JPH06263702A

JPH06263702A - カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH06263702A
Application number: JP32863391A
Authority: JP
Inventors: Koichi Shudo; 紘一首藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-12-12
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1994-09-20
Also published as: TW216417B

Abstract

(57)【要約】〔構成〕下記の一般式で示されるカルボン酸誘導体（式
中、R¹、R²、R³は水素原子又はアルキル基を示し、R¹、
R²、R³が同時に水素原子を示すことはなく、R¹及びR²が
一緒になって環を形成してもよい。R⁴は水素原子または
アルキル基を示し、Ｘは窒素原子またはC-OHを示し、Ａ
は-CO-NH- または-NH-CO- を示す）【化１】例えば、5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−２−
カルボン酸、2-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバモイ
ル）安息香酸等が例示される。〔効果〕レチノイン酸様の生物活性を有するので、ビタ
ミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、白血病、癌、及び免
疫性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸誘導体に関
し、さらに詳しくは、レチノイン酸様の生物活性を有す
るカルボン酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、ビタ
ミンＡの活性代謝産物として考えられている物質であ
り、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成
熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維
持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。臨
床的には、レチノイン酸は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組
織の角化症、白血病やある種の癌の治療に有用であるこ
とが見出されている。これまでに合成された種々のビタ
ミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭
61-76440号公報記載の安息香酸誘導体も同様な生物活性
を有することが見出されている。レチノイン酸を含め、
レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物はレ
チノイドと呼ばれるが、これまでに知られた化合物は上
記の刊行物に記載された化合物のように安息香酸誘導体
であり、ピリジンカルボン酸は知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者は、有用なレチノイドを探索するう
ち、下記の一般式：

【０００４】

【化２】

【０００５】で示されるカルボン酸誘導体が、極めて強
いレチノイン酸様の生物活性を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。上記の一般式において、R¹、
R²、R³は水素原子又はアルキル基を示す。これらの置換
基において、アルキル基は、例えば炭素数１ないし１
２、好ましくは炭素数２ないし８、特に好ましくは炭素
数２ないし６の直鎖又は分枝したアルキル基であり、具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、
アダマンチル基等を挙げることができる。これらの置換
基は、R¹、R²、R³が同時に水素原子を示すことはなく、
任意の二置換基又は全ての置換基がアルキル基である場
合には、それぞれが異なったアルキル基であってもよ
い。また、R¹及びR²が一緒になって環を形成してもよ
く、これらの環は、１または２以上のアルキル基でさら
に置換されていてもよい。環を形成する場合には、形成
される環が５ないし７員環、特には６員環であることが
好ましく、これらの環に置換するアルキル基としては、
メチル基が好ましい。環を形成する場合の具体例として
は、これらの置換基とフェニル基とが、5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル基を
形成する場合を挙げることができる。

【０００６】R⁴は水素原子又はアルキル基を示し、アル
キル基としては、例えば炭素数１ないし６、好ましくは
炭素数１ないし４のアルキル基を挙げることができる。
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基
を挙げることができるが、メチル基またはエチル基であ
ることが特に好ましい。

【０００７】さらに上記の一般式において、Ｘは窒素原
子またはC-OHを示し、Ａは-CO-NH-または-NH-CO- を示
す。Ｘを含んだ環は芳香環を形成し、該芳香環において
置換基Ａ又は置換基-CO₂R⁴は、それぞれＸに対してオル
ト、メタ、若しくはパラの任意の位置に置換していても
よい。具体例を挙げて示せば、Ｘが窒素原子を示しＡが
-NH-CO- を示す場合には、該芳香環は5-カルバモイルピ
リジン-2−カルボン酸又はそのエステル、あるいは6-カ
ルバモイルピリジン-3−カルボン酸又はそのエステル等
を形成することができ、また、ＸがC-OHを示しＡが-NH-
CO- を示す場合には、該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カル
バモイル安息香酸またはそのエステル等を形成すること
ができ、ＸがC-OHを示しＡが-CO-NH- を示す場合には、
該芳香環は3-ヒドロキシ-4−カルボキサミド−安息香酸
またはそのエステル等を形成することができる。

【０００８】本発明の化合物の例としては、例えば、5-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−２−ナフタレ
ニルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸；5-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8−トリメチル−２−ナフタ
レニルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸；5-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−
ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン
酸；5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニルカルボキサミド）ピリジン−２−カ
ルボン酸；5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−２
−カルボン酸メチル；5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−4-メチル−２−ナフタレニルカル
バモイル）ピリジン−２−カルボン酸；6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8−ジメチル−２−ナフタレニルカルバモ
イル）ピリジン−３−カルボン酸；6-(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカル
バモイル）ピリジン−３−カルボン酸；6-(5,6,7,8−テ
トラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル
カルバモイル）ピリジン−３−カルボン酸メチル；6-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−
ナフタレニルカルボキサミド）ピリジン−３−カルボン
酸；6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフタレニルカルボキサミド）ピリジン−３−カ
ルボン酸メチル；6-(3,4−ジ−イソプロピルフェニルカ
ルバモイル）ピリジン−３−カルボン酸；6-(3,4−ジ−
イソプロピルフェニルカルバモイル）ピリジン−２−カ
ルボン酸；6-(3,5−ジ−t-ブチルフェニルカルバモイ
ル）ピリジン−３−カルボン酸；3-ヒドロキシ−4-(5,
6,7,8−テトラヒドロ-8,8−ジメチル−２−ナフタレニ
ルカルバモイル）安息香酸；3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
ニルカルバモイル）安息香酸；3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,8,8,8−テトラメチル−２−ナフ
タレニルカルボキサミド）安息香酸；3-ヒドロキシ−4-
(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−
ナフタレニルカルボキサミド）安息香酸メチル；及び3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸メ
チルを挙げることができるが、これらに限定されること
はない。

【０００９】本発明のカルボン酸誘導体は、例えば、ピ
リジンジカルボン酸のモノエステル体にチオニルクロリ
ドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナフ
チルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを加
水分解する方法や、ヒドロキシベンゼンジカルボン酸
（ヒドロキシフタル酸、ヒドロキシイソフタル酸、ヒド
ロキシテレフタル酸）のモノエステル体にチオニルクロ
リドを作用させた後、アニリン誘導体やテトラヒドロナ
フチルアミン誘導体を作用させ、必要によりエステルを
加水分解する方法により製造することができる。この際
に、アニリン誘導体として3,4-ジイソプロピルアニリ
ン、3,5-ジターシャリーブチルアニリン、3-ターシャリ
ーブチルアニリン等を、テトラヒドロナフチルアミン誘
導体として、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルアミン等を好適に使用することがで
きる。また、カルボキサミド誘導体を製造する場合に
は、アミノピリジンカルボン酸やアミノヒドロキシ安息
香酸エステル等を酸クロリドと反応させればよい。酸ク
ロリドとしては、ジイソプロピル安息香酸クロリドや5,
6,7,8-テトラヒドロ−5,5,8,8-テトラメチル−２−ナフ
タリンカルボン酸クロリド等を使用すればよい。

【００１０】

【発明の効果】本発明のカルボン酸誘導体は、レチノイ
ン酸様の生物活性を有するので、ビタミンＡ欠乏症、上
皮組織の角化症、白血病、癌、及び免疫性疾患の治療に
有用である。

【００１１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。実施例１ 5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−２
−カルボン酸ピリジン-2,5−ジカルボン酸の２−カルボン酸メチルエ
ステル（139mg)を５mlの乾燥ベンゼンに溶かし、１mlの
チオニルクロリドを加えて１時間還流した。溶媒と過剰
のチオニルクロリドを減圧で留去して残渣を乾燥させ
た。残渣にあらためて５mlの乾燥ベンゼンを加えて溶解
し、この溶液に５mlのベンゼンと１mlのピリジンの混合
物に溶解した５,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチルアミン（156mg)を加え、室温で一
夜放置した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥の後に溶媒を留去して5-(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバ
モイル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た（218m
g 、収率78％）。メタノールから再結晶すると融点２０
７−２０８℃の針状晶が得られた。

【００１２】上記のメチルエステル体(74.4mg)をエタノ
ール性苛性ソーダー（２Ｎ）で処理した後に中和し、定
量的に5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−２−カ
ルボン酸を得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て、融点２００−２０１℃のプリズム晶を得た(69.5mg
、収率97％）。元素分析（C₂₁H₂₄N₂O₃・H₂O)：計算値 C:68.09%; H:7.0
7; N:7.56% 実測値 C:68.07%; H:7.12; N:7.47% 実施例２ 6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン−３
−カルボン酸ピリジン-2,5−ジカルボン酸５−カルボン酸メチルエ
ステルを用いて、実施例１と全く同様にして、6-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
タレニルカルバモイル）ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルを針状晶として得た（融点１７６〜１７７
℃、収率36％）。

【００１３】上記のメチルエステル体をエタノール性苛
性ソーダー（２Ｎ）で処理した後に中和し、6-(5,6,7,8
−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
ニルカルバモイル）ピリジン−３−カルボン酸を８３％
の収率で得た。酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して
融点２０5.５−２０７℃の針状晶を得た。元素分析(C₂₁H₂₄N₂O₃)：計算値 C:71.57%; H:6.86; N:
7.95% 実測値 C:71.50%;H:6.70; N:7.69% 実施例３ 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバモイ
ル）安息香酸 2-アミノ−テレフタル酸ジメチルエステルのジアゾニウ
ム塩から2-ヒドロキシ−テレフタル酸を製造し、さらに
メタノール−硫酸を用いてモノメチル化して、原料とな
る2-ヒドロキシ−テレフタル酸 4-カルボン酸メチルエ
ステルを製造した。この4-カルボン酸メチルエステル体
(417mg) を３０mlの酢酸エチルに溶解し、4-ジメチルア
ミノピリジン(51mg)を加えた。この溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド(442mg、１当量）の酢酸エチル（１
０ml）溶液を加え、続いて5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルアミン(454mg）の酢
酸エチル溶液を加えた。一夜放置した後に、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、2N HCl、水、1N NaHCO₃で洗浄し
た後に乾燥して溶媒を留去した。少量のシリカゲルを用
いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-ヒ
ドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸メチ
ルエステルを得た(281mg、収率35％）。メチレンクロリ
ド−n-ヘキサンから再結晶して得た針状晶の融点は２０
０℃であった。

【００１４】上記のメチルエステル体(64.0mg)をエタノ
ール性苛性ソーダー（２Ｎ）で処理した後に中和し、3-
ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸を
得た(52.5mg 、収率８５％）。メチレンクロリド−メタ
ノールから再結晶して融点２８６−２８７℃の針状晶を
得た。元素分析(C₂₂H₂₅NO₄) ：計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.62%;H:6.88; N:3.71% 実施例４ 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ-
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルボキサ
ミド）安息香酸 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フタレンカルボン酸(998mg) と過剰のチオニルクロリド
とを反応させて得た酸クロリドを乾燥ベンゼン(30ml)に
溶解し、4-アミノ-3−オキシ安息香酸メチル(674mg) を
加えて１時間加熱還流した。水を加えて酢酸エチルで抽
出し、融点２４９−２５１℃の3-ヒドロキシ−4-(5,6,
7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
タレニルカルボキサミド）安息香酸メチルを得た(589m
g、収率38％) 。

【００１５】上記のエステル体(120mg) を2N−NaOHで加
水分解して、3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒドロ
-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルボキサ
ミド）安息香酸を定量的に得た（メタノールから再結
晶：融点３００℃以上）。元素分析(C₂₂H₂₅NO₄) ：計算値 C:71.91%; H:6.85; N:
3.81% 実測値 C:71.68%;H:6.80; N:3.72% 試験例上記の実施例の化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性
白血病細胞株HL−60を用い、特開昭61-76440号公報に記
載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形
態観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還
元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイ
ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の
方法である。対照としてレチノイン酸を用い、半数の細
胞に分化誘導を引き起こす濃度を求めた。結果を以下の
表１に示す。

【００１６】

【表１】ＨＬ−６０の分化誘導活性化合物ＥＤ₅₀（Ｍ）レチノイン酸 2.４ × １０^-9 実施例１の化合物 4.０ × １０^-8 実施例２の化合物 2.２ × １０^-10 実施例３の化合物 4.１ × １０^-10 実施例４の化合物 6.５ × １０^-9

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＶ 7431−4ＣＣ０７Ｃ 233/64 7106−4Ｈ 235/56 7106−4ＨＣ０７Ｄ 213/79 213/81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式で示されるカルボン酸誘導
体。【化１】（式中、R¹、R²、R³は水素原子又はアルキル基を示し、
R¹、R²、R³が同時に水素原子を示すことはなく、R¹及び
R²が一緒になって環を形成してもよい。R⁴は水素原子ま
たはアルキル基を示し、Ｘは窒素原子またはC-OHを示
し、Ａは-CO-NH- または-NH-CO- を示す。）
【請求項２】 5-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン
−２−カルボン酸である請求項１記載のカルボン酸誘導
体。
【請求項３】 6-(5,6,7,8−テトラヒドロ-5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）ピリジン
−３−カルボン酸である請求項１記載のカルボン酸誘導
体。
【請求項４】 3-ヒドロキシ−4-(5,6,7,8−テトラヒド
ロ-5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバモ
イル）安息香酸である請求項１記載の安息香酸誘導体。