JPH06263749A - アミノアルキルフェニル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）の生合成
を阻害する性質および鎮痛作用を示し、従って医薬にお
いて有効成分として使用できるアミノアルキルフェニル
化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、ａｌｋは低級アルキレン、Ｒ_１は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキルなど、Ｒ_２は低
級アルケノイル、カルバモイルなど、Ｒ_３及びＲ_４は水
素、低級アルキル、ハロゲンなど、Ｒ_５及びＲ_６は水
素、低級アルキル、ハロ−低級アルキルなど、Ｘ及びＹ
は直接結合、低級アルキレン又は低級アルケニレンを示
す〕で表わされるアミノアルキルフェニル誘導体および
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノアルキルフェニル
化合物に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は次式Ｉ：

【０００３】

【化１３】

【０００４】（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、
Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
ル、アリールオキシ−低級アルキル、アリール−低級ア
ルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低
級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルキルであり、Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキ
シ又は官能的に変形されたカルボキシ）−低級アルケノ
イル、電気的陰性に置換された低級アルカノイル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイル、カルボキシカルボニル、
低級アルコキシカルボニル−カルボニル、（カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル）−カルボニル、水素、低級ア
ルキル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニル
であり、Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低
級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキ
ルチオであり、Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水
素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイ
ルアミノであり、そしてＸおよびＹは、互いに独立に直
接結合、低級アルキレン又は低級アルケニレンである）
で表われる新規アミノアルキルフェニル誘導体およびそ
の塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含
んでなる医薬組成物、ヒト又は動物の治療方法における
又は医薬組成物の製造におけるこれらの化合物の使用に
関する。

【０００５】電気的陰性に置換された低級アルカノイル
は、例えばハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、
（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−低級ア
ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノにより置換され
た低級アルカノイル；４〜６員の低級アルキレンアミ
ノ、例えばピペリジノ；モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジノ−未置換又は低級アルキル−又は低級アルカ
ノイル−置換（４位において）、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、アシルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールチ
オ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイルにより、又はシアノにより置換された低
級アルカノイルである。

【０００６】前記および以下において「低級」の基およ
び化合物は、例えば７個まで、好ましくは４個までの炭
素原子（Ｃ原子）を有するものを言うものと理解すべき
である。低級アルキレンは、特にＣ₁ −Ｃ₇ アルキレ
ン、例えばメチレン；エチレン、例えば１，２−又は
１，１−エチレン；プロピレン、例えば１，３−，１，
２−又は１，１−プロピレン；ブチレン、ペンチレン、
ヘキシレン又はヘプチレン；好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アル
キレンおよび特にメチレン又は１，２−エチレンであ
る。

【０００７】低級アルキルは、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキ
ル、好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、例えば特にメチル
又は第二にはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又は
ｎ−ブチルであるが、例えばイソブチル、第二ブチル、
第三ブチル又はペンチル、ヘキシル又はヘプチル基であ
ってもよい。ハロ−低級アルキルは、例えばトリフルオ
ロメチルである。

【０００８】低級アルケノイルは、例えばＣ₃ −Ｃ₇ ア
ルケノイル、好ましくはＣ₃ −Ｃ₅アルケノイル、例え
ばプロプ−２−エノイル（アクリロイル）、２−メチル
プロプ−２−エノイル（メタクリロイル）、ブト−２−
エノイル、ブト−３−エノイル、３−メチルブト−３−
エノイル又はペント−４−エノイルである。（カルボキ
シ又は官能的に変形されたカルボキシ）−低級アルケノ
イルは、例えばカルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより又はシア
ノにより、特にカルボキシにより又は低級アルコキシカ
ルボニルにより置換された低級アルケノイルである。

【０００９】ハロゲンは、特に塩素、フッ素又は臭素で
あるが、ヨウ素であってもよい。ハロ−低級アルカノイ
ルは、例えばハロ−Ｃ₂ −Ｃ₇ −アルカノイル、ハロゲ
ン特に塩素、しかし第二にはフッ素又は臭素、好ましく
はクロロ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル、例えばクロロアセ
チル、３−クロロプロピオニル又は４−クロロブチリル
である。

【００１０】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイ
ルは、例えばジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ
₇ アルカノイル、および好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル、例えばジメチルアミノ
アセチルである。４〜６員の低級アルキレンアミノ−低
級アルカノイルは、例えばピロリジノ−および好ましく
はピペリジノ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル、例えばピペリ
ジノアセチルである。

【００１１】低級アルコキシ−低級アルキルは、α−位
よりもより高い位置に好ましくは低級アルコキシ基を有
し、そして例えばＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルキル、例えば２−メトキシエチル、２−エトキシエチ
ル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチ
ル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル又は
４−メトキシブチルに相当する。

【００１２】カルボキシカルボニルは基−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
ＯＯＨである。アリールは、例えば未置換フェニル又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
およびトリフルオロメチルから成る群から選ばれた１個
又は２個の置換基により置換されたフェニルであり、そ
して特にフェニルである。アシルは、例えば低級アルカ
ノイルである。

【００１３】式Ｉの化合物の塩は、特に医薬として許容
され得る塩、例えば適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、硫酸又はリン酸との塩、例えば塩化水素塩、スルフ
ェート硫酸水素塩、適当な脂肪族又は芳香族スルホン酸
又はＮ−置換スルファミン酸との塩、例えばメタンスル
ホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホ
ネート又はＮ−シクロヘキシルスルファメート（シクラ
メート）、又は強有機カルボン酸、例えば低級アルカン
カルボン酸又は飽和もしくは不飽和もしくはヒドロキシ
ル化脂肪族ジカルボン酸との塩、例えばアセテート、オ
キサレート、マロネート、マレイネート、フマレート、
マレアート、タートレート又はシトロネートである。

【００１４】単離又は精製の目的のため、医薬的に許容
できない塩も使用可能である。ただ、医薬的に許容し得
る非毒性の塩が治療的に用いられ従ってそれらが好まし
い。式Ｉの化合物およびその医薬として許容し得る塩
は、価値ある薬理特性を示す。それらは特に、インター
ロイキン１（ＩＬ−１）の生合成に対する著るしい阻害
作用を示す。ＩＬ−１は前炎症性のタンパク質でありそ
して例えばプロスタグランジンの合成において、繊維芽
細胞、滑細胞および軟骨細胞による中性プロテアーゼの
合成において、内皮細胞の活性化において、およびα−
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−６
（ＩＬ−６）の如き他の前炎症性サイトキンの誘発にお
いて本質的な役割を有する。それは又、骨吸収を刺激
し、温血動物の体温を調節しそしてとりわけリンパ球の
発育、活性化、分化および増殖を調節する。治療的見地
から、特別な重要性が、ＩＬ−１，ＴＮＦおよびＩＬ−
６の生合成に対する式Ｉの化合物およびその医薬として
許容し得る塩の阻害作用に加えられる。これは、例えば
Ｃ．ロルドルフ−アダム等、Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ．
Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．ＸＶ，３５５−３６２（１９８９）
に従い約０．１μＭからの濃度でリポ多糖−刺激（ＬＰ
Ｓ−刺激）ヒト単球により試験管内でそして約１〜１５
mg／kg（ｐ．ｏ．）のＥＤ₅₀で血清アミロイドＰ（ＳＡ
Ｐ）のＬＰＳ−誘発形成の阻害に関しマウスにおいて生
体内でそして約０．０５〜３．５mg／kg（ｐ．ｏ．）の
ＥＤ₅₀でＬＰＳ−誘発人工発熱の低下に関しラットにお
いて実証できる。

【００１５】これらの特性の結果として、式Ｉの化合物
およびその医薬として許容し得る塩は、ＩＬ−１の過剰
生産が原因となるか、又は悪化する役割を演じている疾
患の治療において極めて適当であり、その疾患は例えば
関節の炎症性および退化した疾患、例えばリウマチ様関
節炎、変形性関節症、乾癬の又は感染の関節炎、ライタ
ーズ症候群、痛風および外傷性関節炎および他の急性又
は慢性炎症、例えば炎症性腸管疾患、髄膜炎、皮膚疾
患、例えば乾癬又は尋常性天疱瘡、アレルギー性皮膚反
応、アテローム硬化症および自己免疫の疾患、例えば糖
尿病（タイプ１）および甲状腺炎である。

【００１６】薬理データ：リポ多糖−刺激ヒト単球に対
する試験管内ＩＬ−１阻害 〔Ｃ．ロルドルフ−アダム等、Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔ
ｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．ＸＶ，３５５−３６２（１９８
９）による〕 ＩＬ−１の過剰生産が原因となるか又は悪化する役割を
演じている他の疾患の例は、例えば：骨代謝調節疾患、
例えばページェット疾患、骨粗しょう症、歯周炎又は悪
性疾患；又は内毒素ショック、例えば熱に関連したショ
ック、低血圧症および激症肝不全である。

【００１７】式Ｉの化合物およびその医薬として許容し
得る塩は又、著るしい鎮痛作用を有し、この作用は、例
えばヘンダーソンおよびフォルサイス、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１２５，２３７（１
９５９）に基づく実験方法において、マウスにおいて約
１〜３０mg／kg（ｐ．ｏ．）のＥＤ₅₀でフェニル−ｐ−
ベンゾキノン誘発苦悶症候群の阻害を参照することによ
り実証できる。

【００１８】従って、式Ｉの化合物およびその医薬とし
て許容し得る塩は、種々の由来からの痛みの状態の治療
に対する鎮痛薬における有効成分として、特に末梢性鎮
痛薬として使用することもできる。本発明は、好ましい
式Ｉの化合物およびその塩に関し、式Ｉにおいてａｌｋ
は低級アルキレンであり、Ｒ₁ は水素、低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級
アルコキシ−低級アルキル；フェノキシ−低級アルキル
又はフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、最後に
言及した２個の基の各々におけるフェニル基は未置換で
あるか、又は低級アルキル、トリフルオロメチル、低級
アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はヒドロキシに
より置換される；Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル
であり、Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル又はシアノ）−低級アルケノイル、ハロ−低級アルカ
ノイル、アミノ−低級アルカノイル、Ｎ−低級アルキル
アミノ−低級アルカノイル、Ｎ−〔（カルボキシ又は低
級アルコキシカルボニル）−低級アルキルアミノ〕−低
級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルカノイル、Ｃ₄ −Ｃ₆ 低級アルキレンアミノ−低
級アルカノイル、モルホリノ−低級アルカノイル、チオ
モルホリノ−低級アルカノイル；ピペラジノ−低級アル
カノイル（ここにおいてピペラジノ基は未置換である
か、又は４位において低級アルキルにより又は低級アル
カノイルにより置換されている）；ヒドロキシ−低級ア
ルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、低級
アルカノイルオキシ−低級アルカノイル、低級アルキル
チオ−低級アルカノイル、低級アルキルスルフィニル−
低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル−低級アル
カノイル；フェニルチオ−低級アルカノイル、フェニル
スルフィニル−低級アルカノイル又はフェニルスルホニ
ル−低級アルカノイル、最後に言及した３個の基の各々
におけるフェニル基は未置換であるか、又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はヒド
ロキシにより置換されている；カルボキシ−低級アルカ
ノイル、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイ
ル、カルバモイル−低級アルカノイル、Ｎ−低級アルキ
ル−カルバモイル−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル、シアノ−
低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、
カルボキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル−カ
ルボニル、（カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモ
イル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−カ
ルボニル、水素、低級アルカノイル、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル又はフェニル−低級アルコキシカ
ルボニル（ここにおいて、フェニル基は未置換である
か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによ
りおよび／又はヒドロキシにより置換されている）、Ｒ
₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
あり、Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水素、低級
アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミ
ノであり、そしてＸおよびＹは、互いに独立に直接結
合、低級アルキレン又は低級アルケニレンである。

【００１９】本発明は、特に好ましくは式Ｉの化合物お
よびその塩に関し、式Ｉにおいてａｌｋは低級アルキレ
ンであり、Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルキル、フェノキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アル
キルアミノ−低級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルであり、Ｒ₂ は低級アルケノイ
ル、（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−低
級アルケノイル、ハロ−低級アルカノイル、Ｎ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルカノイル、Ｎ−〔（カルボキシ
又は低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルアミ
ノ〕−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルカノイル、ピペリジノ−低級アルカノイ
ル、ヒドロキシ−低級アルカノイル、低級アルコキシ−
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ−低級アル
カノイル、低級アルキルチオ−低級アルカノイル、低級
アルキルスルフィニル−低級アルカノイル、低級アルキ
ルスルホニル−低級アルカノイル、フェニルチオ−低級
アルカノイル、フェニルスルフィニル−低級アルカノイ
ル、フェニルスルホニル−低級アルカノイル、カルボキ
シ−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル−低
級アルカノイル、水素又は低級アルカノイルであり、Ｒ
₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
あり、Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水素、低級
アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン又はジ−低級アルキルアミノで
あり、そしてＸおよびＹは、各々互いに独立に直接結
合、低級アルキレン又は低級アルケニレンである。

【００２０】本発明は極めて特に好ましくは式Ｉの化合
物およびその医薬として許容し得る塩に関し、式Ｉにお
いてａｌｋは１，２−エチレンであり、Ｒ₁ は水素、低
級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルであり、
Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ又は低級アルコ
キシカルボニル）−低級アルケニル又はハロ−低級アル
カノイルであるか、又はＲ₁ が低級−アルコキシ−低級
アルキルであるとき、Ｒ₂ は又水素であり、Ｒ₃ および
Ｒ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオであり、Ｒ₅
は低級アルキルチオ、塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ
₆ は水素であり、Ｘは直接結合又は１，２−エテニレン
であり、そしてＹは１，２−エチレンである。

【００２１】本発明は特に式Ｉａ：

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、
Ｒ₁ は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級ア
ルキルであり、Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ
又は低級アルコキシカルボニル）−低級アルケノイル、
又はハロゲン、ジ−低級アルキルアミノ、４〜６員の低
級アルキレンアミノにより又は低級アルキルチオにより
置換された低級アルカノイルであるか、又はＲ₁ が低級
アルコキシ−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は又水素で
あり、Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級
アルキル、塩素、フッ素又は臭素であり、そしてＲ₅ は
低級アルキルチオ、塩素、フッ素又は臭素である）で表
わされる化合物およびその塩にも関する。本発明は特に
式Ｉａの化合物およびその医薬として許容し得る塩に関
し、式Ｉａ中ａｌｋはＣ₁ −Ｃ₄ アルキレンであり、Ｒ
₁ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ₂ はＣ₃ −Ｃ₇ アル
ケノイル、（カルボキシ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカル
ボニル）−Ｃ₃ −Ｃ₇ アルケノイル、クロロ−Ｃ₂ −Ｃ
₄ −アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ−、Ｃ₁ −
Ｃ₄ −アルキルスルフィニル−又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
スルホニル−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイルであるか、又はＲ
₁ がＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルである
場合、Ｒ₂ は又水素であり、Ｒ₃ およびＲ₄ は、互いに
独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、フッ素又は塩素であ
り、そしてＲ₅ は塩素又は臭素である。

【００２４】本発明は特に式Ｉａの化合物およびその医
薬として許容し得る塩に関し、この式Ｉａにおいて、ａ
ｌｋはメチレン又は１，２−エチレンであり、Ｒ₁ は水
素、メチル、エチル又は２−イソプロポキシエチルであ
り、Ｒ₂ はプロプ−２−エノイル、３−（カルボキシ又
はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル）−プロプ−２−エ
ノイル、クロロアセチル、３−クロロプロピオニル、メ
チルチオアセチル又はエチルチオアセチルであり、Ｒ₃
およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、メチル、フッ素
又は塩素であり、そしてＲ₅ は塩素又は臭素である。

【００２５】本発明は、更に特に式Ｉａの化合物および
その医薬として許容し得る塩に関し、この式Ｉａにおい
て、ａｌｋはメチレン又は１，２−エチレンであり、Ｒ
₁ は水素又は２−イソプロポキシエチルであり、Ｒ₂ は
クロロアセチルであり、Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに
独立に水素、メチル、フッ素、又は塩素であり、そして
Ｒ₅ は塩素又は臭素である。

【００２６】本発明の特に実施例で言及される式Ｉの化
合物およびその塩、特に医薬として許容し得る塩に関す
る。式Ｉの化合物の製造方法は自体公知の方法に基づい
ており、そして例えば次の如く行なわれる： ａ）次式II：

【００２７】

【化１５】

【００２８】（式中、Ｘ₁ はカルボキシ又は反応性の官
能的に変性されたカルボキシである）で表わされる化合
物、又はその塩を次式III ：

【００２９】

【化１６】

【００３０】（式中、Ｘ₂ は水素又はアミノ保護基であ
る）で表わされる化合物と反応させるか、又は ｂ）次式

【００３１】

【化１７】

【００３２】で表わされる化合物、又はその塩を次式
Ｖ：

【００３３】

【化１８】

【００３４】（式中、Ｘ₃ はヒドロキシ又は反応性エス
テル化ヒドロキシである）で表わされる化合物と反応さ
せるか、又は ｃ）次式VI

【００３５】

【化１９】

【００３６】（式中、基Ｘ₄ およびＸ₅ の一方は水素で
ありそして他方は式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ₃ （VIａ）で
あり、そしてＸ₃ はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒ
ドロキシである）で表わされる化合物を環化させるか、
又は ｄ）次式VII ：

【００３７】

【化２０】

【００３８】（式中、Ｚはカルボニルに酸化され得る基
である）で表わされる化合物を酸化するか、又は ｅ）基Ｒ₂ を次式VIII

【００３９】

【化２１】

【００４０】で表わされる化合物に導入するか（Ｒ₂ は
水素でない）、又は ｆ）Ｒ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルである化合物
を製造するため、基Ｒ₁を次式IX：

【００４１】

【化２２】

【００４２】で表わされる化合物に導入するか、又は ｇ）次式Ｘ：

【００４３】

【化２３】

【００４４】で表わされるアミンを、次式XI：

【００４５】

【化２４】

【００４６】（式中、Ｘ₃ はヒドロキシ又は反応性エス
テル化ヒドロキシである）で表わされる化合物と反応さ
せ；次いで所望により前記方法のいずれか１つに従い又
は他の方法により得ることのできる式Ｉの化合物を式Ｉ
の別の化合物に変換し、方法に従って得ることのできる
異性体混合物をその成分に分離し、方法に従って得るこ
とのできる式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、および／又
は方法に従って得ることのできる塩を式Ｉの遊離化合物
又は異なる塩に変換する。

【００４７】以前および以降において記載される反応
は、自体公知の方法で、例えば適当な溶剤又は希釈剤又
はそれらの混合物の非存在下、又は通常は存在下で行な
われ、操作は必要に応じ、室温で、又は加熱しながら、
例えば約−７８°ないし反応媒質の沸点までの温度範囲
で、好ましくは約−１０°ないし約１５０℃で、そして
必要により密閉容器中、加圧下、不活性雰囲気のもとお
よび／又は無水条件下で行なわれる。

【００４８】出発物質において、塩基中心は例えば酸付
加塩の形で存在でき、例えば式Ｉの化合物の塩に関連し
て先に掲げた酸との付加塩であり、一方式II（式中、Ｘ
₁ はカルボキシである）の出発化合物は塩基と塩を形成
し得る。塩基との適当な塩は、例えば対応するアルカリ
金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリ
ウム又はマグネシウム塩、医薬として許容し得る遷移金
属塩、例えば亜鉛又は銅塩、又はアンモニア又は有機ア
ミン、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジ−又はトリ
−ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン、ヒドロキシ
−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン又はポリヒドロキシ−Ｃ₄
−Ｃ₇ アルキルアミンとの塩である。環状アミンは、例
えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピロ
リジンである。モノ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミンとし
て、例えばエチルアミン又は第三ブチルアミン；ジ−Ｃ
₁ −Ｃ₇ アルキルアミンとして、例えばジエチルアミン
又はジイソプロピルアミン；トリ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル
アミンとして、例えばトリメチルアミン又はトリエチル
アミンが考えられる。対応するヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇
アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−又はトリ−エタ
ノールアミンであり、そしてヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ ア
ルキル−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミンは、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアミノ−又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−エタノ
ールでありそして又ポリヒドロキシＣ₆ アルキルアミン
としてグルコサミンがあげられる。

【００４９】反応性の官能的に変性されたカルボキシＸ
₁ は、例えばエステル化カルボキシ、特に反応性エステ
ル化カルボキシ、無水カルボキシ又はアミド化カルボキ
シである。エステル化カルボキシは、例えば未置換又は
置換Ｃ₁ −Ｃ₇ アルコキシカルボニル、例えばエトキシ
カルボニルであるが、好ましくは反応性エステル化カル
ボキシ、例えばビニルオキシカルボニルであり、これは
例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシにより又は未置換又は置換
カルバモイルにより更に活性化され、例えば１−Ｃ₁ −
Ｃ₇ アルコキシ−、例えば１−エトキシ−ビニルオキシ
カルボニル、又は２−（Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルカルバ
モイル）−、例えば２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−
ビニルオキシカルボニル、又は２−（Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₇ ア
ルキルカルバモイル）−、例えば２−（Ｎ−エチルカル
バモイル）−ビニルオキシカルボニルおよび又フェノキ
シ−又はトリフェノキシ−カルボニル（これは未置換で
あるが、又は例えばニトロ、ハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₇ アル
カンスルホニルにより又はフェニルアゾにより置換され
ている）、例えば４−ニトロ、２，４，５−トリクロロ
−、ペンタクロロ−、４−メタンスルホニル−、４−フ
ェニルアゾ−フェノキシカルボニル、チオフェノキシ−
又は４−ニトロチオフェノキシ−カルボニル、および又
活性化メトキシカルボニル、例えばシアノにより又は遊
離又はエステル化カルボキシにより置換されたメトキシ
カルボニル、特にシアノメトキシカルボニルである。反
応性エステル化カルボキシは又、１，１−ｏｒ１，３−
ジ置換２−イソウレイドカルボニル、例えば１，１−ジ
−低級アルキル−、１，１−ジアリール−又は１，１−
ジアリール−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル−２−イソウレイドカ
ルボニル、例えば１，１−ジエチル−、１，１−ジフェ
ニル−又は１，１−ジ−ベンゾイル−２−イソウレイド
カルボニル、又は１，３−ジシクロアルキル−、例えば
１，３−ジシクロヘキシル−２−イソウレイドカルボニ
ル、又はＮ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケンアミノ−オキシカルボ
ニル、例えばＮ−ピペリジニル−オキシカルボニル、お
よび又Ｎ−イミド−オキシ−カルボニル、例えばＮ−ス
クシミド−オキシ−又はＮ−フタルイミド−オキシ−カ
ルボニルである。

【００５０】無水カルボニルは、例えば未置換又は置換
Ｃ₁ −Ｃ₇ アルコキシカルボニルオキシカルボニル、例
えばエトキシ−又はイソブトキシ−カルボニルオキシカ
ルボニル、ハロカルボニル、例えばクロロカルボニル、
アジドカルボニル、ハロホスホリルカルボニル、例えば
ジクロロホスホリルオキシカルボニル、又は未置換又は
置換、例えばハロ−又はアリール−置換、Ｃ₁ −Ｃ₇ ア
ルカノイルオキシカルボニル、例えばピバロイルオキ
シ、トリフルオロアセトキシ−又はフェニルアセトキシ
−カルボニルである。

【００５１】反応性アミド化カルボキシは、例えば未置
換又は置換、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキル置換、１−イミ
ダゾリル−又は１−ピラゾリル−カルボニル、例えば
３，５−ジメチルピラゾリルカルボニルである。アミノ
保護基Ｘ₂ は、例えばアシル、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルカ
ノイル、例えばホルミル又はアセチル、ハロカルボニ
ル、例えばクロロカルボニル、および又未置換又は置換
アリール−又はヘテロアリール−スルホニル、例えば２
−ピリジル−又は２−ニトロフェニル−スルホニルであ
る。

【００５２】以前および以後のプロセスの記載に関連し
て、特に定義しない限り反応性エステル化ヒドロキシ、
例えばＸ₃ は強無機酸又は有機スルホン酸によってエス
テル化された特にヒドロキシであり、例えばハロゲン、
例えば塩素、臭素、又はヨウ素、スルホニルオキシ、例
えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスルホニルオキ
シ、例えばフルオロスルホニルオキシ、、未置換又は置
換、例えばハロ−置換、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカンスルホニル
オキシ、例えばメタン−又はトリフルオロメタン−スル
ホニルオキシ、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルカンスルホニルオ
キシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、又は未
置換又は置換、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキル−又はハロ−
置換、ベンゼンスルホニルオキシ、例えばｐ−ブロモフ
ェニル−又はｐ−トルエン−スルホニルオキシである。

【００５３】例えば、以前および以降において記載され
る反応で塩基が用いられる場合、反対につき言及しない
限り、次の塩基が考えられる、例えば：水酸化アルカリ
金属、水素化物、アミド、アルカノレート、カーボネー
ト、トリフェニルメチリド、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルア
ミン、アミノ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミド又はＣ₁ −Ｃ
₇ アルキルシリルアミド、又はナフチルアミン、Ｃ₁ −
Ｃ₇ アルキルアミン、塩基性複素環式、水酸化アンモニ
ウム、および又炭環式アミンである。例をもって説明し
よう：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素化物、
アミド又はエタノレート、カリウム第三ブタノレート又
はカーボネート、リチウムトリフェニルメチリド又はジ
イソプロピルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）
アミド又はビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチル
アミノナフタレン、ジ−又はトリ−エチルアミン、ピリ
ジン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、１，５
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）および又１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。

【００５４】変法ａ）：プロセスに従ったＮ−アシル化
は、必要により縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在下自体
公知の方法で行なわれる。適当な塩基は、例えば前記の
代表例である。しばしば、式III の化合物の塩基度は又
満足される。Ｘ₁ がカルボキシである場合、例えば主に
対応するアンモニウム塩が形成され、これは好都合には
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は未置換もしくは置
換、例えばハロ−、低級アルコキシ−又は低級アルキル
−置換、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又はＮ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサ
ミドおよび又Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加
して、加熱することにより又は適当な脱水剤（縮合剤と
して）、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジ−
低級アルキル−又はＮ，Ｎ′−ジシクロアルキル−カル
ボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−
ジイソプロピル−又はＮ，Ｎ′−ジシクロアルキル−カ
ルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′
−ジイソプロピル−又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−
カルボジイミドで処理することにより脱水できる。

【００５５】この変法において用いられる出発物質の幾
つかは公知であるか又は自体公知の方法に従って調製で
きる。式II（式中、Ｘ₁ は未置換又は置換Ｃ₁ −Ｃ₇ ア
ルコキシカルボニルである）の化合物の製造に対し、出
発物質として遊離酸（Ｘ₁ ＝カルボキシ）又は酸無水物
（Ｘ₁ は、例えばハロカルボニルである）を用いること
が通常可能であり、これは例えば対応するアルコールと
反応し、これは必要により反応性の形、例えばハロゲン
化Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルである。式II（式中、Ｘ₁ はビニ
ルオキシカルボニルであり、これは更に活性化され得
る）の化合物の製造は、例えば酢酸ビニルを用いたＣ₁
−Ｃ₇ アルキルエステルのエステル交換反応（活性化ビ
ニルエステル法）により、低級アルコキシアセチレンと
式IIの化合物の遊離酸の反応（例えばエトキシアセチレ
ン法）により、又はウッドワード法に類似した１，２−
オキサゾリウム塩と式IIの化合物の遊離酸の反応により
行うことができる。未置換又は置換フェノキシ−又はチ
オフェノキシ−カルボニルを含む式IIの化合物は、例え
ば対応する（チオ）フェノールとの反応によりカルボジ
イミド法に従い遊離酸から出発して得ることができる。
同様に、式IIの遊離酸から出発し、例えばハロアセトニ
トリル、例えばクロロアセトニトリルとの反応により
（シアノメチルエステル法）、又はカルボジイミド又は
シアナミドとの反応により（それぞれ、カルボジイミド
法又はシアナミド法）。式II（式中、Ｘ₁ は活性化メト
キシカルボニル又は１，１−又は１，３−ジ置換２−イ
ソウレイドカルボニルである）の化合物を得ることがで
きる。

【００５６】式IIのＮ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキレンアミノ−
オキシカルボニル又はＮ−イミド−オキシカルボニル化
合物の調製は、例えば対応するＮ−ヒドロキシ化合物か
ら式IIの遊離酸を用い、活性化Ｎ−ヒドロキシエステル
法に従いカルボジイミドの助けをかりて行うことができ
る。式II（式中、Ｘ₁ は未置換又は置換Ｃ₁ −Ｃ₇ アル
コキシカルボニルオキシカルボニル、ハロホスホリルオ
キシカルボニル又は未置換又は置換Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカノ
イルオキシカルボニルである）の化合物の調製に対し、
出発物質として、例えば式IIの遊離酸が使用でき、これ
は例えば対応するハロゲン化物、例えば未置換又は置換
ハロゲン化Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルカルボン酸（混合Ｏ−カ
ルボン酸無水物法）、オキシハロゲン化リン（例えばオ
キシ塩化リン法）又は未置換又は置換ハロゲン化Ｃ₁ −
Ｃ₇ アルカノイル（混合ハロゲン化カルボン酸法）で処
理できる。式IIのアジドカルボニル化合物は、対応する
ヒドラジドを硝酸が処理する（アジド法）ことにより得
ることができる。式II（式中、Ｘ₁ は未置換又は置換１
−イミダゾリルカルボニル又は１−ピラゾリルカルボニ
ルである）の化合物調製に対し、式IIの遊離酸を、例え
ばジ（１−イミダゾリル）カルボニル（イミダゾリド
法）又は適切なヒドラジドと、例えば対応する１，３−
ジケトン（ピラゾリド）とそれぞれ反応させる。

【００５７】変法ｂ）： 基Ｘ₃ は特に反応性エステル
化ヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば塩素である。プ
ロセスに従ったＮ−アルキル化は、必要により塩基、例
えば前述の塩基の一種の存在下、自体公知の方法で行わ
れる。このプロセスで用いられる幾つかの出発物質は、
公知であるか、又は自体公知の方法で製造できる。

【００５８】例えば、式IVの出発物質は式II（式中、Ｘ
₁ はカルボキシ又は反応性の官能的に変性されたカルボ
キシである）の化合物又はその塩を、次式IVa ：

【００５９】

【化２５】

【００６０】（式中、Ｚ₁ は水素又はアミノ保護基、例
えばベンジルである）の化合物又はその塩と反応させ、
次いで適当な場合、通常の水素化分解によりアミノ保護
基を除去することにより得ることができる。

【００６１】変法ｃ）： プロセスに従った環化（分子
内Ｎ−アルキル化）は、必要により縮合剤、特に塩基性
縮合剤の存在下自体公知の方法で行われる。Ｘ₃ はこの
場合特に反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくはハロ
ゲン、例えば塩素である。出発物質は、例えば式II（式
中、Ｘ₁ はカルボキシ又は反応性の官能的に変性された
カルボキシである）の化合物又はその塩から出発して自
体公知の方法で製造でき、この化合物を変法ａ）に類似
して次式VIb ：

【００６２】

【化２６】

【００６３】で表わされる化合物と先ず反応させる。次
の反応工程において、得られた化合物を変法ｂ）に従い
Ｎ−アルキル化の条件下、式Ｘ₃ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ
₃ （ＶＩｃ）の化合物と反応させる。

【００６４】変法ｄ）： −ＣＯ−に酸化され得る基Ｚ
は特に−ＣＨ₂ −である。式VII の対応する化合物の酸
化は、適当な酸化剤を用いて行なわれ、好ましくはテト
ラ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアンモニウムパーマンガネート
が用いられ、これは未置換であるか、又は例えばフェニ
ル基により置換され、特にベンジルトリエチルアンモニ
ウムパーマンガネートである。

【００６５】式VII の出発物質は、例えば式III （式
中、Ｘ₂ は水素である）の化合物から出発して自体公知
の方法で調製され、この化合物を変法ｂ）で記載したＮ
−アルキル化条件下で次式VIIa：

【００６６】

【化２７】

【００６７】（式中、Ｘ₆ はヒドロキシ又は特に反応性
エステル化ヒドロキシ、特にハロゲン、例えば塩素又は
臭素である）で表わされる化合物と反応させる。

【００６８】変法ｅ）： 低級アルキノイル又は電気陰
性的に置換された低級アルカノイルの導入（Ｎ−アシル
化）は、必要により縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在
下、常法で行なわれる。適当な塩基は、例えば前記の塩
基の代表例である。

【００６９】変法ｆ）： 低級アルコキシ−低級アルキ
ルＲ₁ の導入（Ｎ−アルコキシアルキル化）は、必要に
より縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在下で行なわれる。
適当な塩基は、例えば前記の塩基の代表例である。

【００７０】変法ｇ）： 変法ｇ）はアンモニア又は第
一又は第二アミンの自体公知のＮ−アルキル化である。
この方法により、第一、第二および第三アミンの選択的
合成を許容する全ての変法が含まれる。反応性エステル
化ヒドロキシＸ₃ はこの場合、例えばハロゲン、例えば
塩素である。プロセスに従って得られる本発明の化合物
は、自体公知の方法で本発明に従い異なる化合物に変換
できる。

【００７１】本発明に係る化合物（ここで、Ｒ₁ は低級
アルコキシ−低級アルキルでありそしてＲ₂ は水素であ
る）において、アミノ基は変法ａ），ｂ）又はｅ）の下
で示した方法でＮ−アシル化され得る。同様に、式Ｉ
（式中、Ｒ₁ は水素でありそしてＲ₂ は低級アルケノイ
ル又は電気陰性的に置換された低級アルカノイルであ
る）の化合物は、変法ｆ）で記載した方法に従い、低級
アルコキシ−低級アルキルによりＮ−置換されるか又は
Ｎ−低級アルキル化され得る。Ｎ−低級アルキル化は又
例えば還元剤としてギ酸を用い、カルボニル化合物を用
いロイクラフ−バレハ（又はエシェバイレル−クラー
ケ）反応に準じた還元により行なうこともできる。

【００７２】得られた塩は、自体公知の方法で、例えば
塩基、例えば水酸化アルカリ金属、金属カーボネート又
は炭酸水素塩、又はアンモニアを用い、又は当初に述べ
た他の塩形成塩基を用い、又は酸、例えば鉱酸、例えば
塩化水素酸を用い、又は当初に述べた他の塩形成酸を用
いて処理することにより、自体公知の方法で遊離化合物
に変換できる。

【００７３】得られた塩は、自体公知の方法で別の塩に
変換できる：例えば形成される無機塩が不溶性である適
当な溶剤中、異なる酸の適当な金属塩、例えばナトリウ
ム、バリウム又は銀塩を用いて耐付加塩を処理すること
によりそして従って反応の平衡から脱離され、そして塩
基性塩は遊離酸を遊離することにより脱離されそして再
たびそれを塩に変換する。

【００７４】それらの塩を含む、式Ｉの化合物又、水和
物の形で得ることもできそして結晶化に対して用いた溶
剤を含み得る。遊離形態にある新規化合物とそれらの塩
の形態にある新規化合物との間には密接な関係がある結
果、以前および以降において遊離化合物およびそれらの
塩への言及は適当かつ時宣を得たものとして、対応する
塩および遊離化合物をそれぞれ含むものと理解すべきで
ある。

【００７５】本発明は、プロセスの任意の段階で中間体
として得ることのできる化合物を出発物質として用いそ
して残りの工程を行うか、又は出発物質を塩の形で用
い、又は特に反応条件下で形成されるプロセスのこれら
の形態にも関する。本発明は、又新規出発物質に関しこ
の物質は本発明に係る化合物の製造のために特に開発さ
れたものであり、又本発明は当初において好ましいもの
として記載した式Ｉの化合物をもたらす出発物質の群に
関し、又それらの製法に関し更にそれらの中間体として
の使用に関する。

【００７６】式Ｉの新規化合物は、例えば治療的に有効
量の有効成分、および所望により経腸、例えば経口、又
は非経口投与に適した無機又は有機の、固体又は液体の
医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物の形
で使用できる。例えば有効成分並びに希釈剤、例えばラ
クトース、デキストロース、カッサロース、アニトー
ル、ソルビトール、セルロースおよび／又は滑剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩、例え
ばステアリン酸マグネシウム又はカルシウムおよび／又
はポリエチレングリコールを含んでなる錠剤又はゼラチ
ンカプセル剤である。錠剤は又結合剤、例えばケイ酸ア
ルミニウムマグネシウム、デンプン例えばトウモロコ
シ、小麦、米又はくずうこんデンプン、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび／又はポリビニルピロリドンおよ
び所望により崩壌剤、例えばデンプン、寒天、アルギン
酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／
又は起泡混合物、又は吸着剤、着色剤、香味剤および甘
味剤を含有できる。式Ｉの新規化合物は又、非経口投与
可能な組成物の形態で又は浸剤溶液の形態で使用でき
る。そのような溶液は、好ましくは等張水性溶液又は懸
濁液であり、例えばそれ自身又は担体、例えばマニトー
ルと共に有効成分を含んでなる凍結乾燥組成物の場合に
は、そのような溶液又は懸濁液を使用前に作ることもで
きる。医薬組成物は、殺菌されおよび／又は賦形剤、例
えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／又は乳化剤、可
溶化剤、浸透圧調整剤および／又は緩衝剤を含んでな
る。所望により、更に薬理的に活性な成分を含んでなる
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば通常
の混合、造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥プロセスに
よって製造され、そして約０．１％〜１００％、特に約
１％〜約５０％そして凍結乾燥品の場合は１００％まで
の有効成分を含有できる。

【００７７】本発明は又、好ましくは医薬組成分の形態
で式Ｉの化合物の使用に関する。用量は、種々の因子、
例えば投与方法、種、年令および／又は個体条件に依存
し得る。経口投与の場合には投与すべき日用量は約２５
〜約１０mg／kgであり、そして約７０kgの体重の温血動
物に対しては約２０mg〜約５００mgである。次の実施例
は本発明を説明するためのものである；温度は摂氏度で
与えられ、圧力はミリバールで与えられる。次の略記号
が用いられる：エーテル＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝
ジメチルホルムアミド、（ＢＯＣ）₂ Ｏ＝ジ−第三ブチ
ルジカーボネート。

【００７８】

【実施例】

例１：１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）
−Ｎ−クロロアセチルアミノメチル〕−ベンゾイル｝−
４−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕ピペラジ
ン塩酸塩 １．４３ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジンを、０．８３ｇのＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）と共に３５mlの塩化
メチレンに溶解する。約１０mlの塩化メチレンに溶解し
た２ｇの粗製４−〔Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）
−Ｎ−クロロアセチルアミノメチル〕安息香酸クロリド
をその溶液に滴下する。このようにして得られた澄明な
溶液を室温で一夜攪拌し、次いで水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しそして蒸発により濃縮乾燥する。粗製オイ
ル（３．２ｇ）をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ー処理し（溶離液：塩化メチレン／アセトン５００：１
５０および塩化メチレン／アセトン／メタノール５０
０：１５０：２５）次いでエタノール／エーテルから塩
酸塩の形で結晶化する。融点１８６−１８８℃を有する
表題化合物を得る。

【００７９】出発物質を次のように調製する： （ａ）３０ｇの４−アミノメチル安息香酸（ヤンセン）
を、２５０mlの無水酢酸および２５０mlのピリジンに懸
濁させ、次いで６０°の外部温度で攪拌し、４５分後４
−アミノメチル安息香酸を溶液に導入する。２時間後、
加熱を止め次いで溶液を室温で一夜攪拌する。溶液を蒸
発により濃縮する。４００mlの水を結晶性物質に添加
し；生成懸濁液を２Ｎ塩酸で酸性化し、３０分間激しく
攪拌し次いで吸引ろ過する。引き続き無色の結晶を水で
洗い、２５０mlのエタノールに溶解する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し次いで２００mlのエーテルで希釈す
る。冷却により融点１９６−２００°を有する４−アセ
チルアミノメチル安息香酸が結晶化する。

【００８０】（ｂ）２．５ｇの４−アセチルアミノメチ
ル安息香酸を、２０mlの無水エタノールに温溶解する。
０．３mlの濃硫酸を該溶液に添加し、次いで混合物を１
０時間還流沸とうする。溶液を蒸発により濃縮乾固す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し次いで炭酸ナトリウム
溶液で洗い次いで水で洗い、乾燥しそして蒸発により濃
縮する。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶した４−
アセチルアミノメチル安息香酸エチルエステルは、融点
１００〜１０１°を有する。

【００８１】（ｃ）（ｂ）に従って得られた６．６ｇの
エステルを、６０mlのアセトニトリルに溶解し、次いで
０．３６ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。
１０mlのアセトニトリルに溶解した８ｇの（ＢＯＣ）₂
Ｏを５分に亘って該溶液に滴下する。混合物を室温で一
夜放置し、溶液中に４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−第三−ブ
トキシカルボニルアミノメチル）−安息香酸エチルエス
テルを生成する。５．９ｇの２−ジエチルアミノエチル
アミンを該溶液に添加し次いで混合物を５時間放置す
る。更に操作の工程は次の通りである：混合物を蒸発に
より濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、塩化ナト
リウム溶液で洗い次いで水で洗い、再び蒸発により濃縮
し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理し（溶離
液：塩化メチレンおよび塩化メチレン／アセトン４：
１）、次いでエーテル／石油エーテルから再結晶し、融
点９６−９７°を有する４−第三ブトキシカルボニルア
ミノメチル安息香酸エチルエステルを得る。

【００８２】（ｄ）５．９ｇの４−第三ブトキシカルボ
ニルアミノメチル安息香酸エチルエステルを、５０mlの
ＤＭＦに溶解する。１．５ｇの粉末のＫＯＨを添加す
る。混合物を５５°で１５分間攪拌し次いで５．５ｇの
Ｏ−（２−イソプロポキシエチル）−トシレートを添加
する。混合物を６０−６５°で５時間攪拌する。溶液を
濃縮し、油状の４−〔Ｎ−（２−イソプロポキシエチ
ル）−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノメチル〕−安
息香酸エチルエステルを得る。これは更に精製すること
なく用いられる。

【００８３】（ｅ）７．１ｇの粗製４−〔Ｎ−（２−イ
ソプロポキシエチル〕−Ｎ−第三ブトキシカルボニルア
ミノメチル〕−安息香酸エチルエステルを、７０mlの塩
化メチレンに溶解し、次いで４０mlの三フッ化酢酸を添
加する。澄明な溶液を室温で一夜放置し、次いで蒸発に
より濃縮する。残留物を塩化メチレンに吸収させ、水性
アンモニア溶液（pH＞９）で洗い次いで蒸発により濃縮
する。油状／結晶性残留物を５０mlのエタノールに溶解
し、次いで５０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加す
る。６０−６５°で２時間攪拌後、溶液を蒸発により濃
縮し、次いで残留物を水および２Ｎ塩酸でpH１に調節す
る。溶液は直ちに極めて濁ったものとなりそして約５分
後沈殿物が形成する。混合物を蒸発により濃縮し次いで
残留物を１００mlのエタノールと共に手短に加熱する。
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ハイフロ（Ｈｙｆｌ
ｏ）で濾過しそして蒸発により濃縮する。粗製結晶性物
質を、８０mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、次いで
３．２ｇの塩化クロロアセチルを添加する。懸濁液を室
温で１４時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮乾固する。
残留物を塩化メチレンに溶解し、希釈塩酸で洗い、乾燥
し次いで蒸発により濃縮する。粘着性で、難溶性の結晶
が得られ、これは４−〔Ｎ−（２−イソプロポキシエチ
ル）−Ｎ−クロロアセチルアミノメチル〕−安息香酸に
対応する。

【００８４】（ｆ）（ｅ）で得られた２ｇの酸を、３５
mlの塩化メチレンに懸濁させる；１．１ｇの塩化チオニ
ルおよび２滴のピリジンを添加しそして混合物を一夜攪
拌する。わずかに濁った溶液をハイフロで濾過し次いで
蒸発により濃縮し、油状の４−〔Ｎ−（２−イソプロポ
キシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノメチル〕−安
息香酸クロリドを得る。

【００８５】例２：１−｛４−〔２−（Ｎ−クロロアセ
チルアミノエチル）〕−ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）−エチル〕−ピペラジン塩酸塩 ０．３８ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジンを０．２２ｇのヒューニッヒ塩基と共
に１０mlの塩化メチレンに溶解する。約１０mlの塩化メ
チレンに溶解した０．４４ｇの粗製４−〔２−（Ｎ−ク
ロロアセチルアミノエチル〕−安息香酸クロリドを該溶
液に滴下する。このようにして得られた澄明な溶液を室
温で一夜攪拌する。塩化メチレン溶液を水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥しそして蒸発により濃縮乾固する。粗
製オイル（３．２ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラ
フィー処理し（溶離液：塩化メチレン／メタノール２５
０：１０）、次いでエタノールおよびイソプロパノール
から塩酸塩の形で再結晶する。２１５−２１６°の融点
を有する表題化合物を得る。

【００８６】出発物質を次のように調製する： （ａ）０．４ｇの４−〔２−（Ｎ−クロロアセチルアミ
ノエチル）〕−安息香酸〔藤井等、Ｊ．Ｐｈａｖｍ．Ｓ
ｃｉ．６６（１９７７）８４４−８４８〕を、１０mlの
テトラヒドロフランに溶解する。０．３ｇの塩化チオニ
ルおよび２滴のピリジンを該溶液に加える。懸濁液を室
温で４時間攪拌し、蒸発により濃縮しそして完全に乾燥
する。このようにして得られた粗製４−〔（２−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノエチル）〕−安息香酸を更に精製す
ることなく用いる。

【００８７】例３：各々５０mgの１−｛４−〔Ｎ−（２
−イソプロポキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ
メチル〕−ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）−エチル〕−ピペラジン、又はその塩、例えば塩
酸塩を含有する錠剤を次のように製造する：

【００８８】組成（１００００個の錠剤 ） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ じゃがいもデンプン ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化ケイ素（高分散性） ２０．０ｇ エタノール 適量

【００８９】有効成分をラクトースおよび２９２ｇのじ
ゃがいもデンプンと混合し、混合物をゼチランのエタノ
ール性溶液で湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾
燥後、残りのじゃがいもデンプン、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を混合し、次いで混
合物を圧縮し、各々有効成分５０．０mgを有する１４
５．０mgの錠剤を得、錠剤は所望により、微細投与のた
め切り目を設けることもできる。

【００９０】例４：各々１００mgの有効成分、例えば１
−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノメチル〕−ベンゾイル｝−４−〔２
−（４−クロロフェニル）−エチル〕−ピペラジン、又
はその塩、例えば塩酸塩を含んでなる硬ゼチランカプセ
ル剤を次のように製造する：

【００９１】組成（１０００個のカプセル剤に対し ） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ

【００９２】ラウリル硫酸ナトリウムを、０．２mmメッ
シュ径の篩を通して凍結乾燥した有効成分に添加する。
２種の成分を密に混合する。次いでまずラクトースを
０．６mmメッシュ径の篩を通して添加し次いでマイクロ
クリスタリンセルロースを０．９mmメッシュ径の篩を通
して添加する。次いで混合物を再び１０分間密に混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８mmメッ
シュ径を通して添加する。更に３分間混合後、得られた
調合物の３９０mg部分をサイズＯ硬ゼチランカプセルに
導入する。

【００９３】例５：各々１００mgの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルア
ミノメチル〕−ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）−エチル〕−ピペラジン又はその塩を含んで
なるフイルム−コーテッド錠剤を次のように製造する：組成（１０００個のフイルム−コーテッド錠剤 ） 有効成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ とうもろこしデンプン ７０．０ｇ タルク ８．５ｇ ステアリン酸カルシウム １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 ｑ．ｓ． 塩化メチレン ｑ．ｓ．

【００９４】有効成分、ラクトース、および４０ｇのと
うもろこしデンプンを共に混合し次いで１５ｇのとうも
ろこしデンプンおよび水から（加熱して）得られたペー
ストで湿潤化し、次いで造粒する。顆粒を乾燥し、残り
のとうもろこしデンプン、タルクおよびステアリン酸カ
ルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧縮し、
錠剤（重量：２８０mg）を得、これをヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびセラックの塩化メチレン溶液
でフイルムコートする；フイルム−コーテッド錠剤の最
終重量：２８３mg。

【００９５】例６：１−｛４−（Ｎ−（２−イソプロポ
キシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノメチル−ベン
ゾイル｝４−〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕
−ピペラジン又はその塩、例えば塩酸塩の０．２％注射
又は浸剤溶液を次のように製造する：組成（１０００個のアンプルに対し ） 有効成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェート緩衝液 pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水を加えて２５００．０mlとする。

【００９６】有効成分および塩化ナトリウムを１０００
mlの水に溶解し次いでミクロフィルターを通して濾過す
る。緩衝液を加え、次いで混合物を水で２５００mlにす
る。単位用量形態の製造に対し、１．０ml又は２．５ml
部分を、それぞれ有効成分２．０mgおよび５．０mgを含
有するガラスアンプルに導入する。 例７：例３〜６で記載した方法と同様の方法で、例１お
よび例２で記載した化合物とは別の化合物を各々含んで
なる医薬組成物を製造することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＪ ＡＢＸ ＡＤＢ ＡＤＭ ＡＤＰ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、アリールオキシ−低級アルキル、アリール−低級ア
   ルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低
   級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級
   アルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ又は官能的に変
   性されたカルボキシ）−低級アルケノイル、電気的陰性
   に置換された低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−低
   級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
   ルバモイル、カルボキシカルボニル、低級アルコキシカ
   ルボニル−カルボニル、（カルバモイル、Ｎ−低級アル
   キルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
   モイル）−カルボニル、水素、低級アルキル、低級アル
   カノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又は
   アリール−低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
   あり、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−
   低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノであ
   り、そしてＸおよびＹは、互いに独立に直接結合、低級
   アルキレン又は低級アルケニレンである）で表われる化
   合物、又はその塩。
2. 【請求項２】 前記式Ｉ中、ａｌｋは低級アルキレンで
   あり、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
   ル；フェノキシ−低級アルキル又はフェニル−低級アル
   コキシ−低級アルキル、最後に言及した２個の基の各々
   におけるフェニル基は未置換であるか、又は低級アルキ
   ル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ハロゲンに
   よりおよび／又はヒドロキシにより置換される；Ｎ−低
   級アルキルアミノ−低級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−低級
   アルキルアミノ−低級アルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバ
   モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル又はシ
   アノ）−低級アルケノイル、ハロ−低級アルカノイル、
   アミノ−低級アルカノイル、Ｎ−低級アルキルアミノ−
   低級アルカノイル、Ｎ−〔（カルボキシ又は低級アルコ
   キシカルボニル）−低級アルキルアミノ〕−低級アルカ
   ノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカ
   ノイル、Ｃ₄ −Ｃ₆ 低級アルキレンアミノ−低級アルカ
   ノイル、モルホリノ−低級アルカノイル、チオモルホリ
   ノ−低級アルカノイル；ピペラジノ−低級アルカノイル
   （ここにおいてピペラジノ基は未置換であるか、又は４
   位において低級アルキルにより又は低級アルカノイルに
   より置換されている）；ヒドロキシ−低級アルカノイ
   ル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、低級アルカノ
   イルオキシ−低級アルカノイル、低級アルキルチオ−低
   級アルカノイル、低級アルキルスルフィニル−低級アル
   カノイル、低級アルキルスルホニル−低級アルカノイ
   ル；フェニルチオ−低級アルカノイル、フェニルスルフ
   ィニル−低級アルカノイル又はフェニルスルホニル−低
   級アルカノイル、最後に言及した３個の基の各々におけ
   るフェニル基は未置換であるか、又は低級アルキル、低
   級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はヒドロキシ
   により置換されている；カルボキシ−低級アルカノイ
   ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル、カ
   ルバモイル−低級アルカノイル、Ｎ−低級アルキル−カ
   ルバモイル−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
   キルカルバモイル−低級アルカノイル、シアノ−低級ア
   ルカノイル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモ
   イル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、カルボ
   キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル−カルボニ
   ル、（カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル又
   はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−カルボニ
   ル、水素、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル又はフェニル−低級アルコキシカルボニ
   ル（ここにおいて、フェニル基は未置換であるか、又は
   低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび
   ／又はヒドロキシにより置換されている）、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
   あり、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−
   低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノであ
   り、そしてＸおよびＹは、互いに独立に直接結合、低級
   アルキレン又は低級アルケニレンである、請求項１記載
   の化合物、又はその塩。
3. 【請求項３】 前記式Ｉ中、ａｌｋは低級アルキレンで
   あり、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、フェノキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミ
   ノ−低級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
   −低級アルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ又は低級アルコ
   キシカルボニル）−低級アルケニル、ハロ−低級アルカ
   ノイル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、
   Ｎ−〔（カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル）−
   低級アルキルアミノ〕−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   −低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、ピペリジノ
   −低級アルカノイル、ヒドロキシ−低級アルカノイル、
   低級アルコキシ−低級アルカノイル、低級アルカノイル
   オキシ−低級アルカノイル、低級アルキルチオ−低級ア
   ルカノイル、低級アルキルスルフィニル−低級アルカノ
   イル、低級アルキルスルホニル−低級アルカノイル、フ
   ェニルチオ−低級アルカノイル、フェニルスルフィニル
   −低級アルカノイル、フェニルスルホニル−低級アルカ
   ノイル、カルボキシ−低級アルカノイル、低級アルコキ
   シカルボニル−低級アルカノイル、水素又は低級アルカ
   ノイルであり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
   あり、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、ハロゲン又はジ−低級アルキルアミノであり、
   そしてＸおよびＹは、各々互いに独立に直接結合、低級
   アルキレン又は低級アルケニレンである、請求項１記載
   の化合物、又はその塩。
4. 【請求項４】 前記式Ｉ中、ａｌｋは１，２−エチレン
   であり、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級ア
   ルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ又は低級アルコ
   キシカルボニル）−低級アルケノイル又はハロ−低級ア
   ルカノイルであるか、又はＲ₁ が低級−アルコキシ−低
   級アルキルであるとき、Ｒ₂ は又水素であり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで
   あり、 Ｒ₅ は低級アルキルチオ、塩素、フッ素又は臭素であ
   り、 Ｒ₆ は水素であり、 Ｘは直接結合又は１，２−エテニレンであり、そしてＹ
   は１，２−エチレンである、請求項１記載の化合物、又
   はその医薬として許容し得る塩。
5. 【請求項５】 次式Ｉａ： 【化２】 （式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級ア
   ルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシ又は低級アルコ
   キシカルボニル）−低級アルケノイル、又はハロゲン、
   ジ−低級アルキルアミノ、４〜６員の低級アルキレンア
   ミノにより又は低級アルキルチオにより置換された低級
   アルカノイルであるか、又はＲ₁ が低級アルコキシ−低
   級アルキルであるとき、Ｒ₂ は又水素であり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、低級アルキ
   ル、塩素、フッ素又は臭素であり、そしてＲ₅ は低級ア
   ルキルチオ、塩素、フッ素又は臭素である）で表わされ
   る請求項１記載の化合物又はその塩。
6. 【請求項６】 前記式Ｉａ中、ａｌｋはＣ₁ −Ｃ₄ アル
   キレンであり、 Ｒ₁ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコ
   キシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであり、 Ｒ₂ はＣ₃ −Ｃ₇ アルケノイル、（カルボキシ又はＣ₁
   −Ｃ₄ アルコキシカルボニル）−Ｃ₃ −Ｃ₇ アルケノイ
   ル、クロロ−Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄ ア
   ルキルチオ−、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルスルフィニル−又
   はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルスルホニル−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノ
   イルであるか、又はＲ₁ がＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂
   −Ｃ₄ アルキルである場合、Ｒ₂ は又水素であり、Ｒ₃
   およびＲ₄ は、互いに独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル、フッ素又は塩素であり、そしてＲ₅ は塩素又は臭素
   である、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許
   容し得る塩。
7. 【請求項７】 前記式Ｉａ中、ａｌｋはメチレン又は
   １，２−エチレンであり、 Ｒ₁ は水素、メチル、エチル又は２−イソプロポキシエ
   チルであり、 Ｒ₂ はプロプ−２−エノイル、３−（カルボキシ又はＣ
   ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル）−プロプ−２−エノイ
   ル、クロロアセチル、３−クロロプロピオニル、メチル
   チオアセチル又はエチルチオアセチルであり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、メチル、フ
   ッ素又は塩素であり、そしてＲ₅ は塩素又は臭素であ
   る、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し
   得る塩。
8. 【請求項８】 前記式Ｉａ中、ａｌｋはメチレン又は
   １，２−エチレンであり、 Ｒ₁ は水素又は２−イソプロポキシエチルであり、 Ｒ₂ はクロロアセチルであり、 Ｒ₃ およびＲ₄ は、各々互いに独立に水素、メチル、フ
   ッ素、又は塩素であり、そしてＲ₅ は塩素又は臭素であ
   る、請求項５記載の化合物又はその医薬として許容し得
   る塩。
9. 【請求項９】 請求項１に係る１−｛４−〔Ｎ−（２−
   イソプロポキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノメ
   チル〕−ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニ
   ル）−エチル〕−ピペラジン、又はその医薬として許容
   し得る塩。
10. 【請求項１０】 請求項１に係る１−｛４−〔２−（Ｎ
    −クロロアセチルアミノエチル）〕−ベンゾイル｝−４
    −〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕−ピペラジ
    ン、又はその医薬として許容し得る塩。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の化
    合物および少なくとも１種の医薬として許容し得る担体
    を含んでなる、医薬組成物。
12. 【請求項１２】 動物又は人体の治療方法に用いるため
    の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
13. 【請求項１３】 インターロイキン−１の阻害に応答す
    る疾患の治療において用いるための請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物。
14. 【請求項１４】 医薬組成物の製造における請求項１〜
    １０のいずれかに記載の化合物の使用。
15. 【請求項１５】 インターロイキン−１の阻害に応答す
    る疾患の治療用医薬組成物の製造における請求項１〜１
    ０のいずれかに記載の化合物の使用。
16. 【請求項１６】 請求項１に係る化合物の製造方法であ
    って、 ａ）次式II： 【化３】 （式中、Ｘ₁ はカルボキシ又は反応性の官能的に変性さ
    れたカルボキシである）で表わされる化合物、又はその
    塩を次式III ： 【化４】 （式中、Ｘ₂ は水素又はアミノ保護基である）で表わさ
    れる化合物と反応させるか、又は ｂ）次式IV： 【化５】 で表わされる化合物、又はその塩を次式Ｖ： 【化６】 （式中、Ｘ₃ はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロ
    キシである）で表わされる化合物と反応させるか、又は ｃ）次式VI 【化７】 （式中、基Ｘ₄ およびＸ₅ の一方は水素でありそして他
    方は式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ₃ （VIａ）であり、そして
    Ｘ₃ はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキシであ
    る）で表わされる化合物を環化させるか、又は ｄ）次式VII ： 【化８】 （式中、Ｚはカルボニルに酸化され得る基である）で表
    わされる化合物を酸化するか、又は ｅ）基Ｒ₂ を次式VIII 【化９】 で表わされる化合物に導入するか（Ｒ₂ は水素でな
    い）、又は ｆ）Ｒ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルである化合物
    を製造するため、基Ｒ₁を次式IX： 【化１０】 で表わされる化合物に導入するか、又は ｇ）次式Ｘ： 【化１１】 で表わされるアミンを、次式XI： 【化１２】 （式中、Ｘ₃ はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロ
    キシである）で表わされる化合物と反応させ；次いで所
    望により前記方法のいずれか１つに従い又は他の方法に
    より得ることのできる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物
    に変換し、方法に従って得ることのできる異性体混合物
    をその成分に分離し、方法に従って得ることのできる式
    Ｉの遊離化合物を塩に変換し、および／又は方法に従っ
    て得ることのできる塩を式Ｉの遊離化合物又は異なる塩
    に変換する、前記方法。