JPH069565A - イソキノリンスルホン酸アミド化合物 - Google Patents

イソキノリンスルホン酸アミド化合物

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JPH069565A
JPH069565A JP5098309A JP9830993A JPH069565A JP H069565 A JPH069565 A JP H069565A JP 5098309 A JP5098309 A JP 5098309A JP 9830993 A JP9830993 A JP 9830993A JP H069565 A JPH069565 A JP H069565A
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JP
Japan
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formula
compound
isoquinolinesulfonyl
reaction
amidino
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Withdrawn
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JP5098309A
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Inventor
Hiroyoshi Hidaka
弘義 日高
Takanori Sone
孝範 曽根
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 循環器疾患の治療薬として有用なアミジン誘
導体を合成するのに必要であって、かつ、重要な中間体
を提供する。 【構成】 下記一般式 【化１】 〔式中、Ａはｍ個（ｍは０ないし４の整数）の水素原子
が炭素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン
基、Ｂはｎ個（ｎは０ないし４の整数）の水素原子が炭
素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン基ま
たはトリメチレン基を表わす。〕で示されるイソキノリ
ンスルホン酸アミド化合物およびその酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、循環器疾患の治療薬と
して有用な下記一般式（１）
【化２】 〔式中、Ａはｍ個（ｍは０ないし４の整数）の水素原子
が炭素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン
基、Ｂはｎ個（ｎは０ないし４の整数）の水素原子が炭
素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン基ま
たはトリメチレン基、Ｒ1 ，Ｒ2 は水素原子または炭素
数１ないし６のアルキル基であるか、または互いに直接
結合して炭素数２ないし４のポリメチレン基を表わ
す。〕で示されるアミジン誘導体およびその酸付加塩を
提供する下記一般式
【化３】 （式中、Ａ，Ｂは前記と同様の意味を表わす。）で示さ
れるイソキノリンスルホン酸アミド化合物およびその酸
付加塩に関するものである。前記一般式（１）におい
て、Ａ，Ｂの水素原子を置換しているアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙
げられる。Ｒ1 ，Ｒ2 としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ1 ，Ｒ2
が互いに直接結合した場合として、エチレン基、トリメ
チレン基等が挙げられる。循環器疾患の治療薬として有
用な、一般式（１）で示され具体的化合物としては、例
えば、次の化合物を挙げることができる。 （１）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン （２）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）−２−メチルピペラジン （３）４−アミジノ−２，２−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （４）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （５）４−アミジノ−２−エチル−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （６）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン （７）４−アミジノ−２，３−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （８）４−（Ｎ1 ，Ｎ2 −ジメチルアミジノ）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−（Ｎ
1 −メチルアミジノ）ピペラジン （１０）４−（Ｎ1 −エチルアミジノ）−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （１１）４−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−
〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）〕
ピペラジン （１３）４−（Ｎ1 ，Ｎ2 −ジメチルアミジノ）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン （１４）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）−３−メチルピペラジン （１５）４−アミジノ−３，３−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン （１６）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン また、本発明における前記一般式（１）で示されるアミ
ジン誘導体の酸付加塩としては、この塩は薬学上許容さ
れる非毒性の塩であって、酸としては、例えば、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ
る。
【０００２】
【従来の技術】これまで、本発明のイソキノリンスルホ
ン酸アミド化合物に類似の化合物を製造する合成方法は
知られている（例えば、特公昭６３−４８８６９号公
報）。しかしながら、本発明のイソキノリンスルホン酸
アミド化合物を具体的に製造する方法は知られていな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、循環器疾患
の治療薬として有用な一般式（１）で示されるアミジン
誘導体を合成するのに必要であって、かつ、重要な中間
体を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のイソキノリンス
ルホン酸アミド化合物は、一般式（１）で示されるアミ
ジン誘導体を合成する中間体であるが、一般式（１）で
示されるアミジン誘導体は、例えば、次式にしたがって
合成することができる。
【０００５】
【化４】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同様の意味を表わ
す。） 式（３）で示す化合物は、下記化５式にしたがって容易
に合成することができる。
【０００６】
【化５】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同一の意味を表わ
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ3 はアルキル基を
表わす。）
【０００７】式（５）で示す化合物としては、例えば、
Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｏ−メチルイソ尿素、Ｓ−エ
チルイソチオ尿素、Ｏ−エチルイソ尿素、Ｎ，Ｎ′，Ｓ
−トリメチルイソチオ尿素、Ｎ，Ｎ′，Ｏ−トリメチル
イソ尿素、Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオ尿素、Ｎ，Ｏ−ジ
メチルイソ尿素、Ｎ−エチル−Ｓ−メチルイソチオ尿
素、Ｎ−エチル−Ｏ−メチルイソ尿素、２−メチルチオ
−２−イミダゾリン、２−メトキシ−２−イミダゾリ
ン、２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピ
リミジン等のヨー化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げることができ
る。
【０００８】式（４）で示す化合物としては、例えば、
ピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，３−ジ
メチルピペラジン、２−メチルピペラジン、２−エチル
ピペラジン、ホモピペラジン、２−ブチルピペラジン、
２，２−ジメチルピペラジン、２−メチルホモピペラジ
ン、５−メチルホモピペラジン、６−エチルホモピペラ
ジン等を挙げることができる。
【０００９】式（４）の化合物と式（５）の化合物の反
応における溶剤としては、メタノール、エタノールなど
のアルコール類単独もしくはこれらと水の混合物、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類と水の混合
物が好ましい。アルコール類、エーテル類と水の混合率
は、水の含有率（体積比）が３０〜１００％が特に好ま
しい。式（５）の化合物に対する式（４）の化合物の使
用量は１〜１０倍モル量が好ましく、３〜６倍モル量が
特に好ましい。式（４）の化合物と式（５）の化合物の
反応における反応温度は２０〜１００℃が好ましい。反
応時間は０．５〜２４時間が好ましく、特に１〜４時間
が好ましい。
【００１０】式（４）の化合物と式（５）の化合物の反
応によって得られる式（３）で示す化合物としては、例
えば、１−アミジノピペラジン、１−アミジノホモピペ
ラジン、１−アミジノ−３−メチルピペラジン、１−ア
ミジノ−２，５−ジメチルピペラジン、１−アミジノ−
２，２−ジメチルピペラジン、１−アミジノ−２，３−
ジメチルピペラジン、１−アミジノ−３，５−ジメチル
ピペラジン、１−アミジノ−３−メチルホモピペラジ
ン、１−アミジノ−３−エチルピペラジン、１−
（Ｎ1 ，Ｎ2 −ジメチルアミジノ）ピペラジン、１−
（Ｎ1 −メチルアミジノ）ピペラジン、１−（Ｎ1 −エ
チルアミジノ）ピペラジン、１−（Ｎ1 ，Ｎ2 −ジメチ
ルアミジノ）ホモピペラジン、１−（２−イミダゾリン
−２−イル）ピペラジン、１−〔２−（３，４，５，６
−テトラヒドロピリミジン）〕ピペラジン等を挙げるこ
とができる。
【００１１】式（２）の化合物と式（３）の化合物より
式（１）の化合物を得る反応においては、酸受容体を用
いてもよい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリエチレンジアミン等が挙げられる。酸受
容体を用いる場合、その使用量は、式（２）の化合物に
対し１〜１０倍モル量が好ましく、特に１〜２倍モル量
が好ましい。式（２）の化合物と式（３）の化合物の反
応において、式（２）の化合物に対する式（３）の化合
物の使用量は、酸受容体を用いる場合は１〜５倍モル量
が好ましく、特に１〜３倍モル量が好ましい。反応に酸
受容体を用いない場合は２〜１０倍モル量が好ましく、
２〜５倍モル量が特に好ましい。
【００１２】式（２）の化合物と式（３）の化合物の反
応における反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等、およびこれらと水の混合したものが用いられる。式
（２）の化合物と式（３）の化合物の反応の反応温度
は、通常−３０℃〜１２０℃が好ましいが、０℃〜８０
℃が特に好ましい。また、反応時間は０．５〜４８時間
が好ましく、１〜４時間が特に好ましい。
【００１３】本発明における有用化合物である一般式
（１）で示されるアミジン誘導体を提供する中間体が、
下記方法によって簡便に得られ、かつ、この中間体が一
般式（１）で示されるアミジン誘導体を安定的に提供し
得るものであることを見い出した。
【００１４】本発明で提供されるイソキノリンスルホン
酸アミド化合物は、下記化６式によって合成することが
できる。
【００１５】
【化６】 また、この中間体は、下記化７によって有用な一般式
（１）で示される目的物を提供できる。
【００１６】
【化７】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前記とすべて
同一の意味を表わす。） 本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、下
記一般式（式中、Ａ，Ｂは前記と同一の意味を表わ
す。）
【００１７】
【化８】 で示されるイソキノリンスルホン酸アミド化合物および
その酸付加塩である。
【００１８】上記反応式における式（４）および（５）
で示す化合物は、前記の合成方法のとき使用する化合物
とまったく同一のものが用いられる。しかし、式（４）
の化合物として非対称の化合物を用いた場合、得られる
化合物は、前述の方法によって生成する化合物とは異な
った構造を有している。例えば、下記化９式で表わされ
るように、
【００１９】
【化９】 式（４）の化合物として２，２−ジメチルピペラジン、
式（５）の化合物としてＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩
を用いた場合、前述の方法では４−アミジノ−２，２−
ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラ
ジンを与えるのに対し、この方法では４−アミジノ−
３，３−ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジンが得られる。下記一般式
【００２０】
【化１０】 で示されるイソキノリンスルホン酸アミド化合物として
は、その原料の１つである一般式（４）、例えば、ピペ
ラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，３−ジメチ
ルピペラジン、２−メチルピペラジン、２−エチルピペ
ラジン、ホモピペラジン、２−ブチルピペラジン、２，
２−ジメチルピペラジン、２−メチルホモピペラジン、
５−メチルホモピペラジン、６−エチルホモピペラジン
等が一般式（２）と縮合した化合物として挙げられる。
具体的には、１−（５−イソキノリンスルホニル）−３
−ブチルピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）−３−メチルホモピペラジン、１−（５−イソキノ
リンスルホニル）−５−メチルホモピペラジン、１−
（５−イソキノリンスルホニル）−６−エチルホモピペ
ラジンが挙げられる。
【００２１】次いで、本発明の中間体を得るに当たっ
て、式（２）の化合物と式（４）の化合物の反応に関し
て酸受容体が存在してもよい。酸受容体としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート
のようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンのよう
な有機第３級アミン類が挙げられる。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルカノール類、ジク
ロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。
【００２２】式（２）の化合物と式（４）の化合物の反
応において、式（２）の化合物に対する式（４）の化合
物の使用量は、反応に酸受容体を用いる場合、１〜１０
倍モルの範囲が好ましく、さらに好ましくは１〜３倍モ
ルであり、反応に酸受容体を用いない場合は、２〜２０
倍モルが好ましく、２〜１０倍モルの範囲が特に好まし
い。酸受容体を用いる場合、酸受容体の使用量は、式
（２）で示されるスルホン酸クロリドに対し１〜１０倍
モル量が好ましく、１〜６倍モル量が特に好ましい。式
（２）の化合物と式（４）の化合物の反応において、そ
の反応温度は通常−３０℃〜１５０℃で、０℃〜１２０
℃が好ましく、０℃〜８０℃の範囲が特に好ましい。ま
た、反応時間は０．５〜７２時間が好ましく、１〜５時
間が特に好ましい。
【００２３】さらに、本発明の中間体を用いて有用な最
終目的物を提供するための式（５）の化合物と式（６）
の化合物の反応は、酸受容体を用いるのが好ましい。酸
受容体としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミン類が挙
げられる。
【００２４】式（５）の化合物と式（６）の化合物の反
応において、溶剤としては、例えば、水、メタノール、
エタノールのようなアルカノール類単独、もしくはこれ
らと水の混合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類と水の混合物が好ましい。アルカノール類お
よびエーテル類と水の混合率は、水の含有率（体積比）
が２０〜１００％が好ましい。式（５）の化合物と式
（６）の化合物の反応において使用する酸受容体の量
は、式（５）の化合物に対し１〜１０倍モル量が好まし
く、１ないし４倍モル量が特に好ましい。式（５）の化
合物に対する式（６）の化合物の使用量は１〜１０倍モ
ル量が好ましく、２〜４倍モル量が特に好ましい。式
（５）の化合物と式（６）の化合物より式（１）の化合
物を得る反応において、その反応温度は２０℃〜１５０
℃が好ましく、５０℃〜１２０℃が特に好ましい。ま
た、反応時間は２〜６時間が好ましい。
【００２５】本発明で提供される中間体は、一般式
（１）で示されるアミジン誘導体およびその薬学的に許
容される酸付加塩を提供し得るもので、本発明者らの研
究によれば、一般式（１）で示されるアミジン誘導体
は、持続性のある強力な平滑筋弛緩作用、強力な血流増
加作用を有し、例えば、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭
心症治療薬、脳心血管系の血栓症、高血圧症の予防およ
び治療薬として有用な物質である。
【００２６】本発明のアミジン誘導体の平滑筋に対する
作用は、家兎の上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡
張作用はイヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量
の増加により確認された。平滑筋弛緩作用は家兎より摘
出した上腸間膜動脈を螺旋状として吊し、塩化カリウム
で収縮させ、これに本発明化合物を加えると弛緩される
ことによって証明された。
【００２７】例えば、４−アミジノ−１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジンを上記の収縮させた動脈
に加えた場合、その完全弛緩を１００％として、５０％
を弛緩させる濃度（ＥＤ50）は０．５μＭを示した。大
腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬、体重８〜
１５ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム３５ｍｇ／
ｋｇの静脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎骨動
脈には非観血的ブローブ（日本光電製）を装着し、電磁
血流計（日本光電ＭＦ−２７）にて血流量の測定を行っ
た。この条件下で大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレン
チューブを介して本発明化合物、例えば、４−アミジノ
−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジンを１
ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した場合、大腿動脈血流量は４０
％、椎骨動脈血流量は１０５％増加し、その持続時間は
３０分以上であった。また、その他の本発明化合物につ
いても、同様の実験を行った結果、著名な血流量の増加
が観察された。この際、著名な毒性は全く観られなかっ
た。
【００２８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 （実施例１）２−ブチルピペラジン（１２．５ｇ）のク
ロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、５−イソキノリンスル
ホニルクロリド（５．０ｇ）のクロロホルム溶液（４０
ｍｌ）を氷冷下、１０分で滴下した。氷冷下、さらに１
時間攪拌反応させた後、反応液を２規定塩酸水溶液で抽
出した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
０とし、クロロホルム（８０ｍｌ）で抽出した。クロロ
ホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ
−２００）１５０ｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロ
ホルム（体積比）を用いるカラムクロマトグラフィーに
よって分離し、１−（５−イソキノリンスルホニル）−
３−ブチルピペラジン（６．５９ｇ，９０％）を得た。 元素分析値（ ）内理論値 Ｃ ６１．２２％（６１．２４％），Ｈ ６．９８％
（６．９５％），Ｎ １２．８０％（１２．６０％），
Ｓ ９．７２％（９．６２％）
【００２９】（実施例２）ホモピペラジン（８．８ｇ）
のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、５−イソキノリン
スルホニルクロリド（５．０ｇ）のクロロホルム溶液
（４０ｍｌ）を氷冷下、１０分で滴下した。氷冷下、さ
らに１時間攪拌反応させた後、反応液を２規定塩酸水溶
液で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｍｌ）で抽出した。
クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（ワコー
ゲルＣ−２００）１５０ｇ、展開溶剤５％メタノール／
クロロホルム（体積比）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーによって分離し、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン（６．０１ｇ，８９％）を得た。 元素分析値（ ）内理論値 Ｃ ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ ５．９２％
（５．８８％），Ｎ １４．２９％（１４．４２％），
Ｓ １０．８３％（１１．００％）
【００３０】（実施例３）２−メチルホモピペラジン
（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、５
−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｇ）のクロ
ロホルム溶液（４０ｍｌ）を氷冷下、１０分で滴下し
た。氷冷下、さらに１時間攪拌反応させた後、反応液を
２規定塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｍ
ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｇ、展開溶剤
５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによって分離し、１−（５−イソ
キノリンスルホニル）−３−メチルホモピペラジン
（６．３７ｇ，９５％）を得た。 元素分析値（ ）内理論値 Ｃ ５８．９１％（５８．９９％），Ｈ ６．３７％
（６．２７％），Ｎ １３．４９％（１３．７６％），
Ｓ １０．７１％（１０．５０％）
【００３１】（実施例４）５−メチルホモピペラジン
（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、５
−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｇ）のクロ
ロホルム溶液（４０ｍｌ）を氷冷下、１０分で滴下し
た。氷冷下、さらに１時間攪拌反応させた後、反応液を
２規定塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｍ
ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｇ、展開溶剤
５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによって分離し、１−（５−イソ
キノリンスルホニル）−５−メチルホモピペラジン
（６．１０ｇ，９１％）を得た。 元素分析値（ ）内理論値 Ｃ ５８．８９％（５８．９９％），Ｈ ６．３８％
（６．２７％），Ｎ １３．５９％（１３．７６％），
Ｓ １０．７５％（１０．５０％）
【００３２】（実施例５）６−エチルホモピペラジン
（１１．２６ｇ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、
５−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｇ）のク
ロロホルム溶液（４０ｍｌ）を氷冷下、１０分で滴下し
た。氷冷下、さらに１時間攪拌反応させた後、反応液を
２規定塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｍ
ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｇ、展開溶剤
５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによって分離し、１−（５−イソ
キノリンスルホニル）−６−エチルホモピペラジン
（６．３８ｇ，９１％）を得た。 元素分析値（ ）内理論値 Ｃ ５９．９９％（６０．１６％），Ｈ ６．７８％
（６．６３％），Ｎ １３．０９％（１３．１５％），
Ｓ １０．２１％（１０．０４％）
【００３３】（参考例１）１−（５−イソキノリンスル
ホニル）−３−メチルピペラジン（５ｇ）、Ｓ−メチル
イソチオ尿素硫酸塩（７．１７ｇ）、水酸化ナトリウム
（３．５ｇ）に、エタノール（３０ｍｌ）、水（５ｍ
ｌ）を加え、２時間加熱還流した。得られた溶液を室温
まで冷却し、結晶をろ過し、水およびエタノールで洗浄
した。得られた結晶を２規定塩酸水５０ｍｌに溶解し、
４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２にし、
析出した結晶をろ取し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄
して、４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）−２−メチルピペラジン（１４）（３．２０ｇ，５
６％）を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ ３３３、３１６、２９１、２
２１ ＩＲスペクトル ν（ｃｍ-1） ３３２０、１６８０、
１５９０、１１８０ ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ，ＤＣｌ（δ＝ｐｐｍ）
１．３（３Ｈ）、２．５〜３．６（７Ｈ）、７．８〜
８．３（１Ｈ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（１
Ｈ） 同様にして４−アミジノ−３，３−ジメチル−１−（５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（１５）、４−
アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン（１６）を得た。反応式を化１１に、
また、それぞれの反応条件および分析結果を表１に示
す。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【表１】
【００３６】（参考例２） １−アミジノピペラジン塩酸塩の化合物の合成例 ピペラジン１５．６ｇの水溶液１００ｃｃにＯ−メチル
イソ尿素塩酸塩５ｇを加え、攪拌混合しながら８０℃で
２時間反応させた。反応後、得られた溶液を室温減圧下
乾固した。得られた結晶にエタノール４０ｍｌを加え、
過剰のピペラジンを溶解し、結晶をろ過し、４０ｍｌの
エタノールで３回洗浄した。得られた結晶を水−エタノ
ール（１：２）から再結晶すると、１−アミジノピペラ
ジン塩酸塩（Ａ−１）の白色結晶が６．７０ｇ（収率９
０％）得られた。同様にして１−アミジノ−３−メチル
ピペラジン塩酸塩（Ａ−２）、１−アミジノ−３，３−
ジメチルピペラジン硫酸塩（Ａ−３）、１−アミジノ−
２，５−ジメチルピペラジン硫酸塩（Ａ−４）、１−ア
ミジノ−３−エチルピペラジン硫酸塩（Ａ−５）、１−
アミジノホモピペラジン硫酸塩（Ａ−６）、１−アミジ
ノ−２，３−ジメチルピペラジン硫酸塩（Ａ−７）、１
−（Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩
（Ａ−８）、１−（Ｎ−メチルアミジノ）ピペラジン硫
酸塩（Ａ−９）、１−（Ｎ−エチルアミジノ）ピペラジ
ン硫酸塩（Ａ−１０）、１−（２−イミダゾリン−２−
イル）ピペラジン臭化水素酸塩（Ａ−１１）、１−〔２
−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）〕ピペ
ラジンヨー化水素酸塩（Ａ−１２）、１−（Ｎ，Ｎ′−
ジメチルアミジノ）ホモピペラジン硫酸塩（Ａ−１３）
を得た。反応式を化１２に、また、反応条件結果を表
２、表３および化１３の化合物の元素分析結果を表４に
示す。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】
【化１３】
【００４１】
【表４】
【００４２】（参考例３）１−アミジノピペラジン塩酸
塩（５ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）に、５−イソキノリン
スルホニルクロリド（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（２０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
を、氷冷下攪拌しながら、１５分かけて滴下した。水酸
化ナトリウム水溶液は溶液のｐＨが８．０〜８．５を保
つように、滴下速度を調節した。滴下終了後、さらに１
時間氷冷下攪拌し反応させた。得られた溶液に２規定塩
酸を加え、ｐＨを１にし、析出した結晶をろ過した。ろ
液に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１３
にし、析出してくる結晶をろ取した。得られた結晶を２
規定塩酸水溶液５０ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨを１３にし、析出してくる結晶
をろ取した。得られた結晶を水（３０ｃｃ）、メタノー
ル（３０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、エーテル
（３０ｍｌ）で洗浄し、４−アミジノ−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（１）（６．３６ｇ，
８５％）を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ ３１９、３０２、２８７、２
２１ ＩＲスペクトル ν（ｃｍ-1） ３３２０、１６７５、
１５９０、１１７０ ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ，ＤＣｌ（δ＝ｐｐｍ）
２．６〜３．７（８Ｈ）、７．７〜８．３（１Ｈ）、
８．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（１Ｈ） 同様にして４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）−２−メチルピペラジン（２）を得た。収率８
３％。 マススペクトル ｍ／ｅ ３３３、３１６、２９１、２
２１ ＩＲスペクトル ν（ｃｍ-1） ３３３０、１６７０、
１５９０、１１７０ ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ，ＤＣｌ（δ＝ｐｐｍ）
１．３（３Ｈ）、２．４〜３．６（７Ｈ）、７．８〜
８．２（１Ｈ）、８．３〜８．９（４Ｈ）、９．８（１
Ｈ）
【００４３】（参考例４）１−アミジノ−２，５−ジメ
チルピペラジン硫酸塩（４ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）に
氷冷下５−イソキノリンスルホニルクロリド（１．７８
ｇ）のエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下した。溶液を氷冷
下、さらに２時間攪拌反応させた。得られた溶液を参考
例３と同様に処理し、４−アミジノ−２，５−ジメチル
−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（４）を得た。（２．０４ｇ，７５％） マススペクトル ｍ／ｅ ３４７、３３０、３０５、２
２１ ＩＲスペクトル ν（ｃｍ-1） ３３３０、１６８０、
１５９０、１１７０ ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ，ＤＣｌ（δ＝ｐｐｍ）
０．８〜１．４（６Ｈ）、２．５〜４．２（６Ｈ）、
７．８〜８．３（１Ｈ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、
９．８（１Ｈ）
【００４４】（参考例５）５−イソキノリンスルホニル
クロリド（２．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２
０ｍｌ）に、１−アミジノホモピペラジン硫酸塩（Ａ−
６）（４ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）および炭酸カリウム
（０．６３ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を氷冷下、５分で
滴下した。溶液を室温下、さらに１時間攪拌反応させ
た。得られた溶液を参考例４と同様に処理し、４−アミ
ジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラ
ジン（６）（３．４１ｇ，７９％）を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ ３３３、３１６、２９１、２
２１ ＩＲスペクトル ν（ｃｍ-1） ３３３０、１６７５、
１５９０、１１７０ ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ，ＤＣｌ（δ＝ｐｐｍ）
１．５〜１．９（２Ｈ）、２．６〜３．７（８Ｈ）、
７．５〜８．３（１Ｈ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、
９．８（１Ｈ） 反応式を化１４に、また、（３）（７）（５）（８）
（９）（１０）（１３）（１２）（１１）の反応条件お
よび分析結果を表５に示す。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
【表５】
【００４７】（参考例６）４−アミジノ−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン２ｇをメタノール
（１０ｍｌ）に懸濁させ、水（１０ｍｌ）および１Ｎ塩
酸水溶液６．５７ｍｌを加え、４０℃に加温し溶解させ
る。溶液を減圧下乾固し、水：メタノール（容積比２：
１）で再結晶し、４−アミジノ−１−（５−イソキノリ
ンスルホニル）ピペラジンモノ塩酸塩（１．９８ｇ，８
９％）を得た。 元素分析値 （ ）内理論値 Ｃ ４７．３０％（４７．２６％），Ｈ ５．００％
（５．０９９％），Ｎ １９．５３％（１９．６８
％），Ｓ ９．１８％（９．０１０％），Ｃｌ １０．
０１％（９．９６３％） 同様にして表６に示す各化合物のモノ塩酸塩を得た。反
応式を化１５に示す。
【００４８】
【化１５】
【００４９】
【表６】
【００５０】（実験例１）家兎（日本在来種、体重３ｋ
ｇ）を放血致死後、開腹し、上腸間動膜脈を摘出する。
血管を常法にしたがい、２ｍｍ×２５ｍｍに螺旋状に切
り、９５％Ｏ2 ：５％ＣＯ2 の混合ガスを通したクレブ
ス・ヘンスライト栄養液を満たした２０ｍｌオーガンバ
スに吊す。血管の一方を等尺性トランスデューサーに接
続し、１．５ｇの荷重をかけると、血管の収縮および弛
緩反応がトランスデューサー（日本光電、ＦＤピックア
ップＴＢ−９１２Ｔ）にかかる荷重として記録される。
１５〜２０ｍｍｏｌＫＣｌ水溶液でＫＣｌの最大収縮の
ほぼ１／２量の収縮条件下に、本発明化合物の塩酸塩を
加え、その弛緩作用を観察した。その完全弛緩を１００
％とし、５０％弛緩させる濃度（ＥＤ50値）を表７に示
した。
【００５１】
【表７】
【００５２】（試験例２） イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対する作用。
イヌ（雄犬、体重８〜１５ｋｇ）をペントバルベタール
ナトリウム３５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により麻酔し、
大腿動脈および椎骨動脈には非観血的ブローブ（日本光
電製）を装着し、電磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）に
て血流量の測定を行った。この条件下、下記の化合物の
塩酸塩を、大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチュー
ブを介して静脈内投与した結果を表８に示した。
【００５３】
【表８】
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、循環器疾患の治療薬と
して有用なアミジン誘導体を合成するのに必要であっ
て、かつ、重要な中間体であるイソキノリンスルホン酸
アミド化合物を簡便に、しかも、安定的に提供すること
ができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳ ＡＢＵ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 〔式中、Ａはｍ個（ｍは０ないし４の整数）の水素原子
    が炭素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン
    基、Ｂはｎ個（ｎは０ないし４の整数）の水素原子が炭
    素数１ないし６のアルキル基で置換されたエチレン基ま
    たはトリメチレン基を表わす。〕で示されるイソキノリ
    ンスルホン酸アミド化合物およびその酸付加塩。
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