JPH062678B2 - 腫瘍または感染性病変の治療用組成物 - Google Patents
腫瘍または感染性病変の治療用組成物Info
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- JPH062678B2 JPH062678B2 JP59503009A JP50300984A JPH062678B2 JP H062678 B2 JPH062678 B2 JP H062678B2 JP 59503009 A JP59503009 A JP 59503009A JP 50300984 A JP50300984 A JP 50300984A JP H062678 B2 JPH062678 B2 JP H062678B2
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- Japan
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- antibodies
- specific
- tumor
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
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- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明の背景 腫瘍関連マーカーに対して特異性の標識した抗体および
抗体フラグメントを使用する、腫瘍位置測定および治療
方法は、ハンセンらの米国特許第3,927,193およびゴー
ルデンバーグの米国特許第4,331,647号、第4,348,376
号、第4,361,544号、第4,460,559号および第4,460,561
号に、そしてゴールデンバーグの関連する米国特許出願
第414,729号および第459,919号に開示されている。これ
らすべてを全体として参照として取り入れる。これら特
許および特許出願には、標的化した特異性抗体像を増強
するため非標的バックグラウンド放射を減算するために
使用し得る独立して検出し得る放射標識された物質を注
射することにより、腫瘍像の解像度を増強するための減
算技術が開示されている。これは肝臓または脾臓に蓄積
しそして細胞内皮組織系によって除去される蓄積した非
標的ラベルの減算のために使用し得るバックグラウンド
剤を使用することによって達成される。別の減算技術
は、標識した特異抗体を製造するのに使用したものと同
じまたは異なるスペシスの無関係の免疫グロブリンを使
用し、該無関係な抗体は独立に検出することができる放
射性核種で放射標識され、そのため減算剤は映像化に必
要な時間特異抗体と実質上同じ分布運動を有する。
抗体フラグメントを使用する、腫瘍位置測定および治療
方法は、ハンセンらの米国特許第3,927,193およびゴー
ルデンバーグの米国特許第4,331,647号、第4,348,376
号、第4,361,544号、第4,460,559号および第4,460,561
号に、そしてゴールデンバーグの関連する米国特許出願
第414,729号および第459,919号に開示されている。これ
らすべてを全体として参照として取り入れる。これら特
許および特許出願には、標的化した特異性抗体像を増強
するため非標的バックグラウンド放射を減算するために
使用し得る独立して検出し得る放射標識された物質を注
射することにより、腫瘍像の解像度を増強するための減
算技術が開示されている。これは肝臓または脾臓に蓄積
しそして細胞内皮組織系によって除去される蓄積した非
標的ラベルの減算のために使用し得るバックグラウンド
剤を使用することによって達成される。別の減算技術
は、標識した特異抗体を製造するのに使用したものと同
じまたは異なるスペシスの無関係の免疫グロブリンを使
用し、該無関係な抗体は独立に検出することができる放
射性核種で放射標識され、そのため減算剤は映像化に必
要な時間特異抗体と実質上同じ分布運動を有する。
上記二つの減算技術において、減算剤の使用は患者へ余
分の放射性核種の導入を含み、該放射性核種の独立の検
出は後で総放射エミッションから減算することができる
非標的放射のレベルの測定を容易にする。これは標的組
織による特異抗体の選択的摂取のより正確な検出を許容
し、それにより映像化方法の解像度を高める。これら方
法の欠点は、それによって発生するかも知れないすべて
の付随する副作用を持つ、余分の放射性物質を体内へ導
入する犠牲において解像度の増強が得られることであ
る。余分の放射活性を導入することなく非標的抗体のレ
ベルを減らすことができることは有利であろう。
分の放射性核種の導入を含み、該放射性核種の独立の検
出は後で総放射エミッションから減算することができる
非標的放射のレベルの測定を容易にする。これは標的組
織による特異抗体の選択的摂取のより正確な検出を許容
し、それにより映像化方法の解像度を高める。これら方
法の欠点は、それによって発生するかも知れないすべて
の付随する副作用を持つ、余分の放射性物質を体内へ導
入する犠牲において解像度の増強が得られることであ
る。余分の放射活性を導入することなく非標的抗体のレ
ベルを減らすことができることは有利であろう。
特異抗体はリポソーム中に捕捉されることができること
が知られている。実際、ヒトIgMはリポソームに捕捉さ
れた抗−IgM IgGを生体内に注射後複合体化され、該複
合体は肝臓および脾臓の細胞内皮組織系によって除去さ
れることが発見された。この方法を放射標識した一次マ
ーカー特異抗体を使用する腫瘍像の増強に拡大すること
も提案されている。循環系および脈管外スペース中の非
標的抗体は、第１の抗体に対抗して向けられたリポソー
ムに捕捉された未標識の第２の抗体によって除去され、
該除去は細胞内皮組織系によって行われ、それによって
第２の標識した物質を使用することなく非標的放射性標
識抗体の量を減らす。循環系中のジゴキシンは、リポソ
ーム捕捉ジゴキシン抗体の投与により、細胞内皮組織系
によるリポソーム／抗原−抗体複合体の除去によって除
去できることが示されている。しかしながら、抗ジゴキ
シン抗体単独ではこの効果が得られないことが発見され
た。
が知られている。実際、ヒトIgMはリポソームに捕捉さ
れた抗−IgM IgGを生体内に注射後複合体化され、該複
合体は肝臓および脾臓の細胞内皮組織系によって除去さ
れることが発見された。この方法を放射標識した一次マ
ーカー特異抗体を使用する腫瘍像の増強に拡大すること
も提案されている。循環系および脈管外スペース中の非
標的抗体は、第１の抗体に対抗して向けられたリポソー
ムに捕捉された未標識の第２の抗体によって除去され、
該除去は細胞内皮組織系によって行われ、それによって
第２の標識した物質を使用することなく非標的放射性標
識抗体の量を減らす。循環系中のジゴキシンは、リポソ
ーム捕捉ジゴキシン抗体の投与により、細胞内皮組織系
によるリポソーム／抗原−抗体複合体の除去によって除
去できることが示されている。しかしながら、抗ジゴキ
シン抗体単独ではこの効果が得られないことが発見され
た。
腫瘍が生産または関連する抗原に対する抗体は、上に引
用したゴールデンバーグの特許および特許出願に開示さ
れているように腫瘍治療にも使用されている。これら抗
体は放射性標識されるか、または熱中性子で活性化でき
るホウ素含有アデンドと結合される。これら治療技術に
おいて、治療剤の局在化の特異性を増強するため、非標
的抗体のレベルを減少できることが有利であろう。また
未だ開示されていないが、腫瘍関連マーカーに対する抗
体の使用をこえて、すべての感染性病変が生産または関
連する抗原に対する抗体を取り囲むことに、および放射
性核種以外のラベルで標識された抗体の使用に映像化お
よび治療を拡大することが望ましいであろう。
用したゴールデンバーグの特許および特許出願に開示さ
れているように腫瘍治療にも使用されている。これら抗
体は放射性標識されるか、または熱中性子で活性化でき
るホウ素含有アデンドと結合される。これら治療技術に
おいて、治療剤の局在化の特異性を増強するため、非標
的抗体のレベルを減少できることが有利であろう。また
未だ開示されていないが、腫瘍関連マーカーに対する抗
体の使用をこえて、すべての感染性病変が生産または関
連する抗原に対する抗体を取り囲むことに、および放射
性核種以外のラベルで標識された抗体の使用に映像化お
よび治療を拡大することが望ましいであろう。
本発明の概要 本発明は、腫瘍または感染性病変を持つヒト対象に、該
腫瘍または病変によって生産されまたはそれに関連する
マーカーに対して特異性な、かつ治療的に有効な放射性
核種、ホウ素アデンド、ドラツグ、毒素またはそれらの
組合せで標識された一次抗体もしくは抗体フラグメント
の治療量を非経口的に注射し、該腫瘍または病変による
標識した一次抗体もしくは抗体フラグメントの選択的採
取を最高化するのに十分な時間の後、該対象へ、該一次
抗体もしくは抗体フラグメントに対して特異性の未標識
の第２の抗体もしくは抗体フラグメントを、循環してい
る標識した一次抗体もしくは抗体フラグメントのレベル
を２〜７２時間以内に１０〜８５％減らすのに十分な量
において非経口的に注射し、そしてホウ素標識一次抗体
もしくは抗体フラグメントの場合、標識した一次抗体も
しくは抗体フラグメントの選択的摂取の部位に熱中性子
のビームを指向させることよりなる、腫瘍または感染性
病変の治療方法に使用する腫瘍または感染性病変医療用
組成物に関する。
腫瘍または病変によって生産されまたはそれに関連する
マーカーに対して特異性な、かつ治療的に有効な放射性
核種、ホウ素アデンド、ドラツグ、毒素またはそれらの
組合せで標識された一次抗体もしくは抗体フラグメント
の治療量を非経口的に注射し、該腫瘍または病変による
標識した一次抗体もしくは抗体フラグメントの選択的採
取を最高化するのに十分な時間の後、該対象へ、該一次
抗体もしくは抗体フラグメントに対して特異性の未標識
の第２の抗体もしくは抗体フラグメントを、循環してい
る標識した一次抗体もしくは抗体フラグメントのレベル
を２〜７２時間以内に１０〜８５％減らすのに十分な量
において非経口的に注射し、そしてホウ素標識一次抗体
もしくは抗体フラグメントの場合、標識した一次抗体も
しくは抗体フラグメントの選択的摂取の部位に熱中性子
のビームを指向させることよりなる、腫瘍または感染性
病変の治療方法に使用する腫瘍または感染性病変医療用
組成物に関する。
一般に、最適な標的局在化後、本発明による第２の抗体
を使用する治療成分の増強された除去は、標的化された
成分の局在化比および／または治療指数を改良するであ
ろう。
を使用する治療成分の増強された除去は、標的化された
成分の局在化比および／または治療指数を改良するであ
ろう。
詳細な議論 本発明者は、腫瘍または病変が生産しまたは関連する抗
原に対して特異性な一次抗体に対して向けられた第２の
抗体を有するリポソームの使用を避け、それにより再現
性あるより簡単なそして潜在的により安全な標的特異性
の増強方法を提供し得ることを発見した。
原に対して特異性な一次抗体に対して向けられた第２の
抗体を有するリポソームの使用を避け、それにより再現
性あるより簡単なそして潜在的により安全な標的特異性
の増強方法を提供し得ることを発見した。
腫瘍関連マーカーに対する抗体および／または抗体フラ
グメントは、中でもここに参照として取り入れたゴール
デンバーグの特許および特許出願中に開示されている。
通常、そのような抗体は、マーカー特異性免疫グロブリ
ンＧ（IgG）、およびその抗原特異性部分を含んでいる
フラグメント、例えばＦ（ab'）２，Ｆ（ab）２その他
を含むであろう。そのような抗体および抗体フラグメン
トは参照したゴールデンバーグ特許および特許出願中に
やはり開示されている方法によって得るこができる。特
記しない限り、本議論の残余において「抗体」なる術語
は、IgG全体、参照したゴールデンバーグ特許および特
許出願中に開示されているようなハイブリッドフラグメ
ントを含むIgGもしくはIgMフラグメントを含むであろ
う。
グメントは、中でもここに参照として取り入れたゴール
デンバーグの特許および特許出願中に開示されている。
通常、そのような抗体は、マーカー特異性免疫グロブリ
ンＧ（IgG）、およびその抗原特異性部分を含んでいる
フラグメント、例えばＦ（ab'）２，Ｆ（ab）２その他
を含むであろう。そのような抗体および抗体フラグメン
トは参照したゴールデンバーグ特許および特許出願中に
やはり開示されている方法によって得るこができる。特
記しない限り、本議論の残余において「抗体」なる術語
は、IgG全体、参照したゴールデンバーグ特許および特
許出願中に開示されているようなハイブリッドフラグメ
ントを含むIgGもしくはIgMフラグメントを含むであろ
う。
本方法および組成物において、高い特異性の抗体、例え
ばアフィニティ精製した抗体および／またはモノクロナ
ール抗体を使用することは特に有利である。そのような
高度に特異性の抗体を得る方法は、参照に取り入れたゴ
ールデンバーグの特許および特許出願中にやはり開示さ
れている。
ばアフィニティ精製した抗体および／またはモノクロナ
ール抗体を使用することは特に有利である。そのような
高度に特異性の抗体を得る方法は、参照に取り入れたゴ
ールデンバーグの特許および特許出願中にやはり開示さ
れている。
感染性病変が生産する、また関連する抗原に対する抗体
は、該抗原、その部分またはそれから製造された免疫遺
伝学的組成物を使用する前記方法によって製造すること
ができる。そのような抗原は、感染性生物自体、例えば
バクテリア、カビ、寄生虫およびウィルスを含み、また
感染性病変の近辺により、または近辺において生産また
は増加したマーカー物質を含み得るが、それらに限らな
い。
は、該抗原、その部分またはそれから製造された免疫遺
伝学的組成物を使用する前記方法によって製造すること
ができる。そのような抗原は、感染性生物自体、例えば
バクテリア、カビ、寄生虫およびウィルスを含み、また
感染性病変の近辺により、または近辺において生産また
は増加したマーカー物質を含み得るが、それらに限らな
い。
感染性生物および／または感染性病片の近辺により、も
しくは近辺において生産または増加する抗原に対する抗
体の例は、例えば、天然痘ウィルス、黄熱病ウィルス、
アルボウィルス、ヘリペスウィルス、ミキソウィルス、
エンテロウィルス、狂犬病ウィルス、肝炎ＡおよびＢウ
ィルス、Chlamydia psittaci, Rickettsia prowzekiお
よび他のrickettsia,リンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス、N
eisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Cory
nebacterium diphthe-riae, Clostridium tetani, Baci
llus anthracis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae,
サルモネラおよびシゲラバクテリア種、スタフィロコッ
カス種、Reponema pallidum,レプトスピラ種、Mycobact
eriumleprae, Mycobacterium tuberculosis, Histoplas
ma capsulatum, Coccidioides immitis,種々のstreptoc
occi, Plasmodium falciparumおよび他のplasmodia, To
xoplasma gondii, Leishmania donovani,種々のトリパ
ノソーマ、Entameda histolytica, Giardia lambia, Tr
ichinella spiralis, Strongyloides stercoralis, Ant
iostrongylus cantonensis, Wucheria boncrofti, Schi
stosoma mansoniおよび他のSchistosoma属寄生虫、Para
gonimus westermni, echinococcal種等に対する抗体を
含む。
しくは近辺において生産または増加する抗原に対する抗
体の例は、例えば、天然痘ウィルス、黄熱病ウィルス、
アルボウィルス、ヘリペスウィルス、ミキソウィルス、
エンテロウィルス、狂犬病ウィルス、肝炎ＡおよびＢウ
ィルス、Chlamydia psittaci, Rickettsia prowzekiお
よび他のrickettsia,リンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス、N
eisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Cory
nebacterium diphthe-riae, Clostridium tetani, Baci
llus anthracis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae,
サルモネラおよびシゲラバクテリア種、スタフィロコッ
カス種、Reponema pallidum,レプトスピラ種、Mycobact
eriumleprae, Mycobacterium tuberculosis, Histoplas
ma capsulatum, Coccidioides immitis,種々のstreptoc
occi, Plasmodium falciparumおよび他のplasmodia, To
xoplasma gondii, Leishmania donovani,種々のトリパ
ノソーマ、Entameda histolytica, Giardia lambia, Tr
ichinella spiralis, Strongyloides stercoralis, Ant
iostrongylus cantonensis, Wucheria boncrofti, Schi
stosoma mansoniおよび他のSchistosoma属寄生虫、Para
gonimus westermni, echinococcal種等に対する抗体を
含む。
本発明に使用するためにそれに対する抗体を発生し得る
発病性感染性生物のリストはB.D. Davisらによるmicrob
iology, Harper & Row Publishers, New York, 1973の
第２版およびそれ以後の版にある。その開示の全体を参
照としてここに取り入れる。そのような感染性生物は、
ヒトまたは動物を発病させるものでよく、本発明は特別
の動物のスペシスに限定されるものでなく、獣医および
人間用途に適用し得る。
発病性感染性生物のリストはB.D. Davisらによるmicrob
iology, Harper & Row Publishers, New York, 1973の
第２版およびそれ以後の版にある。その開示の全体を参
照としてここに取り入れる。そのような感染性生物は、
ヒトまたは動物を発病させるものでよく、本発明は特別
の動物のスペシスに限定されるものでなく、獣医および
人間用途に適用し得る。
前記の一次抗体は、放射性ラベル、例えばフォト走査装
置、例えばガンマシンチレーションカメラによって検出
できる放射性核種によって標識される。適当なそのよう
な放射性核種およびそれによる抗体の標識方法は、参照
したゴールデンバーグの特許および特許出願に詳細に開
示されている。
置、例えばガンマシンチレーションカメラによって検出
できる放射性核種によって標識される。適当なそのよう
な放射性核種およびそれによる抗体の標識方法は、参照
したゴールデンバーグの特許および特許出願に詳細に開
示されている。
外部方法で検出し得る他のラベルを使用することも可能
である。そのようなラベルの一例は、マーカー特異性抗
体へ結合することによって局在化した時、磁気共鳴検出
装置、例えば核磁気共鳴によって検出し得る効果をその
直近に生ずる常磁性スペシスの使用である。そのような
映像化技術は、総体にPartainら編、W.B. Saunders Co.
発行（1983）、Advances in Magnetic Resonance (NMR)
ImagingのP. MansfieldおよびP.G. MorrisによるNMR Im
aging in Biomedicine中の記載されている。
である。そのようなラベルの一例は、マーカー特異性抗
体へ結合することによって局在化した時、磁気共鳴検出
装置、例えば核磁気共鳴によって検出し得る効果をその
直近に生ずる常磁性スペシスの使用である。そのような
映像化技術は、総体にPartainら編、W.B. Saunders Co.
発行（1983）、Advances in Magnetic Resonance (NMR)
ImagingのP. MansfieldおよびP.G. MorrisによるNMR Im
aging in Biomedicine中の記載されている。
適当な常磁性ラベルは、遷移元素、希土類元素およびア
クチナイド族の元素に見られ、そして偶数の電子を持っ
た少数の化合物およびいくつかの金属に存在するよう
な、奇数の電子と部分的に満たされた内殻を有する、磁
場を僅かに増大する原子またはイオンを含む。そのよう
な常磁性ラベルは、例えばマンガン（II），銅（II）お
よびコバルト（II）を含み得る。他の常磁性スペシス、
例えばマンガン（III），銅（III），コバルト（II
I），クロム（II）および（III），ニッケル（II）およ
び（III），鉄（II）および（III）も使用し得る。他の
適当な常磁性ラベルは、G.N. La Marら編，Academic Pr
ess, New York, 1973のNMR of Paramagnetic molecule
s, principles and Applications中に含まれている。そ
の開示を参照としてここに取り入れる。
クチナイド族の元素に見られ、そして偶数の電子を持っ
た少数の化合物およびいくつかの金属に存在するよう
な、奇数の電子と部分的に満たされた内殻を有する、磁
場を僅かに増大する原子またはイオンを含む。そのよう
な常磁性ラベルは、例えばマンガン（II），銅（II）お
よびコバルト（II）を含み得る。他の常磁性スペシス、
例えばマンガン（III），銅（III），コバルト（II
I），クロム（II）および（III），ニッケル（II）およ
び（III），鉄（II）および（III）も使用し得る。他の
適当な常磁性ラベルは、G.N. La Marら編，Academic Pr
ess, New York, 1973のNMR of Paramagnetic molecule
s, principles and Applications中に含まれている。そ
の開示を参照としてここに取り入れる。
金属イオンの場合は、抗体へのラベルの結合は、参照ゴ
ールデンバーグ特許に記載されている放射性核種に使用
するための方法に類似のキレート化技術によって実現し
得る。そのほかに、免疫グロブリン分子中へ常磁性ラベ
ルを導入する方法は、金属放射性核種の免疫グロブリン
へのキレート化を記載する参照文献、例えばPaik etal,
J. Nucl. Med. 23：37：1982； Scheinber et al, Sc
ience 215 ：1511, 1982； Hnatowich et al, Science
220 ：613, 1983に開示されている。
ールデンバーグ特許に記載されている放射性核種に使用
するための方法に類似のキレート化技術によって実現し
得る。そのほかに、免疫グロブリン分子中へ常磁性ラベ
ルを導入する方法は、金属放射性核種の免疫グロブリン
へのキレート化を記載する参照文献、例えばPaik etal,
J. Nucl. Med. 23：37：1982； Scheinber et al, Sc
ience 215 ：1511, 1982； Hnatowich et al, Science
220 ：613, 1983に開示されている。
抗体が治療目的で局在化される場合、ラベルは治療活性
を持つ、すなわち腫瘍細胞または感染性微生物に有毒な
放射性核種か、または熱中性子吸収によって活性化され
ることができる核種、特に熱中性子を吸収し、アルファ
粒子の放出により崩壊する不安定なホウ素アイソトープ
に変化するホウ素−１０でよい。一次抗体は適当なドラ
ッグまたは毒素と複合することもでき、またはそれは放
射性核種またはドラッグと結合することなく有効である
こともあり、その効果は、本発明に従って第２の抗体を
使用することにより、循環および非標的空間からの一次
抗体の加速された除去によって増強される。
を持つ、すなわち腫瘍細胞または感染性微生物に有毒な
放射性核種か、または熱中性子吸収によって活性化され
ることができる核種、特に熱中性子を吸収し、アルファ
粒子の放出により崩壊する不安定なホウ素アイソトープ
に変化するホウ素−１０でよい。一次抗体は適当なドラ
ッグまたは毒素と複合することもでき、またはそれは放
射性核種またはドラッグと結合することなく有効である
こともあり、その効果は、本発明に従って第２の抗体を
使用することにより、循環および非標的空間からの一次
抗体の加速された除去によって増強される。
抗体が治療のため局在化される場合、本発明の方法は特
異性一次抗体の局在化比を増大する。「局在化比」なる
用語は、ここではその慣用の意味で使用され、そして標
的対非標的抗体の比を意味する。一般に、本発明方法は
一次抗体の局在化比を少なくとも約２０％，好ましくは
少なくとも約５０％，場合によってはそれ以上増加す
る。
異性一次抗体の局在化比を増大する。「局在化比」なる
用語は、ここではその慣用の意味で使用され、そして標
的対非標的抗体の比を意味する。一般に、本発明方法は
一次抗体の局在化比を少なくとも約２０％，好ましくは
少なくとも約５０％，場合によってはそれ以上増加す
る。
治療成分、例えば放射性核種、ホウ素アデンド、ドラッ
グまたは毒素と結合した一次抗体の効力はその治療指数
をもって評価されるであろう。「治療指数」なる用語
は、ここではその慣用の意味で使用され、そして治療効
果対望ましくない副作用の比を意味する。それはしばし
ば標準的なモデルシステムにおける効力対毒性、例えば
半数有効投与量（ＥＤ５０）に対する半数致死量（ＬＤ
５０）の比の定量的測定をもって定義される。本発明方
法は、非標的一次抗体および／または遊離した治療成分
を除去することにより、治療成分と結合した、または単
独で使用した一次抗体の治療指数の増加をもたらす。
グまたは毒素と結合した一次抗体の効力はその治療指数
をもって評価されるであろう。「治療指数」なる用語
は、ここではその慣用の意味で使用され、そして治療効
果対望ましくない副作用の比を意味する。それはしばし
ば標準的なモデルシステムにおける効力対毒性、例えば
半数有効投与量（ＥＤ５０）に対する半数致死量（ＬＤ
５０）の比の定量的測定をもって定義される。本発明方
法は、非標的一次抗体および／または遊離した治療成分
を除去することにより、治療成分と結合した、または単
独で使用した一次抗体の治療指数の増加をもたらす。
第２の抗体はこのように一次抗体それ自体、またはドラ
ッグ、ホウ素アデンドまたは毒素に対し特異性であり得
る。それはまたドラッグ、毒素または放射性核種のキャ
リアーに対し、特に一次抗体に対し放射性金属、常磁性
金属、治療用金属イオン、例えばＰｔ（II）等をキレー
ト化する剤に対し、特異性とすることもできる。非金属
複合体、例えば放射性ヨード化結合基、またはニトロオ
キサイド類のような有機常磁性有機常磁性スペシスも第
２の抗体がそれに対して特異性なハプテンとすることが
できる。
ッグ、ホウ素アデンドまたは毒素に対し特異性であり得
る。それはまたドラッグ、毒素または放射性核種のキャ
リアーに対し、特に一次抗体に対し放射性金属、常磁性
金属、治療用金属イオン、例えばＰｔ（II）等をキレー
ト化する剤に対し、特異性とすることもできる。非金属
複合体、例えば放射性ヨード化結合基、またはニトロオ
キサイド類のような有機常磁性有機常磁性スペシスも第
２の抗体がそれに対して特異性なハプテンとすることが
できる。
ある結合した治療成分は一次抗体から離れることがあ
り、そして標的へ集中しないか、または標的から非標的
空間もしくは循環系へ移動することがあり得る。該成分
はそれに対して特異性な第２の抗体で除去することがで
き、そしてこれは抗体特異性第２の抗体の使用の代わり
に、またはそれと併用することによって実現し得る。
り、そして標的へ集中しないか、または標的から非標的
空間もしくは循環系へ移動することがあり得る。該成分
はそれに対して特異性な第２の抗体で除去することがで
き、そしてこれは抗体特異性第２の抗体の使用の代わり
に、またはそれと併用することによって実現し得る。
本発明の他の具体例においては、一次抗体は診断用およ
び治療用成分の両方で標識される。例えば、ドラッグ
と、ラジオアイソトープもしくは常磁性ラベルの両方が
一次抗体へ結合され、または標識したドラッグまたは毒
素が一次抗体へ結合されるであろう。これは、局在化比
および／または治療指数の増加を最適化する量および／
または投与速度または頻度において、局在化および二次
抗体による除去のモニタリングを許容する。
び治療用成分の両方で標識される。例えば、ドラッグ
と、ラジオアイソトープもしくは常磁性ラベルの両方が
一次抗体へ結合され、または標識したドラッグまたは毒
素が一次抗体へ結合されるであろう。これは、局在化比
および／または治療指数の増加を最適化する量および／
または投与速度または頻度において、局在化および二次
抗体による除去のモニタリングを許容する。
他の具体例においては、異なる治療用成分を担持する一
次抗体の混合物が使用される。非標的一次抗体はすべて
の抗体に対して特異性な第２の抗体または第２の抗体混
合物によって除去されることができ、または特定の非標
的一次抗体および／または結合した成分の選択的除去
は、第１の一次抗体次に他の一次抗体および／または成
分に対する第２の抗体を連続的に、周期的に、または順
次使用することによって実現することができる。
次抗体の混合物が使用される。非標的一次抗体はすべて
の抗体に対して特異性な第２の抗体または第２の抗体混
合物によって除去されることができ、または特定の非標
的一次抗体および／または結合した成分の選択的除去
は、第１の一次抗体次に他の一次抗体および／または成
分に対する第２の抗体を連続的に、周期的に、または順
次使用することによって実現することができる。
第２の抗体は、一次抗体自体よりも速く循環および非標
的空間から除去される複合体を形成するように一次抗体
を結合できる限り、全IgGもしくはIgM，またはIgGもし
くはIgMのフラグメントでよい。除去は一般に大食細胞
上のＦｃ受容体へ一次／二次抗体複合体の結合によって
開始されるであろう。好ましくは、第２の抗体は全IgG
かIgMであろう。もし一次抗体がIgGまたはIgMのフラグ
メントであるならば、第２の抗体は、一次／二次複合体
が補体カスケードを活性化する能力を保有しているよう
に、全IgGまたはIgMであることが好ましい。反対に、一
次抗体が全IgGの場合は、もし複合体がなお補体結合能
力を保有しているならばフラグメントでもよい。一次／
二次ペアの少なくとも一方は全IgGまたはIgMであること
が好ましい。
的空間から除去される複合体を形成するように一次抗体
を結合できる限り、全IgGもしくはIgM，またはIgGもし
くはIgMのフラグメントでよい。除去は一般に大食細胞
上のＦｃ受容体へ一次／二次抗体複合体の結合によって
開始されるであろう。好ましくは、第２の抗体は全IgG
かIgMであろう。もし一次抗体がIgGまたはIgMのフラグ
メントであるならば、第２の抗体は、一次／二次複合体
が補体カスケードを活性化する能力を保有しているよう
に、全IgGまたはIgMであることが好ましい。反対に、一
次抗体が全IgGの場合は、もし複合体がなお補体結合能
力を保有しているならばフラグメントでもよい。一次／
二次ペアの少なくとも一方は全IgGまたはIgMであること
が好ましい。
IgM使用の利点は、一次抗体と、または遊離した複合
体、例えばドラッグ、毒素、ホウ素アデンド、キレート
剤、放射性核種その他のような治療用成分と高分子量複
合体を形成するということである。これは特に血液から
の非標的一次抗体および／または成分の除去速度および
有効性を増加するであろう。欠点は、IgMによる速い除
去は、細胞内皮組成系（ＲＥＳ）内の細胞毒剤の望まし
くない速い増加を生じさせることである。
体、例えばドラッグ、毒素、ホウ素アデンド、キレート
剤、放射性核種その他のような治療用成分と高分子量複
合体を形成するということである。これは特に血液から
の非標的一次抗体および／または成分の除去速度および
有効性を増加するであろう。欠点は、IgMによる速い除
去は、細胞内皮組成系（ＲＥＳ）内の細胞毒剤の望まし
くない速い増加を生じさせることである。
IgMおよびIgGのある種のイソタイプ，例えばIgG３の両
者は補体結合に特に有効であり、それにより除去に有益
を提供することがわかった。それらの特異性および結合
性も許容し得るほど高い場合は、それらの使用が一般に
好ましい。免疫グロブリンクラス、サブタイプおよび／
またはスペシスを含む、第２の抗体の混合が除去をさら
に増強するために使用できる。多モード療法において
は、選択的除去は一次および二次抗体についてそのよう
な混合物の使用によって実現することができる。
者は補体結合に特に有効であり、それにより除去に有益
を提供することがわかった。それらの特異性および結合
性も許容し得るほど高い場合は、それらの使用が一般に
好ましい。免疫グロブリンクラス、サブタイプおよび／
またはスペシスを含む、第２の抗体の混合が除去をさら
に増強するために使用できる。多モード療法において
は、選択的除去は一次および二次抗体についてそのよう
な混合物の使用によって実現することができる。
例えば、放射性標識マウス抗−CEA−IgGと、メトトレキ
セート結合ラット抗−CEA−IgGとの混合物を結腸ガン患
者へ投与することができる。例えば、参照ゴールデンバ
ーグ特許に従って標識した無関係なIgGによる減算を使
用して、局在化が最適であることが見られた後、ドラッ
グの副作用を減らす抗−メトトレキセート−IgMの前、
後または同時に、ヤギ抗マウスIgGを投与し、非標識放
射性抗体を除去することができる。他のそのような具体
例は当業者には明らかであり、そして本発明の範囲内に
属するであろう。
セート結合ラット抗−CEA−IgGとの混合物を結腸ガン患
者へ投与することができる。例えば、参照ゴールデンバ
ーグ特許に従って標識した無関係なIgGによる減算を使
用して、局在化が最適であることが見られた後、ドラッ
グの副作用を減らす抗−メトトレキセート−IgMの前、
後または同時に、ヤギ抗マウスIgGを投与し、非標識放
射性抗体を除去することができる。他のそのような具体
例は当業者には明らかであり、そして本発明の範囲内に
属するであろう。
第２の抗体は、一次抗体のそれとは異なるスペシスか
ら、または一次抗マーカー抗体もしくは抗体フラグメン
トと同じスペシスの異なる株の宿主から得ることがで
き、そのため同じ宿主スペシスの一次抗体と免疫反応性
のアロタイプの抗体を代表する。これらの可能性は治療
にも適用される。さらに、一次抗体は、本発明において
関心あるマーカー抗原と免疫反応性の循環している免疫
グロブリンを有する患者から得た、ヒト起源のものでよ
い。同様に、これらヒト抗体は、患者の適当な感受性化
リンパ細胞が単離され、そしてハイブリドーマー生産の
公知の技術によって適当なヒトまたは他のスペシスの骨
髄腫細胞へ融合のために使用される、ハイブリドーマー
モノクロナール抗体をつくるハイブリドーマー化方法に
よって得ることができる。本発明に関心ある標的抗原に
対するヒトモノクロナール抗体を生産するための他のア
プローチは、生体外免疫化法によるものであり、そこで
はヒトリンパ細胞が培養物中で適当な抗原によって感作
化され、これら感作化細胞が後でヒトまたは他のスペシ
ス起源の適当な骨髄腫細胞と融合される。これらすべて
の具体例は、診断／検出映像化および治療応用の両方に
関して可能である。
ら、または一次抗マーカー抗体もしくは抗体フラグメン
トと同じスペシスの異なる株の宿主から得ることがで
き、そのため同じ宿主スペシスの一次抗体と免疫反応性
のアロタイプの抗体を代表する。これらの可能性は治療
にも適用される。さらに、一次抗体は、本発明において
関心あるマーカー抗原と免疫反応性の循環している免疫
グロブリンを有する患者から得た、ヒト起源のものでよ
い。同様に、これらヒト抗体は、患者の適当な感受性化
リンパ細胞が単離され、そしてハイブリドーマー生産の
公知の技術によって適当なヒトまたは他のスペシスの骨
髄腫細胞へ融合のために使用される、ハイブリドーマー
モノクロナール抗体をつくるハイブリドーマー化方法に
よって得ることができる。本発明に関心ある標的抗原に
対するヒトモノクロナール抗体を生産するための他のア
プローチは、生体外免疫化法によるものであり、そこで
はヒトリンパ細胞が培養物中で適当な抗原によって感作
化され、これら感作化細胞が後でヒトまたは他のスペシ
ス起源の適当な骨髄腫細胞と融合される。これらすべて
の具体例は、診断／検出映像化および治療応用の両方に
関して可能である。
第２の抗体は、一次抗体がその中に上昇せしめられたも
のと異なるスペシスもしくはそれからの同系交配株から
の動物を、慣用の操作を使用して、一次抗体または一次
抗体と同じスペシスからの無関係抗体で挑戦することに
よって製造することができる。実際には、多数の抗スペ
シス免疫グロブリンおよび免疫グロブリンフラグメント
が商業的に入手可能である。例えば、もし一次抗体で特
異性ヤギIgGであれば、第２の抗体はウサギ抗ヤギIgG，
ブタ，サル，ウマまたは霊長類抗ヤギIgG等である得
る。その代わり、例えば標識した一次抗体としてヒツジ
Ｆ（ab'）２の使用は、例えばウサギ抗ヒツジIgGまたは
Ｆ（ab'）２と組合せることができる。モノクロナール
抗スペシスIgGも入手可能であり、そしてこの方法にお
いて第２の抗体として有利に使用される。勿論、特異性
一次抗体としてモノクロナール抗体の使用も有利であ
る。
のと異なるスペシスもしくはそれからの同系交配株から
の動物を、慣用の操作を使用して、一次抗体または一次
抗体と同じスペシスからの無関係抗体で挑戦することに
よって製造することができる。実際には、多数の抗スペ
シス免疫グロブリンおよび免疫グロブリンフラグメント
が商業的に入手可能である。例えば、もし一次抗体で特
異性ヤギIgGであれば、第２の抗体はウサギ抗ヤギIgG，
ブタ，サル，ウマまたは霊長類抗ヤギIgG等である得
る。その代わり、例えば標識した一次抗体としてヒツジ
Ｆ（ab'）２の使用は、例えばウサギ抗ヒツジIgGまたは
Ｆ（ab'）２と組合せることができる。モノクロナール
抗スペシスIgGも入手可能であり、そしてこの方法にお
いて第２の抗体として有利に使用される。勿論、特異性
一次抗体としてモノクロナール抗体の使用も有利であ
る。
参照したゴールデンバーグ特許および特許出願に記載さ
れた操作と同様に、第２の抗体は、特異抗体との、また
は血液グループ抗体または他の潜在的に妨害する物質と
の交差反応性を最小にするため、アフィニティクロマト
グラフィーによる精製にかけるのが有利である。アフィ
ニティ精製は、好ましくは第２の抗体を第２の抗体がそ
れに対して免疫反応性でなければならないスペシスの結
合抗体を含有する一以上のカラムを通すことによって実
施される。カラムからの第２の抗体の回収は慣用の溶離
剤と、最終精製とによって実施される。
れた操作と同様に、第２の抗体は、特異抗体との、また
は血液グループ抗体または他の潜在的に妨害する物質と
の交差反応性を最小にするため、アフィニティクロマト
グラフィーによる精製にかけるのが有利である。アフィ
ニティ精製は、好ましくは第２の抗体を第２の抗体がそ
れに対して免疫反応性でなければならないスペシスの結
合抗体を含有する一以上のカラムを通すことによって実
施される。カラムからの第２の抗体の回収は慣用の溶離
剤と、最終精製とによって実施される。
第２の抗体は一次抗体フラグメントを使用して上昇させ
ることができ、そして一次抗体の可変区域に対して特異
性であってよいことが理解されるであろう。これは一次
抗体が小さいフラグメント、例えばFabまたはFab'であ
る場合に有利であろうが、一次抗体が全IgG,Ｆ（ab'）
２または他の大きいフラグメントである場合にも可能で
ある。しかしながらこの場合、第２の抗体の使用は、第
２の抗体が無関係な免疫グロブリンに対して特異性でな
いため、ゴールデンバーグ参照した改良した減算技術と
組合せた映像化の増強にそれほど有効でないであろう。
ることができ、そして一次抗体の可変区域に対して特異
性であってよいことが理解されるであろう。これは一次
抗体が小さいフラグメント、例えばFabまたはFab'であ
る場合に有利であろうが、一次抗体が全IgG,Ｆ（ab'）
２または他の大きいフラグメントである場合にも可能で
ある。しかしながらこの場合、第２の抗体の使用は、第
２の抗体が無関係な免疫グロブリンに対して特異性でな
いため、ゴールデンバーグ参照した改良した減算技術と
組合せた映像化の増強にそれほど有効でないであろう。
腫瘍関連抗原に対し特異性な一次抗体に対する抗イデオ
タイプ抗体は、例えばNepom et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 81, 28 64（1984）に報告されている。抗
肝炎Ｂ抗体に対する抗イデオタイプ抗体はKennedy et a
l.により、Science, 221, 853 （1983）およびJ. Exp.
Med.（1984）印刷中に報告されている。そのような抗
イデオタイプを第２の抗体として、それらが独特に特異
性な一次抗体として組合せ使用することは大きく増強化
された局在化比を得ることが可能であり、そして映像化
および検出における高い解像度を得るための、および治
療において治療指数を増加するための減算法の代替法と
して役立つ。
タイプ抗体は、例えばNepom et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 81, 28 64（1984）に報告されている。抗
肝炎Ｂ抗体に対する抗イデオタイプ抗体はKennedy et a
l.により、Science, 221, 853 （1983）およびJ. Exp.
Med.（1984）印刷中に報告されている。そのような抗
イデオタイプを第２の抗体として、それらが独特に特異
性な一次抗体として組合せ使用することは大きく増強化
された局在化比を得ることが可能であり、そして映像化
および検出における高い解像度を得るための、および治
療において治療指数を増加するための減算法の代替法と
して役立つ。
スペシス特異性一次抗体と反応性の第２の抗体の使用
は、ゴールデンバーグの参照文献に記載されているよう
に、異なる標的マーカーまた同じ標的抗原の異なるエピ
トープに対して向けられた一次抗体の混合物と組合せて
単一の第２の抗体の使用を可能とする。これは本発明の
好ましい具体例を構成し、標的への多数標的部位を使用
する一次抗体製剤の増加した集中を許容する。
は、ゴールデンバーグの参照文献に記載されているよう
に、異なる標的マーカーまた同じ標的抗原の異なるエピ
トープに対して向けられた一次抗体の混合物と組合せて
単一の第２の抗体の使用を可能とする。これは本発明の
好ましい具体例を構成し、標的への多数標的部位を使用
する一次抗体製剤の増加した集中を許容する。
第２の抗体は第１の抗体を注射後、治療処置すべき腫瘍
または病変中の一次抗体の最高選択的摂取を許容するの
に十分な時間経過後に、患者へ注射される。一般に、腫
瘍または病変の特定のタイプについての、および治療に
使用した一次抗体の特定なタイプついての経験は、第２
の抗体の注射のための最適時間に関し、臨床家にガイダ
ンスを提供するであろう。減算剤として無関係な抗体を
使用する、ゴールデンバーグの参照した改良減算技術を
使用し、第２の抗体の注射の最適時間の一層精密な決定
が可能となるようにすることが有利である。
または病変中の一次抗体の最高選択的摂取を許容するの
に十分な時間経過後に、患者へ注射される。一般に、腫
瘍または病変の特定のタイプについての、および治療に
使用した一次抗体の特定なタイプついての経験は、第２
の抗体の注射のための最適時間に関し、臨床家にガイダ
ンスを提供するであろう。減算剤として無関係な抗体を
使用する、ゴールデンバーグの参照した改良減算技術を
使用し、第２の抗体の注射の最適時間の一層精密な決定
が可能となるようにすることが有利である。
一般に、第２の抗体の注射は、一次抗体の投与後約４な
いし２４時間の間に静脈内で実施されるであろう。もし
一次抗体が静注でなく、体腔への注射または包膜内注射
によって実施されたならば、第２の抗体の少なくとも一
部は同じ注射技術によって注射されることが有利であろ
うが、しかし第２の抗体の少なくとも一部を静脈内注射
し、循環系中に拡散した一次抗体の除去を促進すること
が一般に有利であろう。
いし２４時間の間に静脈内で実施されるであろう。もし
一次抗体が静注でなく、体腔への注射または包膜内注射
によって実施されたならば、第２の抗体の少なくとも一
部は同じ注射技術によって注射されることが有利であろ
うが、しかし第２の抗体の少なくとも一部を静脈内注射
し、循環系中に拡散した一次抗体の除去を促進すること
が一般に有利であろう。
抗体局在化の標的局在化を増強するための本発明方法の
適用は、ゴールデンバーグ特許および特許出願に開示さ
れた種々の治療方法に、そして感染性病変の影響を減ら
しまたは撲滅するように企図された治療方法に有利にな
すことができる。がん放射線療法の分野におけるそのよ
うな応用は、通常腫瘍関連マーカーに対して特異性の放
射標識した抗体の治療量の注射を含む。がん組織による
標識一次抗体の選択的摂取を大量化するのに十分な時間
の後、循環している一次抗体の除去を加速するのに十分
な量の第２の抗体が注射される。これは健康な組織およ
び器管に対する望ましくない副作用を最小化するため、
がん組織による選択的摂取後細胞毒性抗腫瘍剤を循環系
から除去する利益を有する。臨床家は、細胞毒剤の加速
された除去の利益を細胞内皮組織系中の除去された細胞
毒剤の過剰レベルの可能性とバランスさせるように注意
を払わなければならないことを認識するであろう。ある
場合には、細胞毒または放射性薬剤の肝臓および／また
は脾臓中への過剰の蓄積を緩和し、同時に細胞毒性また
は放射性薬剤がそれらにそれほど耐えられない他の器管
または系中に増加するのを防止するため、細胞内皮組織
系をブロック化または不活性化することができる剤を投
与することが望ましいことがある。例えばProffitt et
al, Science 220：502, 1983およびそれに引用されてい
文献に記載されているように、カーボン、パルミチン酸
メチル、ラテックスビーズ、デキストランサルフェート
および小さい単層小胞（リポソーム）で細胞内皮組織を
ブロックする多数の方法が試みられた。潜在的に毒性あ
る物質はＲＥＳをブロックするために臨床的に使用でき
ず、そのため例えば非毒性、一次的ブロック剤として、
未標識リポソームまたはデキストランサルフェートを使
用するのが好ましいであろう。改良法として、Proffitt
et al.（Science 220：502,1983）はこの目的のため脂
質二層中のアミノマンノースを含有する小胞の使用を記
載している。
適用は、ゴールデンバーグ特許および特許出願に開示さ
れた種々の治療方法に、そして感染性病変の影響を減ら
しまたは撲滅するように企図された治療方法に有利にな
すことができる。がん放射線療法の分野におけるそのよ
うな応用は、通常腫瘍関連マーカーに対して特異性の放
射標識した抗体の治療量の注射を含む。がん組織による
標識一次抗体の選択的摂取を大量化するのに十分な時間
の後、循環している一次抗体の除去を加速するのに十分
な量の第２の抗体が注射される。これは健康な組織およ
び器管に対する望ましくない副作用を最小化するため、
がん組織による選択的摂取後細胞毒性抗腫瘍剤を循環系
から除去する利益を有する。臨床家は、細胞毒剤の加速
された除去の利益を細胞内皮組織系中の除去された細胞
毒剤の過剰レベルの可能性とバランスさせるように注意
を払わなければならないことを認識するであろう。ある
場合には、細胞毒または放射性薬剤の肝臓および／また
は脾臓中への過剰の蓄積を緩和し、同時に細胞毒性また
は放射性薬剤がそれらにそれほど耐えられない他の器管
または系中に増加するのを防止するため、細胞内皮組織
系をブロック化または不活性化することができる剤を投
与することが望ましいことがある。例えばProffitt et
al, Science 220：502, 1983およびそれに引用されてい
文献に記載されているように、カーボン、パルミチン酸
メチル、ラテックスビーズ、デキストランサルフェート
および小さい単層小胞（リポソーム）で細胞内皮組織を
ブロックする多数の方法が試みられた。潜在的に毒性あ
る物質はＲＥＳをブロックするために臨床的に使用でき
ず、そのため例えば非毒性、一次的ブロック剤として、
未標識リポソームまたはデキストランサルフェートを使
用するのが好ましいであろう。改良法として、Proffitt
et al.（Science 220：502,1983）はこの目的のため脂
質二層中のアミノマンノースを含有する小胞の使用を記
載している。
本発明の特別に魅力的な応用は、熱中性子照射によって
活性化されたホウ素標識抗体を使用する腫瘍治療との組
合せである。そのような治療方法の開示は参照ゴールデ
ンバーグ特許および特許出願中に、そしてその中の参照
文献に見られる。これら方法において、腫瘍関連マーカ
ーに対する抗体はホウ素含有アデンドで官能化され、そ
して局在化のために患者へ注射される。選択的摂取が最
適化された後、熱中性子照射が実施される。局在化され
たアデンド中のホウ素−１０原子は非常に高い熱中性子
断面を有し、アルファ粒子を放出する不安定な放射性核
種を形成するように中性子を形成し、このアルファ粒子
の最大の細胞毒効果はホウ素アデンドを担持する担体の
局在化部位を取り囲む直近組織へ限定される傾向を有す
る。このように腫瘍組織中のホウ素標識抗体の効果的局
在化は、腫瘍部位へ潜在的に細胞毒性の薬剤を運び、そ
してそれを所望の作用点で局在化した後においてのみ活
性化する方法を提供する。
活性化されたホウ素標識抗体を使用する腫瘍治療との組
合せである。そのような治療方法の開示は参照ゴールデ
ンバーグ特許および特許出願中に、そしてその中の参照
文献に見られる。これら方法において、腫瘍関連マーカ
ーに対する抗体はホウ素含有アデンドで官能化され、そ
して局在化のために患者へ注射される。選択的摂取が最
適化された後、熱中性子照射が実施される。局在化され
たアデンド中のホウ素−１０原子は非常に高い熱中性子
断面を有し、アルファ粒子を放出する不安定な放射性核
種を形成するように中性子を形成し、このアルファ粒子
の最大の細胞毒効果はホウ素アデンドを担持する担体の
局在化部位を取り囲む直近組織へ限定される傾向を有す
る。このように腫瘍組織中のホウ素標識抗体の効果的局
在化は、腫瘍部位へ潜在的に細胞毒性の薬剤を運び、そ
してそれを所望の作用点で局在化した後においてのみ活
性化する方法を提供する。
非標的抗体の効率的除去はこの療法の有効性を増強する
であろう。活性化部位を制限する一方法は、放射性ラベ
ルをホウ素アデンドと腫瘍関連マーカーに対する特異抗
体上で結合し、該放射性ラベルを局在化部位を検出する
ために使用し、腫瘍部位へ向けられた熱中性子の良くコ
リメートされたビームを照射することである。しかしな
がらこれは小さい腫瘍または高いバックグラウンド抗体
蓄積区域に存在する腫瘍をミスし得る。他方、総生体中
性子照射は、この療法の有効性を損ねる健康組織の損傷
を伴う、非がん組織中のホウ素含有スペシスを活性化す
る危険を伴う。本発明による、非標的抗体の速やかな除
去を容易にするための第２の抗体の使用は、標的組織に
おける効果をなお最大化しながら、もっと広がった熱中
性子照射の安全性を増加することができる。もし高い標
的対非標的抗体比を得ることができ、そして体内から非
標的抗体の除去が、標的抗体のレベルが治療上有効量以
下の点へ減少する前に実施できるならば、放射標識を省
略することが可能であろう。
であろう。活性化部位を制限する一方法は、放射性ラベ
ルをホウ素アデンドと腫瘍関連マーカーに対する特異抗
体上で結合し、該放射性ラベルを局在化部位を検出する
ために使用し、腫瘍部位へ向けられた熱中性子の良くコ
リメートされたビームを照射することである。しかしな
がらこれは小さい腫瘍または高いバックグラウンド抗体
蓄積区域に存在する腫瘍をミスし得る。他方、総生体中
性子照射は、この療法の有効性を損ねる健康組織の損傷
を伴う、非がん組織中のホウ素含有スペシスを活性化す
る危険を伴う。本発明による、非標的抗体の速やかな除
去を容易にするための第２の抗体の使用は、標的組織に
おける効果をなお最大化しながら、もっと広がった熱中
性子照射の安全性を増加することができる。もし高い標
的対非標的抗体比を得ることができ、そして体内から非
標的抗体の除去が、標的抗体のレベルが治療上有効量以
下の点へ減少する前に実施できるならば、放射標識を省
略することが可能であろう。
感染性病変に対して向けられた治療方法では、同様な臨
床的戦略が用いられるであろう。一次抗体は、感染性微
生物自体に対して特異性な抗体か、または感染性生物お
よび／またはそれにより発生した病変によって生産され
る物質に対して特異性な抗体のどちらかであろう。治療
的一次抗体も、治療上有効な放射性核種、ホウ素アデン
ド、ドラッグまたはそれらの組合せをそれらが選択的に
局在化される感染部位へ運ぶことができる。再び、本発
明による第２の抗体の使用による非標的一次抗体の除去
は、治療方法の標的特異性を増強することができる。
床的戦略が用いられるであろう。一次抗体は、感染性微
生物自体に対して特異性な抗体か、または感染性生物お
よび／またはそれにより発生した病変によって生産され
る物質に対して特異性な抗体のどちらかであろう。治療
的一次抗体も、治療上有効な放射性核種、ホウ素アデン
ド、ドラッグまたはそれらの組合せをそれらが選択的に
局在化される感染部位へ運ぶことができる。再び、本発
明による第２の抗体の使用による非標的一次抗体の除去
は、治療方法の標的特異性を増強することができる。
使用される操作は抗腫瘍療法に使用される操作と類似で
あろう。参照としてここに取り入れられる、例えばDrug
Carriers in Biology and Medicine,G. Gregoriadis
編，Academic Press,London,1979中のG.J.O'Neillによ
るThe Use of Antibodies as Drug Carriersの章；Arno
n et al,Rcent Results in Cancer Res. 75：236,198
0；Moolton et al,Immunolog. Rev. 62:47,1982中に記
載されている抗腫瘍ドラッグを免疫グロブリンへ結合す
る方法さえも、バクテリア、ウイルス、カビおよび種々
の寄生虫のような種々の発病性微生物に対して有効なド
ラッグを、これら微生物、それらの生産物またはそれら
の病変に関連する抗原に対して発生させた抗体へ結合す
るために使用する方法に全く類似である。そのような抗
バクテリア、抗ウイルス、抗寄生虫および関連するドラ
ッグ、例えばスルホンアミド類、ペニシリン類およびセ
ファロスポリン類、アミノグルコシドテトラサイクリン
類およびクロラムフェニコール、ピペラジン、クロロキ
ン、ジアミノピリジン類、メトロニダゾール、イソニア
ジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、スルホン
類リファンピン、エリスロマイシンポリミキシン、ナイ
スタチン、アンフォテリシン、5-フロロシトシン、5-ヨ
ード-2'-デオキシウリジン、1-アダマンタナミン、アデ
ニンアラビノキド、アマニチンが適当な特異性抗体およ
び抗体フラグメントへ結合するために好ましい。本発明
において使用するための種々の可能性ある抗微生物剤
は、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis
of Therapeutics,第６版，A.G.Gilman et al編、Macmi
llan Publishing Co.,New York,1980にリストされてお
り、その内容を参照としてここに取り入れる。特異性標
的部位へドラッグを標的するための適当にして望ましい
種々の条件は、例えばG.Gregoriadis et al編，Targeti
ng of Drugs,Plenum Press，ニューヨークおよびロンド
ン，1982,19-30頁にTrouet et alによって評論されてお
り、その内容を参照としてこゝに取り入れる。
あろう。参照としてここに取り入れられる、例えばDrug
Carriers in Biology and Medicine,G. Gregoriadis
編，Academic Press,London,1979中のG.J.O'Neillによ
るThe Use of Antibodies as Drug Carriersの章；Arno
n et al,Rcent Results in Cancer Res. 75：236,198
0；Moolton et al,Immunolog. Rev. 62:47,1982中に記
載されている抗腫瘍ドラッグを免疫グロブリンへ結合す
る方法さえも、バクテリア、ウイルス、カビおよび種々
の寄生虫のような種々の発病性微生物に対して有効なド
ラッグを、これら微生物、それらの生産物またはそれら
の病変に関連する抗原に対して発生させた抗体へ結合す
るために使用する方法に全く類似である。そのような抗
バクテリア、抗ウイルス、抗寄生虫および関連するドラ
ッグ、例えばスルホンアミド類、ペニシリン類およびセ
ファロスポリン類、アミノグルコシドテトラサイクリン
類およびクロラムフェニコール、ピペラジン、クロロキ
ン、ジアミノピリジン類、メトロニダゾール、イソニア
ジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、スルホン
類リファンピン、エリスロマイシンポリミキシン、ナイ
スタチン、アンフォテリシン、5-フロロシトシン、5-ヨ
ード-2'-デオキシウリジン、1-アダマンタナミン、アデ
ニンアラビノキド、アマニチンが適当な特異性抗体およ
び抗体フラグメントへ結合するために好ましい。本発明
において使用するための種々の可能性ある抗微生物剤
は、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis
of Therapeutics,第６版，A.G.Gilman et al編、Macmi
llan Publishing Co.,New York,1980にリストされてお
り、その内容を参照としてここに取り入れる。特異性標
的部位へドラッグを標的するための適当にして望ましい
種々の条件は、例えばG.Gregoriadis et al編，Targeti
ng of Drugs,Plenum Press，ニューヨークおよびロンド
ン，1982,19-30頁にTrouet et alによって評論されてお
り、その内容を参照としてこゝに取り入れる。
導入される第２の抗体の量は、一般に循環している一次
抗体を２ないし７２時間以内に１０ないし８５％減らす
ことができる量であろう。この除去に影響する一次抗体
に対する第２の抗体の比は、一次および二次抗体ペアの
結合性に依存するであろう。適切な比率の当初の見積り
を得るため、試験管内の予備スクリーニングを使用する
ことができる。該スクリーニングは、例えばゲル拡散テ
ストにおいて沈降素バンドを得るのに要する一次抗体に
対する第２の抗体の比を測定するために使用され、その
時これは一次抗体に対する第２抗体のモル比の一般的範
囲を指示し、そして生体内使用はそのような試験管内テ
ストによって指示されたものよりも高い一次抗体に対す
る第２の抗体の比を要するであろうから、該比の最低限
度の測定として役立たせることができる。
抗体を２ないし７２時間以内に１０ないし８５％減らす
ことができる量であろう。この除去に影響する一次抗体
に対する第２の抗体の比は、一次および二次抗体ペアの
結合性に依存するであろう。適切な比率の当初の見積り
を得るため、試験管内の予備スクリーニングを使用する
ことができる。該スクリーニングは、例えばゲル拡散テ
ストにおいて沈降素バンドを得るのに要する一次抗体に
対する第２の抗体の比を測定するために使用され、その
時これは一次抗体に対する第２抗体のモル比の一般的範
囲を指示し、そして生体内使用はそのような試験管内テ
ストによって指示されたものよりも高い一次抗体に対す
る第２の抗体の比を要するであろうから、該比の最低限
度の測定として役立たせることができる。
実際では、一次抗体に対する第２の抗体のモル比は、一
般に約５ないし５０の範囲にあるが、この範囲は限定と
考えてはならない。一次および二次抗体が共に全IgGで
ある場合、一次抗体に対する第２の抗体のモル比１５〜
２５，好ましくは２０〜２５が有利であることがわかっ
た。
般に約５ないし５０の範囲にあるが、この範囲は限定と
考えてはならない。一次および二次抗体が共に全IgGで
ある場合、一次抗体に対する第２の抗体のモル比１５〜
２５，好ましくは２０〜２５が有利であることがわかっ
た。
一次抗体の除去および増強された標的局在化のための第
２の抗体の使用は、局在化プロセスのいくつかの驚くべ
きそして予期し得ない特徴を示した。ある場合には、第
２の抗体の注射は第２の抗体の不存在下腫瘍によって摂
取される量と比較して、腫瘍によって摂取される特異性
抗体のレベルを減少することができる。このことは、腫
瘍組織による特異性抗体の増加はある程度循環中の特異
性抗体の量に依存し、そのため特異性抗体の急速な除去
は腫瘍を通って再循環し得るそのような抗体の総量を減
らし、それにより標的組織によって結合された総量を減
らすことを示唆する。さらに、当初腫瘍組織へ結合され
るが後で放出される抗体は、循環中の特異性抗体の減少
した供給のため再補給される可能性は少ない。この効果
は、一次抗体の最初の注射時間に関して第２の抗体が注
射される時間に大きく依存し、そしてそれは第２の抗体
注射の適切なタイミングによって最小化できる可能性が
ある。
２の抗体の使用は、局在化プロセスのいくつかの驚くべ
きそして予期し得ない特徴を示した。ある場合には、第
２の抗体の注射は第２の抗体の不存在下腫瘍によって摂
取される量と比較して、腫瘍によって摂取される特異性
抗体のレベルを減少することができる。このことは、腫
瘍組織による特異性抗体の増加はある程度循環中の特異
性抗体の量に依存し、そのため特異性抗体の急速な除去
は腫瘍を通って再循環し得るそのような抗体の総量を減
らし、それにより標的組織によって結合された総量を減
らすことを示唆する。さらに、当初腫瘍組織へ結合され
るが後で放出される抗体は、循環中の特異性抗体の減少
した供給のため再補給される可能性は少ない。この効果
は、一次抗体の最初の注射時間に関して第２の抗体が注
射される時間に大きく依存し、そしてそれは第２の抗体
注射の適切なタイミングによって最小化できる可能性が
ある。
一次および第２の抗体製剤は、類似の目的のために参照
ゴールデンバーグ特許および特許出願中に開示されてい
るように製造し、投与することができる。前に記載した
ように、第２の抗体の注射方法は、特にもし一次抗体が
静脈内または動脈内注射されなければ、一次特異性抗体
の注射方法に完全に対応しなくてもよい。悪性腫瘍およ
び感染性病変のもっと選択的な治療の、それ自体または
放射性核腫および／またはドラッグを結合した抗体の使
用は、すべての可能性において、分割したそして反復す
る投与を必要とし、そのため改良された標的局在化を得
るため第２の抗体製剤の間歇的使用を必要とするであろ
う。従って、これは一次および第２抗体のための種々の
個別的治療を必要とするであろう。一次抗体の反復使用
は好ましくは反復使用時免疫グロブリンスペシスに対す
る宿主感受化を減らす抗体フラグメントの使用を必要と
するであろうが、第２の抗体として全免疫グロブリンの
使用は反復使用に関してさらに制限的であり得る。この
ため、第２の抗体はこのタンパクに対する宿主耐性を誘
発するため、特に高い投与量（例えば免疫グロブリンタ
ンパク１００mg以上）で投与することが有利であろう。
他方、本発明において関心ある一次抗体を含む種々のス
ペシス免疫グロブリンに対して向けられたヒトモノクロ
ナール抗体を発生させるため、雑種形成技術（例えば、
ヒトリンパ細胞の試験官内感作）の使用はこの潜在的問
題の緩和に向かって貢献し、そしてそのため治療方法に
おいて第２の抗体の反復使用のための好ましい方法であ
ろう。
ゴールデンバーグ特許および特許出願中に開示されてい
るように製造し、投与することができる。前に記載した
ように、第２の抗体の注射方法は、特にもし一次抗体が
静脈内または動脈内注射されなければ、一次特異性抗体
の注射方法に完全に対応しなくてもよい。悪性腫瘍およ
び感染性病変のもっと選択的な治療の、それ自体または
放射性核腫および／またはドラッグを結合した抗体の使
用は、すべての可能性において、分割したそして反復す
る投与を必要とし、そのため改良された標的局在化を得
るため第２の抗体製剤の間歇的使用を必要とするであろ
う。従って、これは一次および第２抗体のための種々の
個別的治療を必要とするであろう。一次抗体の反復使用
は好ましくは反復使用時免疫グロブリンスペシスに対す
る宿主感受化を減らす抗体フラグメントの使用を必要と
するであろうが、第２の抗体として全免疫グロブリンの
使用は反復使用に関してさらに制限的であり得る。この
ため、第２の抗体はこのタンパクに対する宿主耐性を誘
発するため、特に高い投与量（例えば免疫グロブリンタ
ンパク１００mg以上）で投与することが有利であろう。
他方、本発明において関心ある一次抗体を含む種々のス
ペシス免疫グロブリンに対して向けられたヒトモノクロ
ナール抗体を発生させるため、雑種形成技術（例えば、
ヒトリンパ細胞の試験官内感作）の使用はこの潜在的問
題の緩和に向かって貢献し、そしてそのため治療方法に
おいて第２の抗体の反復使用のための好ましい方法であ
ろう。
最近モノクロナール抗体が免疫学的方法による感染病の
診断に使用されているが（Nowinski et al,Science21
9：637,1983）、これらアプローチは病気の部位を検出
し、または選択的抗微生物療法のためには使用されてい
ない。動物を免疫化することにより、またはモノクロナ
ール抗体を発生させることにより認識される抗原の異な
る種類は非常に多数存在することを認識することが重要
である。ある場合には、モノクロナール抗体は微生物の
多種に分布している抗原の広いカテゴリーを認識する
が、他の場合にはこれら抗体は微生物の小さいクラスし
か認識しない。未だ証明されない生物により発生した病
変の最初の診断および検出の目的には、特定の系統発生
学的グループのすべてまたは多数を認識するが、しかし
他の関係ないグループを認識しない抗体を選択するのが
好ましい。一旦系統発生学的グループが同定されれば、
その後の抗体検出方法を使用し、さらに限定およびさら
に特異的な診断を得ることができる。ある場合には、異
なる生物間またはそれらの生産物間に分布する異なるエ
ピトープは多数の抗体製剤を必要とするから、抗体混合
物が好ましい。これは抗体単独かそれへ結合した抗微生
物性ドラッグと共に使用する後の療法のために特に有利
となり得る。このように感染病（または腫瘍のタイプ）
のある場合においては、ある種の個々のモノクロナール
抗体の限られた特異性を補償するため、抗体混合物の発
生が必要である。
診断に使用されているが（Nowinski et al,Science21
9：637,1983）、これらアプローチは病気の部位を検出
し、または選択的抗微生物療法のためには使用されてい
ない。動物を免疫化することにより、またはモノクロナ
ール抗体を発生させることにより認識される抗原の異な
る種類は非常に多数存在することを認識することが重要
である。ある場合には、モノクロナール抗体は微生物の
多種に分布している抗原の広いカテゴリーを認識する
が、他の場合にはこれら抗体は微生物の小さいクラスし
か認識しない。未だ証明されない生物により発生した病
変の最初の診断および検出の目的には、特定の系統発生
学的グループのすべてまたは多数を認識するが、しかし
他の関係ないグループを認識しない抗体を選択するのが
好ましい。一旦系統発生学的グループが同定されれば、
その後の抗体検出方法を使用し、さらに限定およびさら
に特異的な診断を得ることができる。ある場合には、異
なる生物間またはそれらの生産物間に分布する異なるエ
ピトープは多数の抗体製剤を必要とするから、抗体混合
物が好ましい。これは抗体単独かそれへ結合した抗微生
物性ドラッグと共に使用する後の療法のために特に有利
となり得る。このように感染病（または腫瘍のタイプ）
のある場合においては、ある種の個々のモノクロナール
抗体の限られた特異性を補償するため、抗体混合物の発
生が必要である。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を利用し
て、本発明をその全範囲において使用することができる
ものと信じられる。従って以下の好ましい特定具体例は
単に例証として考えるべきであり、説明の残部の限定と
考えてはならない。以下の実施例において、すべての温
度を未補正摂氏で述べられており、特記しない限りすべ
ての部およびパーセントは重量による。
て、本発明をその全範囲において使用することができる
ものと信じられる。従って以下の好ましい特定具体例は
単に例証として考えるべきであり、説明の残部の限定と
考えてはならない。以下の実施例において、すべての温
度を未補正摂氏で述べられており、特記しない限りすべ
ての部およびパーセントは重量による。
これら実施例に使用した抗体は、慣用の免疫化の後補体
不活性化、血球凝集成分を除去する吸収および交差反応
抗原および特異抗原に対するアフィニティー精製によっ
て製造した抗体か、またはハイブリドーマー産生モノク
ロナール抗体の高度に特異性抗体である。
不活性化、血球凝集成分を除去する吸収および交差反応
抗原および特異抗原に対するアフィニティー精製によっ
て製造した抗体か、またはハイブリドーマー産生モノク
ロナール抗体の高度に特異性抗体である。
実施例１ 腫瘍治療 米国特許第4,348,376号、特にその実施例１，５および
７の操作を使用し、結腸がんの肝臓転移を有する患者に
I-131放射性核種６０mCiで標識したアフィニティー精製
したヤギ抗CEA IgG 4mgを投与する。一次抗体投与２４
時間および４８時間後、ロバ抗ヤギIgG（全IgG）を各回
３０mg静注投与する。この療法は３週間毎週繰り返す。
普通の肝臓走査および透過コンピューテッドトモグラフ
ィーは、療法中断３週間後、肝臓転移は約４０％減少し
たことを示す。この治療法の３週間サイクルは、患者の
骨髄機能が正常に復帰するのに十分な時間の後、過感作
反応を避けるため、異なるスペシスの一次抗体およびヤ
ギまたはロバ以外のスペシスの第２の抗体を使用して反
復される。代わりに、放射性抗体療法サイクルは、ドラ
ッグ結合一次抗体、例えばダウノマイシン結合抗CEA Ig
Gを使用し、２４時間および４８時間後、循環および脈
管外空間から一次抗体の少なくとも約４０％をその腫瘍
中の選択的摂取レベルを著しく低下させることなく除去
するため、一次抗体に対する抗体の十分な量を投与する
治療サイクルと組合せてもよい。
７の操作を使用し、結腸がんの肝臓転移を有する患者に
I-131放射性核種６０mCiで標識したアフィニティー精製
したヤギ抗CEA IgG 4mgを投与する。一次抗体投与２４
時間および４８時間後、ロバ抗ヤギIgG（全IgG）を各回
３０mg静注投与する。この療法は３週間毎週繰り返す。
普通の肝臓走査および透過コンピューテッドトモグラフ
ィーは、療法中断３週間後、肝臓転移は約４０％減少し
たことを示す。この治療法の３週間サイクルは、患者の
骨髄機能が正常に復帰するのに十分な時間の後、過感作
反応を避けるため、異なるスペシスの一次抗体およびヤ
ギまたはロバ以外のスペシスの第２の抗体を使用して反
復される。代わりに、放射性抗体療法サイクルは、ドラ
ッグ結合一次抗体、例えばダウノマイシン結合抗CEA Ig
Gを使用し、２４時間および４８時間後、循環および脈
管外空間から一次抗体の少なくとも約４０％をその腫瘍
中の選択的摂取レベルを著しく低下させることなく除去
するため、一次抗体に対する抗体の十分な量を投与する
治療サイクルと組合せてもよい。
実施例２ 腫瘍中性子治療 米国特許第4,361,544号の実施例８の操作を使用し、睾
丸の生殖細胞がんと、二次的腹部転移を有する患者を、
参照特許の実施例５および６に従って製造したホウ素お
よび放射標識した抗AFP IgGと同様に製造した、I-131お
よびB-10標識抗HCG IgGで処置する。一次抗体注射２４
時間後、一次抗体の循環レベルを約４８時間以内に少な
くとも約７５％減少させるのに十分な量のロバ抗ヤギIg
Gを患者に静注する。第２の抗体注射２４時間後、患者
をガンマシンチレーションカメラで走査し、一次睾丸腫
瘍および大きい腹部転移が映像化される。次に米国特許
第4,361,544号実施例８の操作に従い、コリメートした
熱中性子ビームを抗体局在化部位に指向させ、そして低
強度熱中性子ビームを腹腔上に照射する。
丸の生殖細胞がんと、二次的腹部転移を有する患者を、
参照特許の実施例５および６に従って製造したホウ素お
よび放射標識した抗AFP IgGと同様に製造した、I-131お
よびB-10標識抗HCG IgGで処置する。一次抗体注射２４
時間後、一次抗体の循環レベルを約４８時間以内に少な
くとも約７５％減少させるのに十分な量のロバ抗ヤギIg
Gを患者に静注する。第２の抗体注射２４時間後、患者
をガンマシンチレーションカメラで走査し、一次睾丸腫
瘍および大きい腹部転移が映像化される。次に米国特許
第4,361,544号実施例８の操作に従い、コリメートした
熱中性子ビームを抗体局在化部位に指向させ、そして低
強度熱中性子ビームを腹腔上に照射する。
脳腫瘍または感染性病変により生産または関連する抗原
に対して特異性の高度にホウ素を負荷した抗体フラグメ
ントの使用と、本発明の増強された除去技術と、そして
実質上すべての非局在化抗体の除去を許容するのに十分
な時間後頭蓋の熱中性子照射は、これまで容易に治療し
得なかったそのような腫瘍および病変を治療するための
特に有効な治療技術を提供する。
に対して特異性の高度にホウ素を負荷した抗体フラグメ
ントの使用と、本発明の増強された除去技術と、そして
実質上すべての非局在化抗体の除去を許容するのに十分
な時間後頭蓋の熱中性子照射は、これまで容易に治療し
得なかったそのような腫瘍および病変を治療するための
特に有効な治療技術を提供する。
実施例３ 抗ウィルス腫瘍療法 ５４才の男性患者は、普通の化学療法によく応答しない
肝細胞がんを持っていることが知られている。この腫瘍
タイプは肝炎Ｂウイルスと関連があるので、いくつかの
研究室（Shih et al,T.Virol. Meth.1:257,1980;Wands
et al,Gastroenterol.80:255,1981)によって開発された
肝炎Ｂ表面抗原（HBsAg）に対するネズミモノクロナー
ル抗体抗HBsをこの肝臓悪性腫瘍の検出および治療に使
用する。I-131抗HBsの３mCi投与量（IgGタンパク0.3m
g）を患者へ静注し、８時間後ウサギ抗ネズミIgGの４０
mg投与量を静注する。肝臓減算剤として99m-Tc-イオウ
コロイドを用い（肝臓中のウサギ／ネズミ免疫複合体の
増加を除去するため）、肝臓がんは外部ガンマ（平面）
シンチグラフにより、およびトモシンチグラフィーによ
り現れる。肝臓悪性腫瘍中のネズミ抗HBsの選択的摂取
を示した後、同じ製剤を週２回に分け、各回一次抗体１
０mgを投与し、４８時間後、ウサギ抗マウスIgG１５０m
gを一回投与する。放射性ヨード化ネズミモノクロナー
ル（一次）抗体の投与に先立ち、患者は甲状腺およびお
よび胃腸粘膜中のI-131摂取を減らすため、ルゴール液
および過塩素酸カリウムを経口投与される。治療用に投
与された一次抗体はI-131で標識され、そのため８０mCi
投与量が毎週投与される。この療法は２週毎に３回繰り
返される。２回目の治療サイクル２月後、普通の肝臓走
査およびコンピューテッドトモグラフィーは、肝臓病変
の５０％縮小と、血清アルファフェトタンパクレベルが
当初の1,200ng／mlから200ng／mlの値への減少を指示し
た。４月後、３回目の抗体投与が行われる。これはヤギ
IgGタンパク５mgとI-131の６０mCiとを含む、アルファ
フェトタンパク（ＡＦＰ）に対するI-131標識ヤギ抗体
の一回の静脈内投与よりなる。この注射６時間後、ロバ
抗ヤギIgG８０mgをゆっくり注射する。この療法を３週
後に繰り返す。８週後、血清ＡＦＰは８０ng／ml以下へ
下降したことが認められ、そしてコンピューテッドトモ
グラフィーにより肝臓病変は治療の２回目のコースの後
の前回の検査より少し小さいように見える。
肝細胞がんを持っていることが知られている。この腫瘍
タイプは肝炎Ｂウイルスと関連があるので、いくつかの
研究室（Shih et al,T.Virol. Meth.1:257,1980;Wands
et al,Gastroenterol.80:255,1981)によって開発された
肝炎Ｂ表面抗原（HBsAg）に対するネズミモノクロナー
ル抗体抗HBsをこの肝臓悪性腫瘍の検出および治療に使
用する。I-131抗HBsの３mCi投与量（IgGタンパク0.3m
g）を患者へ静注し、８時間後ウサギ抗ネズミIgGの４０
mg投与量を静注する。肝臓減算剤として99m-Tc-イオウ
コロイドを用い（肝臓中のウサギ／ネズミ免疫複合体の
増加を除去するため）、肝臓がんは外部ガンマ（平面）
シンチグラフにより、およびトモシンチグラフィーによ
り現れる。肝臓悪性腫瘍中のネズミ抗HBsの選択的摂取
を示した後、同じ製剤を週２回に分け、各回一次抗体１
０mgを投与し、４８時間後、ウサギ抗マウスIgG１５０m
gを一回投与する。放射性ヨード化ネズミモノクロナー
ル（一次）抗体の投与に先立ち、患者は甲状腺およびお
よび胃腸粘膜中のI-131摂取を減らすため、ルゴール液
および過塩素酸カリウムを経口投与される。治療用に投
与された一次抗体はI-131で標識され、そのため８０mCi
投与量が毎週投与される。この療法は２週毎に３回繰り
返される。２回目の治療サイクル２月後、普通の肝臓走
査およびコンピューテッドトモグラフィーは、肝臓病変
の５０％縮小と、血清アルファフェトタンパクレベルが
当初の1,200ng／mlから200ng／mlの値への減少を指示し
た。４月後、３回目の抗体投与が行われる。これはヤギ
IgGタンパク５mgとI-131の６０mCiとを含む、アルファ
フェトタンパク（ＡＦＰ）に対するI-131標識ヤギ抗体
の一回の静脈内投与よりなる。この注射６時間後、ロバ
抗ヤギIgG８０mgをゆっくり注射する。この療法を３週
後に繰り返す。８週後、血清ＡＦＰは８０ng／ml以下へ
下降したことが認められ、そしてコンピューテッドトモ
グラフィーにより肝臓病変は治療の２回目のコースの後
の前回の検査より少し小さいように見える。
同様に成功する治療は、全抗体または抗体フラグメント
の形の、そして好ましくは第２の抗体として全IgGを使
用して、微生物、特にバクテリア、ウイルス、および多
細胞寄生虫によって発生した感染性病変に対する一次抗
体を使用することによって得られる。これは、特に上記
および腫瘍治療に関する参照ゴールデンバーグ特許およ
び特許出願の実施例に同様な修飾を実施することによっ
て得られる。
の形の、そして好ましくは第２の抗体として全IgGを使
用して、微生物、特にバクテリア、ウイルス、および多
細胞寄生虫によって発生した感染性病変に対する一次抗
体を使用することによって得られる。これは、特に上記
および腫瘍治療に関する参照ゴールデンバーグ特許およ
び特許出願の実施例に同様な修飾を実施することによっ
て得られる。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載
した反応剤および／または作業条件によって以上の実施
例に使用したそれらを置き換えることによって同様の成
功度をもって繰り返すことができる。
した反応剤および／または作業条件によって以上の実施
例に使用したそれらを置き換えることによって同様の成
功度をもって繰り返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の必須の特徴を確かめ
ることができ、そしてその精神および範囲を逸脱するこ
となく、本発明を種々の用途および条件に適用させるた
め、種々の変更および修飾を加えることができる。
ることができ、そしてその精神および範囲を逸脱するこ
となく、本発明を種々の用途および条件に適用させるた
め、種々の変更および修飾を加えることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｂ 9015−2Ｊ
Claims (6)
- 【請求項１】（ａ）腫瘍または感染性病変が生産もしく
は関連するマーカーに対して特異性であり、かつ治療上
有効な放射性核種、ホウ素アデンド、ドラッグ、毒素ま
たはそれらの組合せで標識された一次抗体もしくは抗体
フラグメント、および薬剤学的に許容し得る注射剤用担
体を含む第１の注射剤と、 （ｂ）前記一次抗体または抗体フラグメントに対し、ま
たは前記ホウ素アデンド、ドラッグ、毒素、もしくはそ
れらの担体、または前記放射性核種のためのキレート剤
に対して特異性の第２の標識しない抗体または抗体フラ
グメント、および薬剤学的に許容し得る注射剤用担体を
含む第２の注射剤の組合せよりなることを特徴とする腫
瘍または感染性病変の治療用組成物。 - 【請求項２】前記第２の抗体または抗体フラグメントは
前記ホウ素アデンド、ドラッグ、毒素またはキレート剤
に対して特異性である第１項の組成物。 - 【請求項３】前記標識一次抗体または抗体フラグメント
および前記第２の抗体または抗体フラグメントの少なく
とも一方は全ＩｇＧである第１項または第２項の組成
物。 - 【請求項４】前記第２の抗体は全ＩｇＧまたはＩｇＭで
ある第１項ないし第３項のいずれかの組成物。 - 【請求項５】前記一次抗体または抗体フラグメントに対
する前記第２の抗体または抗体フラグメントのモル比
は、約５ないし約４０である第１項ないし第４項のいず
れかの組成物。 - 【請求項６】前記第２の標識しない抗体または抗体フラ
グメントは（ｉ）循環している第１のマーカー特異性標
識抗体または抗体フラグメントを少なくとも１０〜８５
％減らすか、または（ii）局在化比を２〜７２時間以内
に少なくとも約２０％増加させるのに十分な量で存在す
る第１項ないし第５項のいずれかの組成物。
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