JPH06271584A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 化１で示されるセファロスポリン誘
導体又はその塩。 【化１】 （Ｒ¹＝低級アルキル基， Ｒ²＝水酸基又は一般式 化
２で示される基， 【化２】 Ａ環＝窒素原子１個又は複数個有し，他のヘテロ原子を
有してもよい飽和若しくは不飽和の置換又は未置換の単
環ヘテロ環若しくは縮合ヘテロ環，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝同
一又は異なって低級アルキル基，ヒドロキシ低級アルキ
ル基，カルバモイル低級アルキル基又は低級アルキルカ
ルボニルアミノ低級アルキル基，Ｒ³＝水素原子，陰イ
オン又はエステル残基，波線＝シス又はトランス結合で
あること。） 【効果】 医薬，殊に抗菌剤又は中間体として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊に抗菌剤とし
て有用なセファロスポリン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン系抗菌剤は，グラム陽
性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌剤として，従来より
数多くの化合物が合成されてきた。このうち例えば，特
開平１−１５６９８４号公報には，セファロスポリン骨
格の３位にプロペニル基を導入した化合物が記載されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，グラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対し，優れた抗菌活性を有す
るセファロスポリン誘導体に関し鋭意研究した結果，セ
ファロスポリン骨格の３位に，ヘテロ環基等で置換され
た２−ブテニル基を有するセファロスポリン誘導体が優
れた抗菌活性を有することを見出し，本発明を完成し
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は下記一
般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体又はその
塩及び該化合物の中間体（II）に関する。

【化４】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：低級アルキル基。 Ｒ² ：水酸基又は以下の式で示される基。

【化５】

【０００５】Ａ環：窒素原子１個を又は複数個有し，他
のヘテロ原子を有していてもよい飽和若しくは不飽和の
置換又は未置換の単環ヘテロ環若しくは縮合ヘテロ環。 Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ：同一又は異なって，低級アルキル
基，ヒドロキシ低級アルキル基，カルバモイル低級アル
キル基，又は低級アルキルカルボニルアミノ低級アルキ
ル基。 Ｒ³ ：水素原子，陰イオン又はエステル残基。 波線：シス，トランス結合であること。以下同様。）

【化６】

【０００６】（式中，他の記号は以下の意味を有する。 Ｒ⁷：水素原子又はアミノ基の保護基。以下同様。）

【０００７】上記一般式（Ｉ）で示される化合物につい
て詳述すると以下の通りである。本明細書の一般式の定
義において特に断らない限り，「低級」なる用語は炭素
数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

【０００８】「低級アルキル基」としては，具体的には
メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブ
チル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−
ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネ
オペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチ
ル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル
基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル
基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，
１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル
基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチ
ル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブ
チル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。これらの基のうち，好ましくは，メチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基である。

【０００９】また，「ヒドロキシ低級アルキル基」又は
「カルバモイル低級アルキル基」としては，ヒドロキシ
基又はカルバモイル基が前記低級アルキル基の任意の位
置に置換した基であり，「ヒドロキシ低級アルキル基」
としては，具体的にはヒドロキシメチル基，１−ヒドロ
キシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，１−ヒドロキ
シプロピル基，２−ヒドロキシプロピル基，３−ヒドロ
キシプロピル基等が，「カルバモイル低級アルキル基」
としては，例えばカルバモイルメチル基，１−カルバモ
イルエチル基，２−カルバモイルエチル基，１−カルバ
モイルプロピル基，２−カルバモイルプロピル基，３−
カルバモイルプロピル基が挙げられる。

【００１０】「低級アルキルカルボニルアミノ低級アル
キル基」としては，低級アルキルカルボニルアミノ基
が，前記低級アルキル基の任意の位置に置換したもので
あり，具体的には，メチルカルボニルアミノメチル基，
エチルカルボニルアミノメチル基，プロピルカルボニル
アミノエチル基等が挙げられる。

【００１１】次に「窒素原子を１個又は複数個有し，他
のヘテロ原子を有していてもよい飽和若しくは不飽和の
置換又は未置換の単環ヘテロ環若しくは縮合ヘテロ環
基」としては，例えば以下に示す基を挙げることができ
る。

【００１２】

【化７】 （式中，Ｒ⁸ は同一又は異なって水素原子，低級アルキ
ル基，カルバモイル低級アルキル基，アミノ低級アルキ
ル基，モノ−若しくはジ−ヒドロキシ低級アルキル基，
カルボキシ低級アルキル基，シアノ低級アルキル基，ウ
レイド低級アルキル基又は隣接するときは一体となって
低級アルキレン基を意味する。以下同様。）

【００１３】「アミノ低級アルキル基」，「モノ−若し
くはジ−ヒドロキシ低級アルキル基」，「カルボキシ低
級アルキル基」，「シアノ低級アルキル基」及び「ウレ
イド低級アルキル基」は，それぞれアミノ基，モノ−若
しくはジ−ヒドロキシ基，カルボキシル基，シアノ基及
びウレイド基が，前記低級アルキル基の任意の位置に置
換したものである。

【００１４】「低級アルキレン基」としては炭素鎖３−
５のアルキレン基を示し，具体的にはプロピレン基，ブ
チレン基，ペンチレン基等が挙げられる。尚，上記のヘ
テロ環基において，置換されてもよいピリジル基におい
ては置換基の種類あるいはセファロスポリン骨格の３位
の結合の仕方によってはピリジニオ基として４級化され
た基を示していてもよい。

【００１５】「アミノ基の保護基」としては，当該分野
において，緩和な条件下に容易に除去できる保護基を意
味する。具体的には例えばトリメチルシリル基などのト
リ（低級）アルキルシリル基，ホルミル基，アセチル
基，プロピオニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基，メトキシアセチル基，メトキシプロピオニル基，ベ
ンジルオキシカルボニル基，ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基などのアシル系の保護基，ベンジル基，ベ
ンズヒドリル基，トリチル基などのアラルキル系の保護
基などが挙げられる。

【００１６】また，「エステル残基」としては，生体内
で代謝を受け加水分解されるエステル残基であり，例え
ば，低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級アル
ケノイル低級アルキル基，シクロアルキルカルボニルオ
キシ低級アルキル基，低級アルケノイルオキシ低級アル
キル基，低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコ
キシ低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシカ
ルボニルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級ア
ルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基，ベンゾイル
オキシ低級アルキル基，２−オキソテトラヒドロフラン
−５−イル基，２−オキソ−５−アルキ ラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基，３−フタ
リジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。

【００１７】本発明化合物（Ｉ）は，３位の置換基の種
類によっては，４位カルボキシル基との間で分子内塩を
形成し得るが，４位にカルボキシル基を有する場合，あ
るいは３位の置換基の種類によっては他の酸あるいは塩
基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては塩
酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等
の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン
酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，リンゴ酸，酒
石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等の有機
酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性アミノ酸
との酸付加塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウムなどの無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，
リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアン
モニウム塩が挙げられる。

【００１８】又，本発明化合物（Ｉ）は，７位にイミノ
エーテル型のオキシム及び２−アミノチアゾリル基等を
有しており，光学異性体，シン，アンチ等の幾何異性体
及び互変異性体等を全て包含する。また，３位の置換基
中に二重結合を有しており，シス（Ｚ），トランス
（Ｅ）形の幾何異性体が存在する。本発明化合物（Ｉ）
には７位の置換基に基づくＺおよびＥ形の幾何異性体や
相互の互変異性体及びこれらの混合物および３位の置換
基に基づくＺおよびＥ形の幾何異性体，光学異性体及び
これらの混合物の全てを包含するものである。

【００１９】さらに本発明化合物（Ｉ）には各種水和
物，溶媒和物や結晶多形のものも含まれる。以下に本発
明化合物のうち代表的な化合物を例示する。

【００２０】

【化８】

【表１】

【００２１】

【化９】

【表２】

【００２２】

【化１０】

【表３】

【００２３】これらの化合物は，後記工程図及び実施例
に記載した合成経路と同様の方法によって合成すること
ができる。

【００２４】（製造法）本発明化合物（Ｉ）は，種々の
製造法を適用して製造をすることができるが，以下にそ
の代表的な製造法について説明する。

【００２５】（第一製法）本製法は３位置換基にヒドロ
キシブテニル基を有する化合物を製造する方法である。

【化１１】

【００２６】（式中，他の記号は以下の意味を有する。 Ｒ⁹ ：水素原子，陰イオン，エステル残基又はカルボキ
シル基の保護基。 Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²：同一又は異なって水素原子，低級ア
ルキル基，アミノカルボニル基，低級アルコキシ基，シ
アノ基，低級アルコキシカルボニル基，及びニトロ基。 Ｘ：ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル
基。以下同様。）

【００２７】ここに示すハロゲン原子としては，例えば
ヨウ素原子，臭素原子，塩素原子，フッ素原子が挙げら
れる。

【００２８】Ｒ⁹ のカルボキシル基の保護基としてはこ
の分野において通常用いられる保護基，例えばトリメチ
ルシリル基などのトリ（低級）アルキルシリル基，ベン
ズヒドリル基，β−メチルスルホニルエチル基，フェナ
シル基，ｐ−メトキシベンジル基，ｔｅｒｔ−ブチル
基，ｐ−ニトロベンジル基など，緩和な条件下に容易に
脱離させることができるカルボキシル基の保護基が挙げ
られる。

【００２９】本製法は本発明化合物（Ｉ）中，一般式
（Ｉ−ａ）で示されるセファロスポリン誘導体を製造す
る方法である。即ち一般式(III)で示される化合物に，
一般式(IV) で示される化合物をパラジウム化合物存在
下に反応させることにより，一般式(Ｖ)で示される化合
物を得，次いで化合物から所望により保護基を除去し，
常法によりエステル化，あるいは常法により造塩反応に
付することにより製造することができる。パラジウム化
合物としては，テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０），ビス（ジベンジリデンアセトン）パ
ラジウム（０）トリス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム（０），ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジ
ウム(II)，カルボニルトリス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０），ｔｒａｎｓ−ジメチルビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム(II)，ｔｒａｎｓ−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イル）ク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)等
が挙げられ，好適にはビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（０）が挙げられる。又，パラジウムの配位
子をさらに添加すると反応を促進する場合もあり，その
配位子としてトリフェニルホスフィン，トリ（２−フリ
ル）ホスフィン，トリ（２−チエニル）ホスフィン等が
挙げられ，好適にはトリ（２−フリル）ホスフィンが挙
げられる。

【００３０】この場合の反応溶媒としては，反応に不活
性な溶媒であり，このような不活性溶媒としては，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル，１，２
−ジメトキシエタン，ジグリム，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド，スルホラン，Ｎ−メ
チルピロリジノン，ヘキサメチルホスホラミド，１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン等の反応に悪影響を及ぼさない慣用
の不活性溶媒又は，それらの混合溶媒中で行なわれる
が，好適にはテトラヒドフラン，ジオキサン，アセトニ
トリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。反応温度は，室温乃至加熱還流下であり，また反応
時間は反応条件により異なるが，数時間乃至数十時間で
ある。

【００３１】一般式(Ｖ)で示される化合物から保護基を
除去するには，例えば保護基がトリ低級アルキルシリル
基などであるときは，水で処理することにより容易に行
うことができる。また，ベンズヒドリル基，ｐ−メトキ
シベンジル基，トリチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ホル
ミル基などの保護基であるときは，ギ酸，トリフルオロ
酢酸，トリフルオロ酢酸−アニソール混液，臭化水素酸
−酢酸混液，塩酸−ジオキサン混液などの酸で処理する
ことにより容易に除去される。また，水酸基の保護基，
たとえば低級アシル基その他緩和な条件下に除去できる
保護基であるときは，塩基たとえば，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，水酸化アンモニウム，炭酸アンモ
ニウムまたはカルバミン酸アンモニウムなどを含む水性
溶媒を用いるソルボリシスにより除去される。得られた
化合物から対応するエステル又は塩に導くには常法によ
るエステル化，造塩反応が行われる。

【００３２】（第二製法）

【化１２】 本製法は，本発明化合物において３位の置換基として，
ヘテロ環基等を有する化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法
である。即ち，一般式(Ｖ)で示される化合物にリン酸エ
ステル化剤を反応させ一般式（II）で示される化合物を
得，この化合物に，式(VI)で示される化合物を反応させ
たのち，所望により保護基を除去し，必要により常法に
よるエステル化，造塩反応に付して，目的化合物を得る
方法である。

【００３３】（第一工程）本工程は第一製法で製造され
た一般式(Ｖ)で示される化合物にリン酸エステル化剤を
反応させ，一般式（II）で示される化合物を得る工程で
ある。即ち，この反応は酸捕捉剤（ジメチルアミノピリ
ジンなど）の存在下に不活性溶媒中，リン酸エステル化
剤（リン酸の反応性誘導体）を反応させ ４−ホスホリ
ルオキシ−２−ブテン−１−イル−セファロスポリン化
合物を得る方法である。

【００３４】この場合の反応溶媒としてはベンゼン，ト
ルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が，ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，シクロヘキサン，クロロホルム，ジクロロメタン，
アセトニトリル，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，ヘキサメチルホスラミド又はエタノ
ール等も挙げられる。

【００３５】（第二工程）次に，本製法の第二工程は，
第一工程で製造された一般式（II）で示される化合物を
ハロゲン化し，次いで式(VI)で示される化合物と反応さ
せ，一般式(I-b′)で示される化合物を得る工程であ
る。

【００３６】この方法は，一般式（II）の化合物に不活
性溶媒中ハロゲン供与剤を冷却下乃至室温下で反応さ
せ，４−ハロゲノ−２−ブテン−１−イルセファロスポ
リン化合物としたのち，次いでここで得られた化合物と
その反応対応量もしくは過剰量の一般式(VI)の化合物と
を不活性溶媒中で反応させることにより，ヘテロ環置換
２−ブテン−１−イルセファロスポリン誘導体を製造す
る方法である。ここでハロゲン供与剤としては，例えば
アルカリ金属，アルカリ土類金属などのハロゲン化物，
ハロゲン化トリアルキルシリルなどのハロゲン化シリル
化合物又はハロゲン化トリアルキルスズ，ジハロゲン化
ジアルキルスズ又はトリハロゲン化モノアルキルスズな
どのハロゲン化スズ化合物等が挙げられる。

【００３７】又，不活性溶媒は前記第一工程と同様の溶
媒が使用できる。保護基の除去は前記第一製法と同様に
行うことができる。

【００３８】一般式（Ｖ）で示される化合物と式(VI)で
示される化合物との反応において，式(VI)で示される化
合物が脂肪族三級アミンの場合は化合物(I-b′) の３位
の置換基がシス体であるもの，式(VI)で示される化合物
は，下記式

【化１３】 で示される化合物の場合には化合物(I-b′)の３位の置
換基がシス体またはトランス体であるものが使用され
る。

【００３９】反応液から目的物質の単離，精製は，有機
溶媒により抽出，クロマトグラフィー，結晶化等を適宜
組み合わせることによって常法により行われる，また，
化合物（Ｉ）がエステル残基を有する場合には常法によ
りアルコール又はそのハライド，スルホネート，スルフ
ェイト，ジアゾ化合物等のエステル化剤を反応させるこ
とにより，または，化合物（Ｉ）が塩を有する場合に
は，常法の造塩反応を付することにより得ることができ
る。

【００４０】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩はグラム
陽性菌並びにグラム陰性菌に属する広範囲の菌に対し，
優れた抗菌活性を示す。以下に本発明中，代表的化合物
について抗菌活性を示す。

【表４】

【００４１】又，本発明化合物（Ｉ）又はその塩を主成
分として含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や，賦
形剤を用いて任意慣用の方法で調製される。投与は錠
剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤等の経口投与あるいは静
注，筋注等の注射剤，坐剤等の非経口投与のいずれの形
態であってもよい。又，投与量は症状や投与対象者の年
令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
る。

【００４２】

【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明するが，これにより発明を限定するものではない。

【００４３】実施例１

【化１４】

【００４４】ｉ）アルゴン雰囲気下，乾燥テトラハイド
ロフラン（６４ｍｌ）に ｐ−メトキシベンジル ７β
−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（６．３６ｇ，８ｍｍｏｌ），（Ｅ）−３−トリブチル
スズアリルアルコール（２．７８ｇ，８．０３ｍｍｏ
ｌ），ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）（９２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ），トリ（２−フ
リル）ホスフィン（７４．４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）
を加え２時間加熱還流した。終了後，減圧下に溶媒を留
去して得た残渣にアセトニトリル５０ｍｌを加え，これ
をヘキサン（５０ｍｌ）で２回洗浄し，アセトニトリル
層を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（２：３，ｖ／
ｖ）で溶出し目的物を含むフラクションを集め，溶媒を
減圧下に留去して得た泡状物をエーテル−ヘキサンで固
化して ｐ−メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−ヒド
ロキシ−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（６ｇ，９２％）を得た。

【００４５】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
７．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
４．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈ
ｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１−５．６３（３Ｈ，
ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．２−７．３（１７Ｈ，ｍ），８．
８２（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ８１６（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：１７８４，１５２２，１２５０，７
０２ｃｍ^-1

【００４６】ｉｉ）実施例１のｉ）で得られたｐ−メト
キシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（１６３
ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ），ア
ニソール（１ｍｌ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）を１０℃〜室温で滴下した。室温で６０分間撹拌
後，減圧下に溶媒及びトリフルオロ酢酸を留去して得た
残渣にエチルエーテル−ヘキサンを加え固化し，濾取し
た。これを１０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）に加え，更に水（２．５ｍｌ）を室温以下で滴下し
た。室温で６０分間撹拌した後，減圧下にトリフルオロ
酢酸を留去して得た残渣に，エチルアルコール（１０ｍ
ｌ）を加えて水を共沸留去した。残渣にエチルエーテル
（１０ｍｌ）を加え固化，濾取した。得た粉末を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶かし，ＨＰ−２０カラムク
ロマトグラフィーで精製し，ソジウム ７β−［（Ｚ）
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−ヒドロ
キシ−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（６１ｍｇ）を得た。

【００４７】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．８８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．
２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．４
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），５．５６
（２Ｈ，ｂｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．２１（２
Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）^＋，４９８（Ｍ＋Ｎａ）^＋ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４５６，１７６０，１６７０，１
６０４，１５３８，１３６８，１０４０ｃｍ^-1

【００４８】実施例２

【化１５】

【００４９】ｉ）アルゴン雰囲気下，乾燥テトラハイド
ロフラン６４ｍｌに ｐ−メトキシベンジル ７β−
［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（５．７４ｇ，７．２ｍｍｏｌ），（Ｚ）−トリブチル
スズアリルアルコール（２．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ），
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１
１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），トリ（２−フリル）ホス
フィン（９５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え１０時間加
熱還流した。終了後，減圧下に溶媒を留去して得た残渣
にアセトニトリル（５０ｍｌ）を加え，これをヘキサン
５０ｍｌで２回洗浄し，アセトニトリル層を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，ヘキサン−酢酸エチル（７：３〜１：１，ｖ／ｖ）
グラジエント法により溶出し目的物を含むフラクション
を集め，溶媒を減圧下に留去して得た泡状物を酢酸エチ
ル−ヘキサンで固化してｐ−メトキシベンジル ７β−
［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ブテニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（２．３５ｇ，４０％）を
得た。

【００５０】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７，１５Ｈ
ｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｓ），
３．８０（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．８
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，
ｓ），５．１５（３Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．９，４．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．
９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１−７．３
７（１７Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ８１６（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４１６，２９４８，１７８６，１
７２８，１６８２，１５２０，１１７６，１０３６，７
０２ｃｍ^-1

【００５１】ｉｉ）実施例２のｉ）で得られたｐ−メト
キシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（４０８
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ），ア
ニソール（１ｍｌ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）を１０℃〜室温で滴下した。室温で６０分間撹拌
後，減圧下に溶媒及びトリフルオロ酢酸を留去して得た
残渣にエチルエーテル−ヘキサンを加え固化し，濾取し
た。これを１０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）に加え，更に水（２．５ｍｌ）を室温以下で滴下し
た。室温で６０分間撹拌した後，減圧下にトリフルオロ
酢酸を留去して得た残渣に，エチルアルコール（１０ｍ
ｌ）を加えて水を共沸留去した。残渣にエチルエーテル
（１０ｍｌ）を加え固化，濾取した。得た粉末を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶かしＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフィーで精製し，ソジウム ７β−［（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−ヒドロキ
シ−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（１１０ｍｇ）を得た。

【００５２】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），
３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８２
（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８，４．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．１９
（２Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１），４９８（Ｍ＋Ｎａ） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，１７６０，１６７０，１
６０４，１５３８，１３６８，１０４０ｃｍ^-1

【００５３】実施例３

【化１６】

【００５４】実施例１のｉ）で得られたｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（３．２６ｇ）
を，アルゴン雰囲気下，塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶
解し，−５０℃に冷却後，ジメチルアミノピリジン（７
３３ｍｇ），ジフェニルリン酸クロリド（１．２ｍｌ）
を加え−５０℃で８０分間撹拌した。終了後，塩化メチ
レン（２００ｍｌ）に注ぎ，１０％リン酸二水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ，２回），飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ），水（１００ｍｌ．２回），
飽和食塩水（１００ｍｌ）でそれぞれ洗浄した後，有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，ヘキサン−酢酸エチル（３：４，ｖ／ｖ）で溶出し
目的物を含むフラクションを集め，溶媒を減圧留去して
得た泡状物にエーテル−ヘキサンを加え固化し，ｐ−メ
トキシベンジル−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−４−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（３．３０ｇ，７９％）を得た。

【００５５】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ，ＴＭＳ内部
標準） δ（ｐｐｍ）：２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
６．７Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
４．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），３．
７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．
５，１２．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
０．４，５．５Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），５．７５−５．７９（１Ｈ，ｍ），６．７１
（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．２２−７．４３（２７Ｈ，ｍ），８．８３
（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ １０４８（Ｍ＋１） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：１７８４，１５２０，１４９２，１
１９０，１１６８，９５６ｃｍ^-1

【００５６】実施例４

【化１７】

【００５７】実施例２のｉ）で得られた ｐ−メトキシ
ベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ブテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（１．９８
ｇ）を，アルゴン雰囲気下，塩化メチレン（１６ｍｌ）
に溶解し，−５０℃に冷却後，ジメチルアミノピリジン
（４４５ｍｇ），ジフェニルリン酸クロリド（７３４μ
ｌ）を加え−５０℃で６０分間撹拌した。終了後，塩化
メチレン（１００ｍｌ）に注ぎ，１０％リン酸二水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ，２回），飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ），水（５０ｍｌ，２回），飽
和食塩水（５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した後，有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出し目的物
を含むフラクションを集め，溶媒を減圧留去して得た泡
状物にエーテル−ヘキサンを加え固化し，ｐ−メトキシ
ベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（Ｚ）−４−ジフェニルホスホリルオキ
シ−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（１．２１ｇ，４７％）を得た。

【００５８】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ，ＴＭＳ内部
標準） δ（ｐｐｍ）：３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８．３Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０
（３Ｈ，ｓ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），４．９３
（１Ｈ，ｓ），５．０９−５．１５（３Ｈ，ｍ），５．
１８（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｍ），６．７１
（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．２−７．４（２７Ｈ，ｍ），８．８２（１
Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ １０４８（Ｍ＋１） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３３００，１７８４，１７２６，１
６８２，１５２０，１４９４，１１８８，１０３８，９
５６，７０４ｃｍ^-1

【００５９】実施例５

【化１８】

【００６０】ｉ）実施例３で得られたｐ−メトキシベン
ジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（４６０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下アセトニトリル
（５ｍｌ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（７２ｍｇ）を
加え−１４℃に冷却した。これにピリジン（４７．３μ
ｌ）を加え−１４℃〜室温で一夜撹拌した。終了後，減
圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール
（９：１，ｖ／ｖ）で溶出し目的物を含むフラクション
を集め，減圧下に溶媒を留去して得た泡状物にエチルエ
ーテルを加え固化，濾取して ｐ−メトキシベンジル
７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（Ｅ）−４−（１−ピリジニオ）−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート・ヨジード・ジ
フェニルフォスフェート（１６０ｍｇ）を得た。

【００６１】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２５（１
Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，
ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．６
３（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｍ），５．９４（１
Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．３６（２７Ｈ，
ｍ），８．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，
ｓ），８．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ８７８（Ｍ−Ｉ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４５２，３０６８，２９４８，１
７８０，１７２４，１６８０，１５１８，１４９６，１
２４６，１２１０，１１７４，１１００，１０３４，９
２４，７７０，７５４，７０２ｃｍ^-1

【００６２】ｉｉ）実施例５のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−４−（１−ピリジニオ）
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・ヨージド・ジフェニルフォスフェート（２１０ｍ
ｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ），アニソール（２ｍｌ）
に溶解し，トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を１０℃〜室温
にて滴下した。室温で６０分間撹拌後，減圧下に溶媒及
びトリフルオロ酢酸を留去して得た残渣にエチルエーテ
ル−ヘキサンを加え固化し，濾取した。これを１０℃に
冷却したトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）に加え，更に水
（３．５ｍｌ）を室温以下で滴下した。室温で６０分間
撹拌した後，減圧下にトリフルオロ酢酸を留去して得た
残渣に，エチルアルコール（１０ｍｌ）を加えて水を共
沸留去した。残渣にエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え
固化，濾取した。得た粉末を水（５ｍｌ）に溶かし，Ｈ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し，７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４
−（１−ピリジニオ）−２−ブテニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート・ジフェニルフォスフェート
（７１ｍｇ）を得た。

【００６３】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１
４．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），
５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｍ），５．９８（１
Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，
ｍ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２
０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），９．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４３２，１７７２，１６７４，１
６３６，１５９８，１５４０，１４９０，１３８０，１
２１０，１０９６，１０３４，８９６，７４７，７０２
ｃｍ^-1

【００６４】実施例６

【化１９】

【００６５】ｉ）実施例４で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（１．０５ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下アセトニトリ
ル（１０ｍｌ）に溶解し，ヨウ化カリウム（２００ｍ
ｇ）を加え１０℃に冷却した。これにピリジン（９７μ
ｌ）を加え室温で一夜撹拌した。終了後，減圧下に溶媒
を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し，１０〜２０％メタノール−ヘキサン（ｖ／
ｖ）で溶出し目的物を含むフラクションを集め，減圧下
に溶媒を留去して得た泡状物にエチルエーテル−ヘキサ
ン（１：１，ｖ／ｖ）を加え固化させ，淡黄色の粉末を
濾取して ｐ−メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−
（１−ピリジニオ）−２−ブテニル］−３−セフェム−
４−カルボキシラート・ヨージド・ジフェニルフォスフ
ェート（３１６ｍｇ）を得た。

【００６６】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３２（１
Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０
２−５．１４（５Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
１４．７Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，
７．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．１５−７．３６（２３Ｈ，ｍ），
８．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），
８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ８７７（Ｍ−Ｉ）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４３２，３０７２，２９４８，１
７７８，１７２２，１６７８，１５９６，１５２０，１
４９６，１３８６，１２３６，１０９０，１０３０，９
２４，９０６，７７０，７０２，５５２ｃｍ^-1

【００６７】ｉｉ）実施例６のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（１−ピリジニオ）
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・ヨージド・ジフェニルフォスフェート（２８９ｍ
ｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ），アニソール（１ｍｌ）
に溶解し，トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を１０℃〜室温
にて滴下した。室温で６０分間撹拌後，減圧下に溶媒及
びトリフルオロ酢酸を留去して得た残渣にエチルエーテ
ルを加え固化し，濾取した。これを１０℃に冷却したト
リフルオロ酢酸（５ｍｌ）に加え，更に水（２ｍｌ）を
室温以下で滴下した。室温で６０分間撹拌した後，減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去して得た残渣に，エチルア
ルコール（１０ｍｌ）を加えて水を共沸留去した。残渣
にエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え固化，濾取した。
得た粉末を水（５ｍｌ）に溶かし，ＨＰ−２０カラムク
ロマトグラフィーで精製し，７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（１−ピリジニ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・ジフェニルフォスフェート（８５ｍｇ）を得
た。

【００６８】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈ
ｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８
４（３Ｈ，ｓ），５．０９〜５．２９（５Ｈ，ｍ），
５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９Ｈｚ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），９．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４９，１７７８，１６７０，１
６３６，１５９６，１４９２，１２０８，１０９６，９
１６，７７２，７２２，５３６ｃｍ^-1

【００６９】実施例７

【化２０】

【００７０】ｉ）実施例３で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（５３１ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下，アセトニトリ
ル（５ｍｌ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（１０６ｍ
ｇ）を加えた後，−１５℃に冷却後，２，３−シクロペ
ンテノピリジン（５５０μｌ）を加え室温で一夜撹拌し
た。終了後，溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール
（９：１，ｖ／ｖ）で溶出し目的物を含むフラクション
を集め，溶媒を減圧留去して得た泡状物にエーテルを加
え固化し，ｐ−メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン−１−イ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・ヨージド（１７５ｍｇ）を得た。

【００７１】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９１７（Ｍ−Ｉ）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，１７７６，１６８４，１
６１８，１５２０，１４６８，１４５０，１２４８，１
１７６，１０３８，７０４ｃｍ^-1

【００７２】ｉｉ）実施例７のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−４−（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−１−ピリンジン−１−イオ）−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート・ヨージド（１
３３ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ），アニソール（２
ｍｌ）に溶解し，１０℃に冷却後，トリフルオロ酢酸
（５ｍｌ）を加え，１０℃〜室温で６０分間撹拌した。
終了後，減圧下有機層を留去し，残渣にエーテル−ヘキ
サンを加え固化し，濾取した。これを１０℃でトリフル
オロ酢酸に加え，さらに水（５ｍｌ）を加えた後６０分
間撹拌した。終了後，減圧下溶媒を留去し，さらにエタ
ノールを加えて共沸する事により水を除いて得た残渣に
エーテルを加え固化し，濾取して得た粉末をＨＰ−２０
カラムクロマトグラフィーで精製し７β−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−（６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン−１−イオ）−２−ブ
テニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（７ｍ
ｇ）を得た。

【００７３】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．２２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３−３．４（４Ｈ，
ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．３，１４．０
Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９，
４．３Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），５．９−６．０（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，
ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：１７５４，１６６８，１６２０，１
５４０，１３８６，１３６８，１０３８ｃｍ^-1

【００７４】実施例８

【化２１】

【００７５】ｉ）実施例４で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（４９３ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下，アセトニトリ
ル（５ｍｌ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（１０６ｍ
ｇ）を加えた後，−１５℃に冷却後，２，３−シクロペ
ンテノピリジン（５５０μｌ）を加え−２０℃〜室温で
１４時間撹拌した。終了後，溶媒を減圧留去し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホ
ルム−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）で溶出し目的物を
含むフラクションを集め，溶媒を減圧留去して得た泡状
物にエーテルを加え固化し，ｐ−メトキシベンジル ７
β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリン
ジン−１−イオ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート・ヨージド（４４９ｍｇ）を得た。

【００７６】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ），８．４６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９１７（Ｍ−Ｉ）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４０，１７７８，１７２４，１
６７８，１６１８，１５２０，１４９４，１２５０，１
１７６，１０３６，７０４ｃｍ^-1

【００７７】ｉｉ）実施例８のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−１−ピリンジン−１−イオ）−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート・ヨージド（３
７０ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍｌ），アニソール
（５．６ｍｌ）に溶解し，１０℃に冷却後，トリフルオ
ロ酢酸（１３．６ｍｌ）を加え，１０℃〜室温で６０分
間撹拌した。終了後，減圧下有機層を留去し，残渣にエ
ーテル−ヘキサンを加え固化し，濾取した。これを１０
℃でトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に加え，さらに水
（１５ｍｌ）を加えた後６０分間撹拌した。終了後，減
圧下溶媒を留去し，さらにエタノールを加えて共沸する
事により水を除いて得た残渣にエーテルを加え固化し，
濾取した粉末をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーで
精製し７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリン
ジン−１−イオ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート（５２ｍｇ）を得た。

【００７８】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．１９（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，
ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３
−３．４（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７
７（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈ
ｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．
２７（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２
Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈ
ｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｓ），
７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：１７６６，１６７０，１６０４，１
５４０，１３８８，１３６４，１０３８ｃｍ^-1

【００７９】実施例９

【化２２】

【００８０】ｉ）実施例３で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（１ｇ）を，アルゴン雰囲気下，アセトニト
リル（１０ｍｌ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（２１５
ｍｇ）を加えた後，−１５℃に冷却後，４−メルカプト
ピリジン（３１７ｍｇ）を加え−１５℃〜室温で１４時
間撹拌した。終了後，溶媒を減圧留去し，残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−
メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）で溶出し目的物を含
むフラクションを集め，溶媒を減圧留去して得た泡状物
にエーテル−ヘキサンを加え固化し，ｐ−メトキシベン
ジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−４−（４−ピリジルチオ）−２−
ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（５
３５ｍｇ）を得た。

【００８１】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９０９（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４１６，１７８０，１７２６，１
６８８，１６１８，１５８０，１５１８，１２４８，１
１７６，１０２４，７０２ｃｍ^-1

【００８２】ｉｉ）実施例９のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−４−（４−ピリジルチ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（２１５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ），アニ
ソール（２ｍｌ）に溶解し，１０℃に冷却後，トリフル
オロ酢酸（５ｍｌ）を加え，１０℃〜室温で６０分間撹
拌した。終了後，減圧下有機層を留去し，残渣にエーテ
ル−ヘキサンを加え固化し，濾取した。これを１０℃で
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に加え，さらに水（５ｍ
ｌ）を加えた後６０分間撹拌した。終了後，減圧下溶媒
を留去し，さらにエタノールを加えて共沸する事により
水を除いて得た残渣にエーテルを加え固化し，濾取して
得た粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後，Ｈ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィーで精製しソジウム
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（Ｅ）−４−（４−ピリジルチオ）−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（２９ｍｇ）を
得た。

【００８３】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４
（３Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｍ），５．７−５．
８（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），
８．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５４７（Ｍ−Ｎａ＋２）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，１７６６，１６７６，１
６２８，１５８４，１５４０，１０２４，１３６８ｃｍ
^-1

【００８４】実施例１０

【化２３】

【００８５】ｉ）実施例９のｉ）で得られた ｐ−メト
キシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−４−（４−ピリジルチオ）
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（１８２ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下，ジメチルホル
ムアミド（２ｍｌ）に溶解し，ヨウ化メチル（６２μ
ｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。終了後，減圧下溶
媒を留去して得られた泡状物にエーテル−ヘキサンを加
え固化し，ｐ−メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−
［（１−メチル−４−ピリジノ）チオ］−２−ブテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート・ヨージド
（２２２ｍｇ）を得た。

【００８６】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，
ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），
９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９２３（Ｍ−Ｉ）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３６７６，１７８０，１７２８，１
６７２，１６５０，１６３６，１５１８，１４９６，１
２４８，１１１２ｃｍ^-1

【００８７】ｉｉ）実施例１０のｉ）で得られた ｐ−
メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｅ）−４−［（１−メチル−
４−ピリジノ）チオ］−２−ブテニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート・ヨージドを塩化メチレン（３
ｍｌ），アニソール（２ｍｌ）に溶解し，１０℃に冷却
後，トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え，１０℃〜室温
で６０分間撹拌した。終了後，減圧下有機層を留去し，
残渣にエーテル−ヘキサンを加え固化し，濾取した。こ
れを，１０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に加え，
さらに水（５ｍｌ）を加えた後６０分間撹拌した。終了
後，減圧下溶媒を留去し，さらにエタノールを加えて共
沸する事により水を除いて得た残渣にエーテルを加え固
化し，濾取して得た粉末をＨＰ−２０カラムクロマトグ
ラフィーで精製し ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−４−［（１−メチル−４−ピリ
ジノ）チオ］−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（２４ｍｇ）を得た。

【００８８】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．
９６（３Ｈ，ｓ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．
１２（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），５．５−５．５（２Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，
ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋１） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４３２，１７６２，１６７０，１
６３６，１６０４，１１１４，１０２４ｃｍ^-1

【００８９】実施例１１

【化２４】

【００９０】ｉ）実施例４で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（１８５ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下，アセ
トニトリル（２ｍｌ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（４
０ｍｇ）を加えた後，−１５℃に冷却後，４−メルカプ
トピリジン（６０ｍｇ）を加え−１５℃〜室温で１９時
間撹拌した。終了後，溶媒を減圧留去し，残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−
メタノール（５００：３〜１００：１，ｖ／ｖ）で溶出
し目的物を含むフラクションを集め，溶媒を減圧留去し
て得た泡状物にエーテル−ヘキサンを加え固化し，ｐ−
メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（４−ピリジルチ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（１６０ｍｇ）を得た。

【００９１】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３
Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９０９（Ｍ＋１）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：１７８４，１７２６，１６８４，１
６１６，１５８０，１５２０，１２５０，１１７６，１
０２４，７０４ｃｍ^-1

【００９２】ｉｉ）実施例１１のｉ）で得られた ｐ−
メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（４−ピリジルチ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（１３１ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ），アニ
ソール（２ｍｌ）に溶解し，１０℃に冷却後，トリフル
オロ酢酸（５ｍｌ）を加え，１０℃〜室温で６０分間撹
拌した。終了後，減圧下有機層を留去し，残渣にエーテ
ル−ヘキサンを加え固化し，濾取した。これを，１０℃
でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に加え，さらに水（５
ｍｌ）を加えた後６０分間撹拌した。終了後，減圧下溶
媒を留去し，さらにエタノールを加えて共沸する事によ
り水を除いて得た残渣にエーテルを加え固化し，濾取し
て得た粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後，
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーで精製しソジウム
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−（４−ピリジルチオ）−２−ブテニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（２３ｍｇ）を
得た。

【００９３】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．
７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），
３．９５（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，
ｓ），５．６９（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｓ），
７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５４７（Ｍ−Ｎａ＋２）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，１７７０，１６８４，１
６２８，１５８４，１０２４ｃｍ^-1

【００９４】実施例１２

【化２５】

【００９５】ｉ）実施例１１のｉ）で得られた ｐ−メ
トキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（４−ピリジルチ
オ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（１３８ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下，ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し，ヨウ化メチル（４７
μｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。終了後，減圧下
溶媒を留去して得られた泡状物にエーテル−ヘキサンを
加え固化し，ｐ−メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４
−［（１−メチル−４−ピリジノ）チオ］−２−ブテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート・ヨージド
（１７２ｍｇ）を得た。

【００９６】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３
Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，
ｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９２３（Ｍ−Ｉ）⁺ 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４６０，１７８０，１７２４，１
６７０，１６３６，１５１８，１４９６，１２４８，１
１７６，１１１２，１０２４，７０４ｃｍ^-1

【００９７】ｉｉ）実施例１２のｉ）で得られた ｐ−
メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−［（１−メチル−
４−ピリジノ）チオ］−２−ブテニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート・ヨージド（１４７ｍｇ）を塩
化メチレン（３ｍｌ），アニソール（２ｍｌ）に溶解
し，１０℃に冷却後，トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加
え，１０℃〜室温で６０分間撹拌した。終了後，減圧下
有機層を留去し，残渣にエーテル−ヘキサンを加え固化
し，濾取した。これを１０℃でトリフルオロ酢酸（１０
ｍｌ）に加え，さらに水（５ｍｌ）を加えた後６０分間
撹拌した。終了後，減圧下溶媒を留去し，さらにエタノ
ールを加えて共沸する事により水を除いて得た残渣にエ
ーテルを加え固化し，濾取して得た粉末をＨＰ−２０カ
ラムクロマトグラフィーで精製し ７β−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−［（１−メ
チル−４−ピリジノ）チオ］−２−ブテニル］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（１３ｍｇ）を得た。

【００９８】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４
（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），
４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．９４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，
ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋１） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，１７６２，１６３６，１
６０４，１１１４，１０２４ｃｍ^-1

【００９９】実施例１３

【化２６】

【０１００】ｉ）実施例４で得られた ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−ジフェニルホスホリルオキシ
−２−ブテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（５２４ｍｇ）を，アルゴン雰囲気下アセトニトリル
（１０ｍｌ）に溶解し，ヨウ化カリウム（１０８ｍｇ）
を加え１０℃に冷却した。これにカルバモイルメチルエ
チルメチルアミン（７０ｍｇ）を加え，室温で４日間撹
拌した。析出した固形物を濾過して得た濾液を減圧下に
溶媒を留去した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（９：
１，ｖ／ｖ）で溶出し，目的物を含むフラクションを集
め，減圧下に溶媒を留去して得た泡状物にエチルエーテ
ルを加え固化後，濾取して淡黄色の粉末ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−（カルバモイルメチルエチル
メチルアミノ）−２−ブテニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラート・ヨージド（３３３ｍｇ）を得た。

【０１０１】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０
８−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（２
Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８
１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．１７（４Ｈ，ｍ），
５．１１−５．１８（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，
ｓ），５．４４（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
５．６７（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９
２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（１７
Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ９１４（Ｍ−Ｉ） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４２４，２９８０，２９４８，１
７８０，１６９２，１６１６，１５２０，１４９６，１
４５０，１２５２，１１７６，１０３６，７０２ｃｍ^-1

【０１０２】ｉｉ）実施例１３のｉ）で得られた ｐ−
メトキシベンジル ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（カルバモイルメ
チルエチルメチルアミノ）−２−ブテニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート・ヨージド（３０７ｍｇ）
を塩化メチレン（４ｍｌ），アニソール（１ｍｌ）に溶
解し，トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を１０℃〜室温にて
適下した。室温で６０分間撹拌後，減圧下に溶媒及びト
リフルオロ酢酸を留去して得た残渣にエチルエーテルを
加え固化し，濾取した。これを１０℃に冷却したトリフ
ルオロ酢酸（５ｍｌ）に加え，更に水（２ｍｌ）を室温
以下で滴下した。室温で６０分間撹拌した後，減圧下に
トリフルオロ酢酸を留去して得た残渣に，エチルアルコ
ール（１０ｍｌ）を加えて水を共沸留去した。残渣にエ
チルエーテル（２０ｍｌ）を加え固化，濾取した。得た
粉末を水（５ｍｌ）に溶かし，ＨＰ−２０カラムクロマ
トグラフィーで精製し，７β−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［（Ｚ）−４−（カルバモイルメチル
エチルメチルアミノ）−２−ブテニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）を得た。

【０１０３】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｓ），１．２９（３
Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９８−３．１９
（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．４８（４Ｈ，ｍ），５．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，
ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（１Ｈ，
ｓ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．
２０（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），
９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 正イオン−ＦＡＢ−マススペクトル；ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋１） 赤外線吸収スペクトル ν_max （ＫＢｒ）：３４４８，２９８８，１７６６，１
６９６，１６２０，１５４０，１３６２，１０３８，７
２６ｃｍ^−１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 7431−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 453:00 7602−4Ｃ 501:00） 7602−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 498:00 8415−4Ｃ 501:00） 7602−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 7602−4Ｃ 501:00） 7602−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 7019−4Ｃ 501:00） 7602−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるセファロス
   ポリン誘導体又はその塩 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：低級アルキル基。 Ｒ² ：水酸基又は以下の式で示される基。 【化２】 Ａ環：窒素原子１個又は複数個有し，他のヘテロ原子を
   有していてもよい飽和若しくは不飽和の置換又は未置換
   の単環ヘテロ環若しくは縮合ヘテロ環。 Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ：同一又は異なって，低級アルキル
   基，ヒドロキシ低級アルキル基，カルバモイル低級アル
   キル基，又は低級アルキルカルボニルアミノ低級アルキ
   ル基。 Ｒ³ ：水素原子，陰イオン又はエステル残基。 波線：シス又はトランス結合であることを意味する。）
2. 【請求項２】 下記一般式（II）で示されてるセファロ
   スポリン誘導体又はその塩 【化３】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹：低級アルキル基。 Ｒ³：水素原子，陰イオン又はエステル残基。 Ｒ⁷：水素原子又はアミノ基の保護基。 波線：シス又はトランス結合であることを意味する。）