JPH05202063A - イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 - Google Patents
イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用Info
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- JPH05202063A JPH05202063A JP4190551A JP19055192A JPH05202063A JP H05202063 A JPH05202063 A JP H05202063A JP 4190551 A JP4190551 A JP 4190551A JP 19055192 A JP19055192 A JP 19055192A JP H05202063 A JPH05202063 A JP H05202063A
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ＧＡＢＡ作動性伝達の障害を伴う疾患の治療
に有用な新規化合物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）で表される化合物及びその酸付
加塩、それらの製造法とその製造法に於て利用される合
成中間体ならびに式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩
を活性成分とする医薬組成物。 〔式中Ｘは水素、ハロゲン、ＣＨ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＨ３
Ｓ，ＣＮ等を；Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキルを；Ｒ２
は水素、Ｃ１〜５（置換）アルキルを表し、あるいはＲ
１とＲ２がそれと結合している窒素と共に、ピロリジン
−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラ
ジン−１−イル、チオモルホリン−１−イル等を形成す
る〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物はＧＡＢＡω１およびω２
受容体結合活性を有し、抗痙攣、不安解消の為の医薬と
して有用である。
に有用な新規化合物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）で表される化合物及びその酸付
加塩、それらの製造法とその製造法に於て利用される合
成中間体ならびに式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩
を活性成分とする医薬組成物。 〔式中Ｘは水素、ハロゲン、ＣＨ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＨ３
Ｓ，ＣＮ等を；Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキルを；Ｒ２
は水素、Ｃ１〜５（置換）アルキルを表し、あるいはＲ
１とＲ２がそれと結合している窒素と共に、ピロリジン
−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラ
ジン−１−イル、チオモルホリン−１−イル等を形成す
る〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物はＧＡＢＡω１およびω２
受容体結合活性を有し、抗痙攣、不安解消の為の医薬と
して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイミダゾ[２,１-ｂ]ベン
ゾチアゾール-３-アセタミド誘導体、その製造および治
療における使用に関する。
ゾチアゾール-３-アセタミド誘導体、その製造および治
療における使用に関する。
【０００２】本発明の化合物は次の一般式(Ｉ)：
【化９】 ［Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素原子を表すか、も
しくはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、メチルスルホニル、シアノまたはアミ
ノカルボニル基を表し；Ｒ1が水素原子またはＣ1〜Ｃ4
アルキル基を表し、Ｒ2が水素原子、あるいは直鎖、分
枝鎖、または環状のＣ1〜Ｃ5アルキル基(この基は任意
に、１以上のフッ素原子、１個のメトキシ基、１個のジ
メチルアミノ基、または１個のフェニル基で置換されて
いてもよい)、あるいはプロパ-２-エニル基、プロパ-２
-イニル基、またはフェニル基を表すか、もしくは、Ｒ1
およびＲ2が両者でそれらが結合している窒素と共に、
ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ヘキサヒド
ロアゼピン-１-イル、４-(フェニルメチル)ピペリジン-
１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-(フェニル
メチル)ピペラジン-１-イル、モルホリン-１-イル、ま
たはチオモルホリン-１-イル基を形成する］で表される
が、上記の式(Ｉ)においてＸが４位の水素または臭素原
子を表し、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子を表す２つ
の化合物(これらの化合物はChem.Pharm.Bull.,36(12),4
760-4768(1988)に合成中間体として記述されている)は
本発明の化合物に含まれない。
しくはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、メチルスルホニル、シアノまたはアミ
ノカルボニル基を表し；Ｒ1が水素原子またはＣ1〜Ｃ4
アルキル基を表し、Ｒ2が水素原子、あるいは直鎖、分
枝鎖、または環状のＣ1〜Ｃ5アルキル基(この基は任意
に、１以上のフッ素原子、１個のメトキシ基、１個のジ
メチルアミノ基、または１個のフェニル基で置換されて
いてもよい)、あるいはプロパ-２-エニル基、プロパ-２
-イニル基、またはフェニル基を表すか、もしくは、Ｒ1
およびＲ2が両者でそれらが結合している窒素と共に、
ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ヘキサヒド
ロアゼピン-１-イル、４-(フェニルメチル)ピペリジン-
１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-(フェニル
メチル)ピペラジン-１-イル、モルホリン-１-イル、ま
たはチオモルホリン-１-イル基を形成する］で表される
が、上記の式(Ｉ)においてＸが４位の水素または臭素原
子を表し、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子を表す２つ
の化合物(これらの化合物はChem.Pharm.Bull.,36(12),4
760-4768(1988)に合成中間体として記述されている)は
本発明の化合物に含まれない。
【０００３】本発明の化合物は遊離塩基の形態であって
も、酸との付加塩の形態であってもよい。
も、酸との付加塩の形態であってもよい。
【０００４】本発明によれば、これらの化合物は次の反
応式１に示す方法で製造できる。
応式１に示す方法で製造できる。
【化１０】
【０００５】一般式(II)(式中のＸは上述の定義に従う)
のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール誘導体を酢酸な
どのプロトン性溶媒中２０〜１２０℃の温度でグリオキ
シル酸と反応させることによって一般式(III)のα-ヒド
ロキシ酢酸誘導体を形成させる。後者をピリジンなどの
有機塩基の存在下２０〜６０℃の温度で無水酢酸と反応
させることにより対応するα-アセチルオキシ酢酸誘導
体を得、この誘導体自体を塩素化溶媒またはエーテル溶
媒などの不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒ
ドロフラン)中２０〜５０℃の温度で、Ｎ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾールで処理し、次に、これによって得られ
た中間体イミダゾリドを系内(in situ)で０〜２０℃の
温度で、一般式ＨＮＲ1Ｒ2(Ｒ1およびＲ2は上述の定義
に従う)のアミンで処理する。
のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール誘導体を酢酸な
どのプロトン性溶媒中２０〜１２０℃の温度でグリオキ
シル酸と反応させることによって一般式(III)のα-ヒド
ロキシ酢酸誘導体を形成させる。後者をピリジンなどの
有機塩基の存在下２０〜６０℃の温度で無水酢酸と反応
させることにより対応するα-アセチルオキシ酢酸誘導
体を得、この誘導体自体を塩素化溶媒またはエーテル溶
媒などの不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒ
ドロフラン)中２０〜５０℃の温度で、Ｎ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾールで処理し、次に、これによって得られ
た中間体イミダゾリドを系内(in situ)で０〜２０℃の
温度で、一般式ＨＮＲ1Ｒ2(Ｒ1およびＲ2は上述の定義
に従う)のアミンで処理する。
【０００６】一般式(IV)のα-ヒドロキシアセタミド誘
導体が得られ、次にこれを塩素化溶媒またはエーテル溶
媒などの不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒ
ドロフラン)中２０〜８０℃の温度で、塩化チオニルや
オキシ塩化リン酸などの硫酸またはリン酸ポリハライド
もしくは他の等価な試薬で処理することによって、一般
式(Ｖ)(式中のＸ、Ｒ1およびＲ2は上述の定義に従い、
Ｈａｌはハロゲン原子(例：塩素)を表す)のα-ハロゲノ
アセタミド誘導体を形成させる。
導体が得られ、次にこれを塩素化溶媒またはエーテル溶
媒などの不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒ
ドロフラン)中２０〜８０℃の温度で、塩化チオニルや
オキシ塩化リン酸などの硫酸またはリン酸ポリハライド
もしくは他の等価な試薬で処理することによって、一般
式(Ｖ)(式中のＸ、Ｒ1およびＲ2は上述の定義に従い、
Ｈａｌはハロゲン原子(例：塩素)を表す)のα-ハロゲノ
アセタミド誘導体を形成させる。
【０００７】最後に、脂肪族アルコールなどのプロトン
性溶媒(例：メタノールまたはエタノール)中か、もしく
は水易溶性不活性溶媒(例：ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン)中で、−４０〜４０℃の温度で、一般式
(Ｖ)の化合物を単純なあるいは複雑なアルカリ金属ヒド
リドなどの還元剤(例：ホウ水素化ナトリウムまたはホ
ウ水素化カリウム)と反応させるか、もしくは塩素化溶
媒などの不活性溶媒(例：ジクロロメタン)中２０〜４０
℃で、任意に水易溶性不活性共溶媒(例：Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルホルムアミドまたはＮ-メチルピロリドン)の存在下
で、一般式(Ｖ)の化合物を次亜硫酸アルカリ金属塩また
はジチオナイト(亜二チオン酸塩)などの還元剤(例：次
亜硫酸ナトリウムまたは亜二チオン酸ナトリウム)ある
いはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリウム(ロン
ガライト(RongaliteR))と反応させる。
性溶媒(例：メタノールまたはエタノール)中か、もしく
は水易溶性不活性溶媒(例：ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン)中で、−４０〜４０℃の温度で、一般式
(Ｖ)の化合物を単純なあるいは複雑なアルカリ金属ヒド
リドなどの還元剤(例：ホウ水素化ナトリウムまたはホ
ウ水素化カリウム)と反応させるか、もしくは塩素化溶
媒などの不活性溶媒(例：ジクロロメタン)中２０〜４０
℃で、任意に水易溶性不活性共溶媒(例：Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルホルムアミドまたはＮ-メチルピロリドン)の存在下
で、一般式(Ｖ)の化合物を次亜硫酸アルカリ金属塩また
はジチオナイト(亜二チオン酸塩)などの還元剤(例：次
亜硫酸ナトリウムまたは亜二チオン酸ナトリウム)ある
いはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリウム(ロン
ガライト(RongaliteR))と反応させる。
【０００８】記号Ｒ1およびＲ2の１つがメチル基を表す
場合、本製造法の変法として、一般式(II)の化合物を酢
酸などのプロトン性溶媒中２０〜８０℃の温度で一般式
ＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2(式中のＲ1およびＲ2はそれぞ
れメチル基を表し、この化合物は欧州特許出願２５１８
５９に記述されているように２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-
ジメチルアセタミドを用いて系中で調製される)のグリ
オキサミドで処理することにより、一般式(IV)のα-ヒ
ドロキシアセタミドを製造することができる。
場合、本製造法の変法として、一般式(II)の化合物を酢
酸などのプロトン性溶媒中２０〜８０℃の温度で一般式
ＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2(式中のＲ1およびＲ2はそれぞ
れメチル基を表し、この化合物は欧州特許出願２５１８
５９に記述されているように２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-
ジメチルアセタミドを用いて系中で調製される)のグリ
オキサミドで処理することにより、一般式(IV)のα-ヒ
ドロキシアセタミドを製造することができる。
【０００９】一般式(IV)および(Ｖ)の化合物は新規化合
物であり、反応式１に記述した製造工程における中間体
として本発明の一部を構成する。
物であり、反応式１に記述した製造工程における中間体
として本発明の一部を構成する。
【００１０】もう１つの製造法を次の反応式２に示す。
【化１１】
【００１１】この方法では、一般式(VI)(式中のＸは上
述の定義に従う)のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-酢酸誘導体を塩素化溶媒またはエーテル溶媒など
の不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒドロフ
ラン)中２０〜５０℃の温度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミ
ダゾールまたは塩化チオニルなどの試薬あるいは他の等
価な試薬と反応させることによって、一般式(VII)(式中
のＸは上述の定義に従い、Ｚはハロゲン原子またはイミ
ダゾリル基を表す)の化合物を得、最後に０〜２５℃の
温度で該化合物を一般式ＨＮＲ1Ｒ2(式中のＲ1およびＲ
2は上述の定義に従う)のアミンで処理する。
述の定義に従う)のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-酢酸誘導体を塩素化溶媒またはエーテル溶媒など
の不活性溶媒(例：塩化メチレンまたはテトラヒドロフ
ラン)中２０〜５０℃の温度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミ
ダゾールまたは塩化チオニルなどの試薬あるいは他の等
価な試薬と反応させることによって、一般式(VII)(式中
のＸは上述の定義に従い、Ｚはハロゲン原子またはイミ
ダゾリル基を表す)の化合物を得、最後に０〜２５℃の
温度で該化合物を一般式ＨＮＲ1Ｒ2(式中のＲ1およびＲ
2は上述の定義に従う)のアミンで処理する。
【００１２】一般式(II)のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール誘導体は文献に記述されている方法のいずれに
よっても製造できる(例えば、Yakugaku Zasshi,60,132(1
949)；Bull.Soc.Chim.Fr.,1277(1966)；J.Indian Che
m.,Soc.51,1031(1974);J.Med.Chem.,29,386(1986))。
アゾール誘導体は文献に記述されている方法のいずれに
よっても製造できる(例えば、Yakugaku Zasshi,60,132(1
949)；Bull.Soc.Chim.Fr.,1277(1966)；J.Indian Che
m.,Soc.51,1031(1974);J.Med.Chem.,29,386(1986))。
【００１３】一般式(VI)のイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール-３-酢酸誘導体は、Chem.Pharm.Bull.,36,4760
(1988)に記述されている方法と類似の方法で製造でき
る。
アゾール-３-酢酸誘導体は、Chem.Pharm.Bull.,36,4760
(1988)に記述されている方法と類似の方法で製造でき
る。
【００１４】
【実施例】以下の実施例は本発明の化合物のいくつかの
製造を明示するものである。元素微量分析、ＩＲスペク
トルおよびＮＭＲスペクトルにより得られた化合物の構
造を確認する。
製造を明示するものである。元素微量分析、ＩＲスペク
トルおよびＮＭＲスペクトルにより得られた化合物の構
造を確認する。
【００１５】各実施例の標題の括弧内に示した番号は本
明細書中の表１〜表４の第１欄の番号に対応する。
明細書中の表１〜表４の第１欄の番号に対応する。
【００１６】実施例１(化合物番号１) Ｎ-メチル-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド １.１ α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 １ｌ中の２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール ３６g(０.１４mol)およびグリオキシル酸 ２
６.５g(０.２８mol)の混合物を１２０℃の槽中で６時間
加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水と塩化
メチレンの混合物から結晶化する。固体を濾過によって
集め、水で洗浄し、乾燥する。３７.６gの化合物が得ら
れる。 融点：１４０〜１４３℃。
ゾール-３-アセタミド １.１ α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 １ｌ中の２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール ３６g(０.１４mol)およびグリオキシル酸 ２
６.５g(０.２８mol)の混合物を１２０℃の槽中で６時間
加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水と塩化
メチレンの混合物から結晶化する。固体を濾過によって
集め、水で洗浄し、乾燥する。３７.６gの化合物が得ら
れる。 融点：１４０〜１４３℃。
【００１７】１.２ α-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-フェ
ニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-酢酸 ３７.６gをピリジンと無水酢酸の
５０／５０(v／v)混合液 ７５０mlに溶解し、その混合
物を周囲温度で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で留去する。
残渣をエタノールから結晶化し、ジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥する。このようにして得たα-アセチルオキ
シ酢酸誘導体 １２.２g(０.０３３mol)を乾燥テトラヒ
ドロフラン１６０ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾ
ール ８.１g(０.０５mol)と反応させ、その混合物を周
囲温度で１.５時間撹拌した後、その混合物を過剰量の
気体状乾燥メチルアミンで処理する。撹拌を１６時間続
け、溶媒を減圧下で留去する。その残渣を塩化メチレン
および水に取り出し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を
減圧下で留去する。９.９gの生成物が得られ、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、塩化メチ
レン／メタノールの９８／２混合液で溶出させる。９.
３gの化合物が得られる。 融点：２３０〜２３２℃。
ニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-酢酸 ３７.６gをピリジンと無水酢酸の
５０／５０(v／v)混合液 ７５０mlに溶解し、その混合
物を周囲温度で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で留去する。
残渣をエタノールから結晶化し、ジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥する。このようにして得たα-アセチルオキ
シ酢酸誘導体 １２.２g(０.０３３mol)を乾燥テトラヒ
ドロフラン１６０ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾ
ール ８.１g(０.０５mol)と反応させ、その混合物を周
囲温度で１.５時間撹拌した後、その混合物を過剰量の
気体状乾燥メチルアミンで処理する。撹拌を１６時間続
け、溶媒を減圧下で留去する。その残渣を塩化メチレン
および水に取り出し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を
減圧下で留去する。９.９gの生成物が得られ、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、塩化メチ
レン／メタノールの９８／２混合液で溶出させる。９.
３gの化合物が得られる。 融点：２３０〜２３２℃。
【００１８】１.３ α-クロロ-Ｎ-メチル-２-フェニル
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・
塩酸塩 乾燥塩化メチレン ２００ml中のα-ヒドロキシ-Ｎ-メチ
ル-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-
３-アセタミド ９.２g(０.０２７mol)を塩化チオニル
５０mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減圧下
で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶化し、
乾燥する。塩酸塩 １０.２gが得られ、これをそのまま
次の段階で使用する。
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・
塩酸塩 乾燥塩化メチレン ２００ml中のα-ヒドロキシ-Ｎ-メチ
ル-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-
３-アセタミド ９.２g(０.０２７mol)を塩化チオニル
５０mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減圧下
で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶化し、
乾燥する。塩酸塩 １０.２gが得られ、これをそのまま
次の段階で使用する。
【００１９】１.４ Ｎ-メチル-２-フェニルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 塩化メチレン ２００ml中のα-クロロ-Ｎ-メチル-２-フ
ェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド ９.８g(０.０２５mol)をロンガライト(Rongalit
eR) １１.６g(０.０７５mol)で、周囲温度で２４時間処
理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を炭酸水素塩溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾
液を減圧下でエバポレートする。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノー
ルの９９／１混合液で溶出させることにより精製し、エ
タノールから結晶化する。最終的に４.１gの化合物が得
られる。 融点：２６０〜２６３℃。
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 塩化メチレン ２００ml中のα-クロロ-Ｎ-メチル-２-フ
ェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド ９.８g(０.０２５mol)をロンガライト(Rongalit
eR) １１.６g(０.０７５mol)で、周囲温度で２４時間処
理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を炭酸水素塩溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾
液を減圧下でエバポレートする。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノー
ルの９９／１混合液で溶出させることにより精製し、エ
タノールから結晶化する。最終的に４.１gの化合物が得
られる。 融点：２６０〜２６３℃。
【００２０】実施例２(化合物番号２０) ２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２.１ α-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール ５０g(０.１７８mol)、グリオキシル酸 ３２.
８g(０.３５６mol)および酢酸１２００mlの混合物を８
０℃の槽中で５.５時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、その残渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化す
る。不溶物を濾過によって分離し、水で洗浄した後、エ
タノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄す
る。３４.６５gの化合物が得られる。 融点：１６０〜１６３℃。
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２.１ α-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール ５０g(０.１７８mol)、グリオキシル酸 ３２.
８g(０.３５６mol)および酢酸１２００mlの混合物を８
０℃の槽中で５.５時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、その残渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化す
る。不溶物を濾過によって分離し、水で洗浄した後、エ
タノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄す
る。３４.６５gの化合物が得られる。 融点：１６０〜１６３℃。
【００２１】２.２ α-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフ
ェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,
１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３４.６５gをピリジ
ンと無水酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４８０mlに溶
解し、その混合物を周囲温度で終夜撹拌する。溶媒を減
圧下で留去し、その残渣をエタノールから結晶化し、そ
の結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
ェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,
１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３４.６５gをピリジ
ンと無水酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４８０mlに溶
解し、その混合物を周囲温度で終夜撹拌する。溶媒を減
圧下で留去し、その残渣をエタノールから結晶化し、そ
の結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
【００２２】このようにして得たα-アセチルオキシ酢
酸誘導体 ７.５g(０.０１９mol)と、Ｎ,Ｎ'-カルボニル
ジイミダゾール ４.３２g(０.０２７mol)および乾燥テ
トラヒドロフラン ９０mlの混合物を周囲温度で１.５時
間撹拌する。この混合物を氷浴中で冷却し、過剰量の気
体状乾燥ジメチルアミンで処理する。撹拌を周囲温度で
１６時間続け、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水に取
り出し、不溶物を濾過により分離し、これを水で洗浄
し、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗
浄する。エタノールからの再結晶の後、３.０８gの化合
物が得られる。 融点：２２５〜２２７℃。
酸誘導体 ７.５g(０.０１９mol)と、Ｎ,Ｎ'-カルボニル
ジイミダゾール ４.３２g(０.０２７mol)および乾燥テ
トラヒドロフラン ９０mlの混合物を周囲温度で１.５時
間撹拌する。この混合物を氷浴中で冷却し、過剰量の気
体状乾燥ジメチルアミンで処理する。撹拌を周囲温度で
１６時間続け、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水に取
り出し、不溶物を濾過により分離し、これを水で洗浄
し、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗
浄する。エタノールからの再結晶の後、３.０８gの化合
物が得られる。 融点：２２５〜２２７℃。
【００２３】２.３ α-クロロ-２-(４-メトキシフェニ
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 乾燥塩化メチレン ６０ml中のα-ヒドロキシ-２-(４-メ
トキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベ
ンゾチアゾール-３-アセタミド ２.９５gを塩化チオニ
ル １５mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減
圧下で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶化
し、３.１３gの塩酸塩を得、これをそのまま次の段階に
使用する。
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 乾燥塩化メチレン ６０ml中のα-ヒドロキシ-２-(４-メ
トキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベ
ンゾチアゾール-３-アセタミド ２.９５gを塩化チオニ
ル １５mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減
圧下で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶化
し、３.１３gの塩酸塩を得、これをそのまま次の段階に
使用する。
【００２４】２.４ ２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-
ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド α-クロロ-２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチル
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・
塩酸塩 ３.０g(０.００７mol)をロンガライト(Rongalit
eR) ３.３４g(０.０２２mol)で、塩化メチレン ５０ml
およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ４０ml中周囲温度
で２４時間処理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を
減圧下でエバポレートし、その残渣を水および塩化メチ
レン中に取り出し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有
する水で洗浄した後、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
下で留去する。残渣をエタノールから再結晶し、最終的
に１.６２gの化合物が単離される。 融点：２１０〜２１３℃。
ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド α-クロロ-２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチル
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・
塩酸塩 ３.０g(０.００７mol)をロンガライト(Rongalit
eR) ３.３４g(０.０２２mol)で、塩化メチレン ５０ml
およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ４０ml中周囲温度
で２４時間処理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を
減圧下でエバポレートし、その残渣を水および塩化メチ
レン中に取り出し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有
する水で洗浄した後、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
下で留去する。残渣をエタノールから再結晶し、最終的
に１.６２gの化合物が単離される。 融点：２１０〜２１３℃。
【００２５】実施例３(化合物番号１５) Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ３.１ α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 ４５０ml中の２-(３-メチルフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール １９g(０.０７２mol)とグ
リオキシル酸 １３.２g(０.１４３mol)の混合物を周囲
温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、その残
渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化する。得られ
た懸濁液を濾過し、その固体を水で洗浄し、エタノール
で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄する。真空乾燥
した後、２３.７gの化合物が得られる。 融点：１７３〜１７６℃。
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ３.１ α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 ４５０ml中の２-(３-メチルフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール １９g(０.０７２mol)とグ
リオキシル酸 １３.２g(０.１４３mol)の混合物を周囲
温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、その残
渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化する。得られ
た懸濁液を濾過し、その固体を水で洗浄し、エタノール
で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄する。真空乾燥
した後、２３.７gの化合物が得られる。 融点：１７３〜１７６℃。
【００２６】３.２ α-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-(３-
メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-
３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２３g(０.０６８mol)を
ピリジンと酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４４０mlに
溶解し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、
溶媒を減圧下で留去した。
メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-
３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２３g(０.０６８mol)を
ピリジンと酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４４０mlに
溶解し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、
溶媒を減圧下で留去した。
【００２７】このようにして得た油状のα-アセチルオ
キシ酢酸誘導体 ９.３３g(０.０２４mol)とＮ,Ｎ-カル
ボニルジイミダゾール ５.３７g(０.０３３mol)の混合
物(乾燥テトラヒドロフラン １７５ml中)を周囲温度で
１.５時間撹拌する。氷水の槽を用いてこの混合物を冷
却し、これを過剰量の気体状乾燥メチルアミンで処理す
る。撹拌を周囲温度で１６時間続けた後、溶媒を減圧下
で留去する。残渣を水および塩化メチレン中に取り出
し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去す
る。
キシ酢酸誘導体 ９.３３g(０.０２４mol)とＮ,Ｎ-カル
ボニルジイミダゾール ５.３７g(０.０３３mol)の混合
物(乾燥テトラヒドロフラン １７５ml中)を周囲温度で
１.５時間撹拌する。氷水の槽を用いてこの混合物を冷
却し、これを過剰量の気体状乾燥メチルアミンで処理す
る。撹拌を周囲温度で１６時間続けた後、溶媒を減圧下
で留去する。残渣を水および塩化メチレン中に取り出
し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去す
る。
【００２８】７.３gの生成物が得られ、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけて塩化メチレン／メ
タノールの９９／１混合液で溶出させることによって精
製する。５.３gの化合物が得られる。 融点：１７９〜１８２℃。
ルカラムクロマトグラフィーにかけて塩化メチレン／メ
タノールの９９／１混合液で溶出させることによって精
製する。５.３gの化合物が得られる。 融点：１７９〜１８２℃。
【００２９】３.３ α-クロロ-Ｎ-メチル-２-(３-メチ
ルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド・塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ４.６
g(０.０１３mol)を塩化メチレン １００ml中の塩化チオ
ニル ２４mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を
減圧下で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶
化する。５.１７gの塩酸塩が得られ、これをそのまま次
の段階に使用する。
ルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド・塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ４.６
g(０.０１３mol)を塩化メチレン １００ml中の塩化チオ
ニル ２４mlで、周囲温度で１６時間処理する。溶媒を
減圧下で留去し、その残渣をジエチルエーテルから結晶
化する。５.１７gの塩酸塩が得られ、これをそのまま次
の段階に使用する。
【００３０】３.４ Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニ
ル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド α-クロロ-Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩
５.１７g(０.０１３mol)を塩化メチレン ９０mlおよび
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ７０ml中のロンガライト
(RongaliteR) ５.９g(０.０３８mol)で、周囲温度で２
４時間処理する。
ル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド α-クロロ-Ｎ-メチル-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩
５.１７g(０.０１３mol)を塩化メチレン ９０mlおよび
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ７０ml中のロンガライト
(RongaliteR) ５.９g(０.０３８mol)で、周囲温度で２
４時間処理する。
【００３１】得られた懸濁液を濾過し、その濾液を減圧
下でエバポレートし、残渣を水および塩化メチレン中に
取り出し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有する水で
洗浄した後、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去
する。その残渣をエタノールからの再結晶によって精製
した後、最終的に２.７３gの化合物が単離される。 融点：２０１〜２０３℃
下でエバポレートし、残渣を水および塩化メチレン中に
取り出し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有する水で
洗浄した後、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去
する。その残渣をエタノールからの再結晶によって精製
した後、最終的に２.７３gの化合物が単離される。 融点：２０１〜２０３℃
【００３２】実施例４(化合物番号６) ２-(２-クロロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,
１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ４.１ ２-(２-クロロフェニル)-α-ヒドロキシイミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 ５００ml中の２-(２-クロロフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール ２７.７g(０.０９７mol)
とグリオキシル酸 １４.４g(０.１９４mol)の混合物を
８０℃の槽中で３.５時間加熱する。
１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ４.１ ２-(２-クロロフェニル)-α-ヒドロキシイミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 酢酸 ５００ml中の２-(２-クロロフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール ２７.７g(０.０９７mol)
とグリオキシル酸 １４.４g(０.１９４mol)の混合物を
８０℃の槽中で３.５時間加熱する。
【００３３】この溶液を減圧下でエバポレートし、その
残渣を水中に取り出し、固体を濾過によって集め、水で
洗浄し、エタノールに溶解し、その溶液を減圧下で濃縮
する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥す
る。３２.６gの化合物が得られる。 融点：１８０〜１８４℃。
残渣を水中に取り出し、固体を濾過によって集め、水で
洗浄し、エタノールに溶解し、その溶液を減圧下で濃縮
する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥す
る。３２.６gの化合物が得られる。 融点：１８０〜１８４℃。
【００３４】４.２ ２-(２-クロロフェニル)-α-ヒド
ロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド ２-(２-クロロフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３２.６g(０.０９１mo
l)、ピリジン ４００mlおよび酢酸 ４００mlの混合物を
周囲温度で１６時間撹拌する。これを減圧下で濃縮し、
その残渣をジエチルエーテル中に取り出し、濾過によっ
て固体を集め、真空乾燥する。
ロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド ２-(２-クロロフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３２.６g(０.０９１mo
l)、ピリジン ４００mlおよび酢酸 ４００mlの混合物を
周囲温度で１６時間撹拌する。これを減圧下で濃縮し、
その残渣をジエチルエーテル中に取り出し、濾過によっ
て固体を集め、真空乾燥する。
【００３５】このようにして得たα-アセチルオキシ酢
酸誘導体 １１g(０.０２７mol)を乾燥テトラヒドロフラ
ン １４０ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ４.
９g(０.０３０mol)と反応させ、その混合物を周囲温度
で１時間撹拌した後、氷浴を用いてこれを冷却し、過剰
量の気体状乾燥ジメチルアミンで処理する。
酸誘導体 １１g(０.０２７mol)を乾燥テトラヒドロフラ
ン １４０ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ４.
９g(０.０３０mol)と反応させ、その混合物を周囲温度
で１時間撹拌した後、氷浴を用いてこれを冷却し、過剰
量の気体状乾燥ジメチルアミンで処理する。
【００３６】撹拌を周囲温度で１６時間続けた後、溶媒
を減圧下で留去する。残渣を塩化メチレンおよび水中に
取り出し、有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去
し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
６.７gの化合物が得られる。 融点：２０３℃。
を減圧下で留去する。残渣を塩化メチレンおよび水中に
取り出し、有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去
し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
６.７gの化合物が得られる。 融点：２０３℃。
【００３７】４.３ α-クロロ-２-(２-クロロフェニ
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 乾燥塩化メチレン ３４０ml中の２-(２-クロロフェニ
ル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,N-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ６.４g(０.０１６mo
l)を塩化チオニル ３４mlで周囲温度で１６時間処理し
た後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去する。
固体残渣を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥す
る。７.０gの化合物が得られる。
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 乾燥塩化メチレン ３４０ml中の２-(２-クロロフェニ
ル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,N-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ６.４g(０.０１６mo
l)を塩化チオニル ３４mlで周囲温度で１６時間処理し
た後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去する。
固体残渣を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥す
る。７.０gの化合物が得られる。
【００３８】４.４ ２-(２-クロロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジ
メチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド α-クロロ-２-(２-クロロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイ
ミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ７.
０g(０.０１６mol)を塩化メチレンとＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドの５０／５０混合液 ３２０ml中のロンガラ
イト(RongaliteR) ７.３g(０.０４７mol)で、周囲温度
で４０時間処理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を
減圧下で濃縮し、その残渣を水中に取り出し、固体を濾
過によって集め、炭酸水素塩を含有する水で洗浄した
後、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、エタノールに溶解
し、そのエタノールを減圧下で留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化し、真空乾燥し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて塩化メチレン／メタノール
の９８／２混合液で溶出させることによって精製し、酢
酸エチルから再結晶する。１.５gの化合物が得られる。 融点：１５９〜１６２℃。
メチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド α-クロロ-２-(２-クロロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイ
ミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ７.
０g(０.０１６mol)を塩化メチレンとＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドの５０／５０混合液 ３２０ml中のロンガラ
イト(RongaliteR) ７.３g(０.０４７mol)で、周囲温度
で４０時間処理する。この懸濁液を濾過し、その濾液を
減圧下で濃縮し、その残渣を水中に取り出し、固体を濾
過によって集め、炭酸水素塩を含有する水で洗浄した
後、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、エタノールに溶解
し、そのエタノールを減圧下で留去し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化し、真空乾燥し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて塩化メチレン／メタノール
の９８／２混合液で溶出させることによって精製し、酢
酸エチルから再結晶する。１.５gの化合物が得られる。 融点：１５９〜１６２℃。
【００３９】実施例５(化合物番号４) ２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ５.１ ２-(４-フルオロフェニル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,
Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセタミド ３９.２g
(０.２２mol)と、酢酸３７０mlに希釈した３７％ 塩酸
５５mlを１０００ml丸底フラスコ中で混合し、その混合
物を撹拌しながら６０℃の槽中で１.５時間加熱する。
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ５.１ ２-(４-フルオロフェニル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,
Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセタミド ３９.２g
(０.２２mol)と、酢酸３７０mlに希釈した３７％ 塩酸
５５mlを１０００ml丸底フラスコ中で混合し、その混合
物を撹拌しながら６０℃の槽中で１.５時間加熱する。
【００４０】次に酢酸ナトリウム １８.３g(０.２２mo
l)を加えた後、２-(４-フルオロフェニル)イミダゾ[２,
１-ｂ]ベンゾチアゾール ２０g(０.０７４mol)を少しづ
つ加え、加熱と撹拌を２時間続ける。
l)を加えた後、２-(４-フルオロフェニル)イミダゾ[２,
１-ｂ]ベンゾチアゾール ２０g(０.０７４mol)を少しづ
つ加え、加熱と撹拌を２時間続ける。
【００４１】この混合物を減圧下でエバポレートし、残
渣を水および塩化メチレン中に取り出し、不溶物を濾過
によって除去し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有す
る水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけて塩化メチレン／メタノールの９７／３混
合液で溶出させ、次いでジエチルエーテルから結晶化す
ることにより精製する。７.７gの化合物が得られる。 融点：２１２〜２１５℃。
渣を水および塩化メチレン中に取り出し、不溶物を濾過
によって除去し、有機層を分離し、炭酸水素塩を含有す
る水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけて塩化メチレン／メタノールの９７／３混
合液で溶出させ、次いでジエチルエーテルから結晶化す
ることにより精製する。７.７gの化合物が得られる。 融点：２１２〜２１５℃。
【００４２】５.２ α-クロロ-２-(４-フルオロフェニ
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 ２-(４-フルオロフェニル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメ
チルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド ７.６g(０.０２mol)を塩化メチレン ４００ml中の塩
化チオニル ４０mlで周囲温度で１６時間処理し、溶媒
と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去する。残渣を乾燥
ジエチルエーテル中に取り出し、濾過し、乾燥する。
７.９gの化合物が得られる。
ル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾー
ル-３-アセタミド・塩酸塩 ２-(４-フルオロフェニル)-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメ
チルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド ７.６g(０.０２mol)を塩化メチレン ４００ml中の塩
化チオニル ４０mlで周囲温度で１６時間処理し、溶媒
と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去する。残渣を乾燥
ジエチルエーテル中に取り出し、濾過し、乾燥する。
７.９gの化合物が得られる。
【００４３】５.３ ２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ-
ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド 塩化メチレンとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの５０／５
０(v／v)混合液 ３６０ml中のα-クロロ-２-(４-フルオ
ロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ７.９g(０.０１９m
ol)をロンガライト(RongaliteR) ８.６g(０.０５６mol)
で周囲温度で１８時間処理する。
ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド 塩化メチレンとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの５０／５
０(v／v)混合液 ３６０ml中のα-クロロ-２-(４-フルオ
ロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ７.９g(０.０１９m
ol)をロンガライト(RongaliteR) ８.６g(０.０５６mol)
で周囲温度で１８時間処理する。
【００４４】この懸濁液を濾過し、その濾液を減圧下で
エバポレートし、そのエバポレーション残渣を炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理する。固体を濾過によって集
め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥する。最後
に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて塩化
メチレン／メタノールの９８／２混合液で溶出させるこ
とにより精製し、エタノールから再結晶する。３.０gの
化合物が得られる。 融点：２３０〜２３１℃。
エバポレートし、そのエバポレーション残渣を炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理する。固体を濾過によって集
め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥する。最後
に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて塩化
メチレン／メタノールの９８／２混合液で溶出させるこ
とにより精製し、エタノールから再結晶する。３.０gの
化合物が得られる。 融点：２３０〜２３１℃。
【００４５】実施例６(化合物番号９) ２-(４-クロロフェニル)-Ｎ-メチルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-酢酸 １g(０.００３mol)を乾燥テトラヒドロ
フラン １５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール
０.５４g(０.００３３mol)で周囲温度で１時間処理す
る。
ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-酢酸 １g(０.００３mol)を乾燥テトラヒドロ
フラン １５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール
０.５４g(０.００３３mol)で周囲温度で１時間処理す
る。
【００４６】氷浴を用いてこの混合物を冷却し、過剰量
の気体状乾燥メチルアミンで処理する。この混合物を周
囲温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、固体を濾過
によって集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エ
タノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、エタノールからの再結晶によって精製する。０.５
７gの化合物が得られる。 融点：２７７〜２７８℃(分解)。
の気体状乾燥メチルアミンで処理する。この混合物を周
囲温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、固体を濾過
によって集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エ
タノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、エタノールからの再結晶によって精製する。０.５
７gの化合物が得られる。 融点：２７７〜２７８℃(分解)。
【００４７】実施例７(化合物番号２１) ２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド ７.１ α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール ３６
g(０.１４４mol)、酢酸 １０００mlおよびグリオキシル
酸 ２６.５g(０.２８８mol)の混合物を１２０℃の槽中
で６時間加熱する。
アセタミド ７.１ α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール ３６
g(０.１４４mol)、酢酸 １０００mlおよびグリオキシル
酸 ２６.５g(０.２８８mol)の混合物を１２０℃の槽中
で６時間加熱する。
【００４８】溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中
に取り出し、結晶を濾過によって集め、乾燥する。３
７.６３gの化合物が得られる。
に取り出し、結晶を濾過によって集め、乾燥する。３
７.６３gの化合物が得られる。
【００４９】７.２ α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-酢酸 ３７.６g(０.１１６mol)、ピリジ
ン ３８０mlおよび無水酢酸 ３８０mlの混合物を周囲温
度で１６時間撹拌する。
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド α-ヒドロキシ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾ
チアゾール-３-酢酸 ３７.６g(０.１１６mol)、ピリジ
ン ３８０mlおよび無水酢酸 ３８０mlの混合物を周囲温
度で１６時間撹拌する。
【００５０】溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエン中
に２回取り出し、これをエバポレートし、その残渣をエ
タノール中に取り出し、濾過によって固体を集め、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥する。中間体α-アセチル
オキシ酢酸誘導体 ３１.１７gが得られ、この誘導体 １
２.２g(０.０３３mol)をテトラヒドロフラン １６０ml
に溶解し、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ８.１g
(０.０５０mol)を分割して加え、撹拌を１.５時間続け
た後、この混合物を乾燥アンモニアの気流で１.５時間
処理する。撹拌を１６時間続け、水を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン中に
取り出し、固体を濾過によって集め、乾燥し、メタノー
ル １００ml、水 １００mlおよび炭酸カリウム ２０gの
混合物で処理し、固体を濾過によって集め、水で洗浄し
た後、ジエチルエーテルで洗浄する。乾燥した後、６.
５９gの化合物が得られる。 融点：２３９〜２４１℃。
に２回取り出し、これをエバポレートし、その残渣をエ
タノール中に取り出し、濾過によって固体を集め、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥する。中間体α-アセチル
オキシ酢酸誘導体 ３１.１７gが得られ、この誘導体 １
２.２g(０.０３３mol)をテトラヒドロフラン １６０ml
に溶解し、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ８.１g
(０.０５０mol)を分割して加え、撹拌を１.５時間続け
た後、この混合物を乾燥アンモニアの気流で１.５時間
処理する。撹拌を１６時間続け、水を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン中に
取り出し、固体を濾過によって集め、乾燥し、メタノー
ル １００ml、水 １００mlおよび炭酸カリウム ２０gの
混合物で処理し、固体を濾過によって集め、水で洗浄し
た後、ジエチルエーテルで洗浄する。乾燥した後、６.
５９gの化合物が得られる。 融点：２３９〜２４１℃。
【００５１】７.３ α-クロロ-２-フェニルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 塩化メチレン １５０ml中のα-ヒドロキシ-２-フェニル
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
６.４５g(０.０２０mol)の溶液に塩化チオニル ３６ml
(０.５mol)を滴下し、その混合物を１６時間撹拌する。
塩化メチレンを減圧下で留去し、過剰の塩化チオニルを
トルエンで除去し、得られた固体をジエチルエーテルで
洗浄する。６.８４gの塩酸塩が得られる。 収率：９０％。
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 塩化メチレン １５０ml中のα-ヒドロキシ-２-フェニル
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
６.４５g(０.０２０mol)の溶液に塩化チオニル ３６ml
(０.５mol)を滴下し、その混合物を１６時間撹拌する。
塩化メチレンを減圧下で留去し、過剰の塩化チオニルを
トルエンで除去し、得られた固体をジエチルエーテルで
洗浄する。６.８４gの塩酸塩が得られる。 収率：９０％。
【００５２】７.４ ２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベ
ンゾチアゾール-３-アセタミド α-クロロ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ６.５g(０.０１５９mo
l)、塩化メチレン １５０mlおよびロンガライト(Rongal
iteR)７.９４g(０.０４８mol)の混合物を周囲温度で１
６時間撹拌する。
ンゾチアゾール-３-アセタミド α-クロロ-２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ６.５g(０.０１５９mo
l)、塩化メチレン １５０mlおよびロンガライト(Rongal
iteR)７.９４g(０.０４８mol)の混合物を周囲温度で１
６時間撹拌する。
【００５３】炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過に
よって固体を集め、水で洗浄した後、エタノールで洗浄
し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、エタノールから
再結晶し、次いでメタノールから２回再結晶する。最終
的に０.８１gの化合物が得られる。 融点：２４６〜２４８℃。
よって固体を集め、水で洗浄した後、エタノールで洗浄
し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、エタノールから
再結晶し、次いでメタノールから２回再結晶する。最終
的に０.８１gの化合物が得られる。 融点：２４６〜２４８℃。
【００５４】実施例８(化合物番号２２) ２-(４-ブロモフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド ８.１ ２-(４-ブロモフェニル)-α-ヒドロキシイミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(４-ブロモフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール ３３g(０.１mol)、酢酸 ６５０mlおよびグリオ
キシル酸 １８.４５g(０.２mol)の混合物を８０℃の槽
中で３.５時間加熱する。
ゾール-３-アセタミド ８.１ ２-(４-ブロモフェニル)-α-ヒドロキシイミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(４-ブロモフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール ３３g(０.１mol)、酢酸 ６５０mlおよびグリオ
キシル酸 １８.４５g(０.２mol)の混合物を８０℃の槽
中で３.５時間加熱する。
【００５５】溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンおよび
水中に取り出し、濾過によって固体を集め、水で洗浄し
た後、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで
洗浄する。乾燥した後、３６.４１gの化合物が得られ
る。 収率：９０％。
水中に取り出し、濾過によって固体を集め、水で洗浄し
た後、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで
洗浄する。乾燥した後、３６.４１gの化合物が得られ
る。 収率：９０％。
【００５６】８.２ ２-(４-ブロモフェニル)-α-ヒド
ロキシイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド ２-(４-ブロモフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ４７g(０.１１６mol)、
ピリジン ３８０mlおよび無水酢酸 ３８０mlの混合物を
周囲温度で１６時間撹拌する。
ロキシイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタ
ミド ２-(４-ブロモフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ４７g(０.１１６mol)、
ピリジン ３８０mlおよび無水酢酸 ３８０mlの混合物を
周囲温度で１６時間撹拌する。
【００５７】溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエン中
に２回取り出し、これをエバポレートし、その残渣をエ
タノール中に取り出し、濾過によって固体を集め、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥する。中間体α-アセチル
オキシ酢酸誘導体 ４６.６９gが得られ、この誘導体 １
５.３g(０.０３４mol)をテトラヒドロフラン １６０ml
に溶解し、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール ８.３６g
(０.０５１mol)を分割して加え、撹拌を１.５時間続け
た後、この混合物を乾燥アンモニアの気流で１.５時間
処理する。撹拌を１６時間続け、水を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、その残渣を水中に取り出
し、濾過によって固体を集め、水で洗浄した後、エタノ
ールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、メタノール１２０ml、水 １２０mlおよび炭酸カリ
ウム ２５gの混合物で処理し、固体を濾過によって集
め、水で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄する。乾
燥した後、９.４１gの化合物が得られる。 融点：２５４〜２５７℃。
に２回取り出し、これをエバポレートし、その残渣をエ
タノール中に取り出し、濾過によって固体を集め、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥する。中間体α-アセチル
オキシ酢酸誘導体 ４６.６９gが得られ、この誘導体 １
５.３g(０.０３４mol)をテトラヒドロフラン １６０ml
に溶解し、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール ８.３６g
(０.０５１mol)を分割して加え、撹拌を１.５時間続け
た後、この混合物を乾燥アンモニアの気流で１.５時間
処理する。撹拌を１６時間続け、水を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、その残渣を水中に取り出
し、濾過によって固体を集め、水で洗浄した後、エタノ
ールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、メタノール１２０ml、水 １２０mlおよび炭酸カリ
ウム ２５gの混合物で処理し、固体を濾過によって集
め、水で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄する。乾
燥した後、９.４１gの化合物が得られる。 融点：２５４〜２５７℃。
【００５８】８.３ ２-(４-ブロモフェニル)-α-クロ
ロイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド
・塩酸塩 塩化メチレン １８０ml中の２-(４-ブロモフェニル)-α
-ヒドロキシイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド ９g(０.０２２mol)の溶液に塩化チオニル
５５ml(０.５６mol)を滴下し、その混合物を１６時間撹
拌する。塩化メチレンを減圧下で留去し、過剰の塩化チ
オニルをトルエンで除去し、得られた固体をジエチルエ
ーテルで洗浄する。９.３９gの塩酸塩が得られる。
ロイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド
・塩酸塩 塩化メチレン １８０ml中の２-(４-ブロモフェニル)-α
-ヒドロキシイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
アセタミド ９g(０.０２２mol)の溶液に塩化チオニル
５５ml(０.５６mol)を滴下し、その混合物を１６時間撹
拌する。塩化メチレンを減圧下で留去し、過剰の塩化チ
オニルをトルエンで除去し、得られた固体をジエチルエ
ーテルで洗浄する。９.３９gの塩酸塩が得られる。
【００５９】８.４ ２-(４-ブロモフェニル)イミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２-(４-ブロモフェニル)-α-クロロイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ９g(０.０１
９７mol)、塩化メチレン １６０ml、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド １６０mlおよびロンガライト(RongaliteR)
９.１g(０.０５９mol)の混合物を周囲温度で１６時間撹
拌する。
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ２-(４-ブロモフェニル)-α-クロロイミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ９g(０.０１
９７mol)、塩化メチレン １６０ml、Ｎ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミド １６０mlおよびロンガライト(RongaliteR)
９.１g(０.０５９mol)の混合物を周囲温度で１６時間撹
拌する。
【００６０】この混合物を濾過し、固体を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで
エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄す
る。４.１５gの生成物が得られる。さらに、濾液をエバ
ポレートし、その残渣を水中に取り出し、固体を濾過に
よって集め、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、エ
タノール、ジエチルエーテルで順次洗浄する。乾燥した
後、さらに１.９２gの生成物が得られ、これを上記の生
成物に加えて計６.０７gになる。メタノールからの再結
晶の後、２.０２gの化合物が最終的に単離される。 融点：２８７〜２９０℃。
リウム飽和水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで
エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄す
る。４.１５gの生成物が得られる。さらに、濾液をエバ
ポレートし、その残渣を水中に取り出し、固体を濾過に
よって集め、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、エ
タノール、ジエチルエーテルで順次洗浄する。乾燥した
後、さらに１.９２gの生成物が得られ、これを上記の生
成物に加えて計６.０７gになる。メタノールからの再結
晶の後、２.０２gの化合物が最終的に単離される。 融点：２８７〜２９０℃。
【００６１】実施例９(化合物番号２９) Ｎ-(プロパ-２-エニル)-２-フェニルイミダゾ[２,１-
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン ４０ml中の
２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
酢酸 ２.５g(０.００８mol)の懸濁液にＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール １.７７g(０.０１１mol)を加える。
この混合物を周囲温度で２.５時間撹拌した後、プロパ-
２-エニルアミン ０.６９ml(０.００８９mol)を加え、
撹拌を４時間続ける。溶媒を減圧下で留去し、その残渣
を水および塩化メチレン中に取り出す。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
した後、２.３３gの残渣が得られ、これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけて、塩化メチレン／メタ
ノールの９９／１混合液で溶出させた後、エタノールか
ら再結晶することによって精製する。１.６５gの化合物
が得られる。 融点：２１０〜２１２℃。
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン ４０ml中の
２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-
酢酸 ２.５g(０.００８mol)の懸濁液にＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール １.７７g(０.０１１mol)を加える。
この混合物を周囲温度で２.５時間撹拌した後、プロパ-
２-エニルアミン ０.６９ml(０.００８９mol)を加え、
撹拌を４時間続ける。溶媒を減圧下で留去し、その残渣
を水および塩化メチレン中に取り出す。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
した後、２.３３gの残渣が得られ、これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけて、塩化メチレン／メタ
ノールの９９／１混合液で溶出させた後、エタノールか
ら再結晶することによって精製する。１.６５gの化合物
が得られる。 融点：２１０〜２１２℃。
【００６２】実施例１０(化合物番号４２) Ｎ-エチル-２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,１-
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン ４５ml中の
２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 ２g(０.００５９mol)の懸濁液にＮ,
Ｎ'-カルボニルジイミダゾール １.４４g(０.００８８m
ol)を加える。この反応混合物をを周囲温度で１.５時間
撹拌した後、氷浴中で冷却し、無水液体エチルアミン
５mlを混合し、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌す
る。
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド 窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン ４５ml中の
２-(４-メトキシフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 ２g(０.００５９mol)の懸濁液にＮ,
Ｎ'-カルボニルジイミダゾール １.４４g(０.００８８m
ol)を加える。この反応混合物をを周囲温度で１.５時間
撹拌した後、氷浴中で冷却し、無水液体エチルアミン
５mlを混合し、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌す
る。
【００６３】溶媒を減圧下で留去し、残渣を水中に取り
出す。不溶物を濾過によって分離し、水で洗浄し、エタ
ノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。
このようにして得られた化合物をエタノールからの再結
晶で精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：塩化メチレン／メタノール(９９／１)混合
液)によって精製する。ジエチルエーテルからの結晶化
の後、１.１６gの化合物が得られる。 融点：２２４〜２２５℃。
出す。不溶物を濾過によって分離し、水で洗浄し、エタ
ノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。
このようにして得られた化合物をエタノールからの再結
晶で精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：塩化メチレン／メタノール(９９／１)混合
液)によって精製する。ジエチルエーテルからの結晶化
の後、１.１６gの化合物が得られる。 融点：２２４〜２２５℃。
【００６４】実施例１１(化合物番号５５) １-[(２-フェニルイミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール
-３-イル)アセチル]-４-メチルピペラジン 乾燥塩化メチレン １００ml中の２-フェニルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３g(０.００９７
mol)の懸濁液にＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ２.
３５g(０.０１４６mol)を加え、その混合物を周囲温度
で１０分間撹拌する。得られた溶液に塩化メチレン １
０ml中に溶解したＮ-メチルピペラジン ０.９７g(０.０
０９７mol)を加える。この反応混合物を周囲温度で６時
間撹拌した後、水 １００ml中に注ぐ。有機層をデカン
トし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下で留去した後、２.７３gの油状物が得られ、これ
は酢酸エチル中で結晶化する。塩酸のエーテル溶液を用
いて塩酸塩を調製することによってこれを精製し、プロ
パノールから再結晶する。希アンモニア溶液を用いてこ
の塩酸塩を分解し、このようにして得た塩基を塩化メチ
レンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
留去し、その残渣を酢酸エチルから再結晶する。２.２g
の化合物が得られる。 融点：１９５〜１９６℃。
-３-イル)アセチル]-４-メチルピペラジン 乾燥塩化メチレン １００ml中の２-フェニルイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ３g(０.００９７
mol)の懸濁液にＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール ２.
３５g(０.０１４６mol)を加え、その混合物を周囲温度
で１０分間撹拌する。得られた溶液に塩化メチレン １
０ml中に溶解したＮ-メチルピペラジン ０.９７g(０.０
０９７mol)を加える。この反応混合物を周囲温度で６時
間撹拌した後、水 １００ml中に注ぐ。有機層をデカン
トし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下で留去した後、２.７３gの油状物が得られ、これ
は酢酸エチル中で結晶化する。塩酸のエーテル溶液を用
いて塩酸塩を調製することによってこれを精製し、プロ
パノールから再結晶する。希アンモニア溶液を用いてこ
の塩酸塩を分解し、このようにして得た塩基を塩化メチ
レンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
留去し、その残渣を酢酸エチルから再結晶する。２.２g
の化合物が得られる。 融点：１９５〜１９６℃。
【００６５】実施例１２(化合物番号５９) １-[(２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベン
ゾチアゾール-３-イル)アセチル]ピロリジン 乾燥塩化メチレン ５０ml中の２-(４-クロロフェニル)
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２g(０.
００５９mol)の懸濁液にＮ,Ｎ-カルボニルジイミダゾー
ル １.４g(０.００８７mol)を加え、その反応混合物を
周囲温度で１０分間撹拌する。こうして得られた溶液に
塩化メチレン ５ml中に溶解したピロリジン ０.４２g
(０.００５８mol)を加える。この反応混合物を周囲温度
で６時間撹拌した後、水 ５０ml中に注ぐ。有機層をデ
カントし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去した後、その残渣をプロパン-２-オー
ルから結晶化する。１.９gの化合物が得られる。 融点：２４８〜２４９℃。
ゾチアゾール-３-イル)アセチル]ピロリジン 乾燥塩化メチレン ５０ml中の２-(４-クロロフェニル)
イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２g(０.
００５９mol)の懸濁液にＮ,Ｎ-カルボニルジイミダゾー
ル １.４g(０.００８７mol)を加え、その反応混合物を
周囲温度で１０分間撹拌する。こうして得られた溶液に
塩化メチレン ５ml中に溶解したピロリジン ０.４２g
(０.００５８mol)を加える。この反応混合物を周囲温度
で６時間撹拌した後、水 ５０ml中に注ぐ。有機層をデ
カントし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去した後、その残渣をプロパン-２-オー
ルから結晶化する。１.９gの化合物が得られる。 融点：２４８〜２４９℃。
【００６６】実施例１３(化合物番号７２) ２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド １３.１ α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール １９g(０.０７２mol)およびグリオキシル酸 １
３.２g(０.１４３mol)からなる酢酸 ４５０ml中の混合
物を周囲温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化する。
得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノー
ルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。真空
乾燥の後、２３.７gの化合物が得られる。 融点：１７３〜１７６℃。
ゾール-３-アセタミド １３.１ α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミ
ダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール １９g(０.０７２mol)およびグリオキシル酸 １
３.２g(０.１４３mol)からなる酢酸 ４５０ml中の混合
物を周囲温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣を水と塩化メチレンの混合物から結晶化する。
得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノー
ルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。真空
乾燥の後、２３.７gの化合物が得られる。 融点：１７３〜１７６℃。
【００６７】１３.２ α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフ
ェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２３g(０.０６８mol)を
ピリジンと酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４４０mlに
溶解し、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、
これらの溶媒を減圧下で留去する。
ェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセ
タミド α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-酢酸 ２３g(０.０６８mol)を
ピリジンと酢酸の５０／５０(v／v)混合液 ４４０mlに
溶解し、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、
これらの溶媒を減圧下で留去する。
【００６８】このようにして得た油状のα-アセチルオ
キシ酢酸誘導体 ９.３３g(０.０２４mol)と、乾燥テト
ラヒドロフラン １７５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミ
ダゾール ５.３７g(０.０３３mol)との混合物を周囲温
度で１.５時間撹拌する。この混合物を氷水浴を用いて
冷却し、過剰量の気体状乾燥アンモニアで処理する。撹
拌を周囲温度で１６時間続けた後、溶媒を減圧下で留去
する。残渣を水および塩化メチレン中に取り出し、得ら
れた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノールで
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。α-アセ
チルオキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ６.１gが得られ、
これを水とメタノールの５０／５０(v／v)混合液 ３０
０ml中の炭酸カリウム １２gで処理し、その混合物を周
囲温度で１００時間撹拌する。
キシ酢酸誘導体 ９.３３g(０.０２４mol)と、乾燥テト
ラヒドロフラン １７５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミ
ダゾール ５.３７g(０.０３３mol)との混合物を周囲温
度で１.５時間撹拌する。この混合物を氷水浴を用いて
冷却し、過剰量の気体状乾燥アンモニアで処理する。撹
拌を周囲温度で１６時間続けた後、溶媒を減圧下で留去
する。残渣を水および塩化メチレン中に取り出し、得ら
れた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノールで
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。α-アセ
チルオキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-
ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ６.１gが得られ、
これを水とメタノールの５０／５０(v／v)混合液 ３０
０ml中の炭酸カリウム １２gで処理し、その混合物を周
囲温度で１００時間撹拌する。
【００６９】固体を濾過によって分離し、水で数回洗浄
し、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗
浄する。５.４gの化合物が得られる。 融点：２５３〜２５５℃。
し、エタノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗
浄する。５.４gの化合物が得られる。 融点：２５３〜２５５℃。
【００７０】１３.３ α-クロロ-２-(３-メチルフェニ
ル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド・塩酸塩 α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ５.２g(０.０１
５mol)を塩化メチレン １１０ml中の塩化チオニル ２８
mlで周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５.７gの
塩酸塩が得られ、これをそのまま次の段階で使用する。
ル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミ
ド・塩酸塩 α-ヒドロキシ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１
-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド ５.２g(０.０１
５mol)を塩化メチレン １１０ml中の塩化チオニル ２８
mlで周囲温度で１６時間処理する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５.７gの
塩酸塩が得られ、これをそのまま次の段階で使用する。
【００７１】１３.４ ２-(３-メチルフェニル)イミダ
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド α-クロロ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ５.７g(０.
０１４mol)を塩化メチレン １００mlおよびＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド ８０ml中のロンガライト(Rongalit
eR) ６.７g(０.０４４mol)で周囲温度で１４時間処理す
る。得られた懸濁液を濾過し、その濾液をエバポレート
し、残渣を水中に取り出し、得られた固体を濾過し、炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水で洗浄し、エタ
ノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。
２.１gの化合物が得られ、これをエタノールから再結晶
し、次いでメタノールから再結晶する。最終的に純粋な
化合物 １.０３gが単離される。 融点：２４３〜２４６℃。
ゾ[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール-３-アセタミド α-クロロ-２-(３-メチルフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]
ベンゾチアゾール-３-アセタミド・塩酸塩 ５.７g(０.
０１４mol)を塩化メチレン １００mlおよびＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド ８０ml中のロンガライト(Rongalit
eR) ６.７g(０.０４４mol)で周囲温度で１４時間処理す
る。得られた懸濁液を濾過し、その濾液をエバポレート
し、残渣を水中に取り出し、得られた固体を濾過し、炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水で洗浄し、エタ
ノールで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。
２.１gの化合物が得られ、これをエタノールから再結晶
し、次いでメタノールから再結晶する。最終的に純粋な
化合物 １.０３gが単離される。 融点：２４３〜２４６℃。
【００７２】実施例１４(化合物番号７０) ２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-アセタミド ２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-酢酸 １g(０.００３mol)を乾燥テトラヒドロ
フラン １５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール
０.５４g(０.００３３mol)で周囲温度で１時間処理す
る。
ゾール-３-アセタミド ２-(４-クロロフェニル)イミダゾ[２,１-ｂ]ベンゾチア
ゾール-３-酢酸 １g(０.００３mol)を乾燥テトラヒドロ
フラン １５ml中のＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール
０.５４g(０.００３３mol)で周囲温度で１時間処理す
る。
【００７３】氷浴を用いてこの混合物を冷却し、これを
過剰量の気体状乾燥アンモニアで処理する。この混合物
を周囲温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、固体を
濾過によって集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した
後、エタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し、エタノールからの再結晶によって精製する。
０.６３gの化合物が得られる。 融点：２８８〜２９０℃(分解)。
過剰量の気体状乾燥アンモニアで処理する。この混合物
を周囲温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、固体を
濾過によって集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した
後、エタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し、エタノールからの再結晶によって精製する。
０.６３gの化合物が得られる。 融点：２８８〜２９０℃(分解)。
【００７４】次の表１〜表４に、一般式(Ｉ)で表される
いくつかの化合物の化学構造と物理的性質を示す。化合
物番号３２が塩酸塩であり、化合物番号９０が水和物で
あることを除いて、化合物はすべて塩基の形態である。
いくつかの化合物の化学構造と物理的性質を示す。化合
物番号３２が塩酸塩であり、化合物番号９０が水和物で
あることを除いて、化合物はすべて塩基の形態である。
【００７５】“融点(℃)”の欄において、“(ｄ)”は分
解を伴う融点を表す。
解を伴う融点を表す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００７６】次の表５および表６に、一般式(IV)で表さ
れるいくつかの化合物(これらは反応式１に示した製造
法における中間体である)の化学構造と物理的性質を示
す。すべての化合物は塩基の形態である。
れるいくつかの化合物(これらは反応式１に示した製造
法における中間体である)の化学構造と物理的性質を示
す。すべての化合物は塩基の形態である。
【００７７】“融点(℃)”の欄において、“(ｄ)”は分
解を伴う融点を表す。
解を伴う融点を表す。
【表５】
【表６】
【００７８】本発明の化合物に関して種々の薬学的試験
を行うことにより、本発明の化合物の治療活性を有する
物質としての価値を立証した。
を行うことにより、本発明の化合物の治療活性を有する
物質としての価値を立証した。
【００７９】
【試験例】試験例１ ：ω1(１型ベンゾジアゼピン)受容体およびω2
(２型ベンゾジアゼピン)受容体に関する膜結合の研究 小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体に対する本化合
物の親和性を、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.Pha
rmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の改良法
(放射性リガンドとして3Ｈ-ジアゼパム(diazepam)の代
わりに3Ｈ-フルマゼニル(flumazenil)を用いる)を用い
て決定した。小脳または脊髄組織をそれぞれ１２０また
は３０体積の氷冷緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.４)、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ)中で６０
秒間ホモジナイズし、次いで１／３に希釈した後、その
懸濁液を１nM濃度の3Ｈ-フルマゼニル(比活性７８Ci／m
mol：New England Nuclear)ならびに種々の濃度の本発
明の化合物と共に最終体積５２５μl中でインキュベー
トする。０℃で３０分間インキュベートした後、試料を
Whatman GF／BRフィルター上で真空濾過し、直ちに氷冷
緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼニルの特異的結合を非
標識１μM ジアゼパムの存在下で決定する。データを常
法を用いて分析し、ＩＣ50濃度(3Ｈ-フルマゼニル結合
の５０％を阻害する濃度)を計算する。
(２型ベンゾジアゼピン)受容体に関する膜結合の研究 小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体に対する本化合
物の親和性を、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.Pha
rmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の改良法
(放射性リガンドとして3Ｈ-ジアゼパム(diazepam)の代
わりに3Ｈ-フルマゼニル(flumazenil)を用いる)を用い
て決定した。小脳または脊髄組織をそれぞれ１２０また
は３０体積の氷冷緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.４)、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ)中で６０
秒間ホモジナイズし、次いで１／３に希釈した後、その
懸濁液を１nM濃度の3Ｈ-フルマゼニル(比活性７８Ci／m
mol：New England Nuclear)ならびに種々の濃度の本発
明の化合物と共に最終体積５２５μl中でインキュベー
トする。０℃で３０分間インキュベートした後、試料を
Whatman GF／BRフィルター上で真空濾過し、直ちに氷冷
緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼニルの特異的結合を非
標識１μM ジアゼパムの存在下で決定する。データを常
法を用いて分析し、ＩＣ50濃度(3Ｈ-フルマゼニル結合
の５０％を阻害する濃度)を計算する。
【００８０】本発明の化合物のＩＣ50はこれらの試験に
おいて０.１〜１０００nMである。
おいて０.１〜１０００nMである。
【００８１】試験例２：抗痙攣活性の研究 Ａ．電気ショックまたはペンテトラゾール(Pentetrazol
e)の注射によってマウスに誘発させた最大痙攣に関する
活性 この実験の操作法については、E.A.SwinyardとJ.H.Wood
headが“Antiepileptic Drugs"(Raven Press,New York,
1982)の111-126頁に記述している。
e)の注射によってマウスに誘発させた最大痙攣に関する
活性 この実験の操作法については、E.A.SwinyardとJ.H.Wood
headが“Antiepileptic Drugs"(Raven Press,New York,
1982)の111-126頁に記述している。
【００８２】試験すべき化合物の腹腔内投与の３０分
後、経角膜電極を用いる電流付加(０.４秒,６０mA,５０
Hz)の直後か、あるいはペンテトラゾール(１２５mg／k
g)の皮下注射後の３０分間の間に痙攣(後肢の伸長)を示
すマウスの数を記録する。その結果を、８〜１０マウス
からなる群に対してそれぞれ投与した３〜４投与量から
J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.Pharm.Exp.The
r.,96,99-113(1949))を用いて計算したＡＤ50(動物の５
０％を保護する投与量)で表す。
後、経角膜電極を用いる電流付加(０.４秒,６０mA,５０
Hz)の直後か、あるいはペンテトラゾール(１２５mg／k
g)の皮下注射後の３０分間の間に痙攣(後肢の伸長)を示
すマウスの数を記録する。その結果を、８〜１０マウス
からなる群に対してそれぞれ投与した３〜４投与量から
J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.Pharm.Exp.The
r.,96,99-113(1949))を用いて計算したＡＤ50(動物の５
０％を保護する投与量)で表す。
【００８３】この実験では本発明の化合物のＡＤ50は１
〜１００mg／kg腹腔内投与である。
〜１００mg／kg腹腔内投与である。
【００８４】Ｂ．イソニアジドによってマウスに誘発さ
せた痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharmacol.,156,189-196(1988)に記述している操作法
に従って、試験すべき化合物の腹腔内投与と同時に皮下
投与したイソニアジド(８００mg／kg)によって誘発され
る痙攣の発現前の潜伏期間によって、本化合物の固有の
活性を決定する。その結果を、８〜１０マウスからなる
群に対してそれぞれ投与した３〜４投与量から決定した
ＡＤ50(最大効果の５０％をもたらす投与量)で表現す
る。
せた痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharmacol.,156,189-196(1988)に記述している操作法
に従って、試験すべき化合物の腹腔内投与と同時に皮下
投与したイソニアジド(８００mg／kg)によって誘発され
る痙攣の発現前の潜伏期間によって、本化合物の固有の
活性を決定する。その結果を、８〜１０マウスからなる
群に対してそれぞれ投与した３〜４投与量から決定した
ＡＤ50(最大効果の５０％をもたらす投与量)で表現す
る。
【００８５】この実験では、本発明の化合物のＡＤ50は
１〜５０mg／kg腹腔内投与であり、化合物に依存して最
大効果は３５０％までであり得る。
１〜５０mg／kg腹腔内投与であり、化合物に依存して最
大効果は３５０％までであり得る。
【００８６】試験例３：不安解消活性の研究 不安解消活性を、J.R.Vogel,B.BeerおよびD.E.ClodyがP
sychopharmacologia(Berl.),21,1-7(1971)に記述した方
法を用いる採水相反試験(drink-taking conflict test)
でラットで評価した。
sychopharmacologia(Berl.),21,1-7(1971)に記述した方
法を用いる採水相反試験(drink-taking conflict test)
でラットで評価した。
【００８７】４８時間の水摂取制限の後、舌で２０回な
める毎に僅かな電気ショックを送るアンキシオメーター
(anxiometer)に連結した水ピペットを装着し雑音から隔
離した隔室にラットを入れる。ショックを受けた回数は
３分間にわたって自動的に計数され、この数は被験化合
物の不安解消活性の評価を可能にする。その結果を最少
有効投与量(ＭＥＤ)(対照動物に観測される回数と比較
してショックを受けた回数の有意な増加をもたらす投与
量)で表現する。
める毎に僅かな電気ショックを送るアンキシオメーター
(anxiometer)に連結した水ピペットを装着し雑音から隔
離した隔室にラットを入れる。ショックを受けた回数は
３分間にわたって自動的に計数され、この数は被験化合
物の不安解消活性の評価を可能にする。その結果を最少
有効投与量(ＭＥＤ)(対照動物に観測される回数と比較
してショックを受けた回数の有意な増加をもたらす投与
量)で表現する。
【００８８】この実験では、本発明の化合物のＭＥＤは
１０〜１００mg／kg腹腔内または経口投与である。
１０〜１００mg／kg腹腔内または経口投与である。
【００８９】
【効果】本発明の化合物について行った試験の結果は、
インビトロで本発明の化合物が3Ｈ-フルマゼニルを小脳
および脊髄におけるその特異的結合部位から脱離させる
ことを示しており、したがって本発明の化合物は、ＧＡ
ＢＡA-ω部位-塩化物イオンチャンネル巨大分子複合体
内に位置するω1およびω2(１型および２型ベンゾジア
ゼピン)部位に対する親和性を有する。
インビトロで本発明の化合物が3Ｈ-フルマゼニルを小脳
および脊髄におけるその特異的結合部位から脱離させる
ことを示しており、したがって本発明の化合物は、ＧＡ
ＢＡA-ω部位-塩化物イオンチャンネル巨大分子複合体
内に位置するω1およびω2(１型および２型ベンゾジア
ゼピン)部位に対する親和性を有する。
【００９０】インビボで、本発明の化合物はこれらの受
容体に関して完全な、あるいは部分的な作用薬として、
あるいは拮抗薬として作用する。
容体に関して完全な、あるいは部分的な作用薬として、
あるいは拮抗薬として作用する。
【００９１】本発明の化合物は抗痙攣特性および不安解
消特性を有し、したがって本発明の化合物は、不安、睡
眠障害、てんかん、痙性、筋肉収縮、認識障害、アルコ
ール中毒に関する禁断障害などのＧＡＢＡ作動性伝達の
障害を伴う疾患を治療するために使用できる。
消特性を有し、したがって本発明の化合物は、不安、睡
眠障害、てんかん、痙性、筋肉収縮、認識障害、アルコ
ール中毒に関する禁断障害などのＧＡＢＡ作動性伝達の
障害を伴う疾患を治療するために使用できる。
【００９２】この目的のために、本発明の化合物を経小
腸または非経口投与するために適切な賦形剤と組み合わ
せて、例えば１〜１０００mgの活性物質の毎日の投与を
可能にする投与量を含有する錠剤、被覆錠剤、軟または
硬ゼラチンカプセル剤、飲用または注射可能溶液剤また
は懸濁剤、座剤などの形態のあらゆるガレヌス型で供給
することができる。
腸または非経口投与するために適切な賦形剤と組み合わ
せて、例えば１〜１０００mgの活性物質の毎日の投与を
可能にする投与量を含有する錠剤、被覆錠剤、軟または
硬ゼラチンカプセル剤、飲用または注射可能溶液剤また
は懸濁剤、座剤などの形態のあらゆるガレヌス型で供給
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９１０９１３９ (32)優先日 1991年７月19日 (33)優先権主張国 フランス（ＦＲ） (72)発明者 ジャン−フランソワ・ジベール フランス91220ブルティニー／オルジュ、 アンパス・ロシュブルーヌ10番 レジドン ス・ロシュブルーヌ・ベー・アー・テー・ ベー10 (72)発明者 ミッシェル・マンガーヌ フランス92320シャティヨン・エス／バニ ョー、アブニュー・マルセル・キャシン44 番 (72)発明者 オデット・ル・ガルデック フランス91150モリニー、リュ・オ・コー ント１番
Claims (5)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素原子を表すか、も
しくはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、メチルスルホニル、シアノまたはアミ
ノカルボニル基を表し；Ｒ1が水素原子またはＣ1〜Ｃ4
アルキル基を表し、Ｒ2が水素原子、あるいは直鎖、分
枝鎖、または環状のＣ1〜Ｃ5アルキル基(この基は任意
に、１以上のフッ素原子、１個のメトキシ基、１個のジ
メチルアミノ基、または１個のフェニル基で置換されて
いてもよい)、あるいはプロパ-２-エニル基、プロパ-２
-イニル基、またはフェニル基を表すか、もしくは、Ｒ1
およびＲ2が両者でそれらが結合している窒素と共に、
ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ヘキサヒド
ロアゼピン-１-イル、４-(フェニルメチル)ピペリジン-
１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-(フェニル
メチル)ピペラジン-１-イル、モルホリン-１-イル、ま
たはチオモルホリン-１-イル基を形成する］で表される
化合物(ただしＸが４位の水素原子または臭素原子を表
し、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子を表す２化合物を
除く)の遊離塩基型および酸との付加塩型。 - 【請求項２】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［Ｘは請求項１での定義に従う］で表されるイミダゾ
[２,１-ｂ]ベンゾチアゾール誘導体をプロトン性溶媒中
でグリオキシル酸と反応させることによって式(III)： 【化３】 で表されるα-ヒドロキシ酢酸誘導体を得、この誘導体
を有機塩基の存在下で無水酢酸と反応させることにより
対応するα-アセチルオキシ酢酸誘導体を得、この誘導
体自体を不活性溶媒中でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾ
ールを用いて処理し、次にこれによって得られた中間体
イミダゾリドを系内で、式：ＨＮＲ1Ｒ2［Ｒ1およびＲ2
は請求項１での定義に従う］で表されるアミンで処理す
ることによって式(IV)： 【化４】 で表されるα-ヒドロキシアセタミド誘導体を得、次に
この誘導体を不活性溶媒中で、硫酸またはリン酸ポリハ
ライドで処理することによって式(Ｖ)： 【化５】 ［Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１での定義に従い、Ｈａｌ
はハロゲン原子を表す]で表されるα-ハロゲノアセタミ
ド誘導体を得、最後に、プロトン性溶媒中か、もしくは
水易溶性不活性溶媒中で式(Ｖ)の化合物を単純なあるい
は複雑なアルカリ金属ヒドリドなどの還元剤と反応させ
るか、もしくは塩素化不活性溶媒中で、任意に水易溶性
不活性共溶媒の存在下で、式(Ｖ)の化合物を次亜硫酸ア
ルカリ金属塩または亜二チオン酸アルカリ金属塩などの
還元剤あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリ
ウムと反応させることを特徴とする、請求項１の化合物
の製造法。 - 【請求項３】 式(IV)： 【化６】 ［Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１での定義に従う］で表さ
れる化合物。 - 【請求項４】 式(Ｖ)： 【化７】 ［Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１での定義に従い、Ｈａｌ
はハロゲン原子を表す]で表される化合物。 - 【請求項５】 式(Ｉ)： 【化８】 ［Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素原子を表すか、も
しくはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、メチルスルホニル、シアノまたはアミ
ノカルボニル基を表し；Ｒ1が水素原子またはＣ1〜Ｃ4
アルキル基を表し、Ｒ2が水素原子、あるいは直鎖、分
枝鎖、または環状のＣ1〜Ｃ5アルキル基(この基は任意
に、１以上のフッ素原子、１個のメトキシ基、１個のジ
メチルアミノ基、または１個のフェニル基で置換されて
いてもよい)、あるいはプロパ-２-エニル基、プロパ-２
-イニル基、またはフェニル基を表すか、もしくは、Ｒ1
およびＲ2が両者でそれらが結合している窒素と共に、
ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ヘキサヒド
ロアゼピン-１-イル、４-(フェニルメチル)ピペリジン-
１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-(フェニル
メチル)ピペラジン-１-イル、モルホリン-１-イル、ま
たはチオモルホリン-１-イル基を形成する］で表される
化合物の遊離塩基型または酸との付加塩型を活性成分と
する医薬組成物。
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| FR9109137 | 1991-07-19 | ||
| FR9109138A FR2679233B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9109139A FR2679136A1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Medicaments et compositions pharmaceutiques a base de derives d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide. |
| FR9109136 | 1991-07-19 | ||
| FR9109139 | 1991-07-19 | ||
| FR9109137A FR2679232B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'alpha-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9109136A FR2679231B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique. |
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| JP4190551A Pending JPH05202063A (ja) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 |
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| JP (1) | JPH05202063A (ja) |
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| CZ (1) | CZ224492A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2005502623A (ja) * | 2001-07-02 | 2005-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換ピペラジンおよびジアゼパン |
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| JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
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| CA2028756A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Alfons H. M. Raeymaekers | Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole derivatives |
-
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- 1992-07-17 CN CN92105769A patent/CN1068826A/zh active Pending
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- 1992-07-17 CA CA002074112A patent/CA2074112A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-17 JP JP4190551A patent/JPH05202063A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| JP2005502623A (ja) * | 2001-07-02 | 2005-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換ピペラジンおよびジアゼパン |
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