
    Ｃ1 −Ｃ4 −低級アルキルを表わす）を表わし；そして
    Ｒ4 が低級アルコキシを表わす、請求項１０に記載の式
    III の化合物；又はその薬理学的に許容されるプロドラ
    ッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒが３−ピリジル又は４−ピリジルを
    表わし；Ｒ1 がイソプロピル又はシクロヘキシルを表わ
    し；Ｒ4 が低級アルコキシを表わす、請求項１０に記載
    の式III の化合物；又はその薬理学的に許容されるプロ
    ドラッグ誘導体；又はその薬理学的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 が付加されている不斉炭素が
    （Ｒ）−配位で認められる、請求項１〜１３のいづれか
    １項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
    メトキシベンゼン−スルホニル〕（３−ピコリル）アミ
    ノ〕３−メチルブタンアミドである請求項１に記載の化
    合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
    体、又はその薬理学的に許容される塩。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
    メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミ
    ノ〕３−メチルブタンアミドである請求項１に記載の化
    合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
    メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミ
    ノ〕−２−シクロヘキシルアセトアミドである請求項１
    に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
    メトキシベンゼンスルホニル〕（３−ピコリル）アミ
    ノ〕−４−メチルペンタンアミドである請求項１に記載
    の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔〔４−
    メトキシベンゼンスルホニル〕（ベンジル）アミノ〕−
    ６−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ヘキサン
    アミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物又はその薬
    理学的に許容される塩。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１９のいづれか１項に記載
    の化合物及び薬理学的に許容される担体を含んで成る薬
    理学的組成物。
  21. 【請求項２１】 動物又はヒトの身体の治療的処置のた
    めに利用するための請求項１〜１９のいづれか１項に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ストロメリシン又はコラゲナーゼ依存
    症の処置に利用するための請求項１〜１９のいづれか１
    項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造
    方法であって、次式IVのカルボン酸 【化９】 又はその反応性官能誘導体（ここでＲ，Ｒ1 ，Ｒ2 及び
    Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）を、任意的に保
    護形態にある次式Ｖのヒドロキシルアミン ＮＨ2 −ＯＨ （Ｖ） 又はその塩と縮合させ、そして必要ならば、任意の妨害
    性反応基を一時的に保護しておき、次いで得られる本発
    明の化合物を遊離させる；そして所望又は必要ならば、
    得られる本発明の化合物を本発明の別の化合物へと変換
    せしめる、及び／又は、所望するならば、得られる遊離
    化合物を塩へと、もしくは得られる塩を遊離化合物もし
    くは別の塩へと変換せしめる、及び／又は獲得できた異
    性体もしくはラセミ体の混合物を個別の異性体もしくは
    ラセミ体に分離せしめる；及び／又は所望するならば、
    ラセミ体を光学的対掌体へと分解せしめること、を含ん
    で成る方法。
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