JPH062708B2 - ２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類の新規な製造法に関する。

更に詳しくは、本発明はプロスタグランジン等のシクロ
ペンタン骨格を有する化合物の合成中間体として有用
な、２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン類の新規な製造法に関する。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は、プロスタ
グランジン類の合成中間体として有用な化合物であり、
本発明の塩素原子を有する２−クロロ−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン類は、新規なプロスタグランジ
ン類の合成中間体として有用である。

＜従来技術とその問題点＞ 従来、ハロゲン原子を有する２−シクロペンテノン骨格
を有する化合物の製造法としては米国特許第3,755,426
号明細書において、下記スキーム 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕 で示される経路により、あるいは本発明者らが別途出願
（特開昭60-13755、特開昭59-169200）している、下記
スキーム 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒはアルキル類を表わ
す。〕 で示される経路により、２−シクロペンテノン骨格ある
いは２、３−エポキシシクロペンタノン骨格を有する化
合物からの２−ハロ−２−シクロペンテノン骨格を有す
る化合物の製造法が知られている。

この他にも、２−ハロ−２−シクロペンテノン類の製造
法としては例えば、２−シクロペンテノンにヨウ素アジ
ドを反応せしめる方法、α−クロル−α−セレニルケト
ン類より得る方法等〔ケー・ミツハシ（k.Mitsuhashi）
ら、ケミカル・アンド・フアーマシューテイカル・プレ
テイン（Chem.Pharm.Bul1.）、13、951（1965）；ジー
・エル・ダン（9.L.Dunn）ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Lett.），3737（1966）；ジェー・エ
ム・マツキントシュ（J.M.Mcintosh），カナデイアン・
ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.），49,
3045（1971）；デイー・ジエー・ブツクリー（D.J.Buck
ley）ら、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ
ー・ケミカル・コミユニケーシヨン（J.Chem.Soc.Chem
m.Commun.），506（1980）等〕が知られている。

しかしながら、これらの２−ハロ−２−シクロペンテノ
ン類の製造法中には、いずれも、４位に水酸基あるいは
保護された水酸基を有する４−ヒドロキシシクロペンテ
ノン類の製法に関する記述はない。

かかる４位に水酸基あるいは保護された水酸基を有する
２−シクロペンテノン、すなわち２−ハロ−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン類は、例えば本発明者らが
別途出願（特願昭59-244587）した製造法により下記ス
キーム 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、ＲおよびＲ′は水
素原子または保護された水酸基の保護基を表わす。〕 で示される経路で２、３−エポキシ−４−ヒドロキシシ
クロペンタノン類より製造できる。しかしながらこの製
造法では２−ハロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン類と供に５−ハロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類が生成し、これらの分離が難しいという欠点
があつた。

他方、従来、オレフイン化合物から誘導したエポキシ化
合物に金属塩化物を反応させることにより、クロロヒド
リン化合物を得る手法〔例えば、シヤープレス（Sharpl
ess）ら、ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミスト
リー（J.Org.Chem.），50,192（1985）〕が知られてい
る。本発明者らは、かかるエポキシ化合物と金属塩化物
との反応を利用し、下記スキーム 〔式中、Ｒはアルキル基を表わす。〕 で示される経路により２、３−エポキシシクロペンタノ
ン類から、選択的に２−クロロ−３−ヒドロキシシクロ
ペンタノン類が得られ、２−クロロ−２−シクロペンテ
ノン類が製造できることを見出した（特開昭60−9226
2）。

＜発明の目的＞ 本発明者らはかかる点に着目し、２−クロロ−４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法を鋭意研究し
た結果、下記スキーム 〔式中、Ｒは保護された水酸基の保護基を表わす。〕 で示される経路により、４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類から、２、３−エポキシ−４−ヒドロキシシ
クロペンタノン類を得、これと金属塩化物を反応させた
ところ、４位の水酸基が保護された２−クロロ−３、４
−ジヒドロキシシクロペンタノンが得られ、さらに脱水
することにより、２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノン類が選択的に得られることを見出し、本
発明に到達したものである。

しかして、本発明の目的はプロスタグランジン等のシク
ロペンタン骨格を有する化合物の合成中間体として有用
な２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類の製造法を提供することにある。

＜発明の構成＞ 本発明は、下記一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ¹は保護された水酸基の保護基を表わす〕 で表わされる２−クロロ−３、４−ジヒドロキシシクロ
ペンタノン類を脱水反応に付し、必要に応じて脱保護反
応あるいは保護基の変換反応に付すことを特徴とする、
下記式〔II〕 〔式中、Ｒ²は水素原子または保護された水酸基の保護
基を表わす。〕 で表わされる２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン類の製造法である。

上記式〔Ｉ〕で表わされる２−クロロ−３，４−ジヒド
ロキシクロペンタノン類は、例えば、下記式〔IV〕 （式中、Ｒ¹は上記定義に同じ。） で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンタノン類
をエポキシ化反応に付して、下記式〔III〕 （式中、Ｒ¹は上記定義に同じ。） で表わされる２，３−エポキシシクロペンタノン類を
得、次いで該２，３−エポキシシクロペンタノン類をク
ロロ化反応に付すことによって得ることができる。

上記式〔Ｉ〕〔III〕〔IV〕においてＲは保護された水
酸基の保護基を表わす。かかる保護された水酸基の保護
基としてはＣ₂〜Ｃ₇アシル基、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₇）炭化水
素−シリル基、水酸基の酸素原子と供にアセタール結合
を形成する基またハベンジル基等を挙げることができ
る。

Ｃ₂〜Ｃ₇アシル基としては、例えば、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリル、
イソバレリル、カプロイル、エナントイル、ベンゾイル
等を挙げることができる。

トリ（Ｃ₁〜Ｃ₇）炭化水素シリル基としては、例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基の如きトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル、ｔ
−ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルシリル又はトリベンジルシリル基等を挙
げることができる。

水酸基の酸素原子と供にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロフラニル又は6、6−ジメチル−３−オキソ−２−オキ
ソ−ビシクロ〔3、1、0〕ヘキサ−４−イル基を挙げるこ
とができる。

これらの保護基のうち好ましいのはトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇）炭
化水素シリル基であり、中でも、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基が好ましく、特にｔ−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい。

上記式〔II〕においてＲ²は水素原子または保護された
水酸基の保護基を表わす。Ｒ²が保護された水酸基の保
護基を表わすとき、その具体例としてはＲ¹で挙げたも
のと同じものが挙げられる。

上記式〔IV〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン類のエポキシ化反応の試薬としては、ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシドの如きアルキルヒドロペルオキ
シド類または過酸化水素が用いられ、過酸化水素あるい
はｔ−ブチルヒドロペルオキシドが好ましい。エポキシ
化反応の試薬として過酸化水素を用いる場合、過酸化水
素は無水のものも使用し得るが、９０〜５％過酸化水素
水が通常用いられる。過酸化水素の使用量は、上記式
〔IV〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンに対し１〜５０当量、好ましくは３〜２０当量が用
いられる。エポキシ化反応は塩基性化合物の存在下に行
なうのが好ましくかかる塩基性化合物としては、テトラ
メチルアンモニウムヒドロキシド・ベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシド等の如き四級アンモニウムヒ
ドロキシド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の如き水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の如き炭酸塩などが挙げられ、好ましくは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の如きアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の如きアル
カリ金属炭酸塩が用いられ、特に好ましくは水酸化ナト
リウムが用いられる。塩基性化合物の使用量は、上記式
〔IV〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンに対し、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量
が用いられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、ｔ−ブチルアルコール等の如きアルコール類；アセ
トン、メチルエチルケトン等の如きケトン類；ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等の如きエーテル類等の過酸化水
素に対し不活性で水と混和する溶媒が挙げられ、好まし
くはメタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等
の如きアルコール類が用いられ、特に好ましくはメタノ
ール、エタノールが用いられる。エポキシ化反応の反応
温度は好ましくは−２０〜５０℃、特に好ましくは−５
〜30℃の範囲である。エポキシ化反応の反応時間は使用
する原料化合物、試薬、反応溶媒、反応温度によつて異
なるが、通常５分〜５時間の範囲で行なわれ、好ましく
は１０分〜１時間の範囲である。エポキシ化反応の反応
終了後、上記式〔III〕で表わされる２、３−エポキシ
−４−ヒドロキシシクロペンタノン類は通常の手段、例
えば抽出、水洗、乾燥、濃縮、クロマトグラフイー等で
精製分取することができるが、該２、３−エポキシ−４
−ヒドロキシシクロペンタノン類を単離することなく、
未精製の反応混合物をそのまま以下の反応に供すること
もできる。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類のエポキシ化
反応の試薬としてｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用い
る場合、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドは無水のものも
使用し得るが、通常９０％以下の溶液が用いられ、好ま
しくは５０〜５％の溶液が用いられる。かかるｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシドの溶液の溶媒としては、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の如きハロゲ
ン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の如き芳香族炭
化水素類が用いられる。ｔ−ブチルヒドロペルオキシド
の使用量は上記式〔IV〕で表わされる４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンに対し、１〜２０当量、好ましく
は１〜５当量が用いられる。またエポキシ化反応は塩基
性化合物の存在下に行なうのが好ましく、かかる塩基性
化合物としては、テトラメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジル
トリメチルアンモニウムヒドロキシド等の如き四級アン
モニウムヒドロキシド類が用いられ、特に、ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシドが好ましく用いられ
る。塩基性化合物の使用量は、上記式〔IV〕で表わされ
る４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに対し、0.01
〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量が用いられる。反
応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン等の如きハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の如き芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等の如きエーテル類；ヘキサン、
シクロヘキサン、石油エーテル等の如き飽和炭化水素類
が用いられ、好ましくはジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類が用いら
れ、特に好ましくはジクロロメタンが用いられる。エポ
キシ化反応の反応温度は好ましくは−２０〜５０℃、特
に好ましくは−５〜３０℃の範囲である。エポキシ化反
応の反応時間は使用する原料化合物、試薬、反応溶媒、
反応温度によつて異なるが、通常５分〜５時間の範囲で
行なわれ、好ましくは１０分〜１時間の範囲である。エ
ポキシ化反応の終了後、上記式〔III〕で表わされる
２、３−エポキシ−４−ヒドロキシシクロペンタノン類
は、通常の手段、例えば抽出、水洗、乾燥、濃縮、クロ
マトグラフイー等で精製分取することができるが、該
２、３−エポキシ−４−ヒドロキシシクロペンタノン類
を単離することなく、未精製の反応混合物をそのまま以
下の反応に供することもできる。

上記反応で得られる上記式〔III〕で表わされる２、３
−エポキシ−４−ヒドロキシシクロペンタノン類のクロ
ロ化反応の試薬として用いられる金属塩化物としては、
四塩化チタン、四塩化スズ、三塩化アルミニウム、三塩
化鉄、塩化亜鉛等が挙げられ、好ましくは四塩化チタ
ン、四塩化スズが挙げられ特に四塩化チタンが好まし
い。

クロロ化反応の試薬、金属塩化物の使用量は、金属塩化
物より生じる塩素イオンが、上記式〔III〕で表わされ
る２、３−エポキシ４−ヒドロキシシクロペンタノン類
に対し、１〜２００当量、好ましくは２〜５０当量とな
る量が用いられる。反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等
の如きハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の
如き芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の
如き飽和炭化水素類、メタノール、エタノール等の如き
アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の如きエーテル
類；アセトン、メチルエチルケトン等の如きケトン類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド等の如き非プロトン性極
性溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等の如きハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル類が用い
られ、特に好ましくはジクロロメタン、ジエチルエーテ
ルが用いられる。

クロロ化反応温度は、好ましくは−１００〜１００℃、
特に好ましくは−８０〜５０℃の範囲である。

クロロ化反応の反応時間は使用する原料化合物、試薬、
反応溶媒、反応温度によつて異なるが、通常５分〜５０
時間の範囲で行なわれ、好ましくは１０分〜２４時間の
範囲である。

ハロゲン化反応の反応終了後、上記式〔Ｉ〕で表わされ
る２−クロロ−３、４−ジヒドロキシシクロペンタノン
類は通常の手段、例えば抽出、水洗、乾燥、クロマトグ
ラフイー等で精製分取することもできるが、該２−クロ
ロ−３、４−ジヒドロキシシクロペンタノン類を単離す
ることなく反応混合物をそのまま以下の脱水反応に供す
ることもできる。

上記反応で得られた２−クロロ−３、４−ヒドロキシシ
クロペンタノン類の脱水反応に用いられる脱水反応の試
薬としては、例えばアルミナ、シリカゲル、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドあるいは；塩基性化合物の存在下
に塩化ホスホリル、塩化チオニルのハロゲン化試薬；塩
基性化合物の存在下に有機スルホン酸ハロゲン化物、有
機スルホン酸無水物等の有機スルホン酸の反応性誘導体
が用いられ、好ましくは、アルミナ、シリカゲル、ジシ
クロヘキシカルボジイミド、塩基性化合物の存在下に有
機スルホン酸の反応性誘導体が用いられる。

脱水反応の試薬としてアルミナを用いる場合、酸性アル
ミナ、中性アルミナ、塩基性アルミナのいずれを用いて
も良い。アルミナの使用量は用いるアルミナの脱水能力
によつて異なるが、上記式〔Ｉ〕で表わされる２−クロ
ロ−３、４−ジヒドロキシシクロペンタノン類の重量に
対し、0.５〜５０倍、好ましくは２〜２０倍の範囲で用
いられる。反応溶媒を用いなくても脱水反応は進行する
が、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン等の如きハロゲンァ炭化水素類；ヘ
キサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の如き飽和炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の如き芳香
族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の如きエーテル類
が用いられ、好ましくはジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等の如きハロゲン化炭
化水素類が用いられ、特に好ましくはジクロロメタンが
用いられる。脱水反応の反応温度は、好ましくは−２０
℃〜１００℃、特に好ましくは０℃〜５０℃の範囲で行
なわれる。脱水反応の反応時間は使用する原料化合物、
試薬、反応溶媒、反応温度によつて異なるが、通常１０
分〜５０時間の範囲で行なわれ、好ましくは３０分〜２
０時間の範囲である。上記したアルミナによる脱水反応
は、アルミナをカラムに充填し、上記した反応溶媒と同
様の溶媒を展開の溶液として、通常のカラムクロマトグ
ラフイーに付すことによつて、実施することもできる。
脱水反応の反応終了後、上記式〔II〕で表わされる２−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は通
常の手段、例えば過し、残渣を抽出した後、クロマト
グラフイーあるいは蒸留、再結晶等で精製分取すること
もできるが、必要に応じて水酸基の保護基の脱保護反
応、あるいは水酸基の保護基の変換反応を行なつても良
い。かかる水酸基の保護基の脱保護反応は公知の方法を
採用することができる。すなわち、保護基がアセチル
基、プロピオニル基等のアシル基の場合には例えばブタ
肝臓エステラーゼ等の加水分解酵素を用いて加水分解せ
しめることにより容易に脱保護できる。保護基がトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ炭
化水素シリル基の場合には、例えばテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド、フツ化セシウム、フツ化カリウム、
フツ化水素等フツ化物イオン存在下に、あるいは酢酸、
塩酸等の酸性条件下で加水分解せしめることにより脱保
護できる。保護基が２−テトラヒドロピラニル基、２−
テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基等の水
酸基の酸素原子と供にアセタール結合を形成している基
の場合には酢酸、塩酸等の酸性条件下で加水分解せしめ
ることにより脱保護できる。保護基がベンジル基の場合
には、それ自体公知の還元反応によつて脱保護できる。
水酸基の保護基の変換反応は、上記の水酸基の保護基の
脱保護反応によつて得られる２−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンの水酸基の保護化反応を行な
つても良いし、水酸基の保護基で保護された２−クロロ
−４−ヒドロキシ−−シクロペンテノンの保護基を２−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを経由
することなく、直接に異なる保護基に変換しても良い。
かかる水酸基の保護化反応には公知の方法を採用するこ
とができる。すなわち、保護基がアセチル基、プロピオ
ニル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合には、例えば
酸ハロゲン化物もしくは酸無水物とピリジンとを反応せ
しめることにより容易に保護基を導入することができ
る。保護基がトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基等のトリ炭化水素シリル基の場合には、例えば
トリ炭化水素シリルハロゲン化物をトリエチルアミンお
よびジメチルアミノビリジンの存在下で反応せしめるこ
とによつて保護基を導入することができる。保護基が２
−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル
基、１−エトキシエチル基等の場合は対応するビニルエ
ーテル化合物であるジヒドロピラン、ジヒドロフラン、
エチルビニルエーテルを、例えばパラトルエンスルホン
酸などの酸性触媒存在下に接触せしめることにより保護
基を導入することができる。水酸基の保護基で保護され
た２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
の保護基を２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンを経由することなく直接に異なる保護基に変換
する方法としては、例えばシリル基をアセチル基へ変換
する方法の場合には三塩化鉄、塩化スズ等のルイス酸存
在下無水酢酸と反応せしめることにより変換できる。

２−クロロ−３、４−ジヒドロキシシクロペンタノン類
の脱水反応の試薬としてシリカゲルを用いる場合、シリ
カゲルの使用量は、用いるシリカゲルの脱水能力によつ
て異なるが、上記式〔Ｉ〕で表わされる２−クロロ−
３、４−ジヒドロキシシクロペンタノン類の重量に対
し、１〜１００倍、好ましくは５〜５０倍の範囲で用い
られる。反応溶媒は用いなくても脱水反応は進行する
が、通常、ベンゼン、トルエン、キシレン等の如き芳香
族炭化水素類；ヘキサンシクロヘキサン、石油エーテル
等の如き飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等の如きハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等の如きエーテル類；酢酸
エチル、酢酸ブチル等の如きエステル類が用いられ、好
ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の如き芳香
族炭化水素類が用いられる。脱水反応の反応温度は、好
ましくは０℃〜２００℃、特に好ましくは３０℃〜１５
０℃の範囲で行なわれる。脱水反応の反応時間は使用す
る原料化合物、反応溶媒、反応温度によつて異なるが通
常、３０分〜１００時間の範囲で行なわれ、好ましくは
１時間〜５０時間の範囲である。上記したシリカゲルに
よる脱水反応は、シリカゲルをカラムに充填し、上記し
た反応溶媒と同様の溶媒を展開溶媒として、通常のカラ
ムクロマトグフイーに付すことによつて、実施すること
もできる。脱水反応の終了後、上記式〔II〕で表わされ
る２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類は通常の手段、例えば過し、残渣を抽出した後、ク
ロマトグラフイーあるいは蒸留、再結晶等で精製分取す
ることもできるが、必要に応じて水酸基の保護基の脱保
護反応、あるいは水酸基の保護基の変換反応を、前記の
方法と同様にして行なつても良い。２−クロロ−３、４
−ジヒドロキシシクロペンタノン類の脱水反応の試薬と
して、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる場合、
ジシクロヘキシルカルボジイミドと共に塩化第二銅ある
いは塩基性化合物を用いるのが好ましく、特に塩化第二
銅が好ましく用いられる。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと共に用いる塩基性化合物としては、アミン類が好
ましく、かかるアミン類としては、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエ
チルアミン、イソプロピルジメチルアミン、ジイソプロ
ピルシクロヘキシルアミン、キヌクリジン、トリエチレ
ンジアミン等が挙げられる。脱水反応の試薬としてジシ
クロヘキシルカルボジイミドと塩化第二銅を用いる場
合、２−クロロ−３、４−ジヒドロキシシクロペンタノ
ン類１モルに対し、ジシクロヘキシルカルボジイミドは
１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルの範囲で用い、
塩化第二銅は0.1〜１０モル、好ましくは0.5〜５モル範
囲で用いられる。

反応溶媒は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素類が用いられ、好ましくはジクロロメタン、
ジクロロエタン、エーテルが用いられる。

脱水反応の温度は０℃〜１５０℃の範囲で行なわれ、好
ましくは１５℃〜１００℃の範囲である。脱水反応の反
応時間は使用する原料化合物、試薬、反応溶媒、反応温
度によつて異なるが、通常１時間〜１００時間の範囲で
行なわれ、好ましくは２〜２４時間の範囲である。脱水
反応の反応終了後、上記式〔II〕で表わされる２−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は通常の
手段、例えば、抽出、乾燥、濃縮、クロマトグラフイー
あるいは蒸留等により精製分取することができる。かく
して得られた２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン類は、その水酸基の保護基の脱保護反応ある
いは、水酸基の保護基の変換反応を、前記の方法と同様
にして行なつても良い。

脱水反応の試薬として塩基性化合物および有機スルホン
酸の反応性誘導対を用いる場合、ここで用いられる塩基
性化合物としては、アミン類が好ましく、かかるアミン
類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルシクロヘキ
シルアミン、イソプロピルジメチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンなどが挙げられ、なかでも特にピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。有機スル
ホン酸の反応性誘導体としては、例えびメタンスルホニ
ルクロラド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの有機スルホン酸
ハロゲン化物；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物などの有機スルホン酸無水物な
どが挙げられ、好ましくはメタンスルホニルクロリドｐ
−トルエンスルホニルクロリドが用いられる。用いられ
る有機スルホン酸の反応性誘導体は２−クロロ−３、４
−ジヒドロキシシクロペンタノン類１モルに対し、0.５
〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルの範囲で用いら
れ、また塩基性化合物は１〜２０倍モル、好ましくは２
〜６倍モルの範囲で用いられる。この時使用する溶媒と
しては塩基性化合物自身を用いても良いが、例えばジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水尾類；エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン等の如き芳香族炭化水素類；
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の如き炭化水素
類が用いられ、好ましくはジクロロメタンが用いられ
る。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行させるのに十
分な量があれば良く、通常は原料化合物に対し、１〜10
00倍容量、好ましくは５〜１００倍容量が用いられる。
脱水反応の反応温度は使用する原料、試薬によつて異な
るが０℃から５０℃の範囲で、好ましくは１０℃から３
０℃の範囲で行なわれる。脱水反応の反応時間は、使用
する原料化合物、試薬、反応溶媒、反応温度によつて異
なるが、通常２０分〜２４時間の範囲で行なわれ、好ま
しくは１時間〜１０時間の範囲である。脱水反応の終了
後、上記式〔II〕で表わされる２−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン類は通常の手段、例えば抽
出、乾燥、濃縮、クロマトグラフイーあるいは蒸留、再
結晶等で精製分取することもできるが、必要に応じて水
酸基の保護基の脱保護反応あるいは水酸基の変換反応
を、前記の方法と同様にして行なつても良い。

＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、式〔II〕の２−クロロ−４
−ヒドロキシ−２−シクペンテノン類が高収率で得ら
れ、得られた式〔II〕で表わされる２−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン類は、医薬品として有
用なプロスタグランジン類化合物を始めとするシクロペ
ンタン骨格を有する化合物の合成中間体として極めて有
用であり、本発明の工業的な意義は測り知れない。

＜実施例＞ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例１ ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２、３−エポキ
シシクロペンタノンの製造 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペン
テノン１０ｇを５０mlのメタノールに溶かし、３０％過
酸化水素水１０mlを加えた。氷冷攪拌しながら1N水酸化
ナトリウム水溶液0.5mlを加え、室温で1.5時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、濃縮後、水および
ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、過濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに供し４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２、３−エポキシシクロペンタノンの低極
性異性体8.22ｇ（収率７６％）および高極性異性体0.98
ｇ（収率９％）を得た。

スペクトルデータ 低極性異性体 ＮＭＲ：δＣＤＣｌ₃ 0.12(S,6H)、0.88(4,9H)、 0.93(d,1H,J=18.0Hz)、 2.53(dd,1H,J=18.0,6,0 Hz)、3.36(d,1H,J=2.4Hz)、 3.75(d1H,J=2.4Hz)、 4.57(d,1H,J=6.0Hz) ＮＭＲ：δＣＤＣｌ₃ 0.13(S,3H)、0.16(S,3H)、 0.90(S,9H)、2.30(d,2H, J=8.0Hz)、3.36(d,1H、 J=3.0Hz)、3.83(dd,1H, J=3.0,1.5Hz)、 4.37(td,1H,J=8.0,1.5Hz) 参考例２ クロロ化反応試薬として四塩化チタンを用いた、４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒド
ロキシシクロペンタノンの製造 参考例１に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２、３−エポキシシクロペンタノン９７０mg
（4.25mmol）をジクロロメタン２５mlに溶かし、−７８
℃に冷却攪拌しながら、0.53Ｍ四塩化チタン−ジクロロ
メタン溶液１０mlを加え、−７８℃→−４０℃で４時間
攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上へ
あけ、５分間攪拌した。セライト過後、ジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに供し、４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンタノ
ン５０８mg（収率４５％）を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ₃ ０〜0.3(m6H)、0.89(S, 9H)、1.8〜3.3(m,3H) 3.9〜4.8(m,3H) 参考例３ クロロ化反応試薬として四塩化スズを用いた、４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロ
キシシクロペンタノンの製造 参考例１に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２、３−エポキシシクロペンタノン９１mg
（0.4mmol）を５mlのジエチルエーテルに溶かし、四塩
化スズ５２１mg（２mmol）を加え５時間還流した。飽和
食塩水を加え酢酸エチル抽出し、有機層を食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し過濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシ
クロペンタノン４０mg（収率３８％）を得た。

実施例１ 脱水反応試薬としてアルミナを用いた、４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロペンテ
ノンの製造 参考例２または３に従つて得られた、４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３−ヒドキシ−２−クロロシクロ
ペンタノン８ｇをジクロロメタン５０mlに溶かし、中性
アルミナ２０ｇを加え、５０分間攪拌した。中性アルミ
ナ１０ｇを加え、４時間攪拌し、さらに１０ｇの中性ア
ルミナを追加した。２時間攪拌し、過し、残渣を５０
０mlの酢酸エチルで洗浄した。溶出液を合わせ濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロ
ペンテノン5.27ｇ（収率71％）を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ₃ 0.13(S,6H)、0.89(S,9H)、 2.40(dd,1H,J=18.6Hz,2.2Hz)、 2.81(dd,1H,J=18.6Hz,6.0Hz)、 4.95(dt,1H,J=6.0Hz,2.5Hz)、 7.31(d,1H,J=2.5Hz) 実施例２ 脱水反応試薬としてシリカゲルを用いた、４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノンの製造 参考例２または３に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシクロ
ペンタノン１１０mgを15mlのベンゼンに溶かし、シリカ
ゲル１ｇを加え、６０時間還流した。濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロペンテノン
５４mg（収率５２％）を得た。

実施例３ 脱水反応試薬としてジシクロペキシルカルボジイミドを
用いた、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ク
ロロ−２−シクロペンテノンの製造 参考例２または３に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシクロ
ペンタノン５００mgをジエチルエーテル１０mlに溶か
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.5ｇおよび塩化
銅（II）300mgを加え、１５時間還流した。飽和食塩水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロ
ペンテノン２６１mg（収率５６％）を得た。

実施例４ 脱水反応試薬としてメタンスルホニルクロリドピリジン
を用いた、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
クロロ−２−シクロペンテノンの製造 参考例２または３に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシクロ
ペンタノン2.65ｇ（10mmol）をジクロロメタン３０mlに
溶かし、ピリジン２．４ml（30mmol）を加えた。氷冷攪
拌しながらメタンスルホニルクロリド1.01ml（13mmol）
を加え、室温で１５時間攪拌した。飽和食塩水を加え、
酢酸エチルで抽出した。水層をさらに２度抽出し、有機
層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに供し、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−クロロ−２−シクロペンテノン2.12g（収率８６％）
を得た。

実施例５ 脱水反応試薬としてｐ−トルエンスルホニルクロリド−
ジメチルアミノピリゾンを用いた、４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロペンテノン
の製造 参考例２または３に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシシクロ
ペンタノン1.32g（5mmol）をジクロロメタン１５mlに溶
かし、ジメチルアミノピリジン1.83g（15mmol）を加え
た。氷冷攪拌しながらｐ−トルエンスルホニルクロリド
1.24g（6.5mmol）を加え、室温で２０時間攪拌した。飽
和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、水層をさらに２
度抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。過濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロペンテノン97
2mg（収率７９％）を得た。

参考例４ ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２、３−エポキ
シシクロペンタノンからの４−ｔ−ブチルジメチシリル
オキシ−２−クロロ−２−シクロペンテノンの製造 参考例１に従つて得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２、３−エポキシシクロペンタノン21.7g（9
5mmol）をジクロロメタン３５０mlに溶かし、−７８℃
に冷却した、１Ｍ四塩化チタン−ジクロロメタン溶液１
４０ml（140mmol）を加え、−７８℃で５時間攪拌し
た。飽和食塩水上に反応液をあけ、酢酸エチルで抽出し
た。水層をさらに２度酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順
に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過濃縮後
アルミナカラムクロマトグラフイーに供し、４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−シクロペ
ンテノン15.5g（収率６６％）を得た。

参考例５ ４−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−シクロペンテノン
からの４−ｔ−ブチルジメチルリルオキシ−２−クロロ
−２−シクロペンテノンの製造 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペン
テノン４２５mg（2.mmol）を乾燥ジクロロメタンに溶か
し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド2.27Ｍジクロロエタ
ン溶液1.06mlを加えた。ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド４０％メタノール溶液４０mlを加え、３
０分間攪拌した。さらにベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド溶液４０μを加え、４０分間攪拌し
た。−７８℃に冷却し、四塩化チタン１Ｍジクロロメタ
ン溶液を３ml加え、−７８℃〜−４０℃で1.5時間攪拌
した。さらに四塩化チタン溶液３mlを加え、−４０℃〜
−３０℃で３時間攪拌した。飽和食塩水上にあけ、酢酸
エチルで抽出し、水層をさらに２度抽出した。有機層を
合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過濃縮後、得られた油状物をジク
ロロメタン５mlに溶かし、中性アルミナ６ｇを加え、３
時間攪拌した。過し、残 を酢酸エチルで洗浄し、溶
出液を合わせて濃縮した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに供し、２−クロロ−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン２０５mg
（収率４１％）を得た。

実施例６ ４−アセトキシ−２−クロロ−２−シクロペンテノンの
製造 三塩化鉄・６水塩３８２mg（1.41mmol）を減圧下加熱乾
燥し、無水酢酸２mlを加え懸濁液とした。実施例４〜９
の方法に従つて得た４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−クロロ−２−シクロペンテノン３ｇ（12.2mmo
l）を無水酢酸4.65mlに溶かし氷冷攪拌しながら塩化鉄
溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水上で少しずつあけ、酢酸エチルを加え
て抽出した。過し、分離後、水層をさらに２度、酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに供し、４−アセトキ
シ−２−クロロ−２−シクロペンテノン2.11g（収率９
９％）を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ₃ 2.04(3H,S)、 2.43(1H,dd,J=18.6,2.0Hz)、 2.89(1H,dd,J=18.6,6.0Hz)、 5.66(1H,dt,J=6.0,2.5Hz)、 7.43(1H,d, J=2.5Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 31/02 １０３ Ｘ 7821−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ¹は保護された水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる２−クロロ−３、４−ジヒドロキシシクロ
   ペンタノン類を脱水反応に付し、必要に応じて脱保護反
   応あるいは保護基の変換反応に付すことを特徴とする、
   下記式〔II〕 〔式中、Ｒ²は水素原子または保護された水酸基の保護
   基を表わす。〕 で表わされる２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロ
   ペンテノン類の製造法。
2. 【請求項２】脱水反応試薬として、アルミナを用いる特
   許請求の範囲第１項記載の２−クロロ−４−ヒドロキシ
   −２−シクロペンテノン類の製造法。
3. 【請求項３】脱水反応試薬としてシリカゲルを用いる特
   許請求の範囲第１項記載の２−クロロ−４−ヒドロキシ
   −２−シクロペンテノン類の製造法。
4. 【請求項４】脱水反応試薬として、ジシクロヘキシルカ
   ルボジイミドを用いる特許請求の範囲第１項記載の２−
   クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製
   造法。
5. 【請求項５】脱水反応試薬として塩基性化合物および有
   機スルホン酸の反応性誘導体を用いる特許請求の範囲第
   １項記載の２−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
   ンテノン類の製造法。
6. 【請求項６】有機スルホン酸の反応性誘導体としてメタ
   ンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルク
   ロリドを用いる特許請求の範囲第５項記載の２−クロロ
   −４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法。
7. 【請求項７】塩基性化合物としてアミン類を用いる特許
   請求の範囲第５項または第６記載の２−クロロ−４−ヒ
   ドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法。