JPH06285151A

JPH06285151A - 非晶質リン酸カルシウムをコートした医療用具

Info

Publication number: JPH06285151A
Application number: JP5075872A
Authority: JP
Inventors: Masaki Ogawa; 雅樹小川
Original assignee: NIPPON SHERWOOD KK
Current assignee: NIPPON SHERWOOD KK
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1993-04-01
Publication date: 1994-10-11

Abstract

(57)【要約】【目的】非晶質リン酸カルシウムを純度よくコーティ
ングした医療用具を提供する。【構成】有機高分子を主成分とする基材に非晶質リン
酸カルシウムを６０重量％以上含有するコーティング層
でコートされた医療用具。このコーティングの厚さが
０．１〜２００μｍである。そして、少なくとも生体組
織と接触する部分が非晶質リン酸カルシウムでコートさ
れている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生体適合性に優れる非晶
質のリン酸カルシウムをコーティングする事によって、
特に血液と接触する機会が多い医療用具に対して優れた
生体適合性以外に抗血栓性も付与した医療用具を提供す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】リン酸カルシウム、その中でも水酸アパ
タイトが優れた生体活性を有する事は、最近、医学関連
の学会等で多く紹介され、医療に携わる研究者、および
医療用具を供給する者の常識とまでなっている。従っ
て、水酸アパタイトの製法、応用に関する報告は数多く
あり、代表的なものを列挙すると次のようなものがあ
る。生体インプラント材料に関するものでは、特開平３
−１８６２７２号公報ではアルミナ、ジルコニア等のセ
ラミック材料、純チタン、チタン合金に水酸アパタイト
等のリン酸カルシウム系材料をコーティングし、骨にイ
ンプラントする部材が開示されている。また、特公平２
−１３５８０号公報では、水酸アパタイト焼結体からな
る生体用端子を生体内情報を外部に取り出す際の体内と
体外を結ぶ部分に使用する技術が開示されている。実公
平３−１９８８４号公報では、生物の骨から作製した水
酸アパタイトの生体用端子に関する技術も開示されてい
る。特開平３−３２６７６号公報では、水酸アパタイト
の強度が低く実用化の妨げになっている点を改良すべ
く、ジルコニアあるいは、アルミナと水酸アパタイトと
の複合体に関する技術が開示されている。

【０００３】また、水酸アパタイトの製法に関しても特
公平２−１３５８０号公報では、焼結法が開示されてお
り、金属インプラントへのプラズマスプレー法に関して
は、特公昭５８−５０７３７号公報に、セラミック芯材
へのプラズマ溶射法に関しては特公昭５９−４６９１１
号公報、特開昭６２−３４５５９号公報、特開昭６２−
５７５４８号公報、特開昭６３−４６１６５号公報等に
開示がある。さらに有機高分子に対して水酸アパタイト
等を溶射する技術が特開平１−２９１８５９号公報に開
示がある。スパッタリング法に関しては、特開昭５８−
１０９０４９号公報に開示があり、フレーム溶射法に関
しては、日本セラミックス協会１９８８第一回秋期シン
ポジウム講演予稿集Ｐ．Ｐ４０１〜４０２に開示があ
る。ガラスフリットによる焼付け法に関しては、第９回
バイオマテリアル学会大会予稿集（１９８７，Ｐ６）に
開示がある。さらに電気泳動法に関しては、日本セラミ
ックス協会１９８８Ｐ．Ｐ４１７〜４１８に開示があ
る。そして、イオンの種類、濃度を人の血漿と同じ組成
にした人工体液から水酸アパタイトを析出させる方法に
関しては、特公昭６２−１０９３９号公報、特公平１−
５４２９０号公報、特開平２−２５５５１５号公報、特
開平３−９７４６６号公報、特開平４−１４４５６６号
公報に開示がある。また、カルシウムイオンとリン酸イ
オンを水溶液中で反応させて、生成した水酸アパタイト
をコーティングする方法が特開平４−２２４７４７号公
報に開示されている。

【０００４】非晶質のリン酸カルシウムのコーティング
に関する報告は、数は少ないが、たとえば、特開平５−
５７０１１号公報には、金属、あるいは、セラミック製
の心材にリン酸カルシウム系の化合物をコートし、それ
を水熱反応で水酸アパタイトに変化させ、更にその層の
上にリン酸三カルシウムまたは非晶質リン酸カルシウム
のコートを施したインプラント材の開示がある。しかし
ながら、この公報に記述のある非晶質リン酸カルシウム
のコーティング方法（溶射法、スパッタリング法）で
は、直接有機高分子の上に安定的なコーティング膜を生
成させることはできない。しかも生成した非晶質リン酸
カルシウムの組成比が一定せず、生体内に埋植した場
合、リン酸イオン、カルシウムイオンが溶出し易く、長
期に渡ってコーティング膜をインプラント材表面に確保
することができないばかりでなく、患者によっては、危
険な場合が生じる可能性もある。一般に非晶質のリン酸
カルシウムの医療用途に関する文献は、非晶質のリン酸
カルシウムが常温では比較的不安定で湿った状態では、
数日から１ケ月程度の間に水酸アパタイトに変化するこ
とが分かっていることと純度よく非晶質のリン酸カルシ
ウムを製造する方法が確立されていないこともあって、
これ以外には見つけることができなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】水酸アパタイトの生体
適合性、中でも硬組織（骨、歯）に関する研究が進んで
おり、一部は実用化まで進んでいる一方、他の軟組織、
血液、粘膜組織等にはあまり研究が進んでいない。特に
血液との相互作用を議論する場合には、まず第一に抗血
栓性に関する評価が必要となる。しかしながら、この分
野の研究は水酸アパタイト自身に優れた抗血栓性が報告
されておらず、進んでいないのが現状である。現在、医
療用具に抗血栓性を付与する技術としては、ミクロ相分
離ポリウレタンのように抗血栓性を有する素材を使用す
る方法、ヘパリンのような血液の抗凝固剤を徐放させる
方法、ウロキナーゼのような線溶性を有する生体由来材
料（薬品）を基材の上に固定する方法等が採用されてい
る。しかしながら、ミクロ相分離ポリウレタンでは抗血
栓性が充分ではなく、ヘパリンの徐放では、その効果の
持続性に問題があると同時に生体全体にヘパリンの抗血
栓性の効果が現れることから、出血性の疾患を有する患
者に対しては、使用できないという問題もあった。ウロ
キナーゼを固定する方法も時間と共に失活し、充分な抗
血栓性を長期に渡って確保できないという問題点があっ
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、水酸アパタ
イトが他の人工材料に比較して例外的に優れた生体適合
性があるのに注目し、湿った状態で徐々に水酸アパタイ
トに変化していく非晶質のリン酸カルシウムに着目して
研究を続けた結果、驚くべきことにこの非晶質のリン酸
カルシウムが長期に渡って優れた抗血栓性を有すること
を発見した。しかも、水酸アパタイトが有していた生体
適合性も保持していることも分かった。本発明者は、さ
らに研究を続けた結果、この非晶質リン酸カルシウムを
純度よくコーティングする技術をも開発し、本発明に至
った。即ち、（１）有機高分子を主成分とする基材に非晶質リン酸カ
ルシウムを６０重量％以上含有するコーティング層でコ
ートした医療用具。（２）コーティングの厚さが０．１〜２００μｍである
上記第１項記載の非晶質リン酸カルシウムをコーティン
グした医療用具。（３）少なくとも生体組織と接触する部分が非晶質リン
酸カルシウムでコートされている上記第１項記載の非晶
質リン酸カルシウムをコーティングした医療用具。（４）非晶質リン酸カルシウムの膜が非晶質リン酸カル
シウムを８０重量％以上含有していることを特徴とする
上記第１項記載の非晶質リン酸カルシウムをコーティン
グした医療用具。（５）非晶質リン酸カルシウムのリン原子の数に対する
カルシウム原子の数の比が１．１〜１．９であることを
特徴とする上記第１項記載の非晶質リン酸カルシウムを
コーティングした医療用具。

【０００７】（６）非晶質リン酸カルシウムのリン原子
の数に対するカルシウム原子の数の比が１．３〜１．５
５であることを特徴とする上記第１項記載の非晶質リン
酸カルシウムをコーティングした医療用具。（７）非晶質リン酸カルシウムの中にマグネシウムイオ
ンが含まれている上記第１項記載の非晶質リン酸カルシ
ウムをコーティングした医療用具。（８）有機高分子が炭化水素系有機高分子、エステル基
を含有する有機高分子、水酸基を含有する有機高分子、
スルホン基を含有する有機高分子、カルボン酸を含有す
る有機高分子、ウレタン結合を含有する有機高分子から
選ばれる有機高分子である上記第１項記載の非晶質リン
酸カルシウムをコーティングした医療用具。（９）非晶質リン酸カルシウムをコーティングする基材
が有機繊維、及び／または、有機繊維を加工して得た織
布、あるいは、不織布である上記第１項記載の非晶質リ
ン酸カルシウムをコーティングした医療用具。

【０００８】

【作用】本発明中、非晶質リン酸カルシウムとは、たと
えば、理学電気製薄膜Ｘ線回折装置を使って測定した場
合、結晶に起因する回折ピークがないリン酸カルシウム
のことを言う。但し、本発明の非晶質リン酸カルシウム
の効果を出現させるためには、少なくとも６０重量％の
非晶質リン酸カルシウムが有れば良く、この重量％と
は、たとえば、１００％結晶水酸アパタイトとして三菱
マテリアル（株）製焼結水酸アパタイト粉末を使い、１
００％非晶質のリン酸カルシウムとしては、本発明の実
施例１のコーティング膜を剥ぎ落とし微粉末化してもの
を使って、各種ブレンドを行ってＸ線回折を行い、２θ
で２６度近傍のピークの面積を使って検量線を作成し、
各試料の非晶質のリン酸カルシウムの量を算定した。他
の結晶が混入している場合もその結晶を１００％含有す
る材料を使って検量線を作成し、非晶質リン酸カルシウ
ムの重量％を算定することができる。本発明の非晶質リ
ン酸カルシウムの効果を充分に引き出す為には、８０重
量％以上の非晶質リン酸カルシウムを含有する層でコー
トされていることが好ましい。本発明の非晶質リン酸カ
ルシウムは有機高分子からなる基材にコーティングする
ことが必要であるが、これは、有機高分子が素材的に生
体に対して毒性の無いものが多く、軽く、強度が高く、
価格的にも比較的安価であることと非晶質水酸アパタイ
トをコートできる素材が多いことによっている。本発明
では、少なくとも生体組織と接触する部分が非晶質のリ
ン酸カルシウムでコートされていることが好ましいが、
これは非晶質リン酸カルシウムが優れた生体適合性と共
に長期に渡って優れた抗血栓性を有しているからであ
る。非晶質リン酸カルシウムの膜の厚さは、０．１〜２
００μｍが好ましい。０．１μｍ未満では、工業的に均
一にコーティングできないからであり、又、生体内に埋
設されている間にこの非晶質リン酸カルシウム膜が侵食
されて消失してしまう可能性が有るからである。２００
μｍを越えると温度、湿度に対する基材と非晶質リン酸
カルシウムとの膨張率の差による歪が大きくなり、結果
として水酸アパタイト層にヒビが入り易くなり、そのヒ
ビを核として剥離し易くなる為である。また、非晶質リ
ン酸カルシウム層を形成させるまでの時間が長くなるた
め製造コストが上昇する等々、このように膜を厚くする
工業的意味が無くなってしまうからである。本発明の非
晶質リン酸カルシウムはリン原子の数に対するカルシウ
ム原子の数の比が好ましくは、１．１〜１．９、さらに
好ましくは、１．３〜１．５５であるが、これはこの値
以外では充分な抗血栓性を得るのが難しいからである。

【０００９】本発明の非晶質リン酸カルシウムはマグネ
シウムイオンを含有していることが好ましいが、これ
は、マグネシウムイオンは非晶質リン酸カルシウムから
結晶性の水酸アパタイトへの変化を抑制する働きが有る
からで有り、その量によって変化の速度をコントロール
する事が可能である。非晶質リン酸カルシウムは、結晶
性の水酸アパタイトに比較して耐屈曲性に優れている
が、それでも弾性率の低いエラストマーへコーテイング
した場合は、実際の使用条件下で剥離する懸念が高い。
これを防ぐために比較的弾性率の高い高分子を繊維状に
して、これに非晶質リン酸カルシウムをコーティングし
た方が、耐屈曲性に優れた製品を得ることができる。

【００１０】

【実施例】

［実施例１〜３］使用した基材は、株式会社東機貿販売
の GOLASKI MILLIKNIT内径６ｍｍのダクロン糸（ポリエ
チレンテレフタレート）製人工血管を水で５時間ソック
スレー抽出したものを使用した。この人工血管への非晶
質リン酸カルシウムのコーティングは次のようにして行
った。即ち、飽和濃度を越えるリン酸カルシウム量を溶
解した水溶液中［水溶液（１）］でリン酸カルシウムの
核の生成を促進するガラス粉末［核生成ガラス］と基材
とを３６．５℃で２４時間接触させる。表面に水酸アパ
タイトの核が付着した基材を水溶液（１）よりも更に濃
度の高い水溶液（２）に所定の温度で所定の時間浸漬し
て非晶質リン酸カルシウム膜を生成させる。蒸留水で洗
浄した後、乾燥させて非晶質リン酸カルシウムでコート
された人工血管を得た。

【００１１】［核生成ガラスの製造方法］水酸アパタイ
トの核を生成させるためのガラス粉末を次のようにして
作製した。

【００１２】

【表１】

【００１３】上の試薬を乳鉢を使って微粉末化し、均一
に混合した後、白金ルツボに入れて１４５０℃で２時間
溶融した。これを鉄板に流して急冷した後、ボールミル
を使って粉砕した。これを分級用のフルイを使って粒径
が１００〜６００μｍのものを取り出して、洗浄、乾燥
後、核生成ガラスとした。

【００１４】［水溶液（１）、水溶液（２）の製法］●
実質的に飽和及至過飽和濃度の水酸アパタイト成分水溶
液は次のような組成で作製し、塩酸の量をコントロール
して３６．５℃でのｐＨの値を水溶液（１）は７．２５
に、水溶液（２）は所定の値に調節した。＜水溶液１リットル中の組成＞水溶液（１）水溶液（２）ＮａＣｌ……………………………………………７．９９６ｇ１１．９９４ｇＮａＨＣＯ₃………………………………………０．３５０ｇ０．５２５ｇＫＣｌ………………………………………………０．２２４ｇ０．３３６ｇＫ₂ＨＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏ…………………………０．２２８ｇ０．４１０ｇＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ……………………………０．３０５ｇ０．４５８ｇＣａＣｌ₂…………………………………………０．２７８ｇ０．４１７ｇＮａ₂ＳＯ₄………………………………………０．０７１ｇ０．１０７ｇ１ＮＨＣｌ…………………………………………約４５ｍｌ約６８ｍｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン……６．０５７ｇ８．０８６ｇ＊水溶液（２）は孔径０．８μｍのフィルターを通して
生成したゾル分を除去した。比較例１は、非晶質リン酸カルシウムをコートしない人
工血管（水によるソックスレー抽出は行っている。）を
そのまま使用した。

【００１５】

【表２】

【００１６】［抗血栓性・吻合部肥厚］成犬の腹部大動
脈の一部約２０ｍｍを人工血管で置換し、１ケ月、３ケ
月、６ケ月後に摘出し、観察した。以上の結果から、本
発明の人工血管（医療用具）が抗血栓性に優れると同時
に吻合部の内膜肥厚も殆どなく従来の人工血管対比、極
めて優れた性能を有していることが分かる。

【００１７】［実施例４〜８］実施例４〜８では、コー
ティングの厚さは０．１〜２００μｍが好ましいことを
示す。外径３．５ｍｍ、内径２．５ｍｍ、長さ２０ｍｍ
のポリエーテルスルホン（ＩＣＩ社ＰＥＳ４１００Ｇ）
製円筒を作製する。この円筒に実施例３に準ずる方法で
非晶質リン酸カルシウムをコーティングする。コーティ
ング厚さは、水溶液（２）に浸漬する時間を変えて調節
した。この試料をエチレンオキシドガス滅菌し、兎の腹
部大動脈の一部を置換した。接合部は本来の血管を試料
端部にかぶせ、縫合糸にて固定した。

【００１８】

【表３】

【００１９】以上の結果から、本発明の医療用具に於け
る非晶質リン酸カルシウムの膜厚さは０．１〜２００μ
ｍが好ましいことがわかる。

【００２０】［実施例９〜１３］実施例９〜１３では、
非晶質リン酸カルシウムのリン原子の数に対するカルシ
ウム原子の数の比は１．１〜１．９、更に好ましくは、
１．３〜１．５５であることを示す。試料は次のように
して作製した。外径２．０ｍｍ、内径１．３、長さ２０
ｃｍのポリウレタン（サーメディックス社製医療用ポリ
ウレタンＥＧ６０Ｄ）カテーテルを押し出し成形し、ア
セトンで１時間洗浄する。このカテーテルをＮ−β（ア
ミノエチル）−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン
の５％メタノール溶液にディップし、室温で乾燥させ
る。この試料を各種水素イオン濃度の水溶液（２）に浸
漬して所定の非晶質リン酸カルシウムのコーティングを
行った。この際に水溶液（２）のマグネシウムイオン濃
度を必要に応じて変化させた。出来上がったカテーテル
はエチレンオキシドガス滅菌を施した後、兎頚部の動静
脈のシャントとして留置し、一定時間後取り出してカテ
ーテル内部に付着した血栓の有無・程度で評価した。

【００２１】

【表４】

【００２２】

【発明の効果】水酸アパタイトが優れた生体適合性を示
すことは良く知られているが、非晶質のリン酸カルシウ
ムが優れた抗血栓性を示すこは今まで知られていなかっ
た。本発明を利用して各生体組織との適合性に関して
は、水酸アパタイトと同等で、かつ抗血栓性をも付加し
た新しい医療用具を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有機高分子を主成分とする基材に非晶質
リン酸カルシウムを６０重量％以上含有するコーティン
グ層でコートした医療用具。
【請求項２】コーティングの厚さが０．１〜２００μ
ｍであることを特徴とする請求項１記載の非晶質リン酸
カルシウムをコーティングした医療用具。
【請求項３】少なくとも生体組織と接触する部分が非
晶質リン酸カルシウムでコートされていることを特徴と
する請求項１記載の非晶質リン酸カルシウムをコーティ
ングした医療用具。
【請求項４】非晶質リン酸カルシウムの膜が非晶質リ
ン酸カルシウムを８０重量％以上含有していることを特
徴とする請求項１記載の非晶質リン酸カルシウムをコー
ティングした医療用具。
【請求項５】非晶質リン酸カルシウムのリン原子の数
に対するカルシウム原子の数の比が１．１〜１．９であ
ることを特徴とする請求項１記載の非晶質リン酸カルシ
ウムをコーティングした医療用具。
【請求項６】非晶質リン酸カルシウムのリン原子の数
に対するカルシウム原子の数の比が１．３〜１．５５で
あることを特徴とする請求項１記載の非晶質リン酸カル
シウムをコーティングした医療用具。
【請求項７】非晶質リン酸カルシウムの中にマグネシ
ウムイオンが含まれていることを特徴とする請求項１記
載の非晶質リン酸カルシウムをコーティングした医療用
具。
【請求項８】有機高分子が炭化水素系有機高分子、エ
ステル基を含有する有機高分子、水酸基を含有する有機
高分子、スルホン基を含有する有機高分子、カルボン酸
を含有する有機高分子、ウレタン結合を含有する有機高
分子から選ばれる有機高分子であることを特徴とする請
求項１記載の非晶質リン酸カルシウムをコーティングし
た医療用具。
【請求項９】非晶質リン酸カルシウムをコーティング
する基材が有機繊維、及び／または、有機繊維を加工し
て得た織布、あるいは、不織布であることを特徴とする
請求項１項記載の非晶質リン酸カルシウムをコーティン
グした医療用具。