JPH0358973A - Ｎ，ｎ′―ビス（アルコキシアルキル）―ピリジン―２，４―ジカルボン酸ジアミド類 - Google Patents

Ｎ，ｎ′―ビス（アルコキシアルキル）―ピリジン―２，４―ジカルボン酸ジアミド類

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JPH0358973A
JPH0358973A JP2189620A JP18962090A JPH0358973A JP H0358973 A JPH0358973 A JP H0358973A JP 2189620 A JP2189620 A JP 2189620A JP 18962090 A JP18962090 A JP 18962090A JP H0358973 A JPH0358973 A JP H0358973A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異性のヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによってコラーゲンの生合
成を極めて選択的に阻止する。該反応の進行中、蛋白質
結合された７０リンまたはリジンはプロリンヒドロキシ
ラーゼまたはリジンヒドロキシラーゼの各酵素によって
ヒドロキシル化される。該反応が阻害剤により阻止され
る場合には非官能性の、低ヒドロキシル化されたコラー
ゲン分子が生成されついでそれは少量だけであるが、細
胞により細胞外空間中に放出されうる。また低ヒドロキ
シル化されたコラーゲンはコラーゲンマトリックス中に
は混入され得ないで、蛋白質加水分解により極めて容易
に減成される。これらの作用結果として細胞外に沈積す
るコラーゲンの量が全体的に減少する。
例えばａ、ａ　　−ジピリジルのような知られた阻害剤
によりプロリンヒドロキシラーゼの阻害が、マクロファ
ージのＣＱ９生合成を阻止することは知られている（Ｗ
、　　）Ｊｔｉｌｌｅｒ　　ａｔ　ａｌ、、　　ＦＥＢ
ＳＬｅｔｔ、　９０（１９７８）、２１８　；およびＩ
ｍｍｕｎｂｉｏｌｏｇｙ　１５５（１９７８）４７参照
）。これは補体活性化の古典的経路を損う。従ってまた
、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤は例えば免疫複合
体疾患の場合における免疫抑制剤として作用する。
プロリンヒドロキシラーゼがピリジン−２，４−ジカル
ボン酸およびピリジン−２，５−ジカルボン酸によって
有効に阻害されることは知られている（Ｋ、　Ｍａｊａ
ｍａａ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
１３８（１９８４）２３９〜２４５参照）。しかしなが
ら、細胞培養においてこれらの化合物は極めて高い濃度
においてのみ阻害剤として有効である（Ｔｓｃｈａｎｋ
。
Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　２３
８．６２５−６３３．１９８７参照）。
ドイツ特許Ａ−３，４３２，０９４号明細書にはエステ
ルのアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するピリジ
ン−２，４−ジカルボン酸ジエステルおよびピリジン−
２，５−ジカルボン酸ジエステルが、プロリンヒドロキ
シラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害用製剤と
して記載されている。
しかし、これらの低級アルキル化ジエステルは生物中で
余りにも迅速に分解されて酸になってしまい、十分高い
濃度では細胞中の作用部位に達しないという不利な点を
有し、そのために製剤として投与し得るにはほとんど適
していない。
ドイツ特許Ａ−３，７０３、９５９号、同特許Ａ−３，
７０３，９６２号オヨび同特許Ａ−３．７０３．９６３
号１７）各明細書には、動物モデルにおいてコラーゲン
生合成を有効に阻止するピリジン−２，４−ジカルボン
酸およびピリジン−２，５−ジカルボン酸の混合エステ
ル／アミド、高級アルキル化ジエステルおよびジアミド
が一般形態で記載されてぃる。
ドイツ特許Ａ−３．７０３．９５９号ニハトりゎＩｔ　
Ｎ　、　Ｎ　’−ビス（２−メトキシエチル）−ピリジ
ン−２，４−ジカルボン酸ジアミド（ＩＩＩ） およびＮ、Ｎ’−ビス（３−イングロボキシプロビル）
−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミド（ｒＶ） の合成が記載されている。Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メトキ
シエチル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミド
（［［）の改良製造方法はドイツ特許出願Ｐ　３８２６
４７１．ｔｔ８　Ｊ：びＰ　３８２８１４０．６号（７
）各明細書に提案されている。
しかし、ドイツ特許Ａ−３、７０３、９５９号明細書中
に記載の多数の化合物の腸内被吸収性はまだ不十分であ
る。そのために少ない投与量でも経口投与後に有効にプ
ロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼ
を阻害する化合物を提供することが必要とされている。
本発明によれば式■ 〔式中、 Ｒ１は直鎖または分枝鎖状のＣｌ−０４−アルカンジイ
ルを示し、 Ｒ１は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３−アルキルまたは水素を
示し、 ｎは１または２を示し、そして ｐ１′、Ｒ１′およびｎ′は上記ＲＩＳＲ２およびｎと
同一の意味を有し、かつｎ′およびＲＩ　／並びにＲ２
およびＲｌ　／並びにｎおよびｎ′は同一であってもま
たは相異なっていてもよい〕 の化合物およびその生理学的に許容しうる塩〔但し、Ｎ
、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４
−ジカルボン酸ジアミドおよびＮ、Ｎ’−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジ
アミドを除く〕が前記の目的を達成することが見出され
た。ドイツ特許Ａ−３，７０３．９５９号明細書に記載
されているＮ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−ピ
リジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよびＮ、Ｎ’
−ビス（３−インプロポキシプロピル）−ピリジン−２
，４−ジカルボン酸ジアミドと比較して、式Ｉの化合物
はより優れた薬理活性およびより優れた腸内被吸収性の
両方を有している。
本発明はさらにピリジン−２，４−ジカルボン酸ハライ
ドをアルコキシアルキルアミンまたはヒドロキシアルキ
ルアミンと反応させることからなる式Ｉ 〔式中、 Ｒ１は直鎖または分枝鎖状のＣ，〜ｃ４−アルカンジイ
ルを示し、 Ｒ２は非分枝鎖状の０１〜Ｃ４−アルキルまたは水素を
示し、 ｎは１または２を示し、そして Ｒ１／、Ｒ１′およびｎ′は上記Ｒ１，Ｒｚおよびｎと
同一の意味を有し、かつＲ１およびＲｌ　／並びにＲ２
およびＲ１／並びにｎおよびｎ′は同一であってもまた
は相異なっていてもよい〕 のＮ、Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン−
２，４−ジカルボン酸ジアミド〔但し、Ｎ、Ｎ’−ビス
（２−メトキシエチル）−ピリジン−２，４−ジカルボ
ン酸ジアミドおよびＮ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドを除
く〕の製造方法に関する。
本発明はまた式Ｉ 〔式中、 Ｒ−は直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルカンジイ
ルを示し、 Ｒ１は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは水素を
示し、 ｎは１または２を示し、そして Ｒ１／、Ｒ２／およびｎ′は上記Ｒ１、Ｒ２およびｎと
同一の意味を有し、かつＲ１およびＲ１／並びにＲ２お
よびＲ２′並びにＲ８よびｎ′は同一であってもまたは
相異なっていてもよい〕 のＮ、Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン−
２，４−ジカルボン酸ジアミドの製造方法に関する。そ
の方法は Ａ）１．　　ハロゲン化剤少なくとも２当量をピリジン
−２，４−ジカルボン酸に加えそして２、式■または式
■′ Ｈ２Ｎ−（Ｒ’）−（ＯＲ”）。　　　　（ｆｆ）Ｈ，
Ｎ−（１？”）−（ＯＲ”）。’　　　（ＩＩ’）〔式
中、 Ｒ１およびＲ１７は直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４ア
ルカンジイルを示し、 Ｒ２およびＲｌ　／は非分枝鎖状のＣ４〜Ｃ１−アルキ
ルまたは水素を示し、 ｎおよびｎ′は１または２を示し、そしてＲ１およびＲ
１／、Ｒ２およびｐ２／並びにｎおよびｎ′は同一であ
るかまたは相異なっているが、しかし■およびｎ′は相
異なっている〕 のヒドロキシアルキルアミンまたはアルコキシアルキル
アミン少なくとも２当量を溶媒中に溶解し、 次に前記ｌにより製造した溶液を前記２により製造した
溶液と反応させるか、またはＢ）得られたＮ、Ｎ’−ビ
ス（アルコキシアルキル）−ピリジン−２，４−ジカル
ボン酸ジアミドをビス（ヒドロキシアルキル）化合物に
変換するか、または Ｃ）　　Ａ）１に従って製造したピリジン−２，４−ジ
カルボン酸ハライドを置換または非置換ベンジルアルコ
ールと反応させてベンジルピリジン−２，４−ジカルボ
キシレートを得、そのベンジルエステルをピリジンの２
−位で選択的に加水分解し、２−位の遊離カルボン酸を
前記変法Ａ）１に従って再び酸ハライドに変換し次にこ
のようにして得られた化合物に式■′の化合物を用いて
、前記Ａ）２により製造した溶液を加えてピリジン−４
−（カルボン酸ベンジルエステル）２−カルボン酸アミ
ドを得、ついで４−位のベンジル保護基を水素化分解に
より分裂させ、遊離カルボン酸を再び前記変法Ａ）ｌに
従って酸クロライドにし、その後弓続いて式■の化合物
を用いて、前記Ａ）２に従って製造した溶液を加えて式
Ｉの非対称置換化合物を得、ついで所望により、得られ
た式１の化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換す
る ことからなる。
式Ｉの化合物の製造方法では出発物質として商業的に入
手しうるピリジン−２，４−ジカルボン酸を溶媒例えば
トルエン中に懸濁し次にハロゲン化剤好ましくは塩素化
剤例えば５ＯＣＱ２を室温で加える。用いるピリジン−
２，４−ジカルボン酸のモル量を基準にしてハロゲン他
剤２〜３当量好ましくは２．５当量を使用する。得られ
た反応混合物を、もはやガスの発生が観察され得すそし
て透明な溶液が生成するまで９０−１１０°Ｃ好ましく
は１００°Ｃで加熱する。次にこの溶液の１０％を好ま
しくは高圧下で（約１０−’　ｍｍＨｇまで）蒸発させ
、得られたカルボン酸ハライドヲサラに反応させる。
用いるピリジン−２，４−ジカルボン酸のモル量を基準
として２〜４倍モル量の商業的に入手しうるアルコキシ
アルキルアミンまたはヒドロキシアルキルアミンを溶媒
例えばトルエン中に溶解しそして２〜４倍モル量の塩基
例えばトリエチルアミンを加えるのが好ましい。カルボ
ン酸ハライドをアルコキシアルキルアミンまたはヒドロ
キシアルキルアミンと反応させる。これは溶解されたピ
リジン−２，４−ジカルボン酸ハライドに前記アルキル
アミンの溶液を滴加することによって行うのが好ましい
。しかし、アルコキシアルキルアミンまたはヒドロキシ
アルキルアミンの溶液にカルボン酸ハライドの溶液を滴
加することも可能である。この添加は−５〜＋５℃好ま
しくは０℃で実施される。次に反応混合物を、例えば室
温に加温しその後さらに２〜５時間好ましくは３時間撹
拌することによって後反応させることができる。ついで
得られた生成物を酸性化して過剰のヒドロキシアルキル
アミンまたはアルコキシアルキルアミンを所望生成物か
ら除去する。この酸性化は例えば０．２モルクエン酸を
用いて実施されうる。次に有機相を分離し、水洗する。
その後有機相を好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して最終的に溶媒を除去する。溶媒の除去と同時に生成
物が白色固形物または油状物として得られる。
Ｎ、Ｎ’−ビス（ヒドロキシアルキル）−ピリジン−２
，４−ジカルボン酸ジアミドを製造するには、対応する
ビス（アルコキシアルキル）ジアミド好ましくはビス（
メトキシアルキル）ジアミドを文献で知られた手法によ
り例えば三臭化ホウ素を用いて対応するビス（ヒドロキ
シアルキル）ジアミドに変換する手法に従うのが好まし
い。
式■の非対称性置換化合物は例えば以下のようにして合
成されうる。すなわちピリジン−２，４−ジカルボン酸
ハライド好ましくはクロライドを置換または非置換のベ
ンジルアルコールと反応させてベンジルピリジン−２，
４−ジカルボキシレートを得ついでそのエステルを２−
位で選択的に加水分解しく例えば銅触媒の存在下で、Ａ
ｃｔａ　Ｈｅ１ｖ、　４４．１９６３．　ｐａｇｅ　６
３７参照）、２−位における遊離酸を酸ハライドに変換
し、式（■′）の化合物と反応させてピリジン−４−（
カルボン酸ベンジルエステル）−２−カルボン酸アミド
を得、残留するベンジル保護基を水素化分解により分裂
しく例えばｕｓ／ｐｄを用いて、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ　Ｖｏｌｕｍｅ　ｒＶ　／　ｌｃ　（１，９８０）、
　ｐａｇｅ　３８１〜８２参照）ついでピリジン環の４
−位における遊離酸を酸ハライドに変換する。該酸ハラ
イドはアミン■で混合ジアミド（１）に変換されうる（
下記反応式参照）。
反応式 所望により、生成物は例えば抽出によりまたは例えばシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより後処理されうる
。単離される生成物を再結晶することができそして所望
により適当な酸と反応させて生理学的に許容しうる塩を
得ることができる。適当な酸の例としては鉱酸例えば塩
酸および臭化水素酸並びに硫酸、りん酸、硝酸もしくは
過塩素酸または有機酸例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、安息
香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１，４−ジスル
ホン酸またはアスコルビン酸がある。
式Ｉの化合物は、それらを所望により、許容しうる製薬
賦形剤と一緒に含有する製剤形態の医薬として使用され
うる。該化合物は、これらの化合物を腸内、経皮または
非経口の各投与に適した製薬上の有機または無機賦形剤
例えば水、アラビアゴム、ゼラチン、ラクトース、デン
フン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、
ポリアルキレングリコール、ワセリン等との混合物とし
て含有する製剤の形態で医薬として使用されうる。
製剤は固形形態で例えば錠剤、コーティング錠剤、生薬
またはカプセル剤として、半固形形態で例えば軟こうと
してまたは液体形態で例えば溶液、懸濁液または乳液と
して存在することができる。所望により、それらは滅菌
されそして／または補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤または乳化剤、浸透圧調整用の塩または緩衝剤を含有
する。それらはまたさらにその他の治療上活性な物質を
も含をすることができる。
本発明によれば式１の化合物は腸内被吸収性が非常に良
好である。該被吸収性は本発明化合物を胃内投与したウ
ィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットで調査された。血清レ
ベルは該物質の投与後の初期の時間では低下し、約５時
間後にはほんの僅かだけまだ下がったが、プラトーに達
した。該物質の良好な被吸収性は、該物質の投与直後の
初期の極めて高い血清レベルから推断されうる。
以下に、本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例　ｌ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ−（メト
キシプロピル）アミド トルエン５ＯｍＱ中にピリジン−２，４−ジカルボン酸
３９を最初に導入し、その溶液にジメチルホルムアミド
１ｒｎＱおよびチオニルクロライド２　、７ｍＱを滴加
した。この混合物を、もはやガスの発生が観察され得な
くなるまで（約２．５時間）加熱した。それを冷却し、
トルエン５ｍＱを蒸留し、溶液に３−メトキシプロピル
アミン４　、６ｍＩ２およびトリエチルアミン５１ＩＩ
ｆｆを滴加した。溶液を室温で４時間撹拌後それを蒸発
し、残留物を水中に取り入れついで混合物をメチレンク
ロライドで４回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥しついで蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理した（溶媒：酢酸エチル）
。
収量：　４．３ｙ　；油状物 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ２ｓ）　　二　δ　＝　　１．６
−２．３　　（４Ｈ，ｍ）　　　；　　３．２−３．８
（１４Ｈ，ｍ）　；　７．８〜８．０（ＩＨ，ｍ）　；
　８．３〜８．５（ＩＨ。
ｍ）　；　８．６−８．８（ＬＨ，ｍ）。
実施例　２ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’　−（
エトキシプロピル）−アミド 手法については実施例１参照；アミン成分：エトキシプ
ロピルアミン 収量：　４．５ｇ、融点：４６〜４８°ｃ０’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ２ｘ）　：　δ−１，３（６Ｈ，ｔｒ）　
；　１．７−２．１（４Ｈ。
ｍ）；　３．３〜３．８（１２Ｈ，ｍ）；　７．８〜８
．０（ＩＨ，ｍ）；　８−４−８．５（ＩＨ，ｍ）；　
８．５−８．８（ＬＨ，ｍ）。
実施例　３ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’−（２
−ジメトキシエチル）アミド 手法については実施例１参照；アミン成分＝２−ジメト
キシエチルアミン 収量：　１．６ｇ（ピリジン−２，４−ジカルボン酸３
９から）、油状物 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　：δ＝　３．４（１２Ｈ
，ｓ）　；　３．７（４Ｈ，ｍ）　；４．５　（２Ｈ，
ｍ）　；　７．９〜８．０（ＩＨ，ｍ）　；　８．４〜
８．５（ＩＨｍ）　；　８．７−８．８（ＩＨ，ｍ）。
実施例　４ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’−（２
−メトキシイソプロピル）アミド 手法については実施例１参照；アミン成分：２−メトキ
シイソプロピルアミン； 収量：　３．３９　（ピリジン−２，４−ジカルボン酸
３ｇから）、油状物 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　：δ−１，３（６ｏ、ｄ）
　；　３゜２（６Ｈ，Ｓ）　；３．５　（４Ｈ，ｄ）　
；　４．４　（２Ｈ，ｍ）　；　７．９〜８．０（ＩＨ
，ｍ）　；８．４〜８．５（ＬＨ，ｍ）　；　８．７〜
８．８（ＬＨ，ｍ）。
実施例　５ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’−（２
−エトキシエチル）−アミド 手法については実施例１参照；アミン成分：エトキシエ
チルアミン、 収量：　７．８９　（ピリジン−２，４−ジカルボン酸
１０ｇから）、融点＝４２〜４４°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３）　：δ−１，２（３Ｈ，
ｔｒ）　；　３．３−３．８（１２Ｈ，ｑｕ、およびｍ
）　；　７．９（ＩＨ，ｍ）　；　８．４−８．５（Ｉ
Ｈ。
ｍ）　；　８．７〜８．８（ＩＨ，ｍ）。
実施例　６ ピリジンー２．４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’−（３
−ヒドロキシエチル）アミド ピリジン−２，４−ジカルボン酸ビス−Ｎ、Ｎ’（３−
メトキシエチル）アミド０．５９をメチレンクロライド
１０ｍ１２中に溶解し、三臭化ホウ素（１１ｍＱ、メチ
レンクロライド中の１モル溶液）ヲ−７８℃で流加した
。添加が終了したら混合物をそのままで室温にしついで
３時間撹拌した。それを飽和重炭酸塩溶液１００１１１
１２上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発した。粗生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
収量：　０．４５９　；油状物 １）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）　：δ−１−５〜２．
２（４Ｈ，ｍ）　；　３．４（４Ｈ。
ｍ）　；　３．６（４Ｈ，ｍ）　；　７．９−８．０　
（ｌＨ，ｍ）　；　８．４〜８．５（ｌ）Ｉ、ｍ）　；
　８．７−８．８（ｌＨ，ｍ）。
実施例　７ａ ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジベンジルエステル 実施例１と類似の方法によりピリジン−２，４−ジカル
ボン酸３０９を、チオニルクロライド３０Ｉを用いて酸
クロライドに変換し、その酸クロライドをベンジルアル
コール４３．８９と反応させた。生成物をジイソプロピ
ルエーテルから再ｍ晶した。
収量：　４２．１９、融点６３〜６５℃。
実施例　７ｂ ピリジン−２−（カルボン酸）−４−カルボン酸ベンジ
ルエステル メタノール７００ｍｒｌ中に懸濁した硝酸銅−■２７．
８９の懸濁液に実施例７ａからのピリジン−２，４−ジ
カルボン酸ジベンジルエステル４０９を加えた。この混
合物を還流下で１時間煮沸し、冷却後銅錯体を枦去した
。錯体をジオキサン中に懸濁し、二硫化炭素をその中に
通した。沈澱した硫化銅を枦去し、有機相を濃縮した。
生成物を石油エーテルとともに撹拌した。
収量：　２５．３ｇ、融点１１３〜１１５°Ｃ０実施例
　７ｃ ピリジン−２−Ｃ（３−メトキシプロピル）−カルボン
酸アミド〕−４−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１と類似の方法により、実施例７ｂからのピリジ
ン−２−（カルボン酸）−４−カルボン酸ベンジルエス
テル３．９ｇをチオニルクロライド１．２ｍＱを用いて
酸クロライドに変換しついでこの酸クロライドを３−メ
トキシプロピルアミンと反応させてアミドを得た。精製
のためこの生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１
：　ｌ）の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトクラ
フィー処理した。
収量：　４．３９、油状物。
実施例　７ｄ ピリジン−４−（カルボン酸）−２−（３−メトキシプ
ロピル）−カルボン酸アミド 実施例７ｃからの化合物４．３ｇをジオキサン１００ｍ
Ｑ中に溶解し、パラジウム／木炭（１０％強度）触媒５
００ｒｎｇを用いて常圧下で４時間水素化した。
水素吸収の終了後、触媒を吸収炉去しそして溶媒を蒸留
した。
収量：　３．５ｇ、融点１２４〜１２６°Ｃ０実施例　
７ｅ ピリジン−４−〔カルボン酸−（２−メトキシエチル）
−アミドクー２−カルボン酸（３−メトキシプロピル）
−アミド 実施例１に従って、実施例７ｄからの化合物１．８ｇを
チオニルクロライド０．６ｍ（ｌを用いて酸クロライド
に変換し次にその酸クロライドを２−メトキシエチルア
ミンと反応させた。精製のために生成物をメチレンクロ
ライド／メタノール（２０：ｌ）の混合物を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
収量：　１．０９、油状物。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ−１，９〜２．０　
（２Ｈ，ｑｕｉ）　；　３．４（６Ｌｓ）　；　３．５
−３．７　（８Ｈ，ｍ）　；　６．９　（ＩＨ，ｓ、ｂ
ｒ）　；８．０（ＩＨ，ｄｄ）　；　８．４（ＩＨ，ｓ
、ｂｒ）　；　８．５（ＩＨ，ｓ）　；　８．７（ＩＨ
，ｄ）。
実施例　８ ピリジン−２−〔カルボン酸−（２−メトキシエチル）
−アミドツー４−カルボン酸（３−メトキシプロピル）
−アミド 実施例８の化合物は実施例７　ａ　−ｅと類似の方法に
より、実施例７ｃの反応工程における２−メトキシエチ
ルアミンおよび実施例７ｅの反応工程における３−メト
キシプロピルアミンを用いて製造された。
融点＝６９〜７２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）　：δ＝　１．９−２．
０　（２Ｈ，ｑｕｉ）　；　３．４（３Ｈ，ｓ）　；　
３．４５（３Ｈ，ｓ）　；　３．６〜３．７（８Ｈ，ｍ
）　；　７．４（ＩＨ，ｂｒ）　；　７．９（ＩＨ，ｄ
ｄ）　；　８．３（ＩＨ，ｂｒ）　；　８．４（ＩＨ。
ｄ）　；　８．７（ＩＨ，ｄ）。
実施例　９ 腸内被吸収性 体重が約１５０ｇの雌ウィスターラットに５０ｍｇ／に
９の該物質を胃内投与し、胃プローブにより調査する。
各場合において４匹のラットを５分、１０分、１５分、
３０分、６０分、１２０分、１８０分および２４０分の
後に麻酔し、大静脈を経て全採血する。
血液を直ちに遠心分離・し、投与した化合物をエーテル
を用いて血清から抽出する。エーテルを蒸発させた後に
、残留物を移動相１００ｍ１２中に取り入れる。該移動
相は０．０５Ｍリン酸およびアセトニトリル（４：ｌ）
からなる。この試料５０μＱを高性能液体クロマトグラ
フィーカラム中に注入する。保持時間２．２分で２ＱＯ
ｎｍのＵＶ下において検出を行う。結果は第１表に示す
とおりである。
第１表 ５０ｍ９／ｈｅの経口投与後における実施例１〜３の本
発明化合物の血清レベル ４５．３±１５．４ ４９．８±３．６ ３９．９±１１．０ ２８、■±３．２ ９．４±５．５ ０．３±０．３ ＜ＤＬ ＜ＤＬ ５１．４±１１．２ ３９．２±４．０ ２９．４±６，７ １５．２±５．６ １．４±１．０ ＜ＤＬ （ＤＬ ＜ＤＬ ８．９±　３．１ １１．５±０．６ １４．７±１．９ １０．７±１．９ １１．３±１．５ ５．５±０．９ ２．９±０．５ １．７±０．４ ｘ＝４個の測定値の平均値 ＳＤ＝標準偏差 （ＤＬ＝検出限界以下 実施例 薬理活性 ０ 本発明化合物によるプロリンヒドロキシラーゼおよびリ
ジンヒドロキシラーゼの有効阻害を実証するために、 ａ）未装置ラット（対照） ｂ）四塩化炭素を投与したラット（ＣＣＬ対照）Ｃ）最
初にＣＣａい次に本発明化合物を投与したラット の各ラットの肝臓中におけるヒドロキシプロリン濃度お
よび血清中の７ｓ−（ＴＶ）−コラーゲン濃度を測定し
た（この試験法はＲｏｕｉｌｌｅｒ、　Ｃ，、ｅｘ−ｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔｏｘｉｃ　１ｎｊｕｒｙ　ｏｆ
　ｔｈｅ　１ｉｖｅｒ　；　１ｎＴｈｅ　Ｌｉｖｅｒ、
　Ｃ，Ｒｏｕｉｌｌｅｒ、　Ｖｏｌｕｍｅ　’１．　ｐ
ａｇｅｓ　３３５〜４７Ｂ、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　
　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　　１９６４に記載
されている）。
本発明化合物の作用効能は、四塩化炭素だけが投与され
た対照動物（ＣＣＬ対照）と比較した場合の、経口投与
による肝臓ヒドロキシプロリン合成および血清７ｃｍ（
■）−コラーゲン合成の阻止％として測定された。結果
は下記の第２表に示すとおりである。ドイツ特許Ａ−３
，７０３．９５９号明細書中の実施例２および３の化合
物（Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−ピリジン
−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよびＮ、Ｎ’−ビス
（３−インプロポキシプロビル）−ピリジン−２，４−
ジカルボン酸ジアミド）もまた同様に比較物質として示
されている。予想外なことに、本発明化合物は経口投与
後でさえもドイツ特許Ａ−３，７０３，９５９号明細書
中の実施例２の腹腔内投与された化合物よりも優れた活
性を示す。
第２表 （ＤＥ−Ａ−３，７０３，９５９） Ｘ２ｍ９ ｘｌｋ Ｘ２ｍｇ Ｘ１０ｍｇ ２　ｘ　２５ｍｇ ｐ−ｏ・ ｐ・０・ ｐ・０・ ｐ・０・ １・ｐ・ ｐ、０．−経口 ｉ、ｐ、−腹腔内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルカ
    ンジイルを示し、 Ｒ＾２は非分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
    水素を示し、 ｎは１または２を示し、そして Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびｎ′は上記Ｒ＾１、Ｒ＾２お
    よびｎと同一の意味を有し、かつＲ＾１およびＲ＾１′
    並びにＲ＾２およびＲ＾２′並びにｎおよびｎ′は同一
    であってもまたは相異なっていてもよい〕 のＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン−
    ２，４−ジカルボン酸ジアミドまたはその生理学的に許
    容しうる塩〔但し、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシエチ
    ル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよび
    Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−
    ２，４−ジカルボン酸ジアミドを除く〕。 ２）Ｒ＾１およびＲ＾１′、Ｒ＾２およびＲ＾２′並び
    にｎおよびｎ′が各場合において同じ意味を有する請求
    項１記載の式 I の化合物。 ３）置換基−（Ｒ＾１）−（ＯＲ＾２）＿ｎおよび−（
    Ｒ＾１′）−（ＯＲ＾２′）ｎ′が異なる請求項１記載
    の式 I の化合物。 ４）Ｒ＾１が直鎖または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿３−ア
    ルキルを示しそしてＲ＾２が非分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿
    ２−アルキルまたは水素を示す請求項１、２および３の
    いずれか１項に記載の式 I の化合物。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 １２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその生理学的に許容しうる 塩。 １３）ピリジン−２，４−ジカルボン酸ハライドをアル
    コキシアルキルアミンまたはヒドロキシアルキルアミン
    と反応させることからなる式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルカ
    ンジイルを示し、 Ｒ＾２は非分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルまたは
    水素を示し、 ｎは１または２を示し、そして Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびｎ′は上記Ｒ＾１、Ｒ＾２お
    よびｎと同一の意味を有し、かつＲ＾１およびＲ＾１′
    並びにＲ＾２およびＲ＾２′並びにｎおよびｎ′は同一
    であってもまたは相異なっていてもよい〕 のＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン−
    ２，４−ジカルボン酸ジアミド〔但し、Ｎ，Ｎ′−ビス
    （２−メトキシエチル）−ピリジン−２，４−ジカルボ
    ン酸ジアミドおよびＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエ
    チル）−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドを除
    く〕の製造方 法。 １４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルカ
    ンジイルを示し、 Ｒ＾２は非分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
    水素を示し、 ｎは１または２を示し、そして Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびｎ′は上記Ｒ＾１、Ｒ＾２お
    よびｎと同一の意味を有し、かつＲ＾１およびＲ＾１′
    並びにＲ＾２およびＲ＾２′並びにｎおよびｎ′は同一
    であってもまたは相異なっていてもよい〕 のＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）−ピリジン−
    ２，４−ジカルボン酸ジアミドの製造において、 Ａ）１、ハロゲン化剤少なくとも２当量をピリジン−２
    ，４−ジカルボン酸に加えそして ２、式IIまたは式II′ Ｈ＿２Ｎ−（Ｒ＾１）−（ＯＲ＾２）＿ｎ（II）Ｈ＿２
    Ｎ−（Ｒ＾１′）−（ＯＲ＾２′）＿ｎ′（II′）〔式
    中、 Ｒ＾１およびＲ＾１′は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルカンジイルを示し、 Ｒ＾２およびＲ＾２′は非分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルキルまたは水素を示し、 ｎおよびｎ′は１または２を示しそして Ｒ＾１およびＲ＾１′、Ｒ＾２およびＲ＾２′並びにｎ
    およびｎ′は同一であるかまたは相異なっているが、 しかしIIおよびII′は相異なっている〕 のヒドロキシアルキルアミンまたはアルコキシアルキル
    アミン少なくとも２当量を溶媒中に溶解し、 次に前記１により製造した溶液を前記２に より製造した溶液と反応させるか、または Ｂ）得られたＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）−
    ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドをビス（ヒド
    ロキシアルキル）化合物に変換するか、または Ｃ）Ａ）１に従って製造したピリジン−２，４−ジカル
    ボン酸ハライドを置換または非置換ベンジルアルコール
    と反応させてベンジルピリジン−２，４−ジカルボキシ
    レートを得、そのベンジルエステルをピリジンの２−位
    で選択的に加水分解し、２−位の遊離カルボン酸を前記
    変法Ａ）１に従って再び酸ハライドに変換し次にこのよ
    うにして得られた化合物に式II′の化合物を用いて、前
    記Ａ）２により製造した溶液を加えてピリジン−４−（
    カルボン酸ベンジルエステル）−２−カルボン酸アミド
    を得、ついで４−位のベンジル保護基を水素化分解によ
    り分裂させ、遊離カルボン酸を再び前記変法Ａ）１に従
    って酸クロライドにし、その後引続いて式IIの化合物を
    用いて、前記Ａ）２に従って製造した溶液を加えて式
    I の非対称置換化合物を得、ついで所望により、得られ
    た式 I の化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換
    する ことからなる方法。 １５）プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキ
    シラーゼの阻害のための請求項１〜１２のうちのいずれ
    か１項に記載の化合物。 １６）線維抑制剤および免疫抑制剤として使用するため
    の請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物
    。 １７）請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の式
    I の化合物および（または）その生理学的に許容しう
    る塩を許容しうる製薬賦形剤とともに含有する製剤。 １８）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の生合成また
    はＣｌ＿ｑの生合成に影響する、請求項１〜１２のうち
    のいずれか１項に記載の式 I の化合物および（または
    ）その生理学的に許容しうる塩の使用。 １９）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の生合成また
    はＣｌ＿ｑの生合成における障害を治療するための、請
    求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の式 I の化
    合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。 ２０）請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の式
    I の化合物および（または）その生理学的に許容しう
    る塩を製剤中に混入させることからなる、コラーゲンお
    よびコラーゲン様物質の生合成またはＣｌ＿ｑの生合成
    に影響する製剤の調製法。
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