JPH062741B2 - ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、哺乳動物の血管平滑筋に影響し、血管拡張
剤、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳血管系の血栓症、
高血圧症の予防治療薬として有用な新規物質に関するも
のである。

（従来の技術） 下記の式(II)，(III)，(IV)，(Ｖ)，(VI)で示される化
合物は、既知の物質であり、循環器官の治療薬として有
用であることが知られている。

〔式中、Ｒ⁴はアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ベンゾイル基、シンナミル基、フロイル基 ルキル基を表わす）で示される基、Ｒ⁵，⁶は同じかもし
くは異なつて水素原子、低級アルキル基であるか、互い
に直接または酸素原子を介して結合し、隣接するＮとと
もに複素環を形成する基、Ｒ⁷は水素原子または炭素数
１ないし１０のアルキル基、Ｒ³は炭素数１ないし１０
のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
し、Ｂはｍ個の水素原子が炭素数１ないし１０個のアル
キル基、アリール基、アラルキル基で置換された炭素数
ｎ個のアルキレン基（ｎは１０を越えない正の整数、ｍ
は０ないし２×ｎの整数）、Ｒ⁹は水素原子、炭素数１
ないし１０のアルキル基またはアリール基、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹
は水素原子、炭素数１ないし１０のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基または直接もしくはＯ原子を介して
結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
を表わし、ｕ，ｖは０ないし９の整数を表わす。〕 （発明の構成） 本発明は、一般式(I) （式中、Ａは炭素に結合する水素が炭素数１ないし８個
のアルキル基で置換してもよい炭素数２ないし６個のア
ルキレン基、Ｒ¹は炭素数１ないし１０個の直鎖もしく
は枝分れを有するアルキル基であるか、またはベンジル
基、Ｒ²，Ｒ³は水素原子、炭素数１ないし６個の直鎖も
しくは枝分れのアルキル基、アリール基、アラルキル基
であるか、またはＲ²，³は直接もしくは酸素原子を介し
て結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
基を表わす。） で示されるイソキノリンスルホンアミド誘導体およびそ
の薬学的に許容される酸付加塩に関する。

一般式(I)で示される具体的化合物としては、次の化合
物を挙げることができる。

(1)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−５−イソ
キノリンスルホンアミド (2)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−イソプロピル−５
−イソキノリンスルホンアミド (3)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ブチル−５−イソ
キノリンスルホンアミド (4)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (5)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−オクチル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (6)Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (7)Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ヘキシル−５−
イソキノリンスルホンアミド (8)Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (9)Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−ヘキシル−５−
イソキノリンスルホンアミド (10)Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−プロピル−５−
イソキノリンスルホンアミド (11)Ｎ−（２−アミノプロピル）−Ｎ−ヘキシル−５−
イソキノリンスルホンアミド (12)Ｎ−（２−アミノブチル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (13)Ｎ−（２−アミノオクチル）−Ｎ−ヘキシル−５−
イソキノリンスルホンアミド (14)Ｎ−（２−アミノデシル）−Ｎ−プロピル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (15)Ｎ−（２−アミノデシル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (16)Ｎ−（２−アミノ−１−メチルプロピル）−Ｎ−ブ
チル−５−イソキノリンスルホンアミド (17)Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−エチ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド (18)Ｎ−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−
Ｎ−プロピル−５−イソキノリンスルホンアミド (19)Ｎ−（１−アミノメチルブチル）−Ｎ−ヘキシル−
５−イソキノリンスルホンアミド (20)Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−プ
ロピル−５−イソキノリンスルホンアミド (21)Ｎ−（４−アミノ−１−メチルブチル）−Ｎ−ヘキ
シル−５−イソキノリンスルホンアミド (22)Ｎ−（５−アミノメチルヘキシル）−Ｎ−エチル−
５−イソキノリンスルホンアミド (23)Ｎ−（４−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ−ヘキ
シル−５−イソキノリンスルホンアミド (24)Ｎ−（４−アミノ−１−プロピルヘキシル）−Ｎ−
ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド (25)Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−５
−イソキノリンスルホンアミド (26)Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−Ｎ−エチル−５
−イソキノリンスルホンアミド (27)Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−Ｎ−ヘキシル−
５−イソキノリンスルホンアミド (28)Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−
５−イソキノリンスルホンアミド (29)Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−Ｎ−ヘキシル
−５−イソキノリンスルホンアミド (30)Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル
−５−イソキノリンスルホンアミド (31)Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フエニルエチルアミノエチ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド (32)Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−Ｎ−ヘキシル
−５−イソキノリンスルホンアミド (33)Ｎ−（３−ヘキシルアミノプロピル）−Ｎ−ヘキシ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド (34)Ｎ−（６−ベンジルアミノヘキシル）−Ｎ−ペンチ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド (35)Ｎ−（６−ヘキシルアミノヘキシル）−Ｎ−ヘキシ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド (36)Ｎ−（２−エチルアミノプロピル）−Ｎ−ヘキシル
−５−イソキノリンスルホンアミド (37)Ｎ−（２−ヘキシルアミノプロピル）−Ｎ−ヘキシ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド (38)Ｎ−（２−プロピルアミノオクチル）−Ｎ−ブチル
−５−イソキノリンスルホンアミド (39)Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−１
−メチルエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド (40)Ｎ−（４−ベンジルアミノ−１−メチルブチル）−
Ｎ−プロピル−５−イソキノリンスルホンアミド (41)Ｎ−メチル−Ｎ−（６−プロピルアミノ−５−メチ
ルヘキシル）−５−イソキノリンスルホンアミド (42)Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−
５−イソキノリンスルホンアミド (43)Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−ヘキシル
−５−イソキノリンスルホンアミド (44)Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジヘキシルアミノエチ
ル）５−イソキノリンスルホンアミド (45)Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド (46)Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド (47)Ｎ−（２−シクロヘキシルメチルアミノエチル）−
Ｎ−エチル−５−イソキノリンスルホンアミド (48)Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ピペリジノプロピル）−
５−イソキノリンスルホンアミド (49)Ｎ−（２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル）−
Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド (50)Ｎ−エチル−Ｎ−（５−ピペリジノペンチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド また、本発明は、前記一般式(I)で示されるイソキノリ
ン誘導体の酸付加塩をも提供する。この塩は、薬学上許
容される非毒性の塩であつて、例えば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。

本発明の一般式(I)で示される化合物は、以下の方法に
より合成することができる。

５−イソキノリンスルホン酸に対して、チオニルクロラ
イドと触媒量のジメチルホルムアミドを用い、３時間加
熱還流して、５−イソキノリンスルホン酸クロリド(VI
I)が得られる。

これに、一般式(VIII) （式中、Ａ，Ｒ¹は前記と同様の意味を表わす。） で示される化合物を反応させ、一般式(IX) （式中、Ｒ₁，Ａは前記と同様の意味を表わす。） で示される中間体が得られる。

この反応は、一般式(VIII)の化合物を一般式(VII)に対
して当モル量ないし５倍モル量を用いるのが望ましい。
この時、酸受容体が存在していてもよい。酸受容体とし
ては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメチラートのようなアルカリ金属化
合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
のような有機第３級アミン類が挙げられる。また、反応
温度は−２０℃ないし５０℃が好ましく、反応時間は0.
5時間ないし６時間が好ましい。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール等のアルカノール類、ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類を用いることができる。

ａ）一般式(IX)の化合物にパラトルエンスルホン酸クロ
リドと反応させると、一般式(X)で示される中間体が得
られる。

（式中、Ｒ¹，Ａは前記と同様の意味を表わす。） 一般式(IX)の中間体より一般式(Ｘ)の中間体を得る反応
は、エル・エフ・フイーザーとエム・フイーザー著のリ
ージエント フオー オーガニツク シンセシス（L.F.
Fieser and M.Fieser，"Reagent for Organic Synthesi
s”）第１巻，1180頁に記載された方法を用いることが
できる。

ｂ）一般式(IX)の化合物は、一般式(XI)のように書け
る。

（式中、Ｂは炭素に結合する水素が炭素数１ないし８個
のアルキル基で置換してもよい炭素数１ないし５個のア
ルキレン基、Ｒ¹²，Ｒ¹³は水素原子または炭素数１ない
し８個のアルキル基を表わす。） 一般式(XI)の化合物のうち、二級アルコール、すなわ
ち、Ｒ¹²は水素原子、Ｒ₁₃は炭素数１ないし８個のアル
キル基の場合は、ジメチルスルホキシドとシュウ酸ジク
ロリドとを結合させて、一般式(XII)で示される中間体
が得られる。

（式中、Ｂは炭素に結合する水素が炭素数１ないし８個
のアルキル基で置換してもよい炭素数１ないし５個のア
ルキレン基、Ｒ₁₃は炭素数１ないし８個のアルキル基を
表わす。） 一般式(IX)の中間体より、一般式(XII)の中間体を得る
反応は、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー（The Journal of Organic Chemistry）第４３巻，１
２号，２４８０頁，（１９７８年）に記載された方法を
用いることができる。

ｃ）ａ），ｂ）の方法により合成された一般式(X)およ
び(XII)で示される化合物に、一般式(XIII) （式中、Ｒ²，Ｒ³は前記と同様の意味を表わす。）で示
されるアミンを反応させ、一般式(I)で示される化合物
を得ることができる。

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＡは前記と同様の意味を
表わす。） 一般式(Ｘ)の中間体と一般式(XIII)のアミンとの反応
は、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルカノー
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類を用いることができる。反応温度は
０℃〜７０℃が好ましく、反応時間は３０分間〜３日を
要する。

一般式(XII)の中間体と一般式(XIII)のアミンとの反応
により一般式(I)を得る反応は、ジヤーナル・オブ・ザ
・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Journal of the
American Chemical Society）第９３巻，２８９７頁，
（１９７１年）に記載された方法を用いることができ
る。

本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の上脹間膜
動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにおける大
腿動脈および椎骨動脈の血流量の増加により確認され
た。

平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上脹間動脈を螺旋状
として吊し、塩化カリウムで収縮せしめ、これに本発明
化合物を加えると弛緩されることによつて証明された。
例えば、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘキシル−５
−イソキノリンスルホンアミド(4)を加えた場合、その
完全弛緩を１００％として、５０％を弛緩させる濃度
（ED₅₀）は１μMを示した。

大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬、体重８
〜１５kg）をペントバルビタール３５mg／kgの静脈内投
与により麻酔し、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的
フロープ（日本光電製）を装着し、電磁血統計（日本光
電ＭＦ−２７）にて血流量の測定を行なつた。この条件
下で大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチューブを介
して、本発明化合物、例えば、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド
0.3mg/kgを静脈内投与した場合、大腿動脈血流量は３８
％、椎骨動脈血流量は１７０％増加した。

さらに、ｄｄＹ雄性マウスに静脈内投与した際の急性毒
性値ＬＤ₅₀は94.6mg/kgであつた。これらの試験結果
は、従来技術、例えば、式(IV)、(VI)で示される化合物
に比べ、薬理効果は強く、一方、毒性は弱く、循環器官
用薬として有用性の高い化合物である。

（実施例） 以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ ５−イソキノリンスルホン酸１／２硫酸塩150gに塩化チ
オニル１２００ml、ジメチルホルムアミド0.4mlを加
え、３時間加熱還流した。減圧下、塩化チオニル、ジメ
チルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メチレン３００
mlを加え、撹拌後過し、減圧乾燥すると、５−イソキ
ノリンスルホン酸クロリド1/2硫酸塩が１６０ｇ（定量
的）取得できた。

５−イソキノリンスルホン酸クロリド1/2硫酸塩10.00ｇ
に水１００ml、塩化メチレン１００mlを加えて溶解させ
た。この溶液に重炭酸ナトリウムを加え、水層のｐＨを
6.0にした。塩化メチレン層を氷冷下、Ｎ−ｎ・ヘキシ
ルエタノールアミン5.14ｇとトリエチルアミン5.12mlの
塩化メチレン溶液（１００ml）に５分かけて滴下し、室
温下２時間撹拌した。得られた溶液を２回水洗し、塩化
メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（和光純薬製ワコーゲルＣ−２００、溶離
溶媒５容量パーセントメタノール／クロロホルム）で精
製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ヘキシル−
５−イソキノリンスルホンアミド4.74ｇを得た（収率３
９％）。これに、ピリジン７０mlとｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド3.08ｇを加えて、６０℃で４時間加熱後、
減圧下ピリジンを留去し、クロロホルム５０mlとｐＨ２
の塩酸水２０mlを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶液を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（和光純薬製ワコーゲルＣ−２
００，溶離溶媒３ｖ／ｖ％メタノール／クロロホルム）
で精製し、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド2.
34ｇを得た（収率３４％）。

Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエ
チル）−５−イソキノリンスルホンアミド2.34ｇにアン
モニアガス４ｇを含むエタノール４０mlを加え、圧力容
器中で９０℃２日加熱した。減圧下、溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２
００，溶離溶媒３容量パーセントメタノール／クロロホ
ルム）で精製し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘキ
シル−５−イソキノリンスルホンアミド(4)1.34gを得た
（収率８４％）。

ＮＭＲスペクトル（CDCl₃）：δppm ０．６〜１．６（１３Ｈ） ２．７〜３．０（２Ｈ） ３．１〜３．６（４Ｈ） ７．５〜７．９（１Ｈ） ８．１〜８．８（４Ｈ） ９．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：ν_ｍａｘ（cm^-1) 2920,1610,1320,1150,1130 マススペクトル（ｍ／ｅ）：３３５ 同様にして、表１に示す化合物を得た。

実施例２ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド1/2硫酸塩9.20ｇ
に水１００ml、塩化メチレン１００mlを加えて溶解させ
た。この溶液に重炭酸ナトリウムを加え、水層のｐＨを
6.0にした。塩化メチレン層を氷冷下、Ｎ−ヘキシル−
２−ヒドロキシプロピルアミン5.30ｇとトリエチルアミ
ン4.03gの塩化メチレン溶液（１００ml）に５分かけて
滴下し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を２回水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（和光純薬製ワコーゲルＣ−２００，溶離溶媒２容
量パーセントメタノール／クロロホルム）で精製し、Ｎ
−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド9.02ｇを得た（７７％）。

ジメチルスルホキシド4.08mlの塩化メチレン溶液１２ml
を、内温−５０℃以下に冷却したシユウ酸ジクロリド2.
4mlの塩化メチレン溶液（６０ml）に滴下し、Ｎ−（２
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノ
リンスルホンアミド8.34ｇの塩化メチレン溶液２４mlを
２０分かけて滴下後、１５分間−５０〜−６０℃で撹拌
した。その後、トリエチルアミン16.8mlを滴下し、1.5
時間かけて室温にする。水５０mlを加え１Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ５にし、分液後、有機層を食塩水５０mlで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを減圧下留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−２００，溶離溶媒１容量パーセントメ
タノール／クロロホルム）で精製し、Ｎ−アセトニル−
Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド7.17g
を取得した（収率８６％）。

ＩＲスペクトリ：ν_ｍａｘ（cm^-1) 2920,1720,1615,1330,1160,1140,990 Ｎ−アセトニル−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリンスル
ホンアミド5.89ｇの無水メタノール溶液（７５ml）に酢
酸アンモニウム13.03ｇとシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム0.75ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。減圧下、３
０℃でメタノールを留去し、クロロホルム５０mlと１Ｎ
の水酸化ナトリウム液５０mlを加え抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ワコー
ゲルＣ−２００，溶離溶媒５容量パーセントメタノール
／クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−アミノプロピ
ル）−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリンスルホンアミド
(11)2.75ｇを取得した（収率４６％）。

ＮＭＲスペクトル（CDCl₃）：δppm ０．５〜１．６（１６Ｈ） ２．８〜３．４（５Ｈ） ７．５〜７．８（１Ｈ） ８．１〜８．８（４Ｈ） ９．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：ν_ｍａｘ（cm^-1) 2920,1610,1310,1140,1130 マススペクトル（ｍ／ｅ）：３４９ 同様にして、表２に示す化合物を得た。

実施例 ３ 実施例１で得られた５−イソキノリンスルホン酸クロリ
ド1/2硫酸塩5.56ｇを水５０ml、塩化メチレン５０mlを
加えて溶解させた。この溶液に重炭酸ナトリウムを加
え、水層のｐＨを6.0にした。塩化メチレン層を室温
で、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルペンチ
ル）アミン4.17ｇとトリエチルアミン2.07ｇの塩化メチ
レン溶液（５０ml）に５分かけて滴下し、２時間撹拌し
た。得られた溶液を２回水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、塩化メチレンを減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（和光純薬製ワコーゲル−２０
０，溶離溶媒クロロホルム）で精製し、Ｎ−ヘキシル−
Ｎ−（１−ヒドロキシメチルペンチル）−５−イソキノ
リンスルホンアミド3.9ｇを取得した（収率３９％）。

Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルペンチン
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド2.67ｇにピリジ
ン３０mlとｐ−トルエンスルホニルクロリド1.56ｇを加
え、６０℃で１７時間加熱後、ピリジンを減圧下留去し
た。残渣にクロロホルム５０mlとｐＨ３の塩酸水５０ml
を加え抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、クロロホルムを減圧下留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００，溶離溶媒
クロロホルム）で精製し、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシメチルペンチル）−５−イ
ソキノリンスルホンアミド2.37ｇを取得した（収率６４
％）。

Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（１−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチルペンチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
2.37ｇにアンモニアガス４ｇを含むエタノール４０mlを
加え、圧力容器中で１００℃１３時間加熱した。減圧
下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ワコーゲルＣ−２００，溶離溶媒５容量パーセント
メタノール／クロロホルム）で精製し、Ｎ−（１−アミ
ノメチルペンチル）−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリン
スルホンアミド0.70ｇを取得した（収率３５％）。

ＮＭＲスペクトル（CDCl₃）：δppm ０．６〜１．７（２２Ｈ） ３．０〜３．８（５Ｈ） ７．５〜７．８（１Ｈ） ８．０〜８．８（４Ｈ） ９．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：νmax（cm^-1) 2925,1610,1310,1140,1125 マススペクトル（ｍ／ｅ）：３９１ 同様にして、表３に示す化合物を得た。

実施例４ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド1/2硫酸塩10.0gに
水１００ml、塩化メチレン１００mlを加えて溶解させ
た。この溶液に重炭酸ナトリウムを加え、水層のｐＨを
6.0にした。塩化メチレン層を室温で、Ｎ−エチル−エ
タノールアミン9.2ｇの塩化メチレン溶液（１００ml）
に５分かけて滴下し、２時間撹拌した。得られた溶液を
２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチ
レンを減圧下留去し、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド8.65ｇを
取得した（収率７３％）。

Ｎ−エチル−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド5.77gにピリジン１００mlとｐ−
トルエンスルホニルクロリド４ｇを加え、８０℃で２日
間加熱後、減圧下ピリジンを留去した。残渣に塩化メチ
レン１００mlを加え、ｐＨ５の塩酸水１００mlで３回洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（和光純薬製ワコーゲルＣ−２００，溶離溶媒５容
量パーセントメタノール／クロロホルム）で精製し、Ｎ
−エチル−Ｎ−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエ
チル）−５−イソキノリンスルホンアミド3.96gを取得
した（収率４７％）。

Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
エチル）−５−イソキノリンスルホンアミド3.96gにヘ
キシルアミン1.25g、炭酸カリウム1.14ｇとジオキサン
２０mlを加え、加圧容器中で１１０℃３日間加熱後、減
圧下でジオキサンを留去し、塩化メチレン６０mlと水３
０mlを加え抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をシキラゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００，
溶離溶媒５容量パーセントメタノール／クロロホルム）
で精製し、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド(28)2.5gを取得
した（収率７４％）。

ＮＭＲスペクトル（CDCl₃）：δppm ０．６〜１．６（１４Ｈ） ２．２〜２．８（４Ｈ） ３．１〜３．６（４Ｈ） ７．４〜７．７（１Ｈ） ８．０〜８．８（４Ｈ） ９．３（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：ν_ｍａｘ（cm^-1) 2920,1610,1450,1320,1150,1130 マススペクトル（ｍ／ｅ）：３６３ 同様にして、表４に示す化合物を取得した。

実施例５ 実施例２で得られたＮ−アセトニル−Ｎ−ヘキシル−５
−イソキノリンスルホンアミド5.0ｇの無水メタノール
溶液（２５ml）を室温下、エチルアミンの塩酸塩3.28ｇ
と水酸化カリウム２８３mgの無水メタノール（５０ml）
溶液に２０分かけて滴下し、１５分間撹拌した。シアノ
水素化ホウ素ナトリウム３４４mgの無水メタノール（１
０ml）溶液を室温で滴下し、一晩撹拌後、水酸化カリウ
ム1.67ｇを加え、１０分間撹拌し、水を加えてクロロホ
ルム５０mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下クロロホルムを留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（和光純薬製ワコーゲルＣ−２０
０，溶離溶媒クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−エチ
ルアミノプロピル）−Ｎ−ヘキシル−５−イソキノリン
スルホンアミド（３６）2.76ｇを取得した（収率５１
％）。

ＮＭＲスペクトル（CDCl₃)：δppm ０．６〜１．７（１７Ｈ） ２．８〜３．７（７Ｈ） ７．４〜７．７（１Ｈ） ８．０〜８．８（４Ｈ） ９．３（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：νｍａｘ（cm^-1) 2925,1615,1450,1320,1150,1140 マススペクトル（ｍ／ｅ）：３７７ 同様にして、表５に示す化合物を得た。

実施例６ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド１／２硫酸塩10.0
ｇに水１００ml、塩酸メチレン１００mlを加えて溶解さ
せた。この溶液に重炭酸ナトリウムを加え、水層のｐＨ
を6.0にした。塩化メチレン層を室温で、Ｎ−ヘキシル
エタノールアミン10.5ｇの塩化メチレン溶液（５０ml）
に５分かけて滴下し、３時間撹拌した。得られた溶液を
２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチ
レンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（和光純薬製ワコーゲルＣ−２００，溶離溶
媒２容量パーセントメタノール／クロロホルム）で精製
し、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド7.7ｇを取得した（収率
６３％）。

Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド5.0ｇにピリジン８０mlとｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド3.4ｇを加え、８０℃で２日
間加熱後、減圧下ピリジンを留去した。残渣にクロロホ
ルム１００mlを加え、ｐＨ５の塩酸水１００mlで３回洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを
減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００、溶離溶媒クロロホル
ム）で精製し、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシエチル）−５−イソキノリンスルホン
アミド5.47ｇを取得した（収率７５％）。

Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド5.47ｇに
ピペリジン2.85ｇとエタノール３０mlを加え、加圧容器
中で８０℃３時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、クロ
ロホルム１００mlと水１００mlを加え抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲ
ルＣ−２００，溶離溶媒３容量パーセントメタノール／
クロロホルム）で精製し、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２−ピ
ペリジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（４５）3.6ｇを取得した（収率８０％） ＮＭＲスペクトル（CDCl₃）：δppm ０．６〜１．６（１７Ｈ） １．８〜２．８（６Ｈ） ３．１〜３．６（４Ｈ） ７．５〜７．８（１Ｈ） ８．２〜８．９（４Ｈ） ９．３（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：νｍａｘ（cm^-1) 2920,1620,1330,1160,1130 マススペクトル（ｍ／ｅ）：４０３ 同様にして、表６に示す化合物を得た。

実施例７ 実施例１で得られたＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘ
キシル−５−イソキノリンスルホンアミド（４）1.34ｇ
に水１００mlを入れ、塩酸でｐＨ５に調節して、乾結乾
燥し、５：９５のエタノール，アセトン混合液で再結晶
し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘキシル−５−イ
ソキノリンスルホンアミドの１塩酸塩0.7ｇを取得した
（収率５２％）。

ＮＭＲスペクトル（CD₃₀OD）：δppm ０．７〜１．８（１１Ｈ） ３．０〜３．８（６Ｈ） ８．１〜８．４（１Ｈ） ８．８〜９．３（４Ｈ） １０．１（１Ｈ，ｓ） ＩＲスペクトル：νｍａｘ（cm^-1) 2900,1600,1350,1160,1140 元素分析値（％） 実測値 C 54.70、H 6.95、N 11.10、Cl 9.20 論理値 C 54.90、H 7.05、N 11.30、Cl 9.53 同様にして、表７に示す化合物の塩酸塩を得た。

試験例 １ 腸間膜動脈に対する弛緩作用 家兎（日本在来種，体重３kg）を放血致死後、開腹し、
上腸間膜動脈を摘出する。血管を常法にしたがい２mm×
２５mmにら旋状に切り、９５％O₂：５％CO₂の混合ガス
を通してクレブス・ヘンスライト栄養液を満たした２０
mlオーガンバスに吊す。血管の一方を等尺性トランスデ
ユーサーに接続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収
縮および弛緩反応がトランスデューサー（日本光電，Ｆ
ＤビツクアツプＴＢ−９１２Ｔ）にかかる荷重として記
録される。１５〜２０mmol KCl水溶液でKClの最大収縮
のぼの１／２量の収縮条件下に、本発明化合物の塩酸塩
を加え、その弛緩作用を観察した。その完全弛緩を１０
０％とし、５０％弛緩させる濃度（ED₅₀値）を表８に示
した。

実施例２ イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流流量に対する作用 本分中に述べた方法にしたがつて実験を行なつた。結果
を表９に示す。

試験例３ ＩＣＲ♂マウスに静脈内投与し、急性毒性値を求めた。
結果を表１０に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＢ 9360−4Ｃ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(I) （式中、Ａは炭素に結合する水素が炭素数１ないし８個
   のアルキル基で置換してもよい炭素数２ないし６個のア
   ルキレン基、Ｒ¹は炭素数１ないし１０個の直鎖もしく
   は枝分れを有するアルキル基であるか、またはベンジル
   基、Ｒ²，Ｒ³は水素原子、炭素数１ないし６個の直鎖も
   しくは枝分れのアルキル基、アリール基、アラルキル基
   であるか、またはＲ²，Ｒ³は直接もしくは酸素原子を介
   して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成す
   る基を表わす。） で示されるイソキノリンスルホンアミド誘導体およびそ
   の酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒ²，Ｒ³がともに水素原子である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａが炭素数２ないし４個のアルキレン基、
   もしくは１個の水素原子が炭素数１ないし４個のアルキ
   ル基で置換された炭素数２ないし４個のアルキレン基で
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹が炭素数１ないし６個の直鎖もしくは
   枝分れを有するアルキル基であるか、またはベンジル基
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａがエチレン基または１個の水素原子が炭
   素数１ないし４個のアルキル基で置換されたエチレン基
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹が炭素数１ないし６個の直鎖のアルキ
   ル基である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
7. 【請求項７】Ａがエチレン基である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が炭素数１ないし６
   個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基、アリール
   基、アラルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
9. 【請求項９】Ａが炭素数２ないし４個のアルキレン基、
   もしくは１個の水素原子が炭素数１ないし４個のアルキ
   ル基で置換された炭素数２ないし４個のアルキレン基で
   ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹が炭素数１ないし６個の直鎖もしく
    は枝分れを有するアルキル基である特許請求の範囲第９
    項記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ａがエチレン基である特許請求の範囲第
    １０項記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ²，Ｒ³がともに炭素数１ないし６個の
    直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基、アリール基、
    アラルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】Ａがエチレン基または１個の水素が炭素
    数１ないし４個のアルキル基で置換されたエチレン基で
    ある特許請求の範囲第１２項記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ¹が炭素数１ないし６個の直鎖もしく
    は枝分れを有するアルキル基である特許請求の範囲第１
    ３項記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ²，Ｒ³が直接もしくは酸素原子を介し
    て結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
    基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ａがエチレン基または１個の水素が炭素
    数１ないし４個のアルキル基で置換されたエチレン基で
    ある特許請求の範囲第１５項記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ¹が炭素数１ないし６個の直鎖もしく
    は枝分れを有するアルキル基である特許請求の範囲第１
    ６項記載の化合物。