JPH06271575A - ９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド誘導体、その製法および治療への応用 - Google Patents
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド誘導体、その製法および治療への応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基ま
たは酸付加塩、その製造方法および当該化合物を含有す
る医薬組成物。 〔式中、ＸはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，（Ｃ１〜３）アルキ
ル、ＣＦ３，（Ｃ１〜３）アルコキシ、ＣＮ，ＣＯＯＨ
等；ＹはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，（Ｃ１〜４）アルキル、
ＣＦ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＦ３Ｏ；Ｒ１はＨ，（Ｃ１〜３）
アルキル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、アセ
チル、（Ｃ１〜３）アルコキシカルボニル；Ｒ２，Ｒ３
はＨ，（Ｃ１〜５）アルキル；を示し、又ＮＲ２Ｒ３で
ピロリジン−１−イル等の環式アミノ基を示す〕 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物は、ω１受容体や
ω２受容体での作働剤作用あるいは拮抗剤作用を利用す
る治療用薬剤（たとえば不安、睡眠病、テンカン等の症
状の治療剤）として有用である。
たは酸付加塩、その製造方法および当該化合物を含有す
る医薬組成物。 〔式中、ＸはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，（Ｃ１〜３）アルキ
ル、ＣＦ３，（Ｃ１〜３）アルコキシ、ＣＮ，ＣＯＯＨ
等；ＹはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，（Ｃ１〜４）アルキル、
ＣＦ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＦ３Ｏ；Ｒ１はＨ，（Ｃ１〜３）
アルキル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、アセ
チル、（Ｃ１〜３）アルコキシカルボニル；Ｒ２，Ｒ３
はＨ，（Ｃ１〜５）アルキル；を示し、又ＮＲ２Ｒ３で
ピロリジン−１−イル等の環式アミノ基を示す〕 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物は、ω１受容体や
ω２受容体での作働剤作用あるいは拮抗剤作用を利用す
る治療用薬剤（たとえば不安、睡眠病、テンカン等の症
状の治療剤）として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の対象は９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド
誘導体、その製法および治療上の使用である。
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド
誘導体、その製法および治療上の使用である。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化９】 ［ここに、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素および（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）
アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、メチルスルホ
ニル、シアノ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル
およびカルボキシ基から選ばれた原子または基１個また
はそれ以上を示し；Ｙは水素、フッ素、塩素、臭素およ
び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、メトキ
シおよびトリフルオロメトキシ基から選ばれた原子また
は基１個またはそれ以上を示し；Ｒ1は水素原子、（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル基、フェニルメチル基、２−フェニル
エチル基、アセチル基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシカ
ルボニル基を示し；Ｒ2およびＲ3は各々が互いに独立し
て水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を示すが、こ
れは直線状または分枝状でも環状でもよく、また１個ま
たはそれ以上のフッ素原子、メトキシ基、フェノキシ
基、ジメチルアミノ基、フェニル基、イミダゾール−４
−イル基、２−プロペン−１−イル基、２−プロピン−
１−イル基、フェニル基、１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル基または１−［（シクロヘキセン−１
−イル）メチル］ピペリジン−４−イル基によって置換
されていてもよいものとする；あるいはＲ2およびＲ3が
一緒になって、結合している窒素原子と共にピロリジン
−１−イル、３−エトキシピロリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、４−（フェニルメチル）ピペリジン
−１−イル、スピロ（ジオキソラン−２，４’−ピペリ
ジン）−１’−イル、３−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（フェノキシメチル）ピペリジン
−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、４−メ
チルピペラジン−１−イル、４−（フェニルメチル）−
ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはチ
オモルホリン−１−イル基を形成する］で示される。
〜Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）
アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、メチルスルホ
ニル、シアノ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル
およびカルボキシ基から選ばれた原子または基１個また
はそれ以上を示し；Ｙは水素、フッ素、塩素、臭素およ
び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、メトキ
シおよびトリフルオロメトキシ基から選ばれた原子また
は基１個またはそれ以上を示し；Ｒ1は水素原子、（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル基、フェニルメチル基、２−フェニル
エチル基、アセチル基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシカ
ルボニル基を示し；Ｒ2およびＲ3は各々が互いに独立し
て水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を示すが、こ
れは直線状または分枝状でも環状でもよく、また１個ま
たはそれ以上のフッ素原子、メトキシ基、フェノキシ
基、ジメチルアミノ基、フェニル基、イミダゾール−４
−イル基、２−プロペン−１−イル基、２−プロピン−
１−イル基、フェニル基、１−（フェニルメチル）ピペ
リジン−４−イル基または１−［（シクロヘキセン−１
−イル）メチル］ピペリジン−４−イル基によって置換
されていてもよいものとする；あるいはＲ2およびＲ3が
一緒になって、結合している窒素原子と共にピロリジン
−１−イル、３−エトキシピロリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、４−（フェニルメチル）ピペリジン
−１−イル、スピロ（ジオキソラン−２，４’−ピペリ
ジン）−１’−イル、３−（フェノキシメチル）ピペリ
ジン−１−イル、４−（フェノキシメチル）ピペリジン
−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、４−メ
チルピペラジン−１−イル、４−（フェニルメチル）−
ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはチ
オモルホリン−１−イル基を形成する］で示される。
【０００３】本発明の化合物は遊離塩基または酸との付
加塩の形で提供できる。
加塩の形で提供できる。
【０００４】本発明の化合物の中で、その式Ｘが４位に
あって水素またはフッ素原子またはメチル基を示すも
の、式Ｙが６位にあって水素またはフッ素原子またはメ
チル基を示すもの、式Ｒ1が水素原子またはメチル基を
示すもの、式Ｒ2とＲ3が各々が互いに独立して水素原子
またはメチル基を示すものが好適である。
あって水素またはフッ素原子またはメチル基を示すも
の、式Ｙが６位にあって水素またはフッ素原子またはメ
チル基を示すもの、式Ｒ1が水素原子またはメチル基を
示すもの、式Ｒ2とＲ3が各々が互いに独立して水素原子
またはメチル基を示すものが好適である。
【０００５】本発明によれば、これらの化合物は下記反
応式１に示す工程に従って製造することができる。
応式１に示す工程に従って製造することができる。
【０００６】一般式（ＩＩ）（ここに、Ｘ、ＹおよびＲ
1は前記と同意義である）で示される９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール誘導体をＮ，Ｎ−ジ
メチルグリオキサミド（特許出願ＥＰ−２５１８５９に
記載のように、２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドを用いて反応器中で製造する）と、酢酸の
ようなプロトン溶媒中、２０から８０℃の温度で反応す
る。この一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシア
セトアミド誘導体を次に塩化チオニルまたはオキシ塩化
燐、または他の均等な試薬を例とする硫酸または燐酸の
ポリハロゲン化物で、ジクロロメタンまたはテトラヒド
ロフランのような含塩素またはエーテル溶媒を例とする
不活性溶媒中、２０から８０℃の温度で処理して対応す
るα−ハロアセトアミド誘導体を形成し、これを次に水
素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを例とする単純ま
たは錯水素化アルカリ金属のような還元剤で、メタノー
ルまたはエタノールのような脂肪族アルコールを例とす
るプロトン溶媒中またはジオキサンまたはテトラヒドロ
フランを例とする水混和性不活性溶媒中、−４０から４
０℃の温度で、あるいは次亜硫酸ナトリウムまたはジチ
オン酸ナトリウムを例とする換言剤で、あるいはヒドロ
キシメチルスルホキシル酸ナトリウム（Ｒｏｎｇａｌｉ
ｔｅ（商標））と、ジクロロメタンのような塩素含有溶
媒を例とする不活性溶媒中で、要すれば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを例とす
る水混和性不活性共溶媒の存在下、２０から４０℃の温
度で反応させる。
1は前記と同意義である）で示される９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール誘導体をＮ，Ｎ−ジ
メチルグリオキサミド（特許出願ＥＰ−２５１８５９に
記載のように、２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドを用いて反応器中で製造する）と、酢酸の
ようなプロトン溶媒中、２０から８０℃の温度で反応す
る。この一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシア
セトアミド誘導体を次に塩化チオニルまたはオキシ塩化
燐、または他の均等な試薬を例とする硫酸または燐酸の
ポリハロゲン化物で、ジクロロメタンまたはテトラヒド
ロフランのような含塩素またはエーテル溶媒を例とする
不活性溶媒中、２０から８０℃の温度で処理して対応す
るα−ハロアセトアミド誘導体を形成し、これを次に水
素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを例とする単純ま
たは錯水素化アルカリ金属のような還元剤で、メタノー
ルまたはエタノールのような脂肪族アルコールを例とす
るプロトン溶媒中またはジオキサンまたはテトラヒドロ
フランを例とする水混和性不活性溶媒中、−４０から４
０℃の温度で、あるいは次亜硫酸ナトリウムまたはジチ
オン酸ナトリウムを例とする換言剤で、あるいはヒドロ
キシメチルスルホキシル酸ナトリウム（Ｒｏｎｇａｌｉ
ｔｅ（商標））と、ジクロロメタンのような塩素含有溶
媒を例とする不活性溶媒中で、要すれば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを例とす
る水混和性不活性共溶媒の存在下、２０から４０℃の温
度で反応させる。
【化１０】 こうして、一般式（Ｉ）でＲ２とＲ3が各々メチル基を
示すものに対応する一般式（Ｉａ）で示されるＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド誘導体が得られる。
示すものに対応する一般式（Ｉａ）で示されるＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド誘導体が得られる。
【０００７】もし、一般式（Ｉ）でＲ2とＲ3がメチル基
を示さない化合物の製造を望むなら、一般式（Ｉａ）で
示される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを例とする強塩基を用い、エタノールまたは２−メト
キシエタノールを例とするプロトン溶媒中、水存在下の
加水分解により、一般式（ＩＶ）で示される酸に変換す
る。
を示さない化合物の製造を望むなら、一般式（Ｉａ）で
示される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを例とする強塩基を用い、エタノールまたは２−メト
キシエタノールを例とするプロトン溶媒中、水存在下の
加水分解により、一般式（ＩＶ）で示される酸に変換す
る。
【０００８】一般式（ＩＶ）で示される酸を次にＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとジクロロメタンまた
はテトラヒドロフランのような塩素含有またはエーテル
溶媒を例とする不活性溶媒中で２０から５０℃の温度で
反応させて対応するイミダゾリドを得、最後にこれを０
から２５℃の温度で一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここにＲ2とＲ3
は前記と同意義である）で示されるアミンで処理する。
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとジクロロメタンまた
はテトラヒドロフランのような塩素含有またはエーテル
溶媒を例とする不活性溶媒中で２０から５０℃の温度で
反応させて対応するイミダゾリドを得、最後にこれを０
から２５℃の温度で一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここにＲ2とＲ3
は前記と同意義である）で示されるアミンで処理する。
【０００９】一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示され
る化合物は新規であり、前記反応式に示した工程のため
の合成中間体として本発明の一部をなす。
る化合物は新規であり、前記反応式に示した工程のため
の合成中間体として本発明の一部をなす。
【００１０】一般式（ＩＩ）で示される誘導体は、Ｊ．
Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２，２８７（１９６５）、Ｋｈｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１３３
（１９６７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，９２３
（１９７２）を例とする文献に記載されたどのような方
法に従っても製造することができる。
Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２，２８７（１９６５）、Ｋｈｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１３３
（１９６７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，９２３
（１９７２）を例とする文献に記載されたどのような方
法に従っても製造することができる。
【００１１】本発明の化合物は、下記反応式２に示す別
法に従って製造することもできる。
法に従って製造することもできる。
【００１２】一般式（ＩＩ）（ここに、Ｘ、ＹとＲ1は
前記と同意義である）で示される９Ｈ−イミダゾ［１，
２−ａ］ベンズイミダゾール誘導体とグリオキシル酸エ
チル（特許出願ＥＰ−２５１８５９に記載のように２，
２−ジエトキシ酢酸エチルを用いて反応容器中で製造す
る）とを酢酸のようなプロトン溶媒中で２０から８０℃
の温度で反応させる。この一般式（Ｖ）で示されるα−
ヒドロキシ酢酸エチル誘導体を次に塩化チオニル、オキ
シ塩化燐または他の均等な試薬を例とする硫酸または燐
酸のポリハロゲン化物で、ジクロロメタンまたはテトラ
ヒドロフランのような塩素含有またはエーテル溶媒を例
とする不活性溶媒中、２０から８０℃の温度で処理して
対応するα−ハロ酢酸エチル誘導体を形成し、これを次
に水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを例とする単
純または錯水素化アルカリ金属のような還元剤と、メタ
ノールまたはエタノールのような脂肪族アルコールを例
とするプロトン溶媒またはジオキサンまたはテトラヒド
ロフランを例とする水混和性不活性溶媒中、−４０から
４０℃の温度で反応させるか、あるいは次亜硫酸または
ジチオン酸ナトリウムを例とする次亜硫酸またはジチオ
ン酸アルカリ金属のような還元剤と、あるいはヒドロキ
シメチルスルホキシル酸ナトリウム（Ｒｏｎｇａｌｉｔ
ｅ（商標））と、ジクロロメタンのような塩素含有溶媒
を例とする不活性溶媒中で、要すればＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを例とする水
混和性不活性共溶媒の存在下、２０から４０℃の温度で
反応させる。
前記と同意義である）で示される９Ｈ−イミダゾ［１，
２−ａ］ベンズイミダゾール誘導体とグリオキシル酸エ
チル（特許出願ＥＰ−２５１８５９に記載のように２，
２−ジエトキシ酢酸エチルを用いて反応容器中で製造す
る）とを酢酸のようなプロトン溶媒中で２０から８０℃
の温度で反応させる。この一般式（Ｖ）で示されるα−
ヒドロキシ酢酸エチル誘導体を次に塩化チオニル、オキ
シ塩化燐または他の均等な試薬を例とする硫酸または燐
酸のポリハロゲン化物で、ジクロロメタンまたはテトラ
ヒドロフランのような塩素含有またはエーテル溶媒を例
とする不活性溶媒中、２０から８０℃の温度で処理して
対応するα−ハロ酢酸エチル誘導体を形成し、これを次
に水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを例とする単
純または錯水素化アルカリ金属のような還元剤と、メタ
ノールまたはエタノールのような脂肪族アルコールを例
とするプロトン溶媒またはジオキサンまたはテトラヒド
ロフランを例とする水混和性不活性溶媒中、−４０から
４０℃の温度で反応させるか、あるいは次亜硫酸または
ジチオン酸ナトリウムを例とする次亜硫酸またはジチオ
ン酸アルカリ金属のような還元剤と、あるいはヒドロキ
シメチルスルホキシル酸ナトリウム（Ｒｏｎｇａｌｉｔ
ｅ（商標））と、ジクロロメタンのような塩素含有溶媒
を例とする不活性溶媒中で、要すればＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを例とする水
混和性不活性共溶媒の存在下、２０から４０℃の温度で
反応させる。
【００１３】こうして製造した一般式（ＶＩ）で示され
る化合物を次に一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここにＲ2とＲ3は前
記と同意義である）で示されるアミン過剰量とメタノー
ルまたはエタノールを例とするアルコールのようなプロ
トン溶媒中、０から７０℃の温度で反応させる。
る化合物を次に一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここにＲ2とＲ3は前
記と同意義である）で示されるアミン過剰量とメタノー
ルまたはエタノールを例とするアルコールのようなプロ
トン溶媒中、０から７０℃の温度で反応させる。
【００１４】一般式（ＶＩ）で示される化合物は新規で
あり、反応式２で示される工程のための合成中間体とし
て本発明の一部をなす。
あり、反応式２で示される工程のための合成中間体とし
て本発明の一部をなす。
【００１５】
【実施例】下記実施例は本発明の数種の化合物の製造を
説明する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル
で得られた化合物の構造を確かめた。実施例の表題の括
弧内に示す番号は後記表１以下の第１列に記載の番号に
対応する。これらの表は、一般式（Ｉ）で示される化合
物数種の化学構造と物理的性質を例示する。
説明する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル
で得られた化合物の構造を確かめた。実施例の表題の括
弧内に示す番号は後記表１以下の第１列に記載の番号に
対応する。これらの表は、一般式（Ｉ）で示される化合
物数種の化学構造と物理的性質を例示する。
【化１１】
【００１６】実施例１（化合物番号２）Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド １．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フ
ェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
３．５ｇ（０．０７７モル）と３５％塩酸１．７ｍＬ
（０．０１９モル）とを酢酸１２５ｍＬ中で混合し、混
合物を４５℃浴内で１時間撹拌しつつ加熱する。次に酢
酸ナトリウム６．３ｇ（０．０７７モル）を加え、１５
分後、２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール６ｇ（０．０２６モル）を加え、１０
時間加熱撹拌を続ける。混合物を４０℃以下の温度で減
圧濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに取り、水酸化ア
ンモニウムを加えてｐＨ１１とし、不溶性物質を濾去、
有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化
し、濾取し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥する。
化合物６ｇを得る。融点：２１５℃（分解）。
ル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド １．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フ
ェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
３．５ｇ（０．０７７モル）と３５％塩酸１．７ｍＬ
（０．０１９モル）とを酢酸１２５ｍＬ中で混合し、混
合物を４５℃浴内で１時間撹拌しつつ加熱する。次に酢
酸ナトリウム６．３ｇ（０．０７７モル）を加え、１５
分後、２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール６ｇ（０．０２６モル）を加え、１０
時間加熱撹拌を続ける。混合物を４０℃以下の温度で減
圧濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに取り、水酸化ア
ンモニウムを加えてｐＨ１１とし、不溶性物質を濾去、
有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化
し、濾取し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥する。
化合物６ｇを得る。融点：２１５℃（分解）。
【００１７】１．２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニ
ル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド６ｇ（０．０１８モル）を塩化チオニル３
０ｍＬで、ジクロロメタン３００ｍＬ中で室温で２４時
間処理する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、乾燥す
る。α−クロローＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド塩酸塩７．１ｇを得、これをＲｏｎｇａｌ
ｉｔｅ（商標）８．３ｇ（０．０５４モル）をジクロロ
メタン３００ｍＬ中、室温で２４時間用いて還元する。
懸濁液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に取り、有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、ジ
エチルエーテルで洗い、乾燥し、エタノールから再結晶
する。化合物２．３５ｇを得る。融点：２６８〜２７１
℃（分解）。
ル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド６ｇ（０．０１８モル）を塩化チオニル３
０ｍＬで、ジクロロメタン３００ｍＬ中で室温で２４時
間処理する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、乾燥す
る。α−クロローＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド塩酸塩７．１ｇを得、これをＲｏｎｇａｌ
ｉｔｅ（商標）８．３ｇ（０．０５４モル）をジクロロ
メタン３００ｍＬ中、室温で２４時間用いて還元する。
懸濁液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に取り、有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、ジ
エチルエーテルで洗い、乾燥し、エタノールから再結晶
する。化合物２．３５ｇを得る。融点：２６８〜２７１
℃（分解）。
【００１８】実施例２（化合物番号３９） Ｎ，９−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ
−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−ア
セトアミド ２．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−
２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド２，２−
ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３８．２ｇ
（０．２２モル）および３５％塩酸４．８５ｍＬ（０．
０５５モル）とを酢酸３５０ｍＬに溶かし、混合物を撹
拌しながら４５℃の浴中で１時間加熱する。次に酢酸ナ
トリウム１７．９ｇ（０．２２モル）を加え、１５分
後、９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１９ｇ
（０．０７３モル）を加え、加熱撹拌を２時間３０分継
続する。混合物を４０℃以下の温度で減圧濃縮し、残渣
をジクロロメタン２００ｍＬと氷冷水２００ｍＬに取
り、水酸化アンモニウムを加えてｐＨ１１とし、不溶物
を濾去し、有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム乾
燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルから
結晶化し、濾取し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥
する。化合物２１．８ｇを得る。融点：１９２〜１９３
℃。
−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−ア
セトアミド ２．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−
２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド２，２−
ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３８．２ｇ
（０．２２モル）および３５％塩酸４．８５ｍＬ（０．
０５５モル）とを酢酸３５０ｍＬに溶かし、混合物を撹
拌しながら４５℃の浴中で１時間加熱する。次に酢酸ナ
トリウム１７．９ｇ（０．２２モル）を加え、１５分
後、９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１９ｇ
（０．０７３モル）を加え、加熱撹拌を２時間３０分継
続する。混合物を４０℃以下の温度で減圧濃縮し、残渣
をジクロロメタン２００ｍＬと氷冷水２００ｍＬに取
り、水酸化アンモニウムを加えてｐＨ１１とし、不溶物
を濾去し、有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム乾
燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルから
結晶化し、濾取し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥
する。化合物２１．８ｇを得る。融点：１９２〜１９３
℃。
【００１９】２．２． Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−
（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−
メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド１９．２ｇ（０．０
５３モル）をジクロロメタン９６０ｍＬに溶かし、溶液
を塩化チオニル９６ｍＬで室温で２４時間処理する。溶
媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化し、得られる固体を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗い、速やかに風乾する。α−クロロ−
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド塩酸塩２１．９ｇを得、これをＲｏｎ
ｇａｌｉｔｅ（商標）３１．１ｇ（０．１５４モル）を
用いてジクロロメタン９６０ｍＬ中で室温で３６時間還
元する。混合物を４％炭酸水素ナトリウム水溶液と次に
水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去し、残渣をジエチルエーテルに取り、固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥する。化合物１
４．１ｇを得る。融点：１９５〜１９６℃。
（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−
メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド１９．２ｇ（０．０
５３モル）をジクロロメタン９６０ｍＬに溶かし、溶液
を塩化チオニル９６ｍＬで室温で２４時間処理する。溶
媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化し、得られる固体を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗い、速やかに風乾する。α−クロロ−
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド塩酸塩２１．９ｇを得、これをＲｏｎ
ｇａｌｉｔｅ（商標）３１．１ｇ（０．１５４モル）を
用いてジクロロメタン９６０ｍＬ中で室温で３６時間還
元する。混合物を４％炭酸水素ナトリウム水溶液と次に
水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去し、残渣をジエチルエーテルに取り、固体を濾取
し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥する。化合物１
４．１ｇを得る。融点：１９５〜１９６℃。
【００２０】２．３． ９−メチル−２−（４−メチル
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−酢酸 Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド１１ｇ（３１．７ミリモル）を２−メ
トキシエタノール３３０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウ
ム粒６．３５ｇ（０．１５９モル）の水４４ｍＬ溶液を
加え、混合物を１０時間還流する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水に取り、微量の不溶物を濾去し、濾液のｐＨを
酢酸で５に調整する。得られる沈殿を濾取し、これを水
洗し、減圧乾燥し、エタノールに取り、濾過し、エタノ
ールで洗い、減圧乾燥する。化合物６．７ｇを得る。融
点：２５０〜２５４℃（分解）。
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−酢酸 Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド１１ｇ（３１．７ミリモル）を２−メ
トキシエタノール３３０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウ
ム粒６．３５ｇ（０．１５９モル）の水４４ｍＬ溶液を
加え、混合物を１０時間還流する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水に取り、微量の不溶物を濾去し、濾液のｐＨを
酢酸で５に調整する。得られる沈殿を濾取し、これを水
洗し、減圧乾燥し、エタノールに取り、濾過し、エタノ
ールで洗い、減圧乾燥する。化合物６．７ｇを得る。融
点：２５０〜２５４℃（分解）。
【００２１】２．４． Ｎ，９−ジメチル−２−（４−
メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド ９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．
９ｇ（０．００６モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフ
ラン５０ｍＬ中に作り、不活性気体中で、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール１．４５ｇ（０．００９モル）
を少量づつ加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合
物を氷冷水浴中で冷却し、過剰の乾燥メチルアミンで処
理し、撹拌を室温で１６時間継続する。溶媒を減圧留去
し、残渣を水に取り、濾取し、水洗し、減圧乾燥し、メ
タノールからの再結晶で精製する。化合物１ｇを得る。
融点：２５１〜２５２℃。
メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド ９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．
９ｇ（０．００６モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフ
ラン５０ｍＬ中に作り、不活性気体中で、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール１．４５ｇ（０．００９モル）
を少量づつ加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合
物を氷冷水浴中で冷却し、過剰の乾燥メチルアミンで処
理し、撹拌を室温で１６時間継続する。溶媒を減圧留去
し、残渣を水に取り、濾取し、水洗し、減圧乾燥し、メ
タノールからの再結晶で精製する。化合物１ｇを得る。
融点：２５１〜２５２℃。
【００２２】実施例３（化合物番号５７） ９−エチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトア
ミド。 ３．１． ９−エチル−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
７ｇ（０．１４５モル）と３５％塩酸４ｍＬ（０．０３
８モル）とを酢酸１５０ｍＬに溶かし、混合物を撹拌し
ながら４０℃の浴中で１時間加熱する。次に酢酸ナトリ
ウム１２．７ｇ（０．１４５モル）を加え、１５分後、
９−エチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４ｇ（０．０
５モル）の酢酸１００ｍＬ溶液を加え、加熱撹拌を３時
間継続する。溶媒を４０℃以下の温度で減圧留去し、残
渣を水とジクロロメタンに取り、水酸化アンモニウムで
ｐＨ１１に調整し、不溶物を濾去し、有機層を分離し、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、洗い、
減圧乾燥する。化合物１４．２ｇを得、このまま次段に
用いる。
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトア
ミド。 ３．１． ９−エチル−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
７ｇ（０．１４５モル）と３５％塩酸４ｍＬ（０．０３
８モル）とを酢酸１５０ｍＬに溶かし、混合物を撹拌し
ながら４０℃の浴中で１時間加熱する。次に酢酸ナトリ
ウム１２．７ｇ（０．１４５モル）を加え、１５分後、
９−エチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４ｇ（０．０
５モル）の酢酸１００ｍＬ溶液を加え、加熱撹拌を３時
間継続する。溶媒を４０℃以下の温度で減圧留去し、残
渣を水とジクロロメタンに取り、水酸化アンモニウムで
ｐＨ１１に調整し、不溶物を濾去し、有機層を分離し、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルから結晶化し、濾取し、洗い、
減圧乾燥する。化合物１４．２ｇを得、このまま次段に
用いる。
【００２３】３．２． ９−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，
２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ９−エチル−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド１４ｇ
（０．０３７モル）をジクロロメタン５００ｍＬ中、室
温で２４時間、塩化チオニル５０ｍＬで処理する。溶媒
と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化し、急速に乾燥し、ジクロロメタン５
００ｍＬに溶かす。Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２４ｇ
（０．１５６モル）を加え、混合物を室温で２４時間撹
拌する。不溶解物を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム
水溶液と次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９７．５
／２．５）混合物で溶出する。塩基型化合物４．５ｇを
得る。融点：９０℃。塩酸塩は０．１Ｎ−塩酸のプロパ
ン−２−オール溶液を用いて製造する。融点：２４７〜
２５１℃（分解）。
−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，
２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ９−エチル−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド１４ｇ
（０．０３７モル）をジクロロメタン５００ｍＬ中、室
温で２４時間、塩化チオニル５０ｍＬで処理する。溶媒
と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化し、急速に乾燥し、ジクロロメタン５
００ｍＬに溶かす。Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２４ｇ
（０．１５６モル）を加え、混合物を室温で２４時間撹
拌する。不溶解物を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム
水溶液と次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９７．５
／２．５）混合物で溶出する。塩基型化合物４．５ｇを
得る。融点：９０℃。塩酸塩は０．１Ｎ−塩酸のプロパ
ン−２−オール溶液を用いて製造する。融点：２４７〜
２５１℃（分解）。
【００２４】３．３． ９−エチル−２−（４−メチル
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−酢酸 ９−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド３．４５ｇ（０．００９６モ
ル）を２−メトキシエタノール１００ｍＬに溶かし、水
酸化ナトリウム２．２ｇ（０．０５５モル）の水１５ｍ
Ｌ溶液を加え、混合物を１３時間還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣を水に取り、不溶物を濾去し、酢酸を加え
てｐＨを５とし、沈殿を濾取し、洗い、乾燥する。化合
物２．３８ｇを得、このままの化合物を次段に用いる。
融点：２１６〜２１８℃（分解）。
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−酢酸 ９−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド３．４５ｇ（０．００９６モ
ル）を２−メトキシエタノール１００ｍＬに溶かし、水
酸化ナトリウム２．２ｇ（０．０５５モル）の水１５ｍ
Ｌ溶液を加え、混合物を１３時間還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣を水に取り、不溶物を濾去し、酢酸を加え
てｐＨを５とし、沈殿を濾取し、洗い、乾燥する。化合
物２．３８ｇを得、このままの化合物を次段に用いる。
融点：２１６〜２１８℃（分解）。
【００２５】３．４． ９−エチル−２−（４−メチル
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−アセトアミド ９−エチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．
１ｇの懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬ中に造
り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．９ｇ
（０．００５６モル）を少量づつ加え、混合物を室温で
２時間撹拌する。得られる溶液を過剰の乾燥アンモニア
で処理し、撹拌を室温で８時間継続する。溶媒を減圧留
去し、残渣をメタノール／プロパン−２−オール混合物
からの再結晶で精製する。化合物０．７７ｇを得る。融
点：２５１〜２５４℃（分解）。
フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−３−アセトアミド ９−エチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．
１ｇの懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬ中に造
り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．９ｇ
（０．００５６モル）を少量づつ加え、混合物を室温で
２時間撹拌する。得られる溶液を過剰の乾燥アンモニア
で処理し、撹拌を室温で８時間継続する。溶媒を減圧留
去し、残渣をメタノール／プロパン−２−オール混合物
からの再結晶で精製する。化合物０．７７ｇを得る。融
点：２５１〜２５４℃（分解）。
【００２６】実施例４（化合物番号１１） Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−２−フェニル−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド ４．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメ
チル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
８．０３ｇ（０．１６モル）と濃塩酸３．６ｍＬ（０．
０４３２モル）とを酢酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を
４０℃で１時間加熱する。次に酢酸ナトリウム１３．１
ｇ（０．１６モル）を加え、混合物を１５分撹拌し、次
に６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１３．８１ｇ（０．
０５２８モル）の酢酸７０ｍＬ溶液を加え、４０〜４５
℃で３時間加熱を続ける。溶媒を４０℃以下の温度で減
圧留去し、残渣をジクロロメタン２００ｍＬと氷冷水２
００ｍＬに取り、水酸化ナトリウムでｐＨ１０〜１１に
調整する。不溶物を濾去し、有機層をデカンテーション
で分離し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を減圧
留去する。残渣を五酸化燐存在下に減圧乾燥する。固体
１２．７３ｇを得、このまま次段に用いる。
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド ４．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメ
チル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
８．０３ｇ（０．１６モル）と濃塩酸３．６ｍＬ（０．
０４３２モル）とを酢酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を
４０℃で１時間加熱する。次に酢酸ナトリウム１３．１
ｇ（０．１６モル）を加え、混合物を１５分撹拌し、次
に６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１３．８１ｇ（０．
０５２８モル）の酢酸７０ｍＬ溶液を加え、４０〜４５
℃で３時間加熱を続ける。溶媒を４０℃以下の温度で減
圧留去し、残渣をジクロロメタン２００ｍＬと氷冷水２
００ｍＬに取り、水酸化ナトリウムでｐＨ１０〜１１に
調整する。不溶物を濾去し、有機層をデカンテーション
で分離し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を減圧
留去する。残渣を五酸化燐存在下に減圧乾燥する。固体
１２．７３ｇを得、このまま次段に用いる。
【００２７】４．２． Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−２−
フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール−３−アセトアミド１２．７３ｇ（０．０３５モ
ル）をジクロロメタン２５０ｍＬ中、２４時間、塩化チ
オニル７５ｍＬで処理する。溶媒を留去し、過剰の塩化
チオニルを減圧留去し、残渣をトルエンに取り、混合物
を再び減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン６００ｍＬ
に取り、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２２ｇを加え、混
合物を４８時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗う。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して固体１０．３６
ｇを単離し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム／メタノール（９０：１０）
混合物で溶出する。生成物７．８６ｇを単離し、このう
ち１．３ｇを取り、ジクロロメタンに溶かし、溶液を濾
過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール中で活性
炭で処理し、懸濁液を濾過し、メタノールを減圧留去
し、残渣を減圧乾燥する。白色固体０．９ｇを得る。融
点：２２２〜２２３℃。
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−２−
フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール−３−アセトアミド１２．７３ｇ（０．０３５モ
ル）をジクロロメタン２５０ｍＬ中、２４時間、塩化チ
オニル７５ｍＬで処理する。溶媒を留去し、過剰の塩化
チオニルを減圧留去し、残渣をトルエンに取り、混合物
を再び減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン６００ｍＬ
に取り、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２２ｇを加え、混
合物を４８時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗う。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して固体１０．３６
ｇを単離し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム／メタノール（９０：１０）
混合物で溶出する。生成物７．８６ｇを単離し、このう
ち１．３ｇを取り、ジクロロメタンに溶かし、溶液を濾
過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール中で活性
炭で処理し、懸濁液を濾過し、メタノールを減圧留去
し、残渣を減圧乾燥する。白色固体０．９ｇを得る。融
点：２２２〜２２３℃。
【００２８】実施例５（化合物番号１０） Ｎ，６，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミ
ド ５．１． ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸 Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−２−フェニル−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド５．２ｇ（０．０１５モル）を２−メトキシエ
タノール１３０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム３．５
ｇ（０．０８７５モル）の水２０ｍＬ溶液を加え、混合
物を３時間３０分還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を
水１５０ｍＬに取り、酢酸１０ｍＬでｐＨを５に調整す
る。不溶物を濾取し、水酸化カリウム４ｇと水２０ｍＬ
の存在下に２−メトキシエタノール１００ｍＬに溶か
し、混合物を再び３時間３０分加熱する。溶媒を減圧留
去し、残渣を水に取り、酢酸を加えてｐＨ５とする。不
溶物を濾取し、水洗し、乾燥する。固体４．５１ｇを
得、このまま次段に用いる。
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミ
ド ５．１． ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸 Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−２−フェニル−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド５．２ｇ（０．０１５モル）を２−メトキシエ
タノール１３０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム３．５
ｇ（０．０８７５モル）の水２０ｍＬ溶液を加え、混合
物を３時間３０分還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を
水１５０ｍＬに取り、酢酸１０ｍＬでｐＨを５に調整す
る。不溶物を濾取し、水酸化カリウム４ｇと水２０ｍＬ
の存在下に２−メトキシエタノール１００ｍＬに溶か
し、混合物を再び３時間３０分加熱する。溶媒を減圧留
去し、残渣を水に取り、酢酸を加えてｐＨ５とする。不
溶物を濾取し、水洗し、乾燥する。固体４．５１ｇを
得、このまま次段に用いる。
【００２９】５．２． Ｎ，６，９−トリメチル−２−
フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール−３−アセトアミド ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ
（０．００４７モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール１．２２ｇ（０．００７５モル）を加え、混合物を
２時間撹拌する。得られる溶液を乾燥メチルアミンガス
過剰量で処理し、数時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水に取り、固体を濾取する。乾燥後、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロ
メタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出し、得ら
れる生成物を塩酸溶液で処理し、沈殿を濾取し、過剰の
水酸化アンモニウムでｐＨ９から１０まで処理する。固
体を分離し、水洗し、乾燥して生成物０．７９ｇを得
る。融点：２５１〜２５３℃。
フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール−３−アセトアミド ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ
（０．００４７モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール１．２２ｇ（０．００７５モル）を加え、混合物を
２時間撹拌する。得られる溶液を乾燥メチルアミンガス
過剰量で処理し、数時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水に取り、固体を濾取する。乾燥後、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロ
メタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出し、得ら
れる生成物を塩酸溶液で処理し、沈殿を濾取し、過剰の
水酸化アンモニウムでｐＨ９から１０まで処理する。固
体を分離し、水洗し、乾燥して生成物０．７９ｇを得
る。融点：２５１〜２５３℃。
【００３０】実施例６（化合物番号９） ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ
（０．００４７モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造る。これにＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール１．２２ｇ（０．００７５モル）を加え、混
合物を４０〜４５℃で２時間撹拌し、得られる溶液を乾
燥アンモニア過剰量で処理し、２時間撹拌する。溶媒を
減圧留去し、残渣を水洗し、乾燥する。得られる生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロ
ロホルム／アセトン（９５：５）混合物で溶出し、生成
物０．７１ｇを単離する。融点：２４７〜２４９℃（分
解）。
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ６，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ
（０．００４７モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造る。これにＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール１．２２ｇ（０．００７５モル）を加え、混
合物を４０〜４５℃で２時間撹拌し、得られる溶液を乾
燥アンモニア過剰量で処理し、２時間撹拌する。溶媒を
減圧留去し、残渣を水洗し、乾燥する。得られる生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロ
ロホルム／アセトン（９５：５）混合物で溶出し、生成
物０．７１ｇを単離する。融点：２４７〜２４９℃（分
解）。
【００３１】実施例７（化合物番号１７） ６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド ７．１． ６−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−
トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
６．３ｇ（０．１４８モル）と濃塩酸３．５ｍＬ（０．
０４２モル）とを酢酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を４
０℃で１時間加熱する。次に酢酸ナトリウム１２．３ｇ
（０．１５モル）を加え、混合物を１５分撹拌し、次に
６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４．１９ｇ
（０．０５モル）の酢酸７０ｍＬ溶液を加える。混合物
を４０℃で３時間撹拌し、次に溶媒を４０℃以下の温度
で減圧留去する。残渣を氷冷水２００ｍＬとジクロロメ
タン２００ｍＬに取り、５分間撹拌し、次に水酸化アン
モニウムで塩基性ｐＨとする。不溶物を濾去し、有機層
をデカンテーションで分離し、水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去して固体１６．５ｇを得、
これをこのまま次段に用いる。
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド ７．１． ６−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−
トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
６．３ｇ（０．１４８モル）と濃塩酸３．５ｍＬ（０．
０４２モル）とを酢酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を４
０℃で１時間加熱する。次に酢酸ナトリウム１２．３ｇ
（０．１５モル）を加え、混合物を１５分撹拌し、次に
６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４．１９ｇ
（０．０５モル）の酢酸７０ｍＬ溶液を加える。混合物
を４０℃で３時間撹拌し、次に溶媒を４０℃以下の温度
で減圧留去する。残渣を氷冷水２００ｍＬとジクロロメ
タン２００ｍＬに取り、５分間撹拌し、次に水酸化アン
モニウムで塩基性ｐＨとする。不溶物を濾去し、有機層
をデカンテーションで分離し、水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去して固体１６．５ｇを得、
これをこのまま次段に用いる。
【００３２】７．２． ６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリ
メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］
ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ６−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド１６．５ｇ（０．０４
３モル）をジクロロメタン２５０ｍＬ中、塩化チオニル
９０ｍＬで処理し、混合物を６時間撹拌後、一夜放置す
る。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をト
ルエンに取り、混合物を再び濃縮する。残渣をジクロロ
メタン８００ｍＬに溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商
標）２６．５ｇで処理する。混合物を４８時間撹拌し、
次に不溶物を濾去し、有機層を炭酸水素ナトリウムと水
で洗う。溶媒を減圧留去し、残渣をペンタンに取る。固
体１４．９６ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９５／
５）混合物で溶出する。生成物８．５９ｇを単離し、こ
のうち１．４ｇを取り、ジクロロメタンに溶かし、溶液
を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール中で
活性炭で処理し、次に生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド／水（２／１）混合物から再結晶して固体０．９
８ｇを得る。融点：２３３〜２３６℃。
メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］
ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ６−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド１６．５ｇ（０．０４
３モル）をジクロロメタン２５０ｍＬ中、塩化チオニル
９０ｍＬで処理し、混合物を６時間撹拌後、一夜放置す
る。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣をト
ルエンに取り、混合物を再び濃縮する。残渣をジクロロ
メタン８００ｍＬに溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商
標）２６．５ｇで処理する。混合物を４８時間撹拌し、
次に不溶物を濾去し、有機層を炭酸水素ナトリウムと水
で洗う。溶媒を減圧留去し、残渣をペンタンに取る。固
体１４．９６ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９５／
５）混合物で溶出する。生成物８．５９ｇを単離し、こ
のうち１．４ｇを取り、ジクロロメタンに溶かし、溶液
を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール中で
活性炭で処理し、次に生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド／水（２／１）混合物から再結晶して固体０．９
８ｇを得る。融点：２３３〜２３６℃。
【００３３】実施例８（化合物番号１６） ６−クロロ−Ｎ，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド ８．１． ６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
酢酸 ６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド７ｇ（０．０１９モル）を２−メトキシ
メタノール１５０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム４．
５ｇ（０．１１２モル）の水２５ｍＬ溶液を加え、混合
物を３時間還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を水に取
り、得られる溶液を酢酸で酸性化する。固体を濾取し、
２−メトキシエタノール１００ｍＬ、水２０ｍＬと水酸
化カリウム５ｇ（０．０８９モル）に溶かし、混合物を
８時間３０分撹拌還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を
水に取り、酢酸でｐＨ５に酸性化する。不溶物を濾取
し、乾燥する。固体５．７６ｇを得る。融点：２４５〜
２５０℃（分解）。
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド ８．１． ６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
酢酸 ６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド７ｇ（０．０１９モル）を２−メトキシ
メタノール１５０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム４．
５ｇ（０．１１２モル）の水２５ｍＬ溶液を加え、混合
物を３時間還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を水に取
り、得られる溶液を酢酸で酸性化する。固体を濾取し、
２−メトキシエタノール１００ｍＬ、水２０ｍＬと水酸
化カリウム５ｇ（０．０８９モル）に溶かし、混合物を
８時間３０分撹拌還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を
水に取り、酢酸でｐＨ５に酸性化する。不溶物を濾取
し、乾燥する。固体５．７６ｇを得る。融点：２４５〜
２５０℃（分解）。
【００３４】８．２． ６−クロロ−Ｎ，９−ジメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド ６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５
ｇ（０．０４４モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール１．１５ｇ（０．０７１モル）を加え、混合物を１
８時間撹拌する。次に溶液を乾燥メチルアミンガス過剰
量で処理し、再び６時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水と炭酸水素ナトリウムと水に取り、固体を濾取
し、乾燥する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９７／
３）混合物で溶出する。得られる生成物を塩酸溶液で処
理、沈殿を濾取し、過剰の水酸化アンモニウムで処理す
る。得られる生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／
水（７５／２５）混合物から再結晶し、１００℃で減圧
乾燥する。固体０．８ｇを得る。融点：２７２〜２７
３．５℃（分解）。
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド ６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５
ｇ（０．０４４モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール１．１５ｇ（０．０７１モル）を加え、混合物を１
８時間撹拌する。次に溶液を乾燥メチルアミンガス過剰
量で処理し、再び６時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣を水と炭酸水素ナトリウムと水に取り、固体を濾取
し、乾燥する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９７／
３）混合物で溶出する。得られる生成物を塩酸溶液で処
理、沈殿を濾取し、過剰の水酸化アンモニウムで処理す
る。得られる生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／
水（７５／２５）混合物から再結晶し、１００℃で減圧
乾燥する。固体０．８ｇを得る。融点：２７２〜２７
３．５℃（分解）。
【００３５】実施例９（化合物番号１５） ６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミ
ド 実施例６に記載したものと同様な操作を６−クロロ−９
−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ（０．０４
４モル）から出発して実施し、アミド０．９ｇを得る。
融点：２５３〜２５４℃（分解）。
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミ
ド 実施例６に記載したものと同様な操作を６−クロロ−９
−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．５ｇ（０．０４
４モル）から出発して実施し、アミド０．９ｇを得る。
融点：２５３〜２５４℃（分解）。
【００３６】実施例１０（化合物番号２０） ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド １０．１． ７−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９
−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４
２．０５ｇ（０．２４８モル）と濃塩酸５．６ｍＬ
（０．０６７モル）とを酢酸１５０ｍＬに溶かし、混合
物を４０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１
９．６５ｇ（０．２４モル）を加え、混合物を１５から
２０分間撹拌し、次に７−クロロ−６−メチル−２−フ
ェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール２２．４５ｇ（０．０８モル）の酢酸１５０ｍＬ懸
濁液を加える。混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌し、
溶媒を４０℃以下で減圧留去し、残渣を氷冷水３００ｍ
Ｌとジクロロメタン２５０ｍＬに取り、水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性とし、不溶物を濾去し、ジクロロメタン
で洗う。濾液をデカンテーションし、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。生成物２５ｇを
得、これをこのまま次段に用いる。
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド １０．１． ７−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９
−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４
２．０５ｇ（０．２４８モル）と濃塩酸５．６ｍＬ
（０．０６７モル）とを酢酸１５０ｍＬに溶かし、混合
物を４０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１
９．６５ｇ（０．２４モル）を加え、混合物を１５から
２０分間撹拌し、次に７−クロロ−６−メチル−２−フ
ェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール２２．４５ｇ（０．０８モル）の酢酸１５０ｍＬ懸
濁液を加える。混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌し、
溶媒を４０℃以下で減圧留去し、残渣を氷冷水３００ｍ
Ｌとジクロロメタン２５０ｍＬに取り、水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性とし、不溶物を濾去し、ジクロロメタン
で洗う。濾液をデカンテーションし、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。生成物２５ｇを
得、これをこのまま次段に用いる。
【００３７】１０．２． ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−ト
リメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ７−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド２１．０５ｇ（０．０
５４８モル）を塩化チオニル１１５ｍＬで処理し、混合
物を９時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、残渣をトルエンに取り、濃縮する。残渣をジクロロ
メタン８００ｍＬに溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商
標）３４ｇを加え、混合物を４８時間撹拌する。不溶物
を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗
い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロホル
ム／アセトン（９５／５）混合物で溶出する。化合物
７．２５ｇを得、このうち１．５ｇを取り、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド／水（６０：４０）混合物から再結
晶する。乾燥後、生成物１．３６ｇを得る。融点：１９
２．５〜１９５℃。
リメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ７−クロロ−α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル
−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズ
イミダゾール−３−アセトアミド２１．０５ｇ（０．０
５４８モル）を塩化チオニル１１５ｍＬで処理し、混合
物を９時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、残渣をトルエンに取り、濃縮する。残渣をジクロロ
メタン８００ｍＬに溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商
標）３４ｇを加え、混合物を４８時間撹拌する。不溶物
を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗
い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロホル
ム／アセトン（９５／５）混合物で溶出する。化合物
７．２５ｇを得、このうち１．５ｇを取り、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド／水（６０：４０）混合物から再結
晶する。乾燥後、生成物１．３６ｇを得る。融点：１９
２．５〜１９５℃。
【００３８】実施例１１（化合物番号１９） ７−クロロ−Ｎ，９−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド １１．１． ７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−酢酸 ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド５．６１ｇ（０．０１４５モル）を２−
メトキシエタノール１３０ｍＬに溶かし、これに水酸化
ナトリウム４．７ｇの水３０ｍＬ溶液を加え、次に混合
物を４時間還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢
酸に取り、ｐＨ５とする。生成する沈殿を２−メトキシ
エタノール１００ｍＬ、水３０ｍＬと水酸化カリウム４
ｇに懸濁する。混合物を再び８時間還流し、溶媒を減圧
留去し、残渣を水に取り、酢酸を用いてｐＨ５に酸性化
する。沈殿を分離し、減圧乾燥する。生成物４．５２ｇ
を得る。融点：２３０〜２３２℃。
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセ
トアミド １１．１． ７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−酢酸 ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−
９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３
−アセトアミド５．６１ｇ（０．０１４５モル）を２−
メトキシエタノール１３０ｍＬに溶かし、これに水酸化
ナトリウム４．７ｇの水３０ｍＬ溶液を加え、次に混合
物を４時間還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢
酸に取り、ｐＨ５とする。生成する沈殿を２−メトキシ
エタノール１００ｍＬ、水３０ｍＬと水酸化カリウム４
ｇに懸濁する。混合物を再び８時間還流し、溶媒を減圧
留去し、残渣を水に取り、酢酸を用いてｐＨ５に酸性化
する。沈殿を分離し、減圧乾燥する。生成物４．５２ｇ
を得る。融点：２３０〜２３２℃。
【００３９】１１．２． ７−クロロ−Ｎ，９−ジメチ
ル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド ７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．７
ｇ（０．００５モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、これにＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール１．３ｇ（０．００８モル）を加え、混合物
を４０℃で２時間撹拌する。得られる溶液を乾燥メチル
アミンガス過剰量で処理し、７２時間撹拌する。溶媒を
減圧留去し、残渣を水５０ｍＬで処理し、不溶物を濾
取、水洗し、乾燥する。得られる固体１．６６ｇをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメ
タン／メタノール（９５／５）混合物で溶出し、生成物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（７５／２５）か
ら再結晶し、乾燥する。固体１．２７ｇを得る。融点：
２７４〜２７５℃。
ル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−３−アセトアミド ７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸１．７
ｇ（０．００５モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン５０ｍＬ中で造り、これにＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール１．３ｇ（０．００８モル）を加え、混合物
を４０℃で２時間撹拌する。得られる溶液を乾燥メチル
アミンガス過剰量で処理し、７２時間撹拌する。溶媒を
減圧留去し、残渣を水５０ｍＬで処理し、不溶物を濾
取、水洗し、乾燥する。得られる固体１．６６ｇをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメ
タン／メタノール（９５／５）混合物で溶出し、生成物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（７５／２５）か
ら再結晶し、乾燥する。固体１．２７ｇを得る。融点：
２７４〜２７５℃。
【００４０】実施例１２（化合物番号２８） Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペンタメチル−２−フェニル−９
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド １２．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペ
ンタメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
２．６ｇ（０．１２８モル）と濃塩酸３．４ｍＬ（０．
０４１モル）とを酢酸１２０ｍＬに溶かし、混合物を４
０℃で１時間撹拌し、次に酢酸ナトリウム１０．７ｇを
加え、混合物を４０〜４５℃で１５分間撹拌する。次に
Ｎ，６，７−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１１．８６ｇ
（０．０４３モル）を酢酸６０ｍＬに溶かし、混合物を
４０〜４５℃で２時間撹拌する。溶媒を４５℃以下で減
圧留去し、残渣を氷冷水とジクロロメタンに取り、混合
物を５分間撹拌し、次に水酸化アンモニウムで塩基性と
する。沈殿を濾去し、濾液を水洗し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次に溶媒を減圧留去する。生成物７．
０９ｇを得る。前記沈殿をメタノールに取り、懸濁液を
濾過し、濾液を減圧濃縮する：生成物の第２晶５．７２
ｇを得る。両者を合し、そのまま次段に用いる。
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−
アセトアミド １２．１． α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペ
ンタメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
２．６ｇ（０．１２８モル）と濃塩酸３．４ｍＬ（０．
０４１モル）とを酢酸１２０ｍＬに溶かし、混合物を４
０℃で１時間撹拌し、次に酢酸ナトリウム１０．７ｇを
加え、混合物を４０〜４５℃で１５分間撹拌する。次に
Ｎ，６，７−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１１．８６ｇ
（０．０４３モル）を酢酸６０ｍＬに溶かし、混合物を
４０〜４５℃で２時間撹拌する。溶媒を４５℃以下で減
圧留去し、残渣を氷冷水とジクロロメタンに取り、混合
物を５分間撹拌し、次に水酸化アンモニウムで塩基性と
する。沈殿を濾去し、濾液を水洗し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次に溶媒を減圧留去する。生成物７．
０９ｇを得る。前記沈殿をメタノールに取り、懸濁液を
濾過し、濾液を減圧濃縮する：生成物の第２晶５．７２
ｇを得る。両者を合し、そのまま次段に用いる。
【００４１】１２．２． Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペンタ
メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］
ベンズイミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペンタメチル−
２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイ
ミダゾール−３−アセトアミド１３．７ｇ（０．０３６
３モル）をジクロロメタン５００ｍＬに溶かし、微量の
不溶物を濾去する。濾液に塩化チオニル７５ｍＬを加
え、混合物を３時間撹拌し、一夜放置後、再度６時間撹
拌する。溶媒ならびに過剰の塩化チオニルをトルエンを
用いて減圧留去する。残渣をジクロロメタン５００ｍＬ
に溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２３．５ｇを加
え、混合物を４８時間撹拌し、不溶物を濾去し、有機層
を水、炭酸水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮する。生成物１２．２３ｇを得、こ
れをエーテルで洗い、次にシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム／アセトン（９５／５）混合
物で溶出する。生成物６．１６ｇを単離し、このうち
１．３２ｇを取り、メタノール中、活性炭で２回処理
し、最終的に生成物１．０４ｇを単離する。融点：２０
２〜２０６℃。
メチル−２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］
ベンズイミダゾール−３−アセトアミド α−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，６，７，９−ペンタメチル−
２−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイ
ミダゾール−３−アセトアミド１３．７ｇ（０．０３６
３モル）をジクロロメタン５００ｍＬに溶かし、微量の
不溶物を濾去する。濾液に塩化チオニル７５ｍＬを加
え、混合物を３時間撹拌し、一夜放置後、再度６時間撹
拌する。溶媒ならびに過剰の塩化チオニルをトルエンを
用いて減圧留去する。残渣をジクロロメタン５００ｍＬ
に溶かし、Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標）２３．５ｇを加
え、混合物を４８時間撹拌し、不溶物を濾去し、有機層
を水、炭酸水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮する。生成物１２．２３ｇを得、こ
れをエーテルで洗い、次にシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム／アセトン（９５／５）混合
物で溶出する。生成物６．１６ｇを単離し、このうち
１．３２ｇを取り、メタノール中、活性炭で２回処理
し、最終的に生成物１．０４ｇを単離する。融点：２０
２〜２０６℃。
【００４２】実施例１３（化合物番号８３） ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ，６，９−トリメチル
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド １３．１． ２−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロ
キシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
５．６ｇ（０．１４６モル）と濃塩酸４ｍＬ（０．０４
８モル）とを酢酸１００ｍＬに溶かし、混合物を４０℃
で１時間撹拌する。酢酸ナトリウム１２ｇ（０．１４６
モル）を加え、混合物を１５分間撹拌し、２−（４−ク
ロロフェニル）−６，９−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４．４ｇ（０．０
４９モル）の酢酸１００ｍＬ溶液を加え、混合物を４０
℃で５時間撹拌する。溶媒を４５℃以下で減圧留去し、
残渣を氷冷水３００ｍＬとクロロホルム３００ｍＬに取
り、水酸化ナトリウムを加え、混合物を５分間撹拌し、
不溶物を濾去し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をペンタンに取り、不溶
物を濾取し、洗い、乾燥する。化合物１０．４ｇを得
る。融点：１５０℃。
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−アセトアミド １３．１． ２−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロ
キシ−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
５．６ｇ（０．１４６モル）と濃塩酸４ｍＬ（０．０４
８モル）とを酢酸１００ｍＬに溶かし、混合物を４０℃
で１時間撹拌する。酢酸ナトリウム１２ｇ（０．１４６
モル）を加え、混合物を１５分間撹拌し、２−（４−ク
ロロフェニル）−６，９−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール１４．４ｇ（０．０
４９モル）の酢酸１００ｍＬ溶液を加え、混合物を４０
℃で５時間撹拌する。溶媒を４５℃以下で減圧留去し、
残渣を氷冷水３００ｍＬとクロロホルム３００ｍＬに取
り、水酸化ナトリウムを加え、混合物を５分間撹拌し、
不溶物を濾去し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をペンタンに取り、不溶
物を濾取し、洗い、乾燥する。化合物１０．４ｇを得
る。融点：１５０℃。
【００４３】１３．２． ２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド１０．２ｇ
（０．０２６モル）をジクロロメタン２００ｍＬ中で塩
化チオニル５０ｍＬで処理し、混合物を３時間撹拌し、
一夜放置する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、残渣を石油エーテルに取り、濾過し、洗浄、乾燥し
た後、ジクロロメタン４５０ｍＬ中でＲｏｎｇａｌｉｔ
ｅ（商標）１６ｇ（０．１０３モル）で混合物を２４時
間撹拌しながら処理する。不溶物を濾去し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をペンタン
に取り、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム／アセトン（９３／７）
混合物で溶出する。固体３．３ｇを単離し、このうち
０．７ｇを取り、塩酸水で処理、混合物を撹拌し、固体
を濾取、水洗し、炭酸ナトリウム水とクロロホルムに取
り、有機層を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルに取り、濾取し、減圧乾燥
する。化合物０．４６ｇを得る。融点：２３９．５〜２
４１．５℃。
−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド ２−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ，６，９−テトラメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド１０．２ｇ
（０．０２６モル）をジクロロメタン２００ｍＬ中で塩
化チオニル５０ｍＬで処理し、混合物を３時間撹拌し、
一夜放置する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、残渣を石油エーテルに取り、濾過し、洗浄、乾燥し
た後、ジクロロメタン４５０ｍＬ中でＲｏｎｇａｌｉｔ
ｅ（商標）１６ｇ（０．１０３モル）で混合物を２４時
間撹拌しながら処理する。不溶物を濾去し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をペンタン
に取り、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム／アセトン（９３／７）
混合物で溶出する。固体３．３ｇを単離し、このうち
０．７ｇを取り、塩酸水で処理、混合物を撹拌し、固体
を濾取、水洗し、炭酸ナトリウム水とクロロホルムに取
り、有機層を分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧留去
し、残渣をジエチルエーテルに取り、濾取し、減圧乾燥
する。化合物０．４６ｇを得る。融点：２３９．５〜２
４１．５℃。
【００４４】１３．３． ２−（４−クロロフェニル）
−６，９−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−３−酢酸 ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラ
メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド２．６３ｇ（０．０６９モル）
を２−メトキシメタノール８０ｍＬに溶かし、水酸化カ
リウム４．８ｇ（０．０８７モル）の水１５ｍＬ溶液を
加え、混合物を９時間還流する。溶媒を減圧留去し、残
渣を水に取り、酢酸でｐＨ５に調整し、不溶物を濾取
し、乾燥する。固体２．７ｇを得る。融点：２６５〜２
７０℃（分解）。
−６，９−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−３−酢酸 ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，６，９−テトラ
メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−アセトアミド２．６３ｇ（０．０６９モル）
を２−メトキシメタノール８０ｍＬに溶かし、水酸化カ
リウム４．８ｇ（０．０８７モル）の水１５ｍＬ溶液を
加え、混合物を９時間還流する。溶媒を減圧留去し、残
渣を水に取り、酢酸でｐＨ５に調整し、不溶物を濾取
し、乾燥する。固体２．７ｇを得る。融点：２６５〜２
７０℃（分解）。
【００４５】１３．４． ２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ，６，９−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド 窒素気流中、２−（４−クロロフェニル）−６，９−ジ
メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−酢酸１．０ｇ（０．００２８モル）の懸濁液
を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中で造り、これに
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．０ｇ（０．０
０６３モル）の乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を
加え、混合物を６時間撹拌する。次に溶液を乾燥メチル
アミンガス過剰量で処理し、４時間撹拌する。溶媒を減
圧留去し、残渣を水に取り、を濾取し、水洗し、乾燥す
る。生成物０．６５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム／アセトン（９３／７）
混合物で溶出する。最終的に化合物０．２６ｇを得る。
融点：２５８〜２６０℃。
−Ｎ，６，９−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−
ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド 窒素気流中、２−（４−クロロフェニル）−６，９−ジ
メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ール−３−酢酸１．０ｇ（０．００２８モル）の懸濁液
を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中で造り、これに
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．０ｇ（０．０
０６３モル）の乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を
加え、混合物を６時間撹拌する。次に溶液を乾燥メチル
アミンガス過剰量で処理し、４時間撹拌する。溶媒を減
圧留去し、残渣を水に取り、を濾取し、水洗し、乾燥す
る。生成物０．６５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、クロロホルム／アセトン（９３／７）
混合物で溶出する。最終的に化合物０．２６ｇを得る。
融点：２５８〜２６０℃。
【００４６】実施例１４（化合物番号３０） Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトア
ミド １４．１． α−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾー
ル−３−酢酸エチル ２，２−ジエトキシ酢酸エチル９．５５ｍＬ（０．０５
３モル）と濃塩酸１．２ｍＬ（０．０１３モル）とを酢
酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を６０℃で３０分間加熱
する。酢酸ナトリウム４．４ｇ（０．０５３モル）を加
え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−（４−メチルフ
ェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール６．６ｇ（０．０２７モル）を少量づつ加え、撹
拌を６０℃で５時間継続する。溶媒を減圧留去し、残渣
をジクロロメタンと希水酸化アンモニウムに取り、不溶
物を濾去し、有機層を分離し、ｐＨが中性になるまで水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン／メタノール（９７／３）混合物で溶出す
る。ペンタンから再結晶後、赤色生成物６．５ｇを得、
このまま次段に用いる。
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトア
ミド １４．１． α−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾー
ル−３−酢酸エチル ２，２−ジエトキシ酢酸エチル９．５５ｍＬ（０．０５
３モル）と濃塩酸１．２ｍＬ（０．０１３モル）とを酢
酸１３０ｍＬに溶かし、混合物を６０℃で３０分間加熱
する。酢酸ナトリウム４．４ｇ（０．０５３モル）を加
え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−（４−メチルフ
ェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダ
ゾール６．６ｇ（０．０２７モル）を少量づつ加え、撹
拌を６０℃で５時間継続する。溶媒を減圧留去し、残渣
をジクロロメタンと希水酸化アンモニウムに取り、不溶
物を濾去し、有機層を分離し、ｐＨが中性になるまで水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン／メタノール（９７／３）混合物で溶出す
る。ペンタンから再結晶後、赤色生成物６．５ｇを得、
このまま次段に用いる。
【００４７】１４．２． ２−（４−メチルフェニル）
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−酢酸エチル α−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸
エチル６．３ｇ（０．０１８モル）をジクロロメタン１
８０ｍＬ中、塩化チオニル１８ｍＬで１６時間撹拌しつ
つ処理する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルに取り、洗浄し、濾取し、乾燥
する。これをジクロロメタン１７０ｍＬ中、Ｒｏｎｇａ
ｌｉｔｅ（商標）７．８ｇ（０．０５１モル）で混合物
を１６時間撹拌しながら室温で処理する。固体を濾去
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと水でｐＨが中性
になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化して精製す
る。化合物４．９ｇを得る。融点：２３４〜２３７℃
（分解）。
−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
３−酢酸エチル α−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−
イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸
エチル６．３ｇ（０．０１８モル）をジクロロメタン１
８０ｍＬ中、塩化チオニル１８ｍＬで１６時間撹拌しつ
つ処理する。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去し、
残渣をジエチルエーテルに取り、洗浄し、濾取し、乾燥
する。これをジクロロメタン１７０ｍＬ中、Ｒｏｎｇａ
ｌｉｔｅ（商標）７．８ｇ（０．０５１モル）で混合物
を１６時間撹拌しながら室温で処理する。固体を濾去
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと水でｐＨが中性
になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し、残渣をジエチルエーテルから結晶化して精製す
る。化合物４．９ｇを得る。融点：２３４〜２３７℃
（分解）。
【００４８】１４．３． Ｎ−メチル−２−（４−メチ
ルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイ
ミダゾール−３−アセトアミド ２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸エチル２ｇをメタ
ノール６０ｍＬ中で液体メチルアミン６０ｍＬで処理
し、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧留去
し、残渣を水洗し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから
２回再結晶する。最終的に化合物０．８ｇを得る。融
点：３０３〜３０８℃（分解）。
ルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイ
ミダゾール−３−アセトアミド ２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸エチル２ｇをメタ
ノール６０ｍＬ中で液体メチルアミン６０ｍＬで処理
し、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧留去
し、残渣を水洗し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから
２回再結晶する。最終的に化合物０．８ｇを得る。融
点：３０３〜３０８℃（分解）。
【００４９】実施例１５（化合物番号４２） Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニ
ル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾー
ル−３−アセトアミド ９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸３．
５ｇ（０．１１モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン７０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール２．６７ｇ（０．１６５モル）を少量づつ１０分間
に加え、混合物を１時間室温で撹拌する。これを氷水浴
で冷却し、２−メトキシエチルアミン１．６５ｇ（０．
１６５モル）の乾燥テトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を加
え、撹拌を低温で１時間と室温で４時間継続する。溶媒
を減圧留去し、残渣を水から結晶化し、固体を濾取し、
洗浄し、乾燥し、エタノールから再結晶する。最終的に
化合物２．９ｇを得る。融点：１８９〜１９０℃。
ル）−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾー
ル−３−アセトアミド ９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−酢酸３．
５ｇ（０．１１モル）の懸濁液を乾燥テトラヒドロフラ
ン７０ｍＬ中で造り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール２．６７ｇ（０．１６５モル）を少量づつ１０分間
に加え、混合物を１時間室温で撹拌する。これを氷水浴
で冷却し、２−メトキシエチルアミン１．６５ｇ（０．
１６５モル）の乾燥テトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を加
え、撹拌を低温で１時間と室温で４時間継続する。溶媒
を減圧留去し、残渣を水から結晶化し、固体を濾取し、
洗浄し、乾燥し、エタノールから再結晶する。最終的に
化合物２．９ｇを得る。融点：１８９〜１９０℃。
【００５０】下記表１から表８は一般式（Ｉ）で示され
る化合物の化学構造と物理的性質を示す。「塩」の列で
は、「−」は塩基型を、「ＨＣｌ」は塩酸塩型の化合物
を示す。「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解
を伴う融解温度を示す。
る化合物の化学構造と物理的性質を示す。「塩」の列で
は、「−」は塩基型を、「ＨＣｌ」は塩酸塩型の化合物
を示す。「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解
を伴う融解温度を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００５１】下記表９は反応式１で示される製法におけ
る中間体である一般式（ＩＶ）で示される化合物の化学
構造と物理的性質を示す。化合物は全て塩基型である。
「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解を伴う融
解温度を、「（１／ｄ）」は分解を伴い緩慢に融解する
温度を示す。
る中間体である一般式（ＩＶ）で示される化合物の化学
構造と物理的性質を示す。化合物は全て塩基型である。
「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解を伴う融
解温度を、「（１／ｄ）」は分解を伴い緩慢に融解する
温度を示す。
【表９】 （*）化合物番号２’の化合物は第一の融点を１５０〜
１５５℃に持ち、これを超えると再び結晶化する。
１５５℃に持ち、これを超えると再び結晶化する。
【００５２】下記表１０は反応式２で示される製法にお
ける中間体である一般式（ＶＩ）で示される化合物の化
学構造と物理的性質を示す。化合物は全て塩基型であ
る。「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解を伴
う融解温度を示す。
ける中間体である一般式（ＶＩ）で示される化合物の化
学構造と物理的性質を示す。化合物は全て塩基型であ
る。「ｍ．ｐ．（℃）」の列では「（ｄ）」は分解を伴
う融解温度を示す。
【表１０】
【００５３】
【作用】本発明の化合物は薬理学的検定に付され、治療
的活性物質としての有用性が証明された。
的活性物質としての有用性が証明された。
【００５４】ω１（１型ベンゾジアゼピン）およびω2
（２型ベンゾジアゼピン）受容体への膜結合に関する研
究 小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体への各化合物の
親和性をＳ．Ｚ．ＬａｎｇｅｒとＳ．Ａｒｂｉｌｌａが
Ｆｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２、１５
９〜１７０（１９８８）に記載した方法の変法に従っ
て、ラジオリガンドとして3Ｈ−ジアゼパムの代わりに3
Ｈ−フルマゼニルを用いて測定した。小脳または脊髄組
織を氷冷緩衝液（５０ｍＭ−トリス／塩酸、ｐＨ７．
４、１２０ｍＭ−塩化ナトリウム、５ｍＭ−塩化カリウ
ム）各々１２０または３０容中で６０秒間ホモゲナイズ
し、次に、１／３希釈後、懸濁液を１ｎＭの3Ｈ−フル
マゼニル（放射活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ・Ｅｎ
ｇｌａｎｄ・Ｎｕｃｌｅａｒ）および種々の濃度の本発
明の各化合物と最終容積５２５μＬでインキュベーショ
ンする。０℃で３０分間インキュベーション後、標本を
ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ（商標）濾紙上に吸引濾過し、
直ちに氷冷緩衝液で洗う。3Ｈ−フルマゼニルの放射結
合を非標識ジアゼパム１μＭの存在下に測定する。測定
値を常法に従って解析して3Ｈ−フルマゼニルの結合を
５０％阻害する濃度であるＩＣ50濃度を算出する。この
検定では、本発明の化合物のＩＣ50値は１から３００ｎ
Ｍまでの間に見出される。
（２型ベンゾジアゼピン）受容体への膜結合に関する研
究 小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体への各化合物の
親和性をＳ．Ｚ．ＬａｎｇｅｒとＳ．Ａｒｂｉｌｌａが
Ｆｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２、１５
９〜１７０（１９８８）に記載した方法の変法に従っ
て、ラジオリガンドとして3Ｈ−ジアゼパムの代わりに3
Ｈ−フルマゼニルを用いて測定した。小脳または脊髄組
織を氷冷緩衝液（５０ｍＭ−トリス／塩酸、ｐＨ７．
４、１２０ｍＭ−塩化ナトリウム、５ｍＭ−塩化カリウ
ム）各々１２０または３０容中で６０秒間ホモゲナイズ
し、次に、１／３希釈後、懸濁液を１ｎＭの3Ｈ−フル
マゼニル（放射活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ・Ｅｎ
ｇｌａｎｄ・Ｎｕｃｌｅａｒ）および種々の濃度の本発
明の各化合物と最終容積５２５μＬでインキュベーショ
ンする。０℃で３０分間インキュベーション後、標本を
ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ（商標）濾紙上に吸引濾過し、
直ちに氷冷緩衝液で洗う。3Ｈ−フルマゼニルの放射結
合を非標識ジアゼパム１μＭの存在下に測定する。測定
値を常法に従って解析して3Ｈ−フルマゼニルの結合を
５０％阻害する濃度であるＩＣ50濃度を算出する。この
検定では、本発明の化合物のＩＣ50値は１から３００ｎ
Ｍまでの間に見出される。
【００５５】催眠活性の研究 各化合物の鎮静または催眠活性をラットの脳波に対する
活性をＨ．ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅがＲｅｖ．Ｅ．Ｅ．
Ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１０、３、２０７〜
２１４（１９８０）およびＨ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅと
Ｍ．ＤｅｃｏｂｅｒｔがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐ
ａｒｉｓ）、１４、２、１９５〜２６５（１９８３）に
記載した方法に従って観測して、測定した。被検生成物
は用量を増加しながら腹腔内投与した。これらは０．１
から３０ｍｇ／ｋｇに渉る用量で睡眠波形を誘導する。
活性をＨ．ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅがＲｅｖ．Ｅ．Ｅ．
Ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１０、３、２０７〜
２１４（１９８０）およびＨ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅと
Ｍ．ＤｅｃｏｂｅｒｔがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐ
ａｒｉｓ）、１４、２、１９５〜２６５（１９８３）に
記載した方法に従って観測して、測定した。被検生成物
は用量を増加しながら腹腔内投与した。これらは０．１
から３０ｍｇ／ｋｇに渉る用量で睡眠波形を誘導する。
【００５６】抗不安活性の研究 抗不安活性をラットでのＪ．Ｒ．Ｖｏｇｅｌ、Ｂ．Ｂｅ
ｅｒとＤ．Ｅ．ＣｌｏｄｙがＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ．）、２１、１〜７（１９７
１）に記載した水消費の葛藤テストで評価する。４８時
間水を与えなかったラットを音を遮断し、舌の接触２０
回毎に微弱電気衝撃を出す不安計に接続した水ピペット
を備えた箱に入れる。３分間に受けた衝撃回数を自動的
に計測して被検化合物の抗不安作用を評価する。対照動
物での数と比べて衝撃数が有意な増加を示す用量である
最小有効量（ＭＥＤ）で結果を表す。この検定では腹腔
内または経口投与による本発明化合物のＭＥＤ値は１か
ら５０ｍｇ／ｋｇまでの間に見出された。
ｅｒとＤ．Ｅ．ＣｌｏｄｙがＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ．）、２１、１〜７（１９７
１）に記載した水消費の葛藤テストで評価する。４８時
間水を与えなかったラットを音を遮断し、舌の接触２０
回毎に微弱電気衝撃を出す不安計に接続した水ピペット
を備えた箱に入れる。３分間に受けた衝撃回数を自動的
に計測して被検化合物の抗不安作用を評価する。対照動
物での数と比べて衝撃数が有意な増加を示す用量である
最小有効量（ＭＥＤ）で結果を表す。この検定では腹腔
内または経口投与による本発明化合物のＭＥＤ値は１か
ら５０ｍｇ／ｋｇまでの間に見出された。
【００５７】抗痙攣活性の研究 電気ショックまたはペ
ンテトラゾールの注射によりマウスに誘発される最大痙
攣に対する活性 この検定の操作はＥ．Ａ．ＳｗｉｎｙａｒｄとＪ．Ｈ．
ＷｏｏｄｈｅａｄによりＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ・
Ｄｒｕｇｓ、Ｒａｖｅｎ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、１１１〜１２６（１９８２）に記載された。被検化
合物の腹腔内投与後３０分に、トランス角膜電極を用い
て電流（０．４秒、６０ｍＡ、５０Ｈｚ）を与えた直後
か、またはペンテトラゾール（１２５ｍｇ／ｋｇ）の皮
下注射後３０分間に、痙攣したマウス（後足の伸長）の
数の記録する。一群８から１０匹のマウスに投与する３
または４用量の結果に基づいて、Ｊ．Ｔ．Ｌｉｃｈｔｆ
ｉｅｌｄとＦ．Ｗｉｌｃｏｘｏｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．、９６、９９〜１１３（１９４９））
の方法で計算し、動物の５０％を保護する用量であるＡ
Ｄ50で結果を表す。本発明の化合物の腹腔内投与による
ＡＤ50値はこの検定では１から１００ｍｇ／ｋｇまでの
間に見出された。
ンテトラゾールの注射によりマウスに誘発される最大痙
攣に対する活性 この検定の操作はＥ．Ａ．ＳｗｉｎｙａｒｄとＪ．Ｈ．
ＷｏｏｄｈｅａｄによりＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ・
Ｄｒｕｇｓ、Ｒａｖｅｎ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、１１１〜１２６（１９８２）に記載された。被検化
合物の腹腔内投与後３０分に、トランス角膜電極を用い
て電流（０．４秒、６０ｍＡ、５０Ｈｚ）を与えた直後
か、またはペンテトラゾール（１２５ｍｇ／ｋｇ）の皮
下注射後３０分間に、痙攣したマウス（後足の伸長）の
数の記録する。一群８から１０匹のマウスに投与する３
または４用量の結果に基づいて、Ｊ．Ｔ．Ｌｉｃｈｔｆ
ｉｅｌｄとＦ．Ｗｉｌｃｏｘｏｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．、９６、９９〜１１３（１９４９））
の方法で計算し、動物の５０％を保護する用量であるＡ
Ｄ50で結果を表す。本発明の化合物の腹腔内投与による
ＡＤ50値はこの検定では１から１００ｍｇ／ｋｇまでの
間に見出された。
【００５８】抗痙攣活性の研究 イソニアジドにより誘
発される痙攣に関する活性 化合物に固有の活性をＧ．Ｐｅｒｒａｕｌｔ，Ｅ．Ｍｏ
ｒｅｌ、Ｄ．ＳａｎｇｅｒとＢ．ＺｉｖｋｏｖｉｃがＥ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５６、１８９〜１
９６（１９８８）に記載した操作に従って腹腔内注射に
より投与する被検化合物と同時に皮下投与するイソニア
ジド（８００ｍｇ／ｋｇ）により誘発される痙攣開始の
不応期間によって測定する。一群８から１０匹のマウス
に投与した３または４用量により測定する対照動物との
比較で最大効果の５０％を起こす用量であるＡＤ50によ
って結果を表す。本発明化合物のＡＤ50値は、この検定
では、腹腔内投与では１から５０ｍｇ／ｋｇまでの間に
見出され、化合物に従い、最大効果は３５０％までに達
する。
発される痙攣に関する活性 化合物に固有の活性をＧ．Ｐｅｒｒａｕｌｔ，Ｅ．Ｍｏ
ｒｅｌ、Ｄ．ＳａｎｇｅｒとＢ．ＺｉｖｋｏｖｉｃがＥ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５６、１８９〜１
９６（１９８８）に記載した操作に従って腹腔内注射に
より投与する被検化合物と同時に皮下投与するイソニア
ジド（８００ｍｇ／ｋｇ）により誘発される痙攣開始の
不応期間によって測定する。一群８から１０匹のマウス
に投与した３または４用量により測定する対照動物との
比較で最大効果の５０％を起こす用量であるＡＤ50によ
って結果を表す。本発明化合物のＡＤ50値は、この検定
では、腹腔内投与では１から５０ｍｇ／ｋｇまでの間に
見出され、化合物に従い、最大効果は３５０％までに達
する。
【００５９】本発明の化合物の検定の結果、試験管内で
は、それらは3Ｈ−フルマゼニルをその小脳と脊髄の特
異的結合部位から外し、その結果、高分子複合体ＧＡＢ
ＡＡ−ω部位−塩化物チャネルの中にあるω1とω2部位
に対する親和性（１型および２型ベンゾジアゼピン）を
示す。生体内ではそれらは完全または部分的作働薬また
はこれらの受容体に対する拮抗剤のように働く。それら
は催眠、抗不安および抗痙攣作用を持ち、それゆえに、
それらは不安、睡眠病、テンカン、痙性、筋肉痙縮、認
識疾患、アルコール禁断症状などのようなＧＡＢＡ性伝
達障害に伴う症状の処置に用いることができる。最後
に、それらは前投薬としておよび麻酔の導入および維持
のための一般的麻酔用または局所麻酔用に、要すれば他
の麻酔薬および／または筋肉弛緩剤および／または鎮痛
剤と共に用い得る。
は、それらは3Ｈ−フルマゼニルをその小脳と脊髄の特
異的結合部位から外し、その結果、高分子複合体ＧＡＢ
ＡＡ−ω部位−塩化物チャネルの中にあるω1とω2部位
に対する親和性（１型および２型ベンゾジアゼピン）を
示す。生体内ではそれらは完全または部分的作働薬また
はこれらの受容体に対する拮抗剤のように働く。それら
は催眠、抗不安および抗痙攣作用を持ち、それゆえに、
それらは不安、睡眠病、テンカン、痙性、筋肉痙縮、認
識疾患、アルコール禁断症状などのようなＧＡＢＡ性伝
達障害に伴う症状の処置に用いることができる。最後
に、それらは前投薬としておよび麻酔の導入および維持
のための一般的麻酔用または局所麻酔用に、要すれば他
の麻酔薬および／または筋肉弛緩剤および／または鎮痛
剤と共に用い得る。
【００６０】この効果を発揮するために、活性物質１か
ら１０００ｍｇまでの日用量の投与に適する用量を含
み、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、カプセ
ル、液剤または懸濁液のような経口投与または注射、坐
剤などのような非経口的投与のための適当な添加剤と混
合して、どのような薬剤型としてでも提供できる。
ら１０００ｍｇまでの日用量の投与に適する用量を含
み、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、カプセ
ル、液剤または懸濁液のような経口投与または注射、坐
剤などのような非経口的投与のための適当な添加剤と混
合して、どのような薬剤型としてでも提供できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233:00 235:00） (72)発明者 ジョスリン・ロイ フランス91130リ−オランジ、リュ・ド ゥ・ロテル・ドゥ・ヴィーユ６番 (72)発明者 ジャン−ポール・シュミット フランス91290アルパジョン、リュ・ビク トル・ユーゴ13番 (72)発明者 ミレーユ・セヴラン フランス75014パリ、リュ・レーモン・ロ セラン73番
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［ここに、 Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素および（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キル、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、メチルスルホニル、シア
ノ、エトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびカル
ボキシ基から選ばれた原子または基１個またはそれ以上
を示し；Ｙは水素、フッ素、塩素、臭素および（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよび
トリフルオロメトキシ基から選ばれた原子または基１個
またはそれ以上を示し；Ｒ1は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ3）
アルキル基、フェニルメチル基、２−フェニルエチル
基、アセチル基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシカルボニ
ル基を示し；Ｒ2およびＲ3は各々が互いに独立して水素
原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を示すが、これは直
線状または分枝状でも環状でもよく、また１個またはそ
れ以上のフッ素原子、メトキシ基、フェノキシ基、ジメ
チルアミノ基、フェニル基、イミダゾール−４−イル
基、２−プロペン−１−イル基、２−プロピン−１−イ
ル基、フェニル基、１−（フェニルメチル）ピペリジン
−４−イル基または１−［（シクロヘキセン−１−イ
ル）メチル］ピペリジン−４−イル基によって置換され
ていてもよく；あるいはＲ2およびＲ3が一緒になって結
合している窒素原子と共にピロリジン−１−イル、３−
エトキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ル、４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル、ス
ピロ（ジオキソラン−２，４’−ピペリジン）−１’−
イル、３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イ
ル、４−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル、
ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、４−メチルピペラジ
ン−１−イル、４−（フェニルメチル）−ピペラジン−
１−イル、モルホリン−１−イルまたはチオモルホリン
−１−イル基を形成する］で示される化合物の遊離塩基
または酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが４位にあり、水素またはフッ素原子
またはメチル基であることを特徴とする請求項１の化合
物。 - 【請求項３】 Ｙが６位にあり、水素またはフッ素原子
またはメチル基を示すことを特徴とする請求項１の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素原子またはメチル基を示すこ
とを特徴とする請求項１の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2とＲ3が各々互いに独立して水素原子
またはメチル基を示すことを特徴とする請求項１の化合
物。 - 【請求項６】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 （ここに、Ｘ、ＹおよびＲ1は請求項１での意義と同意
義である）で示される９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルグリオキサ
ミドとプロトン溶媒中、２０から８０℃の温度で反応さ
せ、次に得られた一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示されるα−ヒドロキシアセトアミド誘導体を硫酸ま
たは燐酸のポリハロゲン化物で不活性溶媒中、２０から
８０℃の温度で処理して対応するα−ハロアセトアミド
誘導体を形成し、これを次に単純または錯水素化アルカ
リ金属のような還元剤と、プロトン溶媒中または水混和
性不活性溶媒中、−４０から４０℃の温度で、あるいは
アルカリ金属次亜硫酸塩またはジチオン酸塩のような還
元剤と、あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナト
リウムと、不活性溶媒中で、要すれば水混和性不活性共
溶媒の存在下、２０から４０℃の温度で反応させて一般
式（Ｉａ）： 【化４】 で示され、一般式（Ｉ）においてＲ2とＲ3が各々メチル
基であるものに対応するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
誘導体を得、もし、一般式（Ｉ）でＲ2とＲ3がメチル基
を示さない化合物の製造を望むなら、一般式（Ｉａ）で
示される化合物を一般式（ＩＶ）： 【化５】 で示される酸に強塩基を用いて、プロトン溶媒中、水存
在下の加水分解により変換し、次に一般式（ＩＶ）で示
される酸を次にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと
不活性溶媒中で２０から５０℃の温度で反応させて対応
するイミダゾリドを得、最後にこれを０から２５℃の温
度で一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここにＲ2とＲ3は請求項１での
意義と同意義である）で示されるアミンで処理するか、
あるいは一般式（ＩＩ）： 【化６】 （ここにＸ、ＹとＲ1は請求項１での意義と同意義であ
る）で示される９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイ
ミダゾール誘導体をグリオキシル酸エチル（２，２−ジ
エトキシ酢酸エチルを用いて反応容器中で製造する）と
プロトン溶媒中で２０から８０℃の温度で反応させ、得
られた一般式（Ｖ）： 【化７】 で示されるα−ヒドロキシ酢酸エチル誘導体を次に硫酸
または燐酸のポリハロゲン化物で、不活性溶媒中、２０
から８０℃の温度で処理して対応するα−ハロ酢酸エチ
ル誘導体を形成させ、これを単純または錯水素化アルカ
リ金属還元剤とプロトン溶媒または水混和性不活性溶媒
中、−４０から４０℃の温度で反応させるか、あるいは
アルカリ金属の次亜硫酸塩またはジチオン酸塩のような
還元剤と、あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナ
トリウム（Ｒｏｎｇａｌｉｔｅ（商標））と、不活性溶
媒中で、要すれば水混和性不活性共溶媒の存在下、２０
から４０℃の温度で反応させて一般式（ＶＩ）： 【化８】 で示される化合物を得、次に一般式ＨＮＲ2Ｒ3（ここに
Ｒ2とＲ3は請求項１での意義と同意義である）で示され
るアミンの過剰量とプロトン溶媒中、０から７０℃の温
度で反応させることを特徴とする請求項１の化合物の製
造法。 - 【請求項７】 請求項１から５の一つの化合物を含むこ
とを特徴とする医薬製品。 - 【請求項８】 請求項１から５の一つの化合物を添加剤
とともに含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項６の製法に必要な中間体として
の、請求項６で定義された一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物。 - 【請求項１０】 請求項６の製法に必要な中間体として
の、請求項６で定義された一般式（ＩＶ）で示される化
合物。 - 【請求項１１】 請求項６の製法に必要な中間体として
の、請求項６で定義された一般式（ＶＩ）で示される化
合物。
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