JPH06271582A

JPH06271582A - ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH06271582A
Application number: JP5057632A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Yamakawa; 一義山川; Kozo Sato; 幸蔵佐藤; Takashi Sugime; 隆杉目
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1993-03-18
Publication date: 1994-09-27

Abstract

(57)【要約】【目的】安価で入手安易な化合物を出発原料とし、短
工程で得られる塩酸チクロピジン合成中間体の製造方法
を提供すること。【構成】一般式（II）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、
Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ
基を表わす。）で示される化合物を金属銅もしくは１価
または２価の銅化合物と反応させることによりカルボキ
シル基を離脱させることを特徴とする４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な合成中間体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく２つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８
号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ
２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６
３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３
６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら
反応経路は次の通りである。

【０００３】

【化３】

【０００４】公知例、及びはそれぞれ特開昭６２
−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６
３−２９９２号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体の製造方法を提供すること
にある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式
（Ｉ）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体を製造するにあたり、

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、
フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８
のアルコキシ基を表わす。）一般式（II）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義であ
る。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２
価の銅化合物と反応させることにより達成できた。一般
式（Ｉ）中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、ヘキシル）、フェニル基、炭
素数１〜８のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ）を表わ
す。好ましくは、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、フェ
ニル基、Ｏ−クロロフェニル基又は炭素数１〜３のアル
コキシ基であり、より好ましくはメチル基、フェニル
基、メトキシ基、エトキシ基を表わし、特に好ましくは
メチル基を表わす。以下に本発明の方法について詳しく
説明する。一般式（II）で示される化合物は安価に入手
可能な３，３’−イミノジプロピオニトリルより次の経
路で合成される。

【００１１】

【化６】

【００１２】すなわち、３，３’−イミノジプロピオニ
トリル２を強塩基（例えば金属ナトリウム、水素化ナト
リウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−
ブトキシド）で処理することにより閉環体３を得〔J. A
m. Chem. Soc.,６９，１５３５（１９４７）〕、次いで
これを酸ハロゲン化物、酸無水物などを用いて化合物４
とした後、塩酸で加水分解を行ない、３−シアノ−４−
ピペリドン誘導体５を得る。次いでこれをスルホン酸ハ
ライドと反応させて化合物６を得、これに塩基〔例えば
ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（ＤＢ
ｕ）など〕の存在下、チオグリコール酸エステルを反応
させることにより、化合物７を得る。次いでこれを亜硝
酸塩を用いてジアゾニウム塩としたのち、還元剤（例え
ば、次亜リン酸、エタノール、ギ酸、ヒドラジンなど）
と反応させ脱窒素を行なって化合物８を得る。これをア
ルカリ性条件下で加水分解を行ない一般式（II）の化合
物を得る。製造の際、これら中間体全てを単離すること
なく、次工程へ進むことも可能である。次に一般式（I
I) の化合物からの一般式（Ｉ）で表される化合物の製
造は一般式（II) の化合物に金属銅または１価または２
価の銅化合物を反応させることによって行なわれる。金
属銅としては市販の粉末 (Powder) 、粒状 (Shot) 、削
状 (Shavings) など種々の形状のものを用いることがで
きる。通常は粉末がよく用いられる。

【００１３】１価または２価の銅化合物としては、酢酸
銅（II) 、塩化アンモニウム銅（II) 、塩化銅（Ｉ）、
塩化銅（II) 、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II) 、ヨウ化銅
（Ｉ）、炭酸銅（II) 、水酸化銅（II) 、硝酸銅（II)
、硫酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) などが
用いられる。これらの中で好ましいものとしては金属
銅、炭酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) が挙げ
られ、特に好ましいものとして、金属銅及び酸化銅
（Ｉ）が挙げられる。これらの銅または銅化合物は、一
般式（II) の化合物に対して0.０１〜１０倍モル、好ま
しくは0.１〜１倍モル用いるのがよい。反応溶媒として
はキノリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン
など高沸点のピリジン系溶媒、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒などのほかスルホラン
等も用いられる。

【００１４】また、反応を促進させ、反応温度を下げる
目的で、種々の銅イオンの配位子を添加することができ
る。例えば、２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナ
ントロリン、８−ヒドロキシキノリンなどのピリジン系
配位子、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミンなどの脂肪族３級アミン系配位子の他、アセチル
アセトン、シュウ酸などを用いることができる。好まし
くはピリジン系配位子が用いられ、特に２，２’−ビピ
リジルや１，１０−フェナントロリンが用いられる〔J.
Am. Chem. Soc.,９２，３１８９（１９７０）参照〕。
反応温度としては、通常１２０〜２３０℃、好ましくは
１３５〜１７０℃である。反応時間は、反応原料のモル
比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に0.５
〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。反応後は、
ピリジン系化合物を用いた場合、抽出、希塩酸水洗いに
てこれらを除去したのち、銅由来の不溶物を濾別後、抽
出溶媒を留去することにより単離することができる。通
常、これ以上精製することなく次工程へ進める程度の高
純度の一般式（Ｉ）の化合物が得られる。かかる一般式
（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式に示すよう
に、酸性条件またはアルカリ性条件下で加水分解したの
ち、ｏ−クロロベンジル化することによって塩酸チクロ
ピジンに収率よく導かれる。

【００１５】

【化７】以下の表に一般式（Ｉ）及び一般式（II) で表される化
合物の具体例を示すが、本発明の方法はこれらの製造方
法に限定されるものではない。

【００１６】

【表１】表 − １一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物 ──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ ──────────────────────────────── Ｉ−１及びII−１ＣＨ₃ Ｉ−２及びII−２ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｉ−３及びII−３ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｉ−４及びII−４ＣＨ(ＣＨ₃)₂ Ｉ−５及びII−５（ＣＨ₂)₃ＣＨ₃ Ｉ−６及びII−６ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃）₂ Ｉ−７及びII−７（ＣＨ₂)₄ＣＨ₃ Ｉ−８及びII−８（ＣＨ₂)₅ＣＨ₃ Ｉ−９及びII−９（ＣＨ₂)₆ＣＨ₃ Ｉ−１０及びII−１０フェニル基 ────────────────────────────────

【００１７】

【表２】表 − ２一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物 ──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ ──────────────────────────────── Ｉ−１１及びII−１１ＯＣＨ₃ Ｉ−１２及びII−１２ＯＣＨ₂ＣＨ₃ Ｉ−１３及びII−１３ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｉ−１４及びII−１４ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂ Ｉ−１５及びII−１５ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｉ−１６及びII−１６ＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃）₂ Ｉ−１７及びII−１７ＯＣＨ₂ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)Ｃ₄Ｈ₉ Ｉ−１８及びII−１８Ｏ−クロロフェニル ────────────────────────────────

【００１８】

【実施例】参考例１化合物（II) −１本発明の化合物（Ｉ）の前駆体となる化合物（II) の合
成例を（II) −１を例にとって示す。文献既知の化合物
である１−アセチル−３−シアノピペリジン−４−オン
（化合物５：Ｒ＝ＣＨ₃）１6.６ｇ（0.１mol ）をピリ
ジン２3.８ｇ（0.３mol ）に溶解し、氷冷下で塩化メタ
ンスルホニル１1.５ｇ（0.１mol ）を滴下した。３０分
間室温で攪拌した後、チオグリコール酸ｎ−ブチル１4.
８ｇ（0.１mol ）を加え、続いて反応溶液を氷冷し、ト
リエチルアミン４0.４ｇ（0.２mol ）を滴下した。上記
反応溶液を３０分間室温で攪拌した後、氷冷下ナトリウ
ムメチラート２８％メタノール溶液３8.６ｇ（0.２mol
CH₃ONa)を加え３０分間室温で攪拌した。反応終了後、
反応液に水６００ｍl を加えて結晶を析出させ、続いて
塩酸を加えて中和した（ pＨ〜７）。結晶を濾過、水洗
し、アセトニトリルで再結晶し、５−アセチル−３−ア
ミノ−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２
−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物７：Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ²
＝Ｃ₄Ｈ₉)２0.４ｇ（６９％）を得た。融点１３3.５〜１３５℃

【００１９】以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、
この化合物はアミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の
混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：1.５）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆、室温）：Ａ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z)、 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.07(s, 3H), 2.6
5(t, 2H, J=5.3Hz), 3.72(t, 2H, J=5.3Hz), 4.13(t, 2
H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H) Ｂ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z), 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.10(s, 3H), 2.79
(t, 2H, J=5.0Hz), 3.68(t, 2H, J=5.0Hz), 4.13(t, 2
H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H) 次いで化合物７（Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₄Ｈ₉)7.４０ｇ
（0.０２５mol ）を７５％硫酸３１ｍl に溶解し、内温
約−５℃に冷却した。内温を０℃以下に保ちながら、亜
硝酸ナトリウム3.４５ｇ（0.０５mol ）を水１５ｍl に
溶解した水溶液をゆっくり滴下し、続いて３０分間０℃
以下にて攪拌した。次に、次亜リン酸５０％水溶液１０
０ｍl を内温０℃以下に冷却し、これに上記反応液を滴
下し、内温０℃以下で約１時間攪拌した。さらに内温を
徐々に室温まで上げながら発泡が止まるまで３〜４時間
攪拌した。

【００２０】反応終了後、炭酸カリウム水溶液を加えて
中和（ pＨ〜５）した後、酢酸エチル（１００ｍl ×
２）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧留去し、カラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２
／１；シリカゲル）で精製し、さらにｎ−ヘキサン−酢
酸エチルにて晶析し化合物８（Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₄
Ｈ₉) 6.４６ｇ（９２％）を得た。以下のＮＭＲスペク
トルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異
性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。融点６０〜６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) ：Ａ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7H
z), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.17(s,3H), 2.89
(t, 2H, J=6.7Hz), 3.90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2
H, J=7.7Hz), 4.55(s, 2H), 7.50(s, 1H) Ｂ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7H
z), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.20(s, 3H), 2.95
(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2
H, J=7.7Hz), 4.66(s, 2H), 7.50(s, 1H)

【００２１】次いで化合物８（Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｃ₄
Ｈ₉)５6.０ｇ（0.２mol ）にエタノール６４０ｍl 、水
１２０ｍl 、水酸化カリウム１7.２ｇを加え、４時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を留去したのち、水１０
０ｍl を加え、冷却下、濃塩酸２３ｍl を滴下した。析
出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄した。風乾後、一
般式（II) −１の化合物を４７．9 ｇ（９１％）得た。融点２４５〜２４８℃（dec.) 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：0.７）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ^-d6：
室温) Ａ 2.08(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=5.7Hz), 3.70(t, 2H,
J=5.7Hz), 4.51(s, 2H), 7.53(s, 1H), 12.98(bs, 1H) Ｂ 2.04(s, 3H), 2.80(t, 2H, J=5.7Hz), 3.74(t, 2H,
J=5.7Hz), 4.57(s, 2H), 7.49(s, 1H), 12.98(bs, 1H)

【００２２】参考例２化合物（II) −１２参考例１とほぼ同様にして合成した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz) 2.92 (bs, 2H) 3.80 (bs, 2H) 4.20 (q, 2H, J=7.0Hz) 4.57 (bs, 2H) 7.59 (s, 1H) 本発明の化合物（Ｉ）の前駆体である化合物（II) は、
参考例１とほぼ同様の方法で合成できる。

【００２３】実施例１化合物（Ｉ）−１の合成例化合物（II) −１１1.２ｇ（0.０５mol ）にキシレン
１００ｍl 、キノリン２０ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ
（５mol ％）、２，２’−ビピリジル1.５６ｇ（２０mo
l ％）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した（油浴
温度１４５〜１５０℃）。反応終了後、キシレン、キノ
リンを減圧留去し（アスピレーター）、残渣に酢酸エチ
ル２００ｍl を加え、不溶物をセライト濾過により除去
した後、濾液を１Ｎ塩酸水洗い、水洗い、重曹水洗い、
水洗いをそれぞれ１回ずつ行ない、芒硝にて乾燥した。
溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチ
ル）にて精製し、目的とする化合物（Ｉ）−１ 6.４８
ｇ（７２％）を油状物として得た。化合物（Ｉ）−１は
室温に放置すると次第に固化する。以下のＮＭＲスペク
トルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異
性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.
９）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) ：Ａ 2.20(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H,
J=6.7Hz), 4.67(bs, 2H), 6.80(d, 1H, J=5.7Hz), 7.17
(d, 1H, J=5.7Hz) Ｂ 2.17(s, 3H), 2.90(t, 2H, J=6.7Hz), 3.92(t, 2H,
J=6.7Hz), 4.56(bs, 2H), 6.78(d, 1H, J=5.7Hz), 7.15
(d, 1H, J=5.7Hz)

【００２４】実施例２化合物（Ｉ）−１（実施例
１と異なる反応条件）の合成例化合物（II) −１１1.２ｇ（0.０５mol ）にキノリン
３５ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ（５mol ％）を加え、
窒素雰囲気下、油浴を用いて外温１７０±２℃にて１時
間加熱攪拌した。油浴の温度を下げ、減圧にてキノリン
を除去したのち、実施例１と同様の後処理を行ない、化
合物（Ｉ）−１ 7.２０ｇ（８０％）を得た。実施例３化合物（Ｉ）−１２の合成例化合物（II) −１２１2.８ｇ（0.０５mol ）にキノリ
ン４０ｍl 、金属銅粉末0.６５ｇ（２０mol ％）を加
え、油浴を用いて、外温１９０±２℃にて３０分間加熱
攪拌した。油浴の温度を下げ、酢酸エチル２００ｍl を
加え、不溶物をセライト濾過により除去したのち、キノ
リンを除去するために塩酸水洗を行ない、さらに水洗
い、重ソウ水洗い、水洗いを行ない、芒硝にて乾燥し
た。溶媒を留去し、化合物（１）−１２を油状物として
7.８０ｇ（７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) ： 1.30 (t, 3H, J=7.7Hz) 2.88 (t, 2H, J=5.3Hz) 3.80 (t, 2H, J=5.3Hz) 4.18 (q, 2H, J=7.7Hz) 4.55 (s, 2H) 6.80 (d, 1H, J=5.7Hz) 7.13 (d, 1H, J=5.7Hz)

【００２５】実施例４化合物（Ｉ）−９の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。油状物以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される
（Ａ：Ｂ＝１：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＣl₃、室
温) Ａ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2
H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.83(t, 2H, J=6.7Hz), 3.
90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.64(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0
Hz), 7.10(d, 1H, J=6.0Hz) Ｂ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2
H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.88(t, 2H, J=6.7Hz), 3.
73(t, 2H, J=6.7Hz), 4.52(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0
Hz), 7.13(d, 1H, J=6.0Hz)

【００２６】実施例５化合物（Ｉ）−１０の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。無色結晶融点７７〜７９℃（晶析溶媒：ｎ−ヘキサ
ン）以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される
（Ａ：Ｂ＝１：0.７５）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) Ａ 2.86(bs, 2H), 3.64(bs, 2H), 4.79(bs, 2H), 6.81
(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H) Ｂ 2.92(bs, 2H), 4.02(bs, 2H), 4.50(bs, 2H), 6.59
(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H)実施例６化合物（Ｉ）−１１の合成例実施例３とほぼ同様の方法で合成した。油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl₃、室
温) 2.83 (t, 2H, J=5.0Hz) 3.70 (s, 3H) 3.71 (t, 2H, J=5.0Hz) 4.54 (s, 2H) 6.78 (d, 1H, J=5.3Hz) 7.12 (d, 1H, J=5.3Hz)

【００２７】実施例７化合物（Ｉ）−１を用いた
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１１8.１ｇ（0.１mol ）をイ
ソプロパノール９０ｍl に分散し、これに濃塩酸３５ｍ
l を加え、８時間加熱還流した。トルエン１００ｍl を
加え減圧にて溶媒を留去した後、イソプロパノール１５
０ｍl を加え、氷冷にて３０分攪拌し、析出した結晶を
濾取し、イソプロパノール次いでアセトンにて結晶を洗
浄し、無色結晶として化合物１１3.２ｇ（７５％）を
得た。融点２２３〜２２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−ｄ
６、室温) 3.05 (bs, 2H) 3.36 (bs, 2H) 4.15 (bs, 2H) 6.95 (d, 1H, J=5.3Hz) 7.45 (d, 1H, J=5.3Hz) 9.83 (bs, 2H)

【００２８】実施例８化合物（Ｉ）−１２を用いた
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１２１0.６ｇ（0.０５mol ）
に２−メトキシエタノール５０ｍl と水酸化カリウム１
1.２ｇ（0.２mol ）を加え、油浴温度１４５〜１５０℃
にて２時間加熱攪拌した。室温にもどし、酢酸エチル３
００ｍl を加え、水洗を２回行った後、溶媒を留去し、
得られた油状物にイソプロパノール１００ｍl を加え、
氷冷下、塩化水素ガスを吹き込み、析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール、次いでアセトンにて結晶を洗浄
し、無色結晶として、化合物１ 6.３ｇ（７２％）を得
た。尚、化合物１から塩酸チクロピジンへの変換は既に
公知であり、Eur. J. Med.Chem. Chem.−Thev. ９，４
８３（１９７４）に記載されている。

【００２９】

【発明の効果】以上のように、本発明により製造される
化合物から容易に収率よく塩酸チクロピジンを合成する
ことができる。

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【手続補正書】

【提出日】平成５年４月２１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義であ
る。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２
価の銅化合物と反応させることにより達成できた。一般
式（Ｉ）中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、ヘキシル）、フェニル基、Ｏ
−クロロフェニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基（例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキ
シルオキシ）を表わす。好ましくは、Ｒは炭素数１〜３
のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基又は
炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくはメ
チル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基を表わ
し、特に好ましくはメチル基を表わす。以下に本発明の
方法について詳しく説明する。一般式（ＩＩ）で示され
る化合物は安価に入手可能な３，３’−イミノジプロピ
オニトリルより次の経路で合成される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｂ０１Ｊ 31/04 Ｘ 8017−4Ｇ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＢ 7431−4ＣＣ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の
製造方法であって、【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、
Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ
基を表わす。）一般式（II）【化２】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）におけるものと同義であ
る。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２
価の銅化合物と反応させることを特徴とする上記ピリジ
ン誘導体の製造方法。