JPH06287192A - ロイコトリエン生合成阻害剤としてのチオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール類 - Google Patents

ロイコトリエン生合成阻害剤としてのチオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール類

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JPH06287192A
JPH06287192A JP4155112A JP15511292A JPH06287192A JP H06287192 A JPH06287192 A JP H06287192A JP 4155112 A JP4155112 A JP 4155112A JP 15511292 A JP15511292 A JP 15511292A JP H06287192 A JPH06287192 A JP H06287192A
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ジラール イヴ
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マクドナルド ドワイト
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デローム ダニエル
Michel Therien
テリエン ミシェル
Pierre Hamel
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明はロイコトリエン生合成阻害剤として
の活性を有するある種のチオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール類、それらの製造方法並びに哺乳動物
（特にヒト）でこれらの化合物を用いるための方法及び
医薬処方物に関する。 【効果】 ロイコトリエン生合成阻害剤として、本発明
の化合物は抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び細胞保護
剤として有用であり、アンギナ、脳性痙攣、糸球体腎
炎、肝炎、内毒素血症、乾癬、ブドウ膜炎及び同種移植
片拒絶の治療並びにアテローム性動脈硬化班形成の予防
にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ロイコトリエンはアラキドン酸から生体系
で産生される局所作用ホルモンの群からなる。主要なロ
イコトリエンはロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 と略記さ
れる）、ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 である。これ
らのロイコトリエンの生合成はアラキドン酸に対する酵
素５−リポキシゲナーゼの作用から始まってロイコトリ
エンＡ4 （ＬＴＡ4 ）として知られるエポキシドを産生
するが、これは後の酵素ステップで他のロイコトリエン
に変換される。更に生合成の詳細及びロイコトリエンの
代謝はロイコトリエン及びリポキシゲナーゼ、編集Ｊ．
ロカチ、エルスビア、アムステルダム、１９８９年〔Le
ukotrienes and Lipoxygenases, ed. J.Rokach, Elsevi
er, Amsterdam（１９８９）〕でみられる。生体系にお
けるロイコトリエンの作用及び様々な病状に対するそれ
らの役割もロカチによる本で記載されている。本発明の
化合物の環系、チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドールは新規であり、即ち、先行技術に記載されていな
い。チオピラノ〔４，３，２−ｃ，ｄ〕インドール環系
を含む天然産物チュアングキシンマイシンのいくつかの
誘導体は抗生物質及び抗癌剤用途を示すことが記載され
ている。しかし本発明の環系の異性体であることに加え
て置換基パタンも非常に異なっている。本発明の化合物
は２及び６位に複合置換基を有するが記載したチオピラ
ノ〔４，３，２−ｃ，ｄ〕インドールにおける置換基は
ほとんどの部分で存在しなかったり非常に簡単なもので
ある。下記構造及び参考文献は先行技術における化合物
の例示である。
【化１７】
【０００２】本発明はロイコトリエン生合成阻害剤とし
ての活性を有するある種のチオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール類、それらの製造方法並びに哺乳動
物（特にヒト）でこれらの化合物を用いるための方法及
び医薬処方物に関する。ロイコトリエン生合成阻害剤と
してのそれらの活性のために、本発明の化合物は抗喘
息、抗アレルギー、抗炎症及び細胞保護剤として有用で
ある。それらはアンギナ、脳性痙攣、糸球体腎炎、肝
炎、内毒素血症、乾癬、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶
の治療並びにアテローム性動脈硬化斑形成の予防似も有
用である。
【０００３】本発明は式Ｉ：
【化１８】 〔上記式中、Ｒ1 はＨ、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルコキシ、パーハロ低級アルケニル、CN、NO
2 、CF3 、N3、N(R6)2、NR6COR7 、NR6CON(R6)2 、O
R6 、SR8、S(O)R8、S(O)2R8 、S(O)2N(R6)2 、COR7、CO
N(R6)2、CO2R9 又はハロゲンであり；Ｒ2 はＨ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ又は低級アルコキシであるか又は隣
接の炭素原子上の２つのＲ2 基は価標であってもよく；
Ｒ3 はＨ又は低級アルキルであり；同一炭素原子上のＲ
2 とＲ3 は二重結合酸素（＝Ｏ）であってもよく；Ｒ4
はＨ、〔アリール(R10)2〕t 、低級アルキル、アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルケニル、フェニル低級ア
ルケニル、パーハロフェニル又は置換基が〔アリール(R
10)2〕t 、フェノキシ又はＮ−モルホリノである置換低
級アルキルであり；Ｒ5 はアルキル、シクロアルキル、
アリール(R10)2、CONR6R11、置換基が〔アリール
(R10)2〕t である置換低級アルキルまたは置換基がフェ
ニル又は低級アルキルである置換テトラヒドロピリジル
であり；Ｒ6 はＨ又は低級アルキルであるか又は同一窒
素に結合した２つのＲ6 基は場合によりＯ、Ｓ又は NR2
から選択される第二ヘテロ原子を含有する５又は６員飽
和環を形成することができ；Ｒ7 はＨ、低級アルキル、
フェニル、ｐ−トリル又はCF3 であり；Ｒ8 は低級アル
キル、フェニル、ｐ−トリル又はCF3 であり；Ｒ9 は
Ｈ、低級アルキル又はベンジルであり；Ｒ10はＨ、低級
アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ベンジ
ル、ベンジルオキシ、パーハロ低級アルケニル、CN、NO
2 、CF3 、N3、N(R6)2、NR6COR7、NR6CON(R6)2 、O
R6 、SR8 、S(O)R8、S(O)2R8 、S(O)2N(R6)2 、COR7、C
ON(R6)2、CO2R9 、ハロゲン、ヒドロキシ−又は低級ア
ルコキシ−テトラヒドロピラニル又は１−ヒドロキシ−
又は１−低級アルコキシ−１−チアゾール−２，４−又
は５−イル低級アルキルであり；Ｒ11はＲ10−フェニル
低級アルキルであり；Ｒ12はＨ又は低級アルキルであ
り；Ｒ13はＨ又は低級アルキルであり；Ｒ14は低級アル
キル、Ｒ10−フェニル、CF3 又はN(R6)2であり；Ｒ15は
CO2H 、N(R6)2又はNHCOR7であり；Ｒ16は -(CH2) s -C
(R17)2-(CH2) s-R18又は -CH2CON(R20)2であり；Ｒ17は
Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ18はａ）３〜１２個の核
炭素原子及びＮ、Ｓ又はＯから選択される１又は２個の
核ヘテロ原子を含有する単環又は二環式複素環ラジカル
（複素環ラジカルの各々の環は５又は６個の原子で形成
されている）又は ｂ）ラジカルＶ−Ｒ19であり；Ｒ19は２０個までの炭素
原子を含有し、（1)アルキル基又は（2)環中に１個以上
のヘテロ原子を含有しない有機非環式又は単環式カルボ
ン酸のアルキルカルボニル基であり；Ｒ20はＨ又は低級
アルキルであるか又は同一窒素に結合した２つのＲ20基
は場合によりＯ、Ｓ又はNR2 から選択される第二ヘテロ
原子を含有する５又は６員飽和環を形成することがで
き；Ｒ21はＨ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル
又は低級アルキルスルホニルであり；Ｑは CO2R9、CN
4H、-OH 、-CH2OH、-CHO、-CON(R6)2 、-CON(OH)R6、-C
ONHS(O)2R14 、-COCN4H 、-CONR6(CH2) r R15 、-N(R6)
2 、-NHCOR7 、-NHS(O)2R14 、-NHCOCO2R9、-CO2R16 、
-CONHCN 、又は-CONHCN4H であり；Ｕは CH2、Ｏ又はＳ
であり；ＶはＯ、Ｓ又は NR9であり；Ｗは CH2又はCOで
あり、又はＲ4 がＨでない場合にはS(O)2 であり；Ｘは
(CH2)q U-、-U(CH2) q - 、-CH=CH- 又は-CH2OCH2- で
あり；Ｙは -CH2C(R12)2- 、-CH=CR13- 、-CH2=CHCH2-
又は -(CH2)3- であり；Ｚは価標、Ｏ、Ｓ、NR21又は C
ONR9であり；ｍは０〜３であり；ｎはＺがＯ、Ｓ、NR21
又は CONR9である場合１〜３であり；ｎがＺが価標であ
る場合０〜３であり；ｐは０〜２であり；ｑは０〜３で
あり；ｒは１〜３であり；ｓは０又は１であり；ｔは１
又は２であり；アリールはフェニル、ピリジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、チアゾリル、チエニル、オキ
サゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フロピリジニ
ル、ナフチル、１，８−ナフチリジニル又はメチレンジ
オキシフェニル又はそのＮ−オキシドである〕を有する
新規な化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
【０００４】本発明の好ましい実施態様は式Ｉａで示さ
れる：
【化１９】 上記式中、Ｒ1 はＨ、低級アルキル又はハロゲンであ
り；Ｒ4 はアルキル、シクロアルキル、〔アリール
(R10)2〕t 又は置換基が〔アリール(R10)2〕t である置
換低級アルキルであり；Ｒ10はＨ又は低級アルキルであ
り；Ｑは -CO2H、CN4H又は -CONHS(O)2R14であり；ｑは
１であり；及び残りの置換基は式Ｉで定義した通りであ
る。
【０００５】定義 下記略記は所定の意味を有しいる： Ａｃ ＝アセチル Ａｄａ ＝アダマンチル Ｂｚ ＝ベンジル ｃ−Ｂｕ ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ ＝シクロペンチル ｃ−Ｐｒ ＝シクロプロピル ｃ−Ｈｅｘ ＝シクロヘキシル ＤＭＡＰ ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ ＝エチル Ｅt3Ｎ ＝トリエチルアミン Ｆｕｒ ＝フランジル ＨＭＰＡ ＝ヘキサエチルホスホリックトリア
ミド ｉ−Ｂｕ ＝イソブチル ｉ−Ｐｒ ＝イソプロピル ＫＨＭＤＳ ＝カリウムヘキサエチルジシラジド ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド Ｍｅ ＝メチル ｎ−Ｂｕ ＝ノルマルブチル ｎ−Ｐｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル Ｐｈｅ ＝ベンゼンジイル ｐｓｉ ＝１平方インチ当りのポンド Ｐｙｅ ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ． ＝室温 ｔ−Bu, ｔ−ブチル＝三級ブチル Ｔｈ ＝２又は３−チエニル ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ ＝チオフェンジイル ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー トリトンＢ ＝ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド ＣＮ4 Ｈ ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール
−５−イル Ｃ3 Ｈ5 ＝アリル
【０００６】アルキルとは直鎖及び分枝鎖構造とそれら
の組合せを意味する。“アルキル”とは“低級アルキ
ル”を意味し、２０個までの炭素原子を有する炭素フラ
グメントをカバーするまで拡張される。アルキル基の例
としてはオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、
３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノ
ニル等がある。“低級アルキル”とは１〜７個の炭素原
子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、Ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル等がある。“シクロアルキル”とは３〜１２個の炭
素原子を有する１個以上の環を含む炭化水素を意味し、
炭化水素は合計２０個までの炭素原子を有する。シクロ
アルキル基の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、
２−エチル−１−ビシクロ〔４．４．０〕デシル等であ
る。“低級アルケニル”とは２〜７個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例とし
てはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニ
ル、２−メチル−２−ブテニル等がある。“低級アルコ
キシ”とは直鎖、分枝鎖又は環状配置の１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルコキシ
基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオ
キシ等がある。“アルキルカルボニル”とは直鎖、分枝
鎖又は環状配置の１〜２０個の炭素原子を有するアルキ
ルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニル基の例
は２−メチルブタノイル、オクタデカノイル、１１−シ
クロヘキシルウンデカノイル等である。このため、１１
−シクロヘキシルウンデカノイル基は c-Hex-(CH2)10-C
(O)-である。“低級アルキルカルボニル”とは直鎖、分
枝鎖又は環状配置の１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルカルボニル基を意味する。低級アルキルカルボニル基
の例はホルミル、２−メチルブタノイル、シクロヘキシ
ルアセチル等である。例示として２−メチルブタノイル
基は -COCH(CH3)CH2CH3 を意味する。“低級アルキルス
ルホニル”とは直鎖、分枝鎖又は環状配置の１〜７個の
炭素原子を有するアルキルスルホニル基を意味する。低
級アルキルスルホニル基の例はメチルスルホニル、２−
ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル等
である。例示として２−ブチルスルホニル基は -S(O)2C
H(CH3)CH2CH3を意味する。ハロゲンとはＦ、Cl、Br及び
Ｉを意味する。特定分子におけるいかなる置換基（例え
ばＲ1 、Ｒ2 、Ｒ6 等）の定義もその分子の他の箇所に
おけるその定義から独立している。このため N(R6)2 は
-NHH、-NHMe 、-N(Me)(Et)等を表わす。
【０００７】２つのＲ6 （又はＲ20）基がＮを介して結
合する場合に形成される複素環としてはピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン及
びＮ−メチルピペラジンがある。Ｑ（即ちＱ＝CO2R16の
場合）の前駆体エステルはサーリ（Saari)等、J. Med.C
hem. 、第２１巻、No. ８、第７４６〜７５３頁（１９
７８年）、サカモト（Sakamoto) 等、Chem. Pharm. Bul
l.、第３２巻、No. ６、第２２４１〜２２４８頁（１９
８４年）及びブンドガード（Bundgaard)等、J. Med. Ch
em. 、第３０巻、No. ３、第４５１〜４５４頁（１９８
７年）に記載されているようなエステルを含むものとす
る。下記代表的単環又は二環式複素環ラジカルはＲ18の
定義の範囲内である。 ２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、（３−ピリジニ
ルカルボニル）アミノ、１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−インドール−２−イル、１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４−イミダ
ゾリンジオン−１−イル、２，６−ピペリジンジオン−
１−イル、２−イミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル、ピペリジン−１−イル、モルホ
リン−１−イル及びピペラジン−１−イル
【０００８】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 ここで記載された化合物の一部は１以上の不斉中心を有
し、このためジアステレオマー及び光学異性体を生じる
ことがある。本発明はこのように可能なジアステレオマ
ー並びにそれらのラセミ及び分割されたエナンチオマー
上純粋な形とその薬学上許容される塩を包含した意味で
ある。ここで記載された化合物の一部はオレフィン二重
結合を含み、特にことわらない限りＥ及びＺ両幾何異性
体を包含した意味である。
【０００９】塩 本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含み、薬学上許容される担体
及び場合により他の治療成分も含有してよい。“薬学上
許容される塩”という用語は無機塩基及び有機塩基を含
めた薬学上許容される無毒性の塩基から製造される塩を
意味する。無機塩基から得られる塩としてはアルミニウ
ム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、
リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガ
ン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩がある。アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナト
リウム塩が特に好ましい。薬学上許容される有機無毒性
塩基から得られる塩としてはアルギニン、ベタイン、カ
フェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トロメタミン等のような天然置換アミン、環
状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含めた一級、二級
及び三級アミン、置換アミンの塩がある。混合塩は時に
有利である。例えば化合物Ｉのある種の例のナトリウム
塩は、等価量のトロメタミンと混合した場合、より可溶
性のＩの塩を生じる。本発明の化合物が塩基性である場
合、塩は無機及び有機酸を含めた薬学上許容される無毒
性の酸から製造される。このような酸としては酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、
コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が
ある。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。下記治療方法の記
載において、式Ｉの化合物に言及するときは、薬学上許
容される塩も含めた意味であると理解される。
【００１０】利用可能性 ロイコトリエンの生合成を阻害しうる式Ｉの化合物の能
力はヒト主体においてロイコトリエンにより誘導される
症状を予防又は逆転する上でそれらを有用なものにして
いる。この哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて
１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患のよう
な疾患を含めた肺障害、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー及び
アレルギー反応、３）関節炎又は炎症性腸疾患のような
炎症、４）痛み、５）乾癬、アトピー性湿疹等のような
皮膚障害、６）アンギナ、アテローム性動脈硬化斑形
成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等のような心血管系
障害、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因
により誘導される虚血から生じる腎不全、８）片頭痛又
は群発性頭痛、９）プドウ膜炎のような眼症状、１０）
化学的、免疫学的又は感染性の刺激物による肝炎、１
１）熱傷、内毒素血症等のような外傷又はショック状
態、１２）同種移植片拒絶、１３）インターロイキン及
び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療投与に伴う
副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎、他の小
及び大気道疾患のような慢性肺疾患、１５）胆嚢炎並び
に１６）腫瘍転移を治療、予防又は改善する上で有用で
ある事を示す。このため、本発明の化合物はびらん性胃
炎；びらん性食道炎；下痢；脳性痙攣；早産；自然流
産；月経困難；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の
有害剤誘導ダメージ又は壊死；CCl4及びＤ−ガラクトサ
ミンのような肝毒性剤に起因する肝実質ダメージ；虚血
性腎不全；疾患誘導肝ダメージ；胆汁酸塩誘導膵臓又は
胃ダメージ；外傷又はストレス性細胞ダメージ；グリセ
ロール誘導腎不全のような哺乳動物（特にヒト）病状を
治療又は予防する上でも用いられる。本化合物は細胞保
護作用も示す。本化合物の細胞保護活性は強刺激物質の
有害効果、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍
発生効果に対する胃腸粘膜の抵抗力増加に着目すること
により動物及びヒトの双方で観察される。胃腸管におけ
る非ステロイド系抗炎症薬の効果を軽減することに加え
て、動物研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタ
ノール、高張塩水溶液等の経口投与により誘導される胃
障害を防止することを示す。２つのアッセイを、細胞保
護能力を測定するために用いることができる。これらの
アッセイは（Ａ）エタノール誘導障害アッセイ及び
（Ｂ）インドメタシン誘導潰瘍アッセイであり、欧州特
許第１４０，６８４号明細書で記載されている。
【００１１】用量範囲 式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は勿論治療され
る症状の性質又は重篤度、式Ｉの具体的化合物及びその
投与経路に応じて変動する。これは個別的患者の年齢、
重量及び応答性に応じても変動する。一般に抗喘息、抗
アレルギー又は抗炎症用途、通常細胞保護以外の用途に
関する１日量範囲は単独又は分割用量で約０．００１〜
約１００mg／kg哺乳動物体重、好ましくは０．０１〜約
１０mg／kg、最も好ましくは０．１〜１mg／kgの範囲内
である。他方、一部のケースではこれら制限外の投与量
を用いることが必要であろう。静脈内投与用組成物が用
いられる場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適
した用量範囲は式Ｉの化合物約０．００１〜約２５mg
（好ましくは０．０１〜約１mg）／kg体重／日であり、
細胞保護用のとき式Ｉの化合物約０．１〜約１００mg
（好ましくは約１〜約１００mg、更に好ましくは約１〜
約１０mg）／kg体重／日である。経口組成物が用いられ
る場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用
量範囲は例えば式Ｉの化合物約０．０１〜約１００mg／
kg体重／日、好ましくは約０．１〜約１０mg／kgであ
り、細胞保護用のとき式Ｉの化合物０．１〜約１００mg
（好ましくは約１〜約１００mg、更に好ましくは約１０
〜約１００mg）／kg体重／日である。眼疾患の治療の場
合には、許容される眼用処方で式Ｉの化合物の０．００
１〜１重量％溶液又は懸濁液からなる眼投与用の眼用製
剤が用いられる。細胞保護剤として用いられる式Ｉの化
合物の正確な量は、特にそれがダメージのある細胞を治
癒させるのか又は将来のダメージを回避するために投与
されるのか、ダメージをうけた細胞の性質（例えば胃腸
潰瘍形成対ネフローゼ壊死）及び原因物質の性質に依存
している。将来のダメージを回避する場合の式Ｉの化合
物の使用例は式Ｉの化合物とこれがなければそのような
ダメージを引き起こすかもしれない非ステロイド系抗炎
症薬（例えば、インドメタシン）との同時投与である。
かかる使用の場合、式Ｉの化合物はＮＳＡＩＤ投与の３
０分前から投与後３０分以内に投与される。好ましくは
それはＮＳＡＩＤの前に又はそれと同時に（例えば、組
合せ剤形で）投与される。
【００１２】医薬組成物 本発明の化合物の有効薬量を哺乳動物、特にストに投与
するには適切ならばどのような投与経路でもよい。例え
ば経口、経直腸、局所、非経口、点眼、経肺、経鼻等が
用いられる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸
濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等
がある。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化
合物又はその薬学上許容される塩を含み、薬学上許容さ
れる担体及び場合により他の治療成分も含有してよい。
“薬学上許容される塩”という用語は無機塩基又は酸及
び有機塩基又は酸を含めた薬学上許容される無毒性の塩
基又は酸から製造される塩のことを言う。
【００１３】組成物としては経口、経直腸、局所、非経
口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、点眼（眼
用）、経肺（経鼻又は経口腔吸入）又は経鼻投与に適し
た組成物があるが、それぞれのケースで最も適した経路
は治療される症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性
質に依存している。これら組成物は単位剤形として提供
されることが都合よく、調剤業界で周知のいずれかの方
法で製造される。吸入投与の場合、本発明の化合物は加
圧パック又はネプライザーからエアゾールスプレー供与
の形で投与されることが都合よい。本化合物は処方可能
な粉末として投与してもよく、粉末組成物は通気粉末吸
入装置の助けで吸入させてもよい。吸入用に好ましいデ
リバリーシステムは自動計量吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であり、これはフルオロカーボン又は炭化水素のような
適切て噴射剤中における化合物Ｉの懸濁液又は溶液とし
て処方される。
【００１４】化合物Ｉの適切な局所処方物としては経皮
装置、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤
などがある。実用上、式Ｉの化合物は慣用的医薬配合技
術に従い製剤担体と完全に混合された活性成分として組
合せることができる。担体は例えば経口又は非経口（静
脈内を含む）投与用に望ましい製剤の形に応じて様々な
形をとることができる。経口剤形の組成物を製造する場
合、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液のような経口液
体製剤のケースで例えば水、グリコール、油、アルコー
ル、香味剤、保存剤、着色剤などのようないずれか通常
の製剤媒体；例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経
口固体製剤のケースでデンプン、糖、微結晶セルロー
ス、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のよう
な担体が用いられるが、固体経口製剤が液体製剤よりも
好ましい。それらの投与容易性のために、錠剤及びカプ
セルが最も有利な経口単位剤形を代表するが、その場合
にはもちろん固体製剤担体が用いられる。所望であれ
ば、錠剤は標準的水性又は非水性技術でコートしてもよ
い。
【００１５】前記普通の剤形に加えて、式Ｉの化合物は
米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９
９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３
号、第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９
号明細書で記載されたような制御的放出手段及び／又は
デリバリー装置により投与してもよく、それらの開示は
引用してここに組込まれる。
【００１６】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、
各々が既定量の活性成分を含有したカプセル、カシェ剤
又は錠剤のような別個の単位として、粉末又は顆粒とし
てあるいは水性液体、非水性液体中の溶液又は懸濁液、
水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンと
して提供してもよい。このような組成物はいかなる調剤
方法で製造してもよいが、但しすべての方法で１種以上
の必須成分からなる担体と活性成分とを一緒にするステ
ップを含む。一般に、組成物は活性成分を液体、担体微
細固体担体又は双方と均一かつ完全に混ぜ。しかる後必
要であれば製品を望ましい提供品として成形することに
より製造される。例えば、錠剤は場合により１種以上の
補助成分と共に圧縮又は成形により製造される。圧縮錠
剤は適切な機械で活性成分を粉末又は顆粒のような易流
動形で圧縮して製造され、場合により結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混ぜてもよい。
成形された錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化
合物の混合物を適切な機械で成形することにより得ても
よい。望ましくは、各錠剤は約２．５〜約５００mgの活
性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセルは約２．５〜
約５００mgの活性成分を含有する。
【００１７】以下は式Ｉの化合物に関する代表的医薬剤
形の例である： 注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg／ml 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ ツイーン８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 全容量を１mlとする注射用水 錠 剤 mg／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ プロビドン １４．０ 前ゼラチン化デンプン ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００ カプセル mg／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００ エアゾール １缶 式Ｉの化合物 ２４mg レシチン、ＮＦ濃縮液 １．２mg トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ
【００１８】他の薬剤との組合せ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物はシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤ）、末梢性鎮痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニ
サール等のような他の活性成分も含有することができ
る。式Ｉの化合物対第二活性成分の重量比は一定ではな
く、各成分の有効量に依存している。通常、各々の有効
量が用いられる。このため、例えば式Ｉの化合物がＮＳ
ＡＩＤと組合される場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの
重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好まし
くは約２００：１〜約１：２００の範囲がある。式Ｉの
化合物及び他の活性成分の組合せも通常前記範囲内であ
るが、但各ケースにおいて有効量の各活性成分が用いら
れるべきである。ＮＳＡＩＤは下記の５群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム類；及び （５）ビフェニルカルボン酸誘導体； 又はそれらの薬学上許容される塩に特徴付けることがで
きる。
【００１９】使用してもよいプロピオン酸誘導体として
はアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロク
ス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロ
フェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸及びチオキサプロフェンがある。同様の鎮痛及び抗炎
症性質を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も
この群に含まれると考えられる。このため、ここで定義
される“プロピオン酸誘導体”とは典型的には環系に、
好ましくは芳香環系に直接又はカルボニル官能基を介し
て結合された遊離 -CH(CH3)COOH 又は -CH2CH2COOH基
（場合により薬学上許容される塩の基、例えば -CH(C
H3)COO- Na+ 又は -CH2CH2COO - Na+ の形でもよい）を
有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
【００２０】使用してもよい酢酸誘導体としては、好ま
しいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、
アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナッ
ク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェン
チアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキ
セパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナッ
ク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラックがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
た酢酸誘導体もこの群に包含されると考えられる。この
ため、ここで定義される“酢酸誘導体”とは典型的には
環系、好ましくは芳香又はヘテロ芳香環系に直接結合さ
れた遊離 -CH2COOH 基（場合により薬学上許容される塩
の基、例えば -CH2COO- Na+ の形でもよい）を有する非
麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【００２１】使用してもよいフェナムサン誘導体として
はフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、
ニフルム酸及びトルフェナム酸がある。同様の鎮痛及び
抗炎症性質を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体
もこの群に包含されると考えられる。このため、ここで
定義される“フェナム酸誘導体”とは下記基本構造を含
む非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
【化２０】 これは様々な置換基を有することができ、上記において
遊離 -COOH基は薬学上許容される塩の基、例えば -COO
- Na+ の形であってもよい。
【００２２】使用してもよいビフェニルカルボン酸誘導
体としてはジフルニサール及びフルフェニサールがあ
る。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する構造的に関連し
たビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“ビフェニル
カルボン酸誘導体”とは下記基本構造を含む非麻薬性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である：
【化２１】 これは様々な置換基を有することができ、上記において
遊離 -COOH基は薬学上許容される塩の基、例えば−COO
- Na+ の形であってもよい。
【００２３】本発明で使用してもよいオキシカム類とし
てはイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテ
ノキシカムがある。同様の鎮痛及び抗炎症性質を有する
構造的に関連したオキシカム類もこの群に包含されると
考えられる。このため、ここで定義される“オキシカム
類”とは下記一般式を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症剤である：
【化２２】 上記においてＲはアリール又はヘテロアリール環系であ
る。
【００２４】下記ＮＳＡＩＤも用いてよい：アムフェナ
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、リジン酸ベン
ダザック、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモー
ル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロキアゾン、
クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメ
タシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレ
イン、ジフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファ
ゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エ
テルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファ
ネチゾールメシレート、フェンクロラック、フェンドサ
ール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフ
ェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプ
ロキアゾン、ホピルトリン、ホスホサール、フルクロプ
ロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロ
キサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イソプロフ
ェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミ
ド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフ
ァゾール、ロキソプロフェン、リジンクロニキシネー
ト、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナ
ブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシ
ン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソ
キサール、ピメプロフェン、ピタタシン、ピプロキセ
ン、ピラゾラック、ピルフェニドン、マレイン酸プログ
ルメタシン、プロキアゾン、ピリドキシプロフェン、ス
ドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキ
シカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミ
ドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドー
ル、トリプタミド及びウフェナメート。
【００２５】会社コード番号で表示された下記ＮＳＡＩ
Ｄ〔例えばファルマプロジェクツ（Pharmaprojects) 参
照〕も用いてよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ
１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、
ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、
ＣＨＩＮＯＩＮ １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、Ｅ
Ｌ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、
ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ
７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、Ｐ
Ｒ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２
１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲＩ３３、Ｓ
ＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６０
０１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１
−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５
７、ＵＲ２３０１及びＭＹ４１７７０。
【００２６】最後に、使用してもよいＮＳＡＩＤとして
はサリチレート、特にアセチルサリチル酸及びフェニル
ブタゾン類並びにそれらの薬学上許容される塩がある。
インドメタシンに加えて、他の好ましいＮＳＡＩＤはア
セチルサリチル酸、ジクロフェナック、フェンブフェ
ン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタ
ゾン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチンであ
る。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は欧州特許出願第１
３８，４８１号（１９８５年４月２４日）、第１１５，
３９４号（１９８４年８月８日）、第１３６，８９３号
（１９８５年４月１９日）及び第１４０，７０９号（１
９８５年５月８日）明細書で開示されたようなロイコト
リエン生合成阻害剤も含有してよいが、それらの開示は
引用してここに組込まれる。
【００２７】式Ｉの化合物は引用してここに組込まれる
欧州特許出願第１０６，５６５号（１９８４年４月２５
日）及び第１０４，８８５号（１９８４年４月４日）明
細書で開示されたようなロイコトリエン拮抗剤並びに引
用してここに組込まれる欧州特許出願第５６，１７２号
（１９８２年７月２１日）、第６１，８００号（１９８
２年６月１０日）及び英国特許出願第２，０５８，７８
５号（１９８１年４月１５日）明細書で開示されたよう
な当業界で知られた他の物質と組合せて用いてもよい。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は第二活性成分として欧
州特許出願第１１，０６７号（１９８０年５月２８日）
明細書で開示されたようなプロスタグランジン拮抗剤又
は米国特許第４，２３７，１６０号明細書で開示された
ようなトロンボキサン拮抗剤も含有してよい。それらは
米国特許第４，３２５，９６１号明細書で記載されたα
−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカル
ボキシラーゼ阻害剤も含有してよい。式Ｉの化合物は例
えばアセタマゾール、欧州特許出願第４０，６９６号
（１９８１年１２月２日）明細書で開示されたアミノチ
アジアゾール類、ベナドリル、シメチジン、ファモチジ
ン、フラマミン、ヒスタジルフェネルガン、ラニチジ
ン、テルフェナジン及び米国特許第４，２８３，４０８
号、第４，３６２，７３６号、第４，３９４，５０８号
明細書で開示された類似化合物のようなＨ1 又はＨ2 レ
セプター拮抗剤と組合せることも有利であろう。医薬組
成物は米国特許第４，２５５，４３１号明細書等で開示
されたオメプラゾールのようなＫ+ ／Ｈ+ ＡＴＰアーゼ
阻害剤を含有していてもよい。式Ｉの化合物は英国特許
第１，１４４，９０５号及び第１，１４４，９０６号明
細書で記載された１，３−ビス（２−カルボキシクロモ
ン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び関
連化合物のようなほとんどの細胞安定剤と通常組合せて
もよい。他の有用な医薬組成物はメチセルギドのような
セロトニン拮抗剤、ネーチャー（Nature) 、第３１６
巻、第１２６−１３１頁、１９８５年、その他で記載さ
れたセロトニン拮抗剤と共に式Ｉの化合物を含む。この
段落で言及された参考文献の各々は参考のためここに組
込まれる。
【００２８】他の有利な医薬組成物は臭化イプラトロピ
ウムのような抗コリン作動剤、β−作動剤のサルブタモ
ール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロ
ール等及び抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリ
ネート、エンプロフィリンのような気管支拡張剤、カル
シウム拮抗剤のニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレン
ジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等並び
にコルチコステロイドのヒドロコルチゾン、メチルプレ
ドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメ
タゾン等と共に式Ｉの化合物を含む。本発明の式Ｉの化
合物は経路Ｉ〜XII で示された合成経路に従いかつそこ
で記載された方法に従って製造される。
【００２９】下記のスキーム、表Ａはアルキル化剤 R4C
H2X1及び R5CH2X1及びそれらの文献あるいは市販の入手
経路を示す。表１−４は本発明の代表的な化合物を示
す。
【００３０】スキーム Ｉ スキームＩのインドール中間体VIは、酢酸ナトリウムで
緩衝された酢酸のような有機酸と、トルエンのような有
機溶剤中のケトンIII と４−アリルオキシフェニルヒド
ラジンIIとのフィッシャー・インドール縮合によって調
製することができる。他に、インドールVIは上記のフィ
ッシャー・インドール縮合で、ただし中間体IVを得るた
めに同じケトンIII と４−メトキシフェニルヒドラジン
IIを用いて調製することができる。例えば、熱ＨＭＰＡ
中のリチウムｔ−ブチルチオレートを用いるインドール
IVの脱メチルによりフェノールＶを得、次いでこれを有
機溶剤（例えばＤＭＦ）と水素化ナトリウムのような無
機塩基を用いアリルブロミドで処理し、インドール中間
体VIを得る。次いで、このインドールVIを例えば１，２
−ジクロロベンゼンのような高沸点の有機溶剤中で加熱
し、クライゼン転位を行なって４−アリル−５−ヒドロ
キシ置換インドールを得る。ｐ−トルエンスルホン酸の
ような有機酸を反応混合物に添加することによって環
化、したがってチオピラノインドール中間体VII の生成
が促進される。無機塩基（例えば水素化ナトリウム）を
用いる有機溶剤（例えばＤＭＦ）中の５−フェニル−２
−ピコリルクロライドによって代表されるアルキル化剤
R5CH2X1と、フェノールVII のカップリングによって、
Ｒ5 が５−フェニルピリジン−２−イルに対応するチオ
ピラノインドール中間体VIIIを得る。例えば、メタノー
ル／テトラヒドロフラン水溶液中の水酸化リチウムを用
いる化合物VIIIのエステルのけん化によってＩＡを得
る；VIII及びＩＡの両者は本発明の化合物Ｉの実施例で
ある。 スキームＩ 式１の化合物の製造
【化２３】 スキーム II スキームIIは式ＩＡの化合物の合成についての別方法を
示す。この場合、インドールIXを得るために２−メチル
−２−プロパノールのようなアルコール溶剤中の４−メ
トキシフェニルヒドラジンをケトンIII と縮合してイン
ドールIXを得る。化合物IXを溶融したピリジンハイドロ
クロライドと処理し、脱メチル化反応と、ラクタム化反
応を行なわせ、インドールＸを生成させる。アリルエー
テルXIと四員環XII を経るインドールＸのチオピラノイ
ンドールXIIIへの変換は前記したスキームＩの方法に従
って行なわれる。水酸化リチウムのような無機塩基と有
機溶剤（例えばＴＨＦ）中で、ラクタムXIIIを攪拌する
ことによって化合物XIIIのラクタム環の開裂が起り、イ
ンドール酸ＸIVが得られる。中間体XIV の式ＩＡの化合
物への直接変換は、適切な有機溶剤（例えばＤＭＦ中の
水素化ナトリウム）中の無機塩基とインドール酸ＸIVを
反応させ、次いでアルキル化剤 R4CH2X1と反応させるこ
とによって行なわれる。上記の手順を用い、反応時間を
長くすることによって、インドール酸XIV はインドール
−エステルＸＶに変換され、これは次いで、式ＩＡに対
応する前述の酸を得るためにけん化（例えば水性メタノ
ール／ＴＨＦ中の水酸化リチウムを用いて）される。あ
る場合には、インドール−酸ＸIVのこの条件下における
反応は別の生成物としてのエステルＸVIあるいはエステ
ルＸVIから誘導される酸を生成するであろう。 スキームII 式ＩＡの化合物の別の調製法
【化２４】
【００３１】スキーム III 式VII の化合物の調製に対する別の方法をスキームIII
に示す。中間体のインドールIV（スキームＩから）は、
ジクロロメタンのような有機溶剤中の AlCl3とエタンチ
オールとの反応により、５−ヒドロキシインドールＸIX
（Ｒ9 ＝Ｈ）を生成する。化合物ＸIX（Ｒ9 ＝Ｈ）は、
エーテル性ジアゾメタンと反応させて、Ｒ9 がメチル基
であるインドールXIX を生成する。インドールＸIX（Ｒ
9 ＝Me）を、予じめ混合しておいた、１，２−ジクロロ
メタンのような溶剤中のジメチルジチオアセテートとス
ルフリルクロライドとの溶液と反応させ、中間体のジエ
ステルXXが得られる。このジエステルXXをモノけん化
（水性メタノール中の水酸化リチウム）し、例えばＴＨ
Ｆ中のジボランを用いて酸を還元しアルコールXXＩを得
る。このアルコールXXＩの酸化によりアルデヒト中間体
XXIIが生成される。この変換はアルコールXXＩを、予じ
め混合したジクロロメタン中のオキザリルクロライドと
ＤＭＳＯの溶液を冷却したものに添加することにより行
なわれる。しばらくたってから、トリエチルアミンのよ
うな有機塩基を添加する。エーテルを添加して混合物を
反応停止し、次いで酸性とし、有機相を単離してアルデ
ヒドXXIIを得る。チオピラノインドールVII の生成はア
ルデヒドXXIIをベンゼンのような有機溶剤中のフェニル
ホウ酸とプロピオン酸とを反応させて行なう。粗生成物
を例えば１，２−ジクロロエタン中のトリエチルシラン
とボロントリフルオライドアセレートを用いて還元し、
単離してチオピラノインドールＶII（Ｒ12＝Ｒ12＝Ｈ）
を得る。式VII 化合物への別の経路は、インドール中間
体Ｖから開始し、これを有機溶剤（例えば、ｐ−キシレ
ン）中の水素化カリウムのような無機塩基で処理し、次
いで塩化亜鉛とクロチルブロマイドのようなアルケニル
ハライドを添加して、生成物としてインドールXVIIを得
る。フェノール性酸素のアルキル化による第２の生成
物、中間体XVIII も単離される。インドールXVIIは、ｐ
−トルエンスルホン酸のような有機酸の存在下で、例え
ば１，２−ジクロロベンゼンの有機溶剤中で加熱するこ
とにより、チオピラノインドールＶIIに変換される。 スキームIII 式VII 化合物の別の調製法
【化２５】 スキーム IV スキームIVは式Ｉの化合物の別の調製法を示す。例え
ば、中間体VIII（スキームＩから）は、ＴＨＦのような
有機溶剤中の水素化リチウムアルミニウムのような無機
水素化物を用いて還元することにより、式Ｉの代表であ
るアルコールXXIII を得る。このアルコールXXIII をト
リエチルアミンのような有機塩基の存在下で、有機溶剤
（例えば、ＴＨＦ）中のメタンスルホニルクロライドと
反応させ、メシレートXXIVを得る。中間体XXIVのメシレ
ート基はシアナイドイオン（ＤＭＦあるいはＤＭＳＯの
ような有機溶剤中のシアン化ナトリウム）と置換され、
ニトリルXXV を得る。このニトリルXXV を、トリ−ｎ−
ブチルスズアジドと、１，２−ジクロロベンゼンのよう
な高沸点の有機溶剤中で加熱し、化合物Ｉの代表である
テトラゾール誘導体ＩＣを得る。他に、高沸点のアルコ
ール性溶剤（例えば２−メトキシエタノール及びエチレ
ングリコール）中の水酸化カリウムのような無機塩基を
用いて、ニトリルXXV を加水分解し、化合物Ｉの別の代
表である酸誘導体ＩＢを得る。ニトリル中間体XXV は、
有機塩基例えばトリエチルアミン及び適切な溶剤例えば
ジクロロメタンとｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
を用いて、始めにフェノールをｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル誘導体XXVIに変換して、チオピラノインドー
ルVII から調製される。次いで、中間体XXVIは、上記し
た試験手順を用いてアルコールXXVII とメシレートを経
て、ニトリルXXIXに変換される。中間体XXIXのシリルエ
ーテルを、有機溶剤（例えばＴＨＦ）中のテトラブチル
アンモニウムフルオライドのようなフルオライドイオン
源を用いて除き、フェノールXXXを得る。次いで、フェ
ノールXXX をスキーム１で前記した条件を用いて適切な
アルキル化剤（R5CH2X1)と反応し、中間体ニトリルXXV
を得る。 スキームIV 式Ｉの別の化合物の調製
【化２６】
【００３２】スキーム Ｖ Ｃ−２の側鎖にヘテロ原子を含む式Ｉの化合物の調製
は、スキームＶで説明する。チオピラノインドールVIII
（スキームＩから）は、ＴＨＦのような有機溶剤中の、
例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、アルコー
ルXXXIへ還元することができる。ＤＭＳＯ（あるいは他
の適切な有機溶剤）中のアルコールXXXIの溶液を、無機
塩基（例えば、水素化ナトリウム）と、エチル２−ブロ
モプロパノエートのようなα−ブロモエステルと反応す
ることにより、エステルXXXII （式Ｉの実施例）を得、
これを通常の条件下で加水分解し、式ＩＤに対応する化
合物Ｉを得る。別に、エステルXXXII は、２工程の反応
でニトリルXXXIIIに変化される。最初に、このエステル
は還流しているキシレン中のジメチルアルミニウムアミ
ドと反応し、次いで得られたアミドは、例えばピリジン
中の無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水される。この生
成物、ニトリルXXXIIIは次いで、１，２−ジクロロベン
ゼン中のトリ−ｎ−ブチルスズアジドと反応し、テトラ
ゾールＩＥを得る。塩基（例えばトリトンＢ）の存在下
で、ＴＨＦのような有機溶剤中のアクリロニトリルとア
ルコールXXXIとの反応で、式中ｎが２の式XXXIIIのニト
リルを得る。ｍが１である式XXXIのアルコールに対し、
有機溶剤（例えば、１，２−ジクロロエタン）中のアル
コールを、ボロントリフルオライドアセレートと、適切
なチオール酸誘導体との短時間の反応によって、Ｃ−２
の側鎖に硫黄原子を含むXXXV（式Ｉの実施例）の化合物
が得られる。チオールが酸を含む場合には、機能式ＩＦ
の化合物は直接調製される。チオールがエステルを含む
場合には、生成物（エステルXXXVに対応する）は、続い
て前記の条件下で加水分解されて式ＩＦの酸が得られ
る。ｍが１より多いアルコールXXXIの場合には、側鎖に
含まれる硫黄は始めにアルコールをトシレートXXXIV
（ｐ−トルエンスルホニルクロライドとピリジンのよう
な有機塩基を用いて）へ変換し、次いでトシレート基を
例えばＤＭＦのような有機溶剤中のチオレートナトリウ
ムを用いて置換することによって導入される。この反応
の手順によって得られた生成物のエステルXXXVはニトリ
ルXXXVI に変換され、次いで上記の手順に従ってテトラ
ゾールＩＧに変換される。スキーム Ｖ 式Ｉの化合物の調製
【化２７】
【００３３】スキーム VI 式Ｉの化合物に対応するスルホン及びスルホキサイドは
スキームVIに記載した経路に従って調製される。フェノ
ールVII （スキームＩ）は、例えばアセチルクロライド
あるいは無水酢酸と、ジクロロメタンのような有機溶剤
中のピリジンのような有機塩基とを用いてアセチル化す
ることができる。このアセチル化されたフェノール、中
間体XXXVIIは、ジクロロメタンのような有機溶剤中の過
酸（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）と処理す
ることによって中間体XXXVIIを得る。２当量の過酸を用
いた場合、生成物はｐ＝２のスルホンXXXVIII である。
しかし、１当量の過酸を用いた場合の主要生成物はｐ＝
１のジアステレオマーのスルホキサイドXXXVIII （も
し、XXXVIIが不斉中心を含む場合には）である。これら
のジアステレオマーは、シリカゲル上のいカラムクロマ
トグラフィーによって分離することができる。メタノー
ル中の炭酸カリウムを用いて、中間体XXXVIII （ｐ＝１
あるいは２）のアセテートを除いて、フェノールXXXIX
を得る。このフェノールXXXIX は、中間体XLに、次いで
スキームＩに記載した手順を用いて、式ＩＨの化合物に
変換することができる。中間体XXX に上記の化学を適用
して、テトラゾールＩＣのスルホンとスルホキサイドが
調製される。スキームＶのVIIIにXLを置換することによ
りＩＤ−Ｇのスルホン及びスルホキサイドが調製され
る。 スキームVI 式Ｉの化合物のスルホン及びスルホキサ
イドの調製法
【化２８】
【００３４】スキーム VII ７員の含硫黄ヘテロ環を有する式Ｉの化合物の合成を、
スキームVII に示す。インドールXIX （スキームIII)
を、あらかじめ混合した１，２−ジクロロエタンのよう
な有機溶剤中の３，３′−ジチオジプロピオンアルデヒ
ドとスルフリルクロライドとの溶液で処理し、３−置換
インドールXLI を得る。気体状ＨＣｌを飽和させた有機
溶剤（例えば、エーテル）中でインドールXLI を攪拌
し、三環式中間体XLIIを得る。スキームＩに記載した手
順を用い、中間体XLIIのフェノールをR5CH2X1 とカップ
ルさせ、エステルXLIII を得る。次いで、前記したよう
に加水分解し式ＩＪに対応する酸が得られる。三環式中
間体XLIIは、アルコール性溶剤（例えば、メタノール）
中炭素上の１０％のパラジウムのような触媒を用い、水
素環境下で、水素化することもでき、これによって飽和
された三環式系XLIVが得られる。標準的な方法（上記
の）により、三環式XLIVはエステルXLV に、次いで式Ｉ
Ｋの化合物に変換される。 スキームVII 式Ｉの化合物の調製法
【化２９】
【００３５】スキーム VIII スキームVIIIは、式中Ｑが−CO2Hである式Ｉの化合物の
変性による式Ｉの化合物の調製について記載する。例え
ば適切な化合物Ｉ（スキームＩ、II、Ｖ、VIあるいはVI
I ）をオキザリルクロライドと適切な有機溶剤（例え
ば、ジクロロメタン）中の触媒量のＤＭＦとで処理し、
次いでヒドロキシルアミン、R6NHOHを添加することによ
ってヒドロキサム酸XLVIを得る。有機溶剤（例えば、ジ
クロロメタン）中の、酸Ｉ、１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−ト
ルエンスルホネートのような適切なカルボジイミド、Ｄ
ＭＡＰのような有機塩基及びスルホンアミド、R1 4S(O2)
NH2 の溶液を攪拌して、アシルスルホンアミドXLVII が
得られる。別に酸Ｉは適切な有機溶剤（例えばＴＨＦ）
と、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）との存在下
で、イソブチルクロロホーメートのようなクロロホーメ
ートと反応させることもできる。第１級あるいは第２級
アミン HN(R6)2を加えた場合の生成物は式LVのアミドで
ある。アミド−酸ＬVIは、酸Ｉの対応するアミド−エス
テル（ＴＨＦのような有機溶剤中のグリシンメチルエス
テルハイドロクロライドのようなアミノエステル、ＤＭ
Ｆ、オキザリルクロライド、酸Ｉ）の変換、次いで前記
した条件における加水分解によって得られる。アミノ−
アミドLVIIは、アルキルスルホンアミドを、１，３−ジ
アミノプロパンのようなジアミンに置き換える以外は、
アシルスルホンアミドXLVII の調製に用いた方法と同様
の条件で調製することができる。次いで、アミノアミド
LVIIは、さらに反応し（有機溶剤（例えば、ＴＨＦ）中
のアセチルクロライドのようなアシルクロライド、トリ
エチルアミンのような有機塩基、アミノアミドLVII）、
化合物LVIII を得る。酸Ｉを、例えばＴＨＦのような有
機溶剤に溶解し、順次、イソブチルクロロホーメートの
ようなクロロホーメート、有機塩基（例えば、トリエチ
ルアミン）とテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、
テトラブチルアンモニウムブロマイド）及びアジ化ナト
リウムで処理した場合、単離される生成物はアシルアジ
ドXLVIIIである。この化合物はクロロホルムのような適
切な有機溶剤中で加熱すると、転位してイソシアネート
XLIXが得られる。このイソシアネートXLIXを例えば酢酸
のような有機酸と、６ＮのＨＣｌのような無機酸と加熱
すると、アミンＬが得られる。アミドLII は、ジアミド
LVIII を調製するのに用いられた方法を用いてアミンＬ
から調製される。同様に、化合物LIIIはアミンＬから、
アシルクロライドをエチルオキザリルクロライドに置き
換える以外は、ジアミドLVIII の調製について記載した
方法を用いて調製することができる。次いで、標準的な
条件（前記した）を用いて化合物LIIIの加水分解を行な
い、酸LIV を得る。別に、有機溶剤（例えば、ＴＨＦ）
中のスルホニルクロライド R14S(O)2Cl 、とアミンＬと
の溶液を攪拌して、式LIの化合物が調製される。スキー
ムVIIIのすべての化合物は、XLVIIIとXLIXを除いて、式
Ｉの代表例である。 スキームVIII 式Ｉの別の化合物の調製法
【化３０】
【００３６】スキーム IX スキームIXでは、式中Ｘが−CH2S−である式Ｉの化合物
を調製するのに用いた経路について記載する。最初の工
程として、四環式インドールＸII（スキームＩＩから）
を有機溶剤（例えば、ＤＭＦ）中に溶解し、ＮａＨ の
ような無機塩基で処理した後、ジメチルチオカルバモイ
ルクロライドを添加して、中間体LIX を得る。この中間
体ＬIXをそのまま加熱することによって化合物の転位が
生じ、チオフェノール誘導体ＬＸが得られる。この化合
物を、例えばメタノール中のナトリウムメトキシド溶液
中で還流後、酸とメタノール中チオニルクロライドとの
次の反応を行ない、次いで、ジサルファイド結合（トリ
フェニルホスファイン、ジオキサンのような有機溶剤中
の６ＮのＨＣｌ）を還元して、三環式チオフェノールLX
Iを得る。この中間体LXI のチオール基は、ＴＨＦのよ
うな溶剤中の適切なアルキル化剤 R5CH2X1とトリエチル
アミンのような有機塩基とチオフェノールLXI との溶液
を攪拌することによってアルキル化することができる。
この手順によって、中間体LXIIが得られ、ついでスキー
ムIIに記載した方法に従ってＮ−アルキル化し、チオピ
ラノインドールLXIII を得る。標準的な条件によるエス
テルLXIII の加水分解で酸ＩＬを得る。別に、このエス
テルLXIII は、スキームIVに記載した実験手順に従っ
て、酸ＩＭあるいはテトラゾールＩＮに変換することが
できる。 スキームIX 式Ｉの化合物の調製法
【化３１】
【００３７】スキーム Ｘ 式中のＸが−CH＝CH−、−(CH2)2−あるいは−CH2OCH2
−である式Ｉに対応する化合物は、スキームＸに略述す
る反応経路を用いて調製される。フェノールXXX （スキ
ームIVから）は、ジクロロメタンのような溶剤中の有機
塩基（例えば、ピリジン）と、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物と攪拌することによって、トリフレートLX
IVに変換される。一酸化炭素の環境下で、溶剤としての
ＤＭＳＯ／メタノール中のトリフレートLXIV溶液をトリ
エチルアミンのような有機塩基、ジフェニルホスフィン
エタンのようなホスフィン、パラジウム（II) の塩（例
えば、酢酸パラジウム（II））と共存させ、エステルLX
V を得る。ＴＨＦのような有機溶剤中の、例えばリチウ
ムボロハイドライドのような還元剤とエステルLXVの反
応によって、アルコールLXVIが生成する。このアルコー
ルLXVIと適切なアルキル化剤 R5CH2X1とのカップリング
で中間体LXX が得られ、次にそれぞれ式XXV、ＩＣ及び
ＩＢの化合物の合成のためのスキームIVで記載した手順
を用いて、テトラゾールＩＴあるいは酸ＩＳに変換され
る。別に、このアルコールLXVIは、例えばジクロロメタ
ンのような有機溶剤中の二酸化マンガンを用いて酸化さ
れ、アルデヒドLXVII が得られる。ＴＨＦのような有機
溶剤中の無機塩基（例えばｎ−BuLi）を用いて、アルデ
ヒドLXVII とホスホニウム塩 R5CH2P(C6H5)3X1の脱プロ
トン化から誘導されるイリドとのウィッテッヒ（Wittin
g)反応によって不飽和のニトリルLXVIIIが得られる。こ
のニトリルLXVIIIは、次いで前記した条件によって酸Ｉ
ＯあるいはテトラゾールＩＰに変換される。別に、この
ニトリルLXVIIIは、飽和ニトリルLXIXを得るために、炭
素上の１０％パラジウムのような触媒と水素雰囲気を用
いて、アルコール性溶剤（例えば、メタノール）中で水
素化することができる。このニトリル、LXIXは前記のよ
うに変換し、酸ＩＱとテトラゾールＩＲを得る。 スキームＸ 式Ｉの化合物の調製法
【化３２】 スキーム XI スキームXIに示されるように、インドール中間体XXX
（スキームIVから）は、ＤＭＦのような溶剤中の NaHの
ような無機塩基との反応についで、ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタールを添加することにより、中間体
LXXIを得る。ＴＨＦのような適切な溶剤中の無機酸（例
えば、６ＮのＨＣｌ）を用いて、中間体LXXIのジエチル
アセタールを加水分解し、アルデヒドLXXII を得る。こ
のアルデヒドLXXII をアルケン中間体LXXIIIに変換し、
次いで水素化し、ニトリルLXXIV を得、スキームＸで記
載した手順を用い、酸ＩＵあるいはテトラゾールＩＷの
いづれかを得るための反応が続いて行なわれる。 スキームXI 式Ｉの化合物の調製法
【化３３】
【００３８】スキーム XII スキームXII に記載される式Ｉの不飽和誘導体は、例え
ばＤＭＦのような適切な溶剤中の水素化ナトリウムのよ
うな無機塩基を用いて２，３−ジブロモプロペンと、フ
ェノールラクタムＸ（スキームII）との最初の縮合を行
ない、アリル性エーテルLXXVを得、これを酢酸ナトリウ
ムのような無機の弱塩基の存在下で、１，２−ジクロロ
ベンゼンのような高沸点溶剤中で加熱することにより、
ｏ−ブロモアリルフェノールLXXVI に異性化して調製さ
れる。この物質を、ＤＭＦのような極性の溶剤中で水素
化ナトリウムのような無機の強塩基と処理することによ
り、ｏ−プロパルギルフェノールLXXVIIが得られる。こ
の生成物を、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の
存在下で、１，２−ジクロロベンゼンのような高沸点溶
剤中で加熱し、不飽和のチオピラノインドールLXXVIII
への環化を行なわせる。このフェノールをスキームＩに
記載したようにアルキルハライドとカップリングさせ、
エーテル中間体LXXIX を得る。ラクタム環を開環し、次
いでスキームIIの記載に従って、Ｎ−アルキル化し、酸
ＩＹを得る。スキームIIとIVに記載と同様な手段で酸Ｉ
ＺとテトラゾールＩＡＡが得られる。
【００３９】スキームXII 式Ｉの化合物の調製法
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００４０】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【００４１】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【００４２】
【化４８】
【化４９】
【００４３】
【化５０】
【化５１】 表１〜４において、置換基の式は下記の化学名に対応す
る。
【化５２】
【００４４】生物活性測定アッセイ法 式Ｉの化合物は以下のアッセイを用いてその哺乳動物に
対するロイコトリエン生合成阻害活性を測定することが
できる。
【００４５】ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーニング アッセイの目的 ：このアッセイの目的はヒト５−リポキ
シゲナーゼをコードする配列を含んだ組換えバキュロウ
イルスを感染させた昆虫細胞から調製された１００，０
００xg遠心上清を用いてヒト５−リポキシゲナーゼ活性
を特異的に阻害する物質を選択することである。酵素活
性は、ＡＴＰとカルシウムイオンとホスファチジルコリ
ンの存在下で酵素とアラキドン酸をインキュベートして
測定したコンジュゲートジエンの形成（Ａ234)の至適速
度から分光学的に求めた。方法の説明 ：５−リポキシゲナーゼの活性は分光学的ア
ッセイと組換えヒト５−リポキシゲナーゼを酵素源とし
て用いた。ヒト５−リポキシゲナーゼをコードする配列
を含んだ組換えバキュロウイルスを感染させたＳ１９細
胞から調製された１００，０００xg遠心上清は下記の用
に調製した。酵素活性は、Riendeauら（Biochem. Pharm
acol.,３８、２３２３−２３２１、１９８９年）の方法
を少し変えた方法により測定したコンジュゲートジエン
の形成（Ａ234)の至適速度から分光学的に求めた。反応
液は５０mMリン酸ナトリウムpH７．４、０．２mMＡＴ
Ｐ、０．２mM CaCl2、２０μｍアラキドン酸（１００倍
濃度エタノール溶液を５μｌ）、１２μｇ／mlホスファ
チジルコリン、１００，０００xg上清画分（２−１０μ
ｌ）および阻害剤を含む（０．５ml最終容量）。阻害剤
は５００倍濃度ＤＭＳＯ溶液として加えた。反応は酵素
標品を加えて開始させ、コンジュゲートジエンの形成速
度は室温で２分間追跡した。反応はセミミクロキュベッ
ト中で行ない（０．７ml容量、１０mm光路、内径４m
m）、吸光度変化は、ＵＶ／ＶＩＳカイネティクスソス
トウエアを用いケムステーションに接続したヒューレッ
ト−パッカード ダイオードアレイ分光光度計（ＨＰ
８４５２Ａ）で記録した。酵素活性は、初めの２０秒間
のＡ234 の変化を最小２乗法を用いて直線に当て嵌め、
Ａ234＝Ｖ0 ｔ＋Ａ0 （Ｖ0 は速度、ｔは時間、Ａ0 は
０時間における吸光度）の式から求めた反応の最適速度
から計算した。結果はＤＭＳＯを含むコントロール（通
常０．１５−０．２１ＡＵ／分）に対する阻害％で表わ
す。感染細胞からの細胞溶解液の調製 ：Ｓ１９細胞を１００
ml容スピナーフラスコ中２７℃で細胞密度が１．５×１
０6 コ／mlになるまで培養し、rvＨ５ＬＯ（８−１）に
４４〜４８時間感染させた。ついで細胞を遠心（２０
℃、９００xgで１０分間）により集め、ダルベッコのリ
ン酸バッファー生理食塩水（pH７．４）（２５ml／２×
１０8 細胞）で２回洗浄し、１．２×１０7 細胞／mlと
なるようホモジナイズ用バッファー（５０mMリン酸カル
シウム、pH７．９、２mMＥＤＴＡ、１mMジチオスレイト
ール、０．５mMフェニルメチルスルホニルフルオリドお
よび６０μｇ／μｌ大豆トリプシンインヒビターを含
む）に再懸濁した。ついでコールパーマー超音波ホモジ
ナイザー（４７１０型）を用いて細胞を４℃で破壊した
（３０秒のラグをおいた１０秒間の衝撃を３〜５回、パ
ルスモード、７０％衝撃係数（dutycycle)、出力設定
３）。最少の超音波処理で細胞を効率よく破壊（＞９０
％）するために標品は顕微鏡下で確認した。溶解液は４
℃、１００，０００xgで１時間遠心し（ベックマンＬ５
−６５、６０ Ｔｉローター）、得られた上清（Ｓ１０
０画分）は、２５０倍濃度のＰＣのエタノール溶液を加
えて２４μｇ／mlＰＣとした。このＳ−１００画分（１
〜３mg／ml）は４℃で数時間は安定であり、２０％エチ
レングリコール中−７０℃では数カ月は保存でき、活性
は約５０％残る。
【００４６】ラット５−リポキシゲナーゼ阻害の定量 ５−リポキシゲナーゼの活性は Riendeau およびLeblan
c (Biochem. Biophys.Res. Commun. １４１、５３４−
５４０巻、１９８６年）の方法を少し変えた方法を用い
てラットＲＭＮ白血球の１０，０００xg遠心上清によっ
て触媒される〔14Ｃ〕−アラキドン酸の５−ＨＥＴＥお
よび５，１２−diＨＥＴＥへの変換から求めた。反応液
は２５mM Na+ ／Ｋ+ リン酸バッファpH７．３、１mMＡ
ＴＰ、０．５mM CaCl2、０．５mMメルカプトエタノール
および酵素標品を最終容量０．２ml含む。酵素は３７℃
で２分間阻害剤と予備インキュベートした後最終濃度１
０mMを得るように〔14Ｃ〕−アラキドン酸（２５，００
０ＤＰＭ）メタノール２mlを加えて反応を開始させた。
阻害剤は５００倍濃度ＤＭＳＯ溶液として加えた。３７
℃で１０分間インキュベートした後、ジエチルエーテル
／メタノール／１Ｍクエン酸（３０：４：１）０．８ml
を加えて反応を停止させた。サンプルを１，０００xgで
５分間遠心し、有機相をベーカーＳｉ２５０Ｆ−ＰＡ又
はホワットマンシリカゲル６０Ａ ＬＫＧＦプレートに
よるＴＬＣでジエチルエーテル／石油エーテル／酢酸
（５０：５０：１）を溶媒として用いて分析した。アラ
キドン酸、５−ＨＥＴＥおよび５，１２−diＨＥＴＥの
位置に移動する放射能量をベルトルドＴＬＣアナライザ
ーＬＢ２８４２を用いて求めた。５−リポキシゲナーゼ
の活性は１０分間インキュベートした後のアラキドン酸
の５−ＨＥＴＥおよび５，１２−diＨＥＴＥへの変換％
から計算した。
【００４７】ヒト多核白血球（ＰＭＵ）ＬＴＢ4 アッセイ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿孔により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖへパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ml）に加えた。ＰＭＮは Boyum, A. Scand.
J. Clin. Lab. Invest. １９６８年、２１巻（補遣９
７）、７７頁の記載のように抗凝固処理した血液からデ
キストラン沈澱により赤血球を除き、フィコール−ハイ
ペーク（ficoll-Hypaque) （比重１．０７７）を通して
遠心して単離した。混入する赤血球は０．１６Ｍ塩化ア
ンモニウムのトリス溶液（pH７．６５）で処理して溶血
させて除き、ＰＭＮは、ＨＥＰＥＳ（１５mM）で緩衝化
したハンクスバランス塩溶液（Ca2+（１．４mM）とMg2+
（０．７mM）を含み、pH７．４）に５×１０5 細胞／ml
になるよう再懸濁した。生存率はトリパンブルー排除に
よって求め、通常９８％以上であった。Ｂ．ＬＴＢ4 の生成とラジオイムノアッセイ ＰＭＮ（０．５m１、２．５×１０5 細胞）をプラスチ
ックチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいは
コントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
終濃度１０mM）またはコントロールの賦形剤を加えるこ
とにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応は
冷メタノール（０．２５ml）を加えて停止させ、ＰＭＮ
反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ用に
用いた。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッファー
（リン酸ナトリウム１mM、ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１
mM、チメロサール０．０２５mM、ゼラチン０．１％、pH
７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液をＲＩＡバッファ
ーで１：１に希釈した液に溶かした既知の濃度の真正Ｌ
ＴＢ4 サンプル５０μｌを反応用チューブに入れた。つ
いで[3Ｈ〕−ＬＴＢ4 （１０nCi 、１００μｌＲＩＡバ
ッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩＡバッファーで
１：３０００に希釈したもの１００ml）を加え、チュー
ブをボルテックスミキサーにかけた。４℃で１晩インキ
ュベートして、反応物を平衡化した。遊離のＬＴＢ4 か
ら抗体結合体を分離するため、０．２５％デキストラン
Ｔ−７０を含むＲＩＡバッファー中３％活性炭の５０μ
ｌを加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ、室
温で１０分間放置した後、遠心した（１５００×ｇ、１
０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ4 を含む上清は傾斜して
バイアル中に入れ、アクアゾル（Aquasol)４mlを加え
た。放射活性は液体シンチレーション法によって測定し
た。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイに持ち込
まれたメタノールは結果に影響を与えないことが判明し
ている。抗血清の特異性と方法の感度は、Rokachら「プ
ロスタグランジン、ロイコトリエンおよび医薬」１９８
４年１３巻２１頁により報告されている。試験区および
コントロール区で生成したＬＴＢ4 の量（約２０ng／１
０6 細胞）を計算した。阻害用量反応曲線は４パラメー
ターアルゴリズムを用いて算出し、ＩＣ50をこれから求
めた。
【００４８】ＬＴＢ4 産生に関するインビトロでのヒト全血アッセイ Ａ．血液 アッセイのための血液（６０ml）は男性志願者から直接
１０mlのヘパリン処理したバキュテナーに採取した。１
アッセイに一人の志願者を用いた。 Ｂ．試験化合物 保存原液：最も濃度の高い最終作業溶液×希釈倍数（化
合物の容積対血液の容積）、例えば６０μｇ用量×５０
０（ＤＭＳＯ１／５００）＝３０mg保存原液となる。保
存原液を作成するのに必要な化合物の量を計算するに
は、薬剤の分子量×１／１０００×保存液濃度（例え
ば、１mlの担体（ＤＭＳＯまたはメタノール）に対し６
１８×１／１０００×３０mM＝１８．５４mg）を用い
る。 作業溶液：保存原液を適当な担体で段階希釈したもの。
試験化合物を溶解するのにメタノールを用いた場合、保
存原液を希釈するのにはメタノール／ＢＳＡを用いる。
メタノール／ＢＳＡ＝１mg１００％メタノール＝９mlＢ
ＳＡ１mg／生理食塩水である。アッセイにおける有効濃
度は試験化合物により異なる（６０μＭから０．１μＭ
の可能性）。ＤＭＳＯ担体の１／５００希釈＝５００μ
ｌの血液に対し１μｌ。ＭｅＯＨ／ＢＳＡの１／５０希
釈＝５００μｌの血液に対し１０μｌ。 Ｃ．Ａ２３１８７ ５０mM保存原液：１．９mlのＤＭＳＯにＡ２３１８７の
５０mgを溶解し、５０μｌづつ分注（−２０℃で保
存）。 作業溶液：５０mM保存原液の４０μｌ＋７６０μｌ均一
血漿＝２．５mM溶液担体＝血漿 アッセイ中の有効濃度は２５μＭである（１／１００希
釈）。 Ｄ．アッセイ 試験化合物あるいは担体の１μｌ（ＤＭＳＯ）または１
０μｌ（ＭｅＯＨ／ＢＳＡ）を適当にラベルを張った
１．５ml容のエッペンドルフチューブに入れる（１−１
０μｌを移すには１０μｌのハミルトンシリンジを用い
る）。各チューブに５００μｌの血液を加え、ボルテッ
クスミキサーで攪拌し、蓋付きのプラスチックボックス
に移し、外側をメタノールで洗浄して、１５分間３７℃
でインキュベートする。一方２ml以下の血液をマイクロ
フュージで１２，０００×ｇで５分間遠心し、Ａ２３１
８７用に血漿を得た。１５分間のインキュベーションの
終りに各チューブに５μｌの２．５mM Ａ２３１８７作
業溶液または５μｌの血漿（ブランク）を加える。よく
攪拌し、３０分間３７℃でインキュベートする。最後の
インキュベーションが終ってから上述したように遠心し
て血漿をとり、その１００μｌを４００μｌの１００％
メタノールに入れる。残りの１５０μｌの血漿は清潔な
エッペンドルフチューブに入れ、−７０℃で保存する。
標品はよく攪拌し、前のように遠心する。上清（メタノ
ール抽出液）は２０μｌづつ分注し、ＬＴＢ4 のＲＩＡ
アッセイのためにヒトＰＭＮアッセイの場合と同様に−
７０℃で保存する。サンプル群 ブランク２ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ担体
＋５μｌ血漿 コントロール４ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ
担体＋５μｌＡ２３１８７ 薬剤ブランク２ケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ
最高濃度薬剤＋５μｌ血漿 薬剤Ｘケ＝５００μｌ血液＋１または１０μｌ薬剤＋５
μｌＡ２３１８７
【００４９】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムは Regis ChemicalCompa
ny （シカゴ）から入手した。メチセルギドビマレエー
トは Sandoz Ltd.（バーゼル）から入手した。免疫攻撃
と続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチ
の透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上
部は取り外せて、使用時には４個のクランブでしっかり
と固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保た
れた。チェンバーの両横の中央には Devilbissネブライ
ザー（No. ４０）が気密性シールを介して挿入され、同
じくチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボ
ックスの一方の側には Fleisch No. ００００ニューモ
タコグラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデュ
ーサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデュー
サーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラー
を介して接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排
気口を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外し
ておいた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口
を閉じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生
理食塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュライザーに入
れ、エアロゾルは空気とともに小型の Potter ダイアフ
ラムボンプから１０psi 、８リットル／分の流量で発生
させた。ラットは、食塩水中１mgのＥＡと２００mgの水
酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射して
感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間に使
用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除するた
め、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０mg／kgの
メチセルギドで予備処理した。それからラットを正確に
１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさらし、
ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録した。連続
的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。化合物は一
般的に、免疫攻撃の１−４時間前に経口的に投与する、
あるいは２分前に静脈投与した。化合物は生理食塩水ま
たは１％メトセルに溶解、あるいは１％メトセルに懸濁
した。投与量は１ml／kg（静注）または１０ml／kg（経
口）であった。経口投与のまえには一晩絶食させた。化
合物の活性は、担体で処理したコントロール群にくらべ
て呼吸困難症状の期間を短くする活性を測定した。通
常、化合物は一連の用量で評価し、ＥＤ50を求めた。Ｅ
Ｄ50は徴候の持続を５０％阻害する用量（mg／kg）と定
義される。
【００５０】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００cps)に溶解あるいは懸濁して１ml
／kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与には、
De Vilbiss超音波ネビュライザーを用いた。前処理の期
間はサルをロイコトリエンＤ4 （ＬＴＤ4 ）の各用量あ
るいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間で変化
させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗（ＲL ）
および動的コンプライアンスを含む各呼吸パラメーター
の対照値からの％変化としてコンピューターで計算す
る。刺激後続けて最少６０分の間各試験化合物の結果を
とり、そのサルについて前以て得られたベースライン対
照値と比較する。さらに、刺激後６０分間全体の値（前
歴ベースライン値および試験値）を各サルについてそれ
ぞれ平均し、全体としてのＬＴＤ4 あるいは回虫抗原に
対する応答に対する試験化合物のパーセント阻害値を算
出した。統計解析には対応のあるｔ検定を用いた（McFa
rlane, C. S.ら、ブロスタグランジン、２８、１７３−
１８２（１９８４）および McFarlane, C. S. ら、薬物
作用（Agent Actions)２２、６３−３８（１９８７）を
参照）。
【００５１】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収縮の防止 Ａ．原理 特定の抗原（Ascaris suum) に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。 Ｂ．方法動物の準備 ：平均体重３５kg（１８〜５０kgの範囲）の
成羊を用いる。動物はすべて以下の２つの基準をみたす
ものである：ａ） Ascaris suum 抽出物（Greer Diagno
stics, Lenois,ＮＣ）の１：１，０００または１：１
０，０００希釈液に対し、生まれつき皮膚反応を示し、
ｂ）以前に Ascaris suum の吸入刺激に対し、急性気管
支収縮および遅延性気管支閉塞の両方の反応を示してい
る（Abraham, W. M., Delehunt, J. C., Yerger, L.,
Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., １２８巻、８３
９−８４４頁（１９８３年））。気道力学の測定 ：鎮静化してないヒツジをカートに腹臥
位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカイン溶液で鼻
腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを一方の鼻孔か
ら食道下部まで進める。もう一方の鼻孔から自由に曲が
る光ファイバーの気管鏡をガイドとして用いて、カフの
ついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧は食道内バル
ーンカテーテル（１mlの空気を充填）を用いて測定し
た。この食道カテーテルは、吸気がはっきり識別できる
心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるように設置す
る。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チューブを通じ
て挿入し、先端から離れた場所に設定した側孔カテーテ
ル（内径２．５mm）により測定する。胸膜圧と気管圧の
差であるトランス肺血管圧（transpulmonary pressure)
は示唆圧トランスデューサー（ＤＰ４５；Validyne社 N
orthridge,ＣＡ）により測定した。圧力トランスデュー
サー−カテーテルシステムのテストでは、圧力と血流の
間の位相のずれは９Hzまで認められない。肺血管抵抗
（ＲL ）の測定には、鼻気管チューブの最大端をニュー
モタコグラフ（Fleisch, Dyna Sciences,Blue Bell,Ｐ
Ａ）に接続する。血流トランス肺血管圧のシグナルは、
ＰＤＰ−１１デジタルコンピューター（Digital Equipm
ent Corp. Maynsrd,ＭＡ）につないだオシロスコープ
（ＤＲ−１２型、Electronics for Medicine. White Pl
ains,ＮＹ）により記録し、トランス肺血管圧、積分で
求めた呼吸容積および血流からＲL をオンライン計算す
る。１０−１５呼吸を用いた分析からＲL を求める。胸
部ガス容積（Ｖtg）は肢体容積形で測定し、比肺血管抵
抗（ＳＲl ＝ＲL ・Ｖtg）を求めた。エアロゾルデリバリーシステム ： Ascaris suum の抽出
物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医科用ネビュラ
イザー（Raindrop（登録商標）、Puritan Bennet) を用
いて発生させた。たのネビュライザーは、電気サイズア
ナライザー（３０３０型、Thermal System, St. Paul,
ＭＮ）で測定して６．２μＭ（幾何標準分散２．１）の
空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発生させ
る。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気管チュ
ーブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気部に接
続したプラスチックのＴ字管に導く。エアロゾルは、一
回換気量である５００mlを、２０／分で送る。したがっ
て各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらでも同量
の抗原を与えられる。実験プロトコール ：抗原刺激に先立ち、ＳＲL のベース
ライン測定を行ない、試験化合物の注入は刺激の１時間
前に開始し、ＳＲL 測定を繰り返し、ついでヒツジは A
scaris suum 抗原の吸気刺激を受ける。ＳＲL の測定
は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、５、６、
６、５、７、７、５および８時間後に行なう。プラセボ
と薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をおく。後続の
研究においては、ヒツジは試験化合物のボーラス投与を
受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前からと、刺激
後８時間のあいだ試験化合物を注入される。統計解析 ： Kruiskal-Wallis一方向ＡＮＯＶＡ検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
【００５２】ヒドラジンの調製法ヒドラジン１ ： １−（４−クロロベンジル）−１−
（４−アリルオキシフェニル）−ヒドラジン 工程１ ：４−アリルオキシフェニルヒドラジンハイドロ
クロライド 水（１．４リットル）中の、４−アリルオキシアニリン
ハイドロクロライド（１００ｇ）（Bull. Soc. Chem. F
rance ２１５４−２１５７（１９６２））の懸濁液を０
℃に冷却したものに、水中の NaNO2の溶液（４０ｇ／１
００ml）を滴下し、１５分間攪拌した。得られた冷ジア
ゾニウム塩を、次いで冷却した水中の Na2S2O4の溶液
（５１６ｇ／３リットル）と Et2O(３リットル）を攪拌
している中に、管を用いて注入した。添加終了後、反応
混合物を３０分間攪拌し、１０ＮのNaOH（５４０ml）で
塩基性とした。 Et2O 層をデカントし、塩水で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、エーテル溶液中にＨＣｌガスを通し
てハイドロクロライド塩を生成し沈澱した。濾過後、純
粋な最終生成物を得た。
【００５３】工程２：１−（４−クロロベンジル）−１
−（４−アリルオキシフェニルヒドラジン トルエン（１．２リットル）中の工程１のヒドラジン
（７０ｇ）の懸濁液に、Et3N（１０７ml）を、次いで４
−クロロベンジルクロライド（６１ｇ）を添加した。得
られた混合物で２時間還流下で加熱した。この反応混合
物を冷却し、 Et2O(１．２リットル）を加えた。トリエ
チルアンモニウムハイドロクロライド塩を濾別し、濾液
を減圧下で濃縮した。粗の残渣を、ヘキサン−EtOAc
(６：４）で溶離するシリカゲルのベッド上のクロマト
グラフィーによって精製し、油状の純粋な標記化合物を
得た。
【００５４】ヒドラジン２：１−ベンジル−１−（４−
アリルオキシフェニル）ヒドラジン ヒドラジン１、工程２に記載した手順に従って、出発物
質としての４−クロロベンジルクロライドをベンジルク
ロライドに代えて、油状の標記化合物を得た。
【００５５】ケトンIII の調製法ケトン１ ：メチル６−ｔ−ブチルチオ−２，２−ジメチ
ル−５−オキソヘキサノエート 工程１ ：ジメチル２，２−ジメチルグルタレート ５滴の濃硫酸を含むメタノール（２００ml）中に、無水
２，２−シメチルグルタル酸（１０ｇ）を溶解し、窒素
環境下で２４時間５０℃に加熱した。この混合物を冷却
し、溶剤を除き、この残渣を Et2O 中に取り込んだ。シ
リカゲルのパッドを通して、エーテル性溶液を濾過した
後、溶剤を蒸発して、油状の標記化合物を得た。
【００５６】工程２：メチル−４−カルボキシ−２，２
−ジメチルブチレート 工程１からのジエステル（１３．０ｇ）、K2CO3(１９．
１ｇ）、MeOH（１２０ml）、ＴＨＦ（８０ml）および H
2O（８０ml）を室温において２日間攪拌した。有機溶剤
を減圧下で除き、その残渣を水の上に注ぎ、EtOAc を用
いて２回抽出した。水層を３ＮのＨＣｌで酸性とし、Et
OAc(３ｘ）を用いて抽出した。次いで、この有機相を塩
水で洗浄し、乾燥後、蒸発して標記の化合物を得た。
【００５７】工程３：メチル−４−（クロロホルミル）
−２，２−ジメチルブチレート 工程２からの酸（７．８ｇ）を、チオニルクロライド
（６．５ml）中で、窒素気流下、１６時間攪拌した。こ
の混合物をトルエン（２×１５０ml）を用いて２回共沸
し、次の工程用に用いる酸クロライドを得た。
【００５８】工程４：メチル−６−ジアゾ−２，２−ジ
メチル−５−オキソヘキサノエート 工程３からの酸クロライド粗生成物を Et2O(１００ml）
に溶解し、過剰のエーテル性ジアゾメタンを用いて処理
した。３時間後、 Et2O を除き、残渣の油状物をクロマ
トグラフ（シリカゲル；ヘキサン／EtOAc ４：１）にか
け、工程２からのエステルの混在している標記化合物を
得た。
【００５９】工程５：メチル６−クロロ−２，２−ジメ
チル−５−オキソヘキサノエート 工程４からのジアゾケトンを Et2O 中に溶解し、この溶
液中にジアゾケトンが完全に反応するまで（tlc によっ
てモニターする）、乾燥したＨＣｌガスを通気した。こ
の反応混合物を H2Oと Et2O 中に分配し、次いで Et2O
層を塩水で洗浄し、脱水後蒸発して、標記化合物を得、
これを精製せずに次の工程に用いた。
【００６０】工程６：メチル６−ｔ−ブチルチオ−２，
２−ジメチル−５−オキソヘキサノエート ＴＨＦ中の、工程５からのα−クロロケトン（１当
量）、２−メチル−２−プロパンチオール（１．２当
量）、Et3N（１．５当量）及びｎ−Bu4NBr（触媒量）の
溶液を、室温において、窒素気流下、２４時間攪拌し
た。この混合物を濾過し、溶剤を減圧下で除いた。油状
の残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン
／EtOAc １０：１）にかけ、油状の標記化合物を得た。
【００６１】ケトン２：エチルｔ−ブチルチオピルベー
ト ケトン１、工程６に記載した手順に従って、出発物質の
メチル６−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソヘキ
サノエートを、エチルブロモピルベートに代えて油状の
標記化合物を得た。
【００６２】ケトン３：エチル４−ｔ−ブチルチオアセ
トアセテート ケトン１、工程６に記載した手順に従って、出発物質の
メチル６−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−ヘ
キサノエートを、エチル４−クロロアセトに代えて、油
状の標記化合物を得た。ケトン４ ：メチル−５−ｔ−ブチルチオ−２，２−ジメ
チル−４−オキソペンタノエート 本化合物は、ヨーロッパ特許出願第２７５，６６７号
（１９８８年７月２７日）に記載したように調製した。
【００６３】アルキル化剤（表Ａ）の調製法ハライド１９ ：３−シクロヘキシルプロピルイオダイド J. Am. Chem. Soc.,９０、６２２５（１９６８）に記載
されている手順を用い、クロライドをＮａＩに代えて、
３−シクロヘキシルプロピルクロライド〔アルドリッ
チ、（Aldrich)〕から、このハライドを得た。
【００６４】ハライド２０ ：２−チエニルメチルメタンスルホネート J. Org. Chem.,３５、３１９５（１９７０）に記載され
ている手順を用い、２−チオフェンメタノール（アルド
リッチ）から、メタンスルホニルクロライドを用いて、
メシル化し、このスルホネートを得た。
【００６５】ハライド２３ ：５−フェニル−２−ピコリルクロライド 工程１ ：５−フェニル−２−ピコリン ディーンスターク（Dean Stark) 装置の付いた３つ首の
丸底フラスコ内の１．５リットルのドデカノール中の１
００ｇの湿ラネ−ニッケルの懸濁液を、温度が１３０°
になるまで加熱し、次いで３−フェニルピリジン（アル
ドリッチ）を添加し、この反応物を１９０〜２００℃に
おいて６時間加熱した。反応中、水を継続して除去し
た。反応終了後、ドデカノールの半量を蒸留によって除
いた。反応混合物を室温まで冷却した後、２００mlの水
と、４００mlのヘキサンを加え、この混合物を振とう
し、ヘキサン層をデカントした。この操作を数回反復し
た。まとめたヘキサン画分を、有機相から５−フェニル
−２−ピコリンが消失するまで、１ＮのＨＣｌを用いて
洗浄した。まとめた水層を濾過し、ヘキサンを用いて洗
浄し、１０ＮのNaOHを用いて塩基性とし、CH2Cl2を用い
て抽出した。この有機層を NH4OAc(２５％）を用いて洗
浄し、MgSO4 上で乾燥し、乾燥するまで蒸発した。次い
で、この残渣の粗生成物を減圧蒸留（０．１mmHgにおい
て１００℃）し、純粋の標記生成物を得た。
【００６６】工程２ ：５−フェニル−２−ピコリルクロライド 方法Ａ ２５０mlの CCl4 中の、６．２ｇの５−フェニル−２−
ピコリン溶液に、５．８５ｇのＮ−クロロサクシンイミ
ドと１００mgのベンゾイルオキシペルオキサイドを添加
した。次いで、この反応物を還流加熱し、２２５ワット
のランプを用いて、５時間照射した。冷却後、 Et2O を
加え固体を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発した。この
残渣の粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（ヘキサン／EtOAc ９：１）にかけ、純粋な標記生成物
を得た。
【００６７】方法Ｂ 工程１ ：５−フェニル−２−ピコリンＮ−オキサイド １７０mlの氷酢酸中の１００ｇの５−フェニル−２−ピ
コリン溶液に、３０％の H2O2 を加え、得られた溶液
を、一晩７０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却した後、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えて過剰の H2O
2 を分解した。次いで、この反応混合物をセライト上で
濾過し、トルエンを用いて洗浄し、濾液を乾固するまで
蒸発して、黄色固状の残渣を得た。この粗生成物を、Et
2O／EtOAc（１０：１）の混合物を用いてスイッシュ（s
wish)し、濾過して、融点９１℃の白色固体としての純
粋な標記生成物を得た。
【００６８】工程２ ：５−フェニル−２−ピコリルクロライド ３７５mlの CH2Cl2 中の、７５ｇの５−フェニル−２−
ピコリンＮ−オキサイドの溶液中に、１５０mlの CH2Cl
2 中の４１．５mlのホスホリルクロライドの溶液と、１
５０mlの CH2Cl2 中の６２mlの Et3N の溶液とを同時に
添加した。添加速度は、反応物が還流温度に達するよう
に調節した。添加が終了した時、この反応物を NH4OAc
(２５％）の溶液中に注ぎ、３０分攪拌し、EtOAc で抽
出した。有機層を MgSO4上で乾燥し、シリカゲルベット
上で濾過し、乾固するまで蒸発した。得られた固体を石
油エーテル（３０−６０℃）から再結晶し、融点７３℃
の純粋な標記化合物を得た。濾液をシリカゲル上でクロ
マトグラフ（へキサン／EtOAc ９：１）にかけ、４−ク
ロロ−５−フェニル−２−ピコリン及び６−クロロ−５
−フェニル−２−ピコリンと共に標記の生成物を得た。
【００６９】ハライド２４：２−（１−アダマンチル）
エチルブロマイド Can. J. Chem.,４６、８６、（１９６８）に記載されて
いる手順を用い、２−（１−アダマンチル）エタノール
（アルドリッチ）から、トリフェニルホスフィンの存在
下でカーボンテトラブロマイドによって、ヒドロキシル
基をブロマイドに変換して、このブロマイドを得た。
【００７０】ハライド２８：２−クロロメチル−５−フ
ェニルピリジンＮ−オキサイド ハライド２３、工程２、方法Ｂ、工程１に記載した手順
に従って、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、
５−フェニル−２−ピコリルクロライド（ハライド２
３）に代えて、固体の標記化合物を得た。
【００７１】ハライド３２ ：２−フェニル−３−ピコリルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ａに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、２−フ
ェニル−３−ピコリン（アルドリッチ）に代えて、固体
の標記化合物を得た。
【００７２】ハライド３９：６−クロロ−５−フェニル
−２−ピコリルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、６−ク
ロロ−５−フェニル−２−ピコリン（ハライド２３、工
程２、方法Ｂ、工程２から）に代えて、固体の標記化合
物を得た。
【００７３】ハライド４０：４−クロロ−５−フェニル
−２−ピコリルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、４−ク
ロロ−５−フェニル−２−ピコリン（ハライド２３、工
程２、方法Ｂ、工程２から）に代えて、固体の標記化合
物を得た。
【００７４】ハライド４１：５−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）−２−ピコリルクロライド 工程１ ：５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−
２−ピコリン ５００mlの CH2Cl2 中の、１０．９ｇの５−ヒドロキシ
ピコリン、８．８５ｇのイミダゾール、及び２９．２ml
のｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドの溶液を、２
５℃において、４日間攪拌した。この混合物を水、塩水
を用いて洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Et
OAc ／ヘキサン１０：９０）によって精製し、油状の純
粋な標記化合物を得た。
【００７５】工程２：5-（ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシ）−２−ピコリルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ａに記載の手順に従って、
出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、５−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ピコリン（工程
１から）に代えて、標記化合物を得た。ハライド４２ ：５−ベンジル−２−ピコリルクロライド ハライド２３、工程１及び２、方法Ｂに記載した手順に
従って、出発物質の３−フェニルピリジンを、３−ベン
ジルピリジン（アルドリッチ）に代えて、標記の化合物
を得た。
【００７６】ハライド４３：５−（４−クロロフェニ
ル）−２−ピコリルクロライド 工程１ ：５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２
−ピコリン １００mlの CH2Cl2 中の、５ｇの３−ヒドロキシ−６−
メチルピリジンの溶液に、０℃において、順次７．７ml
の Et3N と８．１mlの無水トリフルオロメタンスルホン
酸を加えた。この反応物を室温において３０分攪拌し、
次いでさらに CH2Cl2(２００ml）を用いて稀釈した。こ
の有機相を順次、１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過後、濃縮し、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc ６３：３５）
を用いて精製し、標記化合物を得た。
【００７７】工程２ ：５−（４−クロロフェニル）−２−ピコリン 工程１からのトリフルオロメタンスルホネート（５００
mg）を、１０mlのトルエン、５mlの EtOH 及び１．６ml
の２Ｍの Na2CO3 水溶液中に溶解した。次いで、順次２
０３mgの LiCl 、４１１mgの４−クロロベンゼンボロン
酸、（ランカスター、Lancaster)と、８３２mgのテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。
得られた反応混合物を、１時間、９０−９５℃まで加熱
した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc を加
え、有機相を、１Ｎの NaOH 、塩水で洗浄し、MgSO4 上
で乾燥し、濾過した後、濃縮した。ヘキサン：EtOAc
３：２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、標記化合物を得た。
【００７８】工程３：５−（４−クロロフェニル）−２
−ピコリルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、５−
（４−クロロフェニル）−２−ピコリン（工程２から）
に代えて標記化合物を得た。
【００７９】ハライド４６：２−クロロメチル−１，８
−ナフチリジン ハライド２３、工程２、方法Ａに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、２−メ
チル−１，８−ナフチリジン（Chem. Pharm. Bull., １
９、１８５７（１９７１））に代えて、標記化合物を得
た。
【００８０】ハライド４７：４−（２−ピリジル）ベン
ジルクロライド ハライド２３、工程２、方法Ａに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、２−
（４−トリル）−ピリジン（アルドリッチ）に代えて、
固体の標記化合物を得た。
【００８１】ハライド５４：５−（１−ナフチル）−２
−ピコリルクロライド 工程１ ：５−（１−ナフチル）−２−ピコリン ハライド４３、工程２に記載した手順に従って、出発物
質の４−クロロベンゼンボロン酸を、１−ナフタレンボ
ロン酸（ランカスター）に代え標記の化合物を得た。工程２ ：５−（１−ナフチル）−２−ピコリルクロライ
ド ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、５−
（１−ナフチル）−２−ピコリン（工程１から）に代え
て、標記化合物を得た。
【００８２】ハライド５５：５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ピコリルクロライド 工程１ ：５−（５−メトキシフェニル）−２−ピコリン ハライド４３、工程２に記載した手順に従って、出発原
料の４−クロロベンゼンボロン酸を、４−メトキシベン
ゼンボロン酸（ランカスター）に代えて、標記化合物を
得た。工程２ ：５−（４−メトキシフェニル）−２−ピコリル
クロライド ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、５−
（４−メトキシフェニル）−２−ピコリン（工程１か
ら）に代えて、標記化合物を得た。
【００８３】ハライド５７：５−クロロメチル−２−フ
ェニルフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン ハライド２３、工程２、方法Ｂに記載した手順に従っ
て、出発物質の５−フェニル−２−ピコリンを、５−メ
チル−２−フェニルフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン（Synt
hesis.７４９−７５１、（１９８６））に代えて、標記
化合物を得た。
【００８４】チオールの入手源／調製法チオール１ ：メルカプト酢酸（アルドリッチ）チオール２ ：３−メルカプトプロピオン酸（アルドリッ
チ）チオール３ ：２−（メルカプトメチル）酪酸 工程１ ：エチル２−（アセチルチオメチル）ブタノエー
ト エチル２−エチル−２−プロペノエート（Arch. Phar
m., ３１３、８４６（１９８０））、（５ｇ、３９mmo
l) を、５．６ml（７８mmol) のチオール酢酸を用いて
稀釈し、６５℃において、３６時間攪拌した。次いで、
この混合物を Et2Oで稀釈し、水を用いて洗浄し、有機
相を Na2SO4 を用いて乾燥した。乾固するまで蒸発し
て、オンレジ色の油状の標記化合物を得、これを次の工
程にそのまま使用した。1 H NMR (CDCl3) :δ 0.96 (3H, t) 、1.28 (3H, t)、1.
70 (3H, m)、2.35 (3H, s)、3.10 (2H, m)、4.18 (2H,
q)。
【００８５】工程２ ：エチル２−（メルカプトメチル）ブタノエート MeOH（１５ml）中の、工程１のチオエステル（５ｇ、２
４．５mmol）の溶液に、０℃において窒素環境下で K2C
O3（９．６７ｇ、７３．５mmol）を加えた。得られた混
合物を、０℃において３０分攪拌し、次いで HOAc(８．
８２ｇ、１４７mmol）と、２５％の NH4OAc 水溶液とを
添加した。標記のチオールを EtOAcを用いて抽出し、 N
a2SO4 上で乾燥し、クーゲルロール（Kagelrohr)装置
（２００℃／７６０mmHg) 上で蒸留して精製した。1 H NMR (CD3COCD3) : δ 0.86 (3H, t) 、1.25 (3H,
t)、1.65 (2H, quintet)、1.78 (1H, t)、2.45 (1H, qu
intet)、2.68 (2H, m)、4.15 (2H, q)。
【００８６】工程３：２−（メルカプトメチル）酪酸 ＴＨＦ（１０ml）は MeOH （１０ml）中の、工程２のエ
ステル（１ｇ、６．２mmol）の溶液に、１Ｎの LiOH(１
０ml）を加えた。得られた溶液を室温において３日間攪
拌し、H2O と Et2O 中に分配し、水層はデカントした。
この水層を濃塩酸を用いて酸性とし、生成物を Et2O を
用いて抽出した。有機抽出液を Na2SO4上で乾燥し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得、これを減圧下（短いビグ
リュー（Vigreux)カラム）で蒸留し、無色液体の標記化
合物を得、これは冷却すると固体となった。沸点１１０
−１１５℃／約２mmHg。
【００８７】チオール４ ：２−（Ｓ）−（メルカプトメチル）酪酸 工程１ ：４−（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキ
サゾリジンオン エバンス、マスレ及びスコット（Evans, Mathre. Scot
t) 、（J. Org. Chem.,５０、１８３０（１９８５））
に従って、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−
１−ブタノールと、ジエチルカーボネートから、K2CO3
の存在下で、標記化合物を調製した。
【００８８】工程２：３−（１−オキソブチル）−４−
（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジンオ
ン 無水のＴＨＦ（８３０ml）中の、工程１のオキサゾリジ
ンオン（３２．３ｇ、２５０mmol）の溶液を、機械的に
攪拌し、冷却（−７８℃）した、１６３mlのｎ−BuLi
（ヘキサン中、１．６Ｍ、２６１mmol）を用いてメタル
化し、新しく蒸留したブタノイルクロライド（２８．１
ml、２７１mmol）を用いて処理した。この反応混合物を
０℃まで加温し、０．５時間攪拌した。過剰の酸クロラ
イドを１Ｍの K2CO3水溶液（１６５ml）を添加して加水
分解し、得られた２相の混合物を、室温において１時間
攪拌した。減圧下で揮散成分を除き、生成物を CH2Cl2
（３ｘ）中に抽出した。まとめた有機抽出液を順次、水
と塩水を用いて洗浄し、MgSO4 上で乾燥後濃縮して淡黄
色の油状物を得た。この粗生成物の一部を、EtOAc ：ヘ
キサン１：４を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、無色の液体を得た。1 H NMR (CDCl3) :δ 0.88 (3H, d) 、0.92 (3H, d)、0.
99 (3H, t)、1.70 (2H, m)、2.38 (1H, m)、2.77-3.04
(2H, m) 、4.18-4.31 (2H, m) 、4.44 (1H, m)。
【００８９】工程３：３−〔１−オキソ−２−（Ｓ）−
（フェニルメチルチオメチル）−ブチル〕−４−（Ｓ）
−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジンオン 無水のＴＨＦ（７０ml）中の、工程２からのＮ−アシル
化した生成物（３６．９ｇ、１８５mmol）の溶液を、無
水ＴＨＦ（２４０ml）中のＬＤＡ（２８．６ml（２０．
６ｇ、２０４mmol）のジイソプロピルアミンと、ｎ−Bu
Li（ヘキサン中１．６Ｍ、２０４mmol）とから調製）の
溶液を機械的に攪拌し、冷却（−７８℃）している中へ
添加した。−７８℃において０．５時間攪拌した後、得
られたリチウムエノレートを、ベンジルブロモメチルス
ルフィド（５２．３ｇ、２４１mmol）を用いて、−２０
℃において２時間処理した。反応を、半飽和の NH4Cl水
溶液（２００ml）を加えて、停止した。揮散成分を減圧
下で除き、生成物を CH2Cl2 （３ｘ）中に抽出した。ま
とめた有機抽出液を順次、１Ｍの NaHCO3 水溶液（２
ｘ）、１Ｍの KHCO3水溶液（２ｘ）、及び塩水で洗浄
し、MgSO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の液体を
得た。この粗生成物を EtOAc：ヘキサンの１：９９、
２：９８、５：９５、１０：９０及び１５：８５を用い
てシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、少量の出発物質を含む無色液状の標記化合物を得
た。
【００９０】工程４：ベンジル２−（Ｓ）−（フェニル
メチルチオメチル）−ブチノエート 無水のＴＨＦ（４００ml）中の、新しく蒸留したベンジ
ルアルコール（２８．７ml、３０．０ｇ、２７７mmol）
と、１２７．５mlのｎ−BuLi（ヘキサン中１．６Ｍ、２
０４mmol）から調製したリチウムベンジルオキサイドの
溶液を機械的に攪拌し、冷却（−１０℃）した中に、無
水ＴＨＦ（１７０ml）中の工程３の生成物（４８．９
ｇ、約１４６mmol）の溶液を、０．５時間以上かけて添
加した。１５分、−１０℃に置いた後、反応混合物を０
℃まで加温し、２時間攪拌し、次いで半飽和の NH4Cl水
溶液（３００ml）を添加して反応停止した。減圧下で揮
散成分を除き、生成物を CH2Cl2 （３ｘ）中に抽出し
た。まとめた有機抽出液を順次H2O（２ｘ）、塩水を用
いて洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮し、７４
ｇの淡黄色の油状物を得た。この粗生成物をトルエンを
用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、少量の酪酸ベンジルエステルと未同定の
不純物を含む無色の液状の標記化合物を得た。この生成
物はそのまま次の工程で使用した。1 H NMR (CDCl3) :δ 0.87 (3H, t) 、1.63 (2H, m)、2.
48-2.61 (2H, m) 、2.64-2.76 (1H, m) 、3.68 (2H,
s)、5.16 (2H, s)、7.28 (5H, br s) 、7.37 (5H, br
s) 。
【００９１】工程５：２−（Ｓ）−（フェニルメチルチ
オメチル）酪酸 氷酢酸に３０−３２％の無水ＨＢr （約１．０３mol)を
含む液の２１０ml中の、工程４の生成物（３２．４ｇ、
約１０３mmol）の懸濁液に、氷酢酸（１２０ml）を添加
して、完全に溶解した。得られた溶液を７０℃において
６時間、５０℃において１晩攪拌した。次いで、この反
応混合物を室温まで冷却し、H2O(７５０ml）を用いて稀
釈し、 CH2Cl2 （７ｘ）を用いて抽出した。まとめた有
機抽出液を減圧下で濃縮した。この残渣をトルエン（５
００ml）を用いて稀釈し、HOAcを除くために５回減圧下
で濃縮した。この残渣を１ＭのＫＯＨ水溶液（７５０m
l）に溶解し、 CH2Cl2(４ｘ）を用いて洗浄し、濃ＨＣ
ｌを用いてpH１とし、 CH2Cl2(６ｘ）を用いて抽出し
た。まとめた有機抽出液を Na2SO4 上で乾燥し、減圧下
で濃縮して淡黄色の液体を得、これをそのまま次の工程
で使用した。1 H NMR (CDCl3) :δ 0.91 (3H, t) 、1.66 (2H, m)、2.
44-2.56 (2H, m) 、2.65-2.75 (1H, m) 、3.73 (2H,
s)、7.31 (5H, br s)。
【００９２】工程６ ：２−（Ｓ）−（メルカプトメチル）酪酸 乾燥したＴＨＦ（３０ml）中の、工程５のカルボン酸
（１７．４ｇ、７７．６mmol）の溶液を、−７８℃にお
いて、約２００ml（シリンダーからフラスコ中に凝縮さ
せた）のアンモニア中に添加した。この溶液を−５０℃
まで加温し、Ｎａ（５．２ｇ、２２６mmol）を少量づ
つ、０．５時間以上かけて添加した。この反応混合物を
暗青色に０．５時間置いた後、NH4Cl(１０ｇ）を添加し
て反応を停止した。窒素気流下でアンモニアを蒸発し
て、ＴＨＦを減圧下で除いた。この残渣を、１ＭのＫＯ
Ｈ水溶液（４００ml）に溶解し、Et2O（３ｘ）を用いて
洗浄した。この水性溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを
用いてpH１とし、生成物をEt2O（４ｘ）中に抽出した。
有機抽出液を Na2SO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗
生成物を得、これを減圧下（短いビグルー（Vigreux)カ
ラム）で蒸留して、無色液状の標記化合物を得、これは
冷却により固化した；沸点１０２−１０４℃／約２mmH
g。 〔α〕D ＝−２１．７°（ｃ＝１．４ CHCl3) 。1 H NMR (CDCl3) :δ 0.98 (3H, t) 、1.54 (1H, t)、1.
64-1.82 (2H, m) 、2.50-2.87 (3H, m) 。
【００９３】チオール５ ：２−（Ｒ）−（メルカプトメチル）酪酸 チオール４、工程１乃至６で記載した手順に従って、
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノ
ールを、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンに
代えて、標記の化合物を得た。 〔α〕D ＝＋２０．０°（ｃ＝２．５ CHCl3) 。
【００９４】チオール６ ：３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸 チオール３、工程１乃至３に記載した手順に従って、２
−エチル−２−プロペノエートを、エチル２−メチル−
２−プロペノエートに代えて標記化合物を得た。
【００９５】チオール７：３−メルカプト−２−メトキ
シプロピオン酸 工程１ ：メチル２−メトキシ−２−プロペノエート ヴェルムス（Wermuth)、(Bull, Soc. Chim. France，７
３２（１９６４））の方法に従って、メチルピルベー
ト、トリメチルオルソホーメート、MeOH及びｐ−トルエ
ンスルホン酸を用いて、メチルピルベートのジメチルア
セタールを調製した。メチルピルベートのジメチルアセ
タール（５０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３４
ｇ）及びハイドロキノン（１．９０ｇ）を油浴中（約１
５０℃）で加熱し、MeOHを徐々に（約１０ml）留去し
た。次いで、この残渣を蒸留し、沸点約５０℃／２０mm
Hgの標記のエステルを得た。1 H NMR (CDCl3) :δ 3.67 (3H, s) 、3.82 (3H, s)、4.
65(1H, d, J=2 Hz) 、5.48(1H, d, J=2 Hz) 。
【００９６】工程２：メチル３−（ベンジルチオ）−２
−メトキシプロペノエート ＴＨＦ（２０ml）中の、工程１のプロペノエート（２
６．９３ｇ、０．２３mmol）の溶液に、０℃において、
ベンジルメルカプタン（２３．０ml、０．２３mol)を、
次いで１Ｍの Bu4NFのＴＨＦ溶液（２０ml）を添加し
た。この混合物を室温において１時間攪拌した。反応物
を水中に注ぎ、EtOAc で抽出し、、塩水を用いて抽出
し、乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。この物質は実
質的に純粋であるが、減圧下、沸点１１５°−１３０℃
／１mmHgで蒸留することができる。1 H NMR (CDCl3) :δ 2.76 (2H, m) 、3.43 (3H, s)、3.
78 (3H, s)、3.82 (2H, s)、3.96 (1H, dd) 、7.34 (5
H, m)。
【００９７】工程３：３−（ベンジルチオ）−２−メト
キシプロピオン酸 MeOH： H2O ５：１（６ml）中の、工程２のエステル
（２１０mg、０．８７５mmol）の溶液に、K2CO3 （２１
０mg）を添加した。１８時間後、反応を２５％ NH4OAc
水溶液を添加して停止した。１０％ＨＣｌを用いてpH４
に調節した後、生成物を EtOAcを用いて抽出した。有機
相は Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。1 H NMR (CD3COCD3) : δ 2.73 (2H, m) 、3.36 (3H,
s)、3.80 (2H, s)、3.95(1H, q)、7.16-7.36 (5H, m)
。
【００９８】工程４ ：３−メルカプト−２−メトキシプロピオン酸 工程３の酸（１．３ｇ、５．７mmol）を、−３０℃にお
いて、液体アンモニアに溶解し、Ｎａの小片（４６９m
g、２０．４mmol）を、青色の着色が持続するようにな
るまで添加した。２０分後に、アンモニアを窒素気流に
よって除き、H2O(２０ml）と１０％ＨＣｌを、pHが約
３．５となるまで添加した。次いで、チオールを EtOAc
を用いて抽出し、 Na2SO4 上で乾燥し、蒸発して標記物
質を得た。1 H NMR (CD3COCD3) : δ 1.88 (1H, t) 、2.80 (2H,
m)、3.36 (3H, s)、3.86(1H, t)。
【００９９】チオール８：３−メルカプト−３−メチル
酪酸（J. Med. Chem. １４、８６８−８７２（１９８
１）） チオール９ ：２，２，−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオン酸 Chem. Abstr., ５８、１１４９０ b,c, （１９６３）に
記載されている手順を用いて、３−ブロモ−２，２−ジ
メチルプロピオン酸（J. Am. Chem. Soc. ３０１６（１
９５５））から、ＫＳＨによるブロマイドの置換によっ
て、このチオールを調製した。
【０１００】本発明は、以下の実施例を引用して、さら
に説明されるが、これは例示のためであって、限定する
ものではない。すべての温度は摂氏で示す。
【０１０１】実施例１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イ
ンドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 方法Ａ ：工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−３
−ｔ−ブチルチオ−５−メトキシインドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ３００mlのトルエンと、１５０mlの氷酢酸の混合液中
の、３９ｇのメチル５−ｔ−ブチルチオ−２，２−ジメ
チル−４−オキソペンタノエートの溶液に、１５ｇの N
aOAcと、５０ｇの１−（４−メトキシフェニル）−１−
（４−クロロベンジル）−ヒドラジンハイドロクロライ
ドを加えた。この反応物を室温において、３日間暗黒中
のアルゴン下で攪拌した。この混合物を水（１リット
ル）の上に注ぎ、５００ml×３の EtOAcを用いて抽出し
た。この EtOAcを３×５００mlの H2Oで洗浄し、次いで
NaHCO3 溶液を用いて１回抽出した。この有機相を乾燥
（MgSO4)し、乾固するまで蒸発し、この残渣をEt2O／ヘ
キサン２：１から再結晶し、融点１０２−１０３℃の標
記化合物を得た。
【０１０２】工程２：３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−メトキシインドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１からのエステル（５１．３ｇ）を、３２５mlのＴ
ＨＦ、６００mlの MeOH 及び３２５mlの１Ｎの LiOH 溶
液を用いて加水分解した。この混合物を、８０℃におい
て、３時間加熱し、次いで冷却し１ＮのＨＣｌで酸性に
調節し、２００ml×３の EtOAcを用いて抽出した。有機
相を H2O（２×１５０ml）を用いて洗浄した後、乾燥
（MgSO4)した。溶剤を除いて、融点１９０−１９１℃の
白色固体の標記化合物を得た。
【０１０３】工程３：メチル３−〔１−（４−クロロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルチオインド
ール−２−イル〕−２，2-ジメチルプロパノエート ６５０mlの乾燥したＨＭＰＡ中の、６１mlのｔ−ブチル
チオールの溶液を、０℃において、ヘキサンを用いて油
を除去した後の鉱物油中の２６ｇの５０％ NaHを用い
て、一部づつ処理した。この反応物を室温において、３
０分間攪拌し、工程２からの酸を添加し、この混合物
を、窒素環境下で１７５℃において、５時間加熱した。
この反応混合物を冷却し、砕氷上に注ぎ、２ＮのＨＣｌ
溶液をpH５になるまで添加し、この混合物を、３×５０
０mlの EtOAcを用いて抽出した。有機相を水（３×２０
０ml）を用いて洗浄した後、乾燥（MgSO4)し、蒸発させ
た。得られた残渣を３００mlの Et2O に溶解し、すべて
の酸が消費されるまで、エーテル性のジアゾメタンを用
いて処理した。過剰の溶剤を除き、油状の残渣をヘキサ
ンを用いて磨砕し、結晶性の残渣塊を得、これを EtOAc
／ヘキサンから再結晶し、融点１７０〜１７１℃の標記
化合物を得た。
【０１０４】工程４：メチル３−〔１−（４−クロロベ
ンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−アリルオキシイン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ２０mlのＤＭＦ中の、工程３からのフェノール（１．７
２ｇ）を、室温においてアルゴンの存在下、順次１３５
mgのＮａＨと、０．４mlのアリルブロマイドを用いて処
理した。１時間後、この溶液を水（２０ml）上に注ぎ、
３×２０mlの EtOAcを用いて抽出した。この有機層を水
を用いて２回洗浄し、乾燥し（MgSO4)、蒸発させた。こ
の残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン
／EtOAc１０：１）にかけ、標記化合物を得た。この化
合物は、工程１に記載されている手順に従って、２２５
mlの氷酢酸と、５００mlのトルエンとの混合物中の、２
４ｇの NaOAcと、６８ｇのメチル５−ｔ−ブチルチオ−
２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエートと、８５
ｇの１−（４−クロロベンジル）−１−（４−アリルオ
キシフェニル）ヒドラジンハイドロクロライドを攪拌す
ることによっても得られる。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／EtOAc ９：１）にかけ、標記化
合物を得た。
【０１０５】工程５：メチル３−〔１−（４−クロロベ
ンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インド
ール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート 工程４からのアリルエーテル（１．６ｇ）を、１０mlの
１，２−ジクロロベンゼンに溶解し、窒素環境下、１６
時間還流した。この溶液を１５０℃まで冷却し、１mgの
ｐ−トルエンスルホン酸を添加した。４５分後に、溶剤
を減圧下で除き、その残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル；ヘキサン／EtOAc ４：１）によって精製し、標
記化合物を得た。
【０１０６】工程６：メチル３−〔１−（４−クロロベ
ンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−
２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエート ５０mlのＤＭＦ中の、工程５からのフェノール（７．５
ｇ）の溶液を、６５１mgのＮａＨ（鉱物油中の５０％の
分散液）と、５℃において３０分間処理し、次いで２．
３ｇの５−フェニル−２−ピコリルクロライドを添加し
た。１時間後、この混合物を塩水／２０％クエン酸溶液
上に注ぎ、３０ml×３のEtOAc を用いて抽出した。この
有機層を塩水を用いて洗浄、MgSO4 上で乾燥し、濾過
後、濃縮した。この残渣をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（ヘキサン／EtOAc ４：１）と、それにつぐ EtO
Ac／ヘキサンからの結晶化によって、融点１３５〜１３
６℃の標記化合物を得た。
【０１０７】工程７：３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパン酸 工程６からのエステル（３４６mg）を、１０mlの MeOH
、５mlのＴＨＦ、及び２．８mlの１Ｎの LiOH に溶解
し、この溶液を５時間還流下で加熱した。この有機溶剤
を減圧下で除き、得られた溶液を、１０mlの１ＮのＨＣ
ｌ上に注ぎ、これを３×１０mlの EtOAcで抽出した。こ
の有機層を、塩水を用いて２回洗浄した後、この溶液を
乾燥（MgSO4 ）し、濃縮後、この残渣を EtOAc／ヘキサ
ン１：１から再結晶し、融点２１４−２１５℃の標記化
合物を得た。
【０１０８】方法Ｂ：工程１ ：メチル３−（３−ｔ−ブチルチオ−５−メトキ
シインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノ
エート ５００mlのｔ−BuOH中の、２２．７ｇの１−（４−メト
キシフェニル）−ヒドラジン−ハイドロクロライドと、
２４．６ｇのメチル５−ｔ−ブチルチオ−２，２−ジメ
チル−４−オキソペンタノエートとの溶液を、窒素下、
２４時間還流下で加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そ
の残渣を９００mlのエーテル中で攪拌した。濾過と、Et
2Oの蒸発により、クロマトグラフ（シリカゲル；トルエ
ン中３％の EtOAc）にかけた後、油状の標記化合物とな
る油状物を得た。
【０１０９】工程２：３−（３−ｔ−ブチルチオ−５−
ヒドロキシインドール−２−イル）−２，２−ジメチル
プロピオン酸、ラクタム 工程１からのエステル（２．０ｇ）を、窒素環境下、１
７５℃において、２０mlのピリジンハイドロクロライド
に添加した。２時間後、この混合物を冷却し、EtOAcと
０．１ＭのＨＣｌ中に分配した。この EtOAc層を水及び
塩水を用いて洗浄し、乾燥（MgSO4 ）後濃縮して褐色の
泡状物を得た。シリカゲル上の精製（ヘキサン／EtOAc
３：１）によって、標記の化合物を得た。
【０１１０】工程３：３−（３−ｔ−ブチルチオ−５−
アリルオキシインドール−２−イル）−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸、ラクタム 方法Ａ、工程４に記載した手順に従って、メチル３−
〔１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−
５−ヒドロキシインドール−２−イル〕−２，２−ジメ
チルプロパノエートを、方法Ｂからのフェノールに代え
て、油状の標記の化合物を得た。
【０１１１】工程４：３−（４−メチル−６−ヒドロキ
シ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４
−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル）−２，２−ジメチル
プロピオン酸、ラクタム 方法Ａ、工程５の手順に従って、メチル−３−〔１−
（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチルチオ−５−ア
リルオキシインドール−２−イル〕−２，２−ジメチル
プロパノエートを、方法Ｂ、工程３からのアリルエーテ
ルに代えて、標記の化合物を得た。
【０１１２】工程５：３−（４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸、ラク
タム 方法Ａ、工程６で用いた手順に従って、メチル−３−
〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
を、方法Ｂ、工程４からのフェノールに代えて、融点１
５０℃の標記化合物を得た。
【０１１３】工程６：３−〔４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 ３００mlのＴＨＦと、６０mlの１ＮのLiOH中の、方法
Ｂ、工程５からのチオピラノインドール（７．０ｇ）の
溶液を、還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し
た後、５００mlの水を用いて稀釈し、１００mlの１Ｍの
ＨＣｌ溶液を用いて酸性とした。沈澱を濾過して集め、
水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥して、融点２５７−２
５９℃（分解）の標記化合物を得た。
【０１１４】工程７：３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 ３mlのＤＭＦ中の、方法Ｂ、工程６からの酸（１７０m
g）を、室温において、窒素環境下、２２mgのＮａＨを
用いて処理し、この溶液を２０分攪拌した。この混合物
を０℃に冷却し、１４５mgの４−クロロベンジルクロラ
イドを加え、１５分後に温度を室温まで上昇した。２時
間後、反応を１ＮのＨＣｌを用いて停止し、EtOAc を用
いて抽出（ｘ３）し、塩水を用いて洗浄後乾燥（MgSO4)
し、溶剤を除去した。この残渣をクロマトグラフ（ヘキ
サン／EtOAc ／HOAc １５：４：１）にかけ、標記の化
合物を得た。
【０１１５】実施例２ ３−〔１−（ｎ−ブチル）−４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：ｎ−ブチル３−〔１−（ｎ−ブチル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロパノエート １０mlのＤＭＦ中の、実施例１、方法Ｂ、工程６からの
酸（３００mg）の溶液を、室温において、３８mgのＮａ
Ｈを用いて処理し、この溶液を３０分攪拌した。この混
合物を０℃に冷却し、ｎ−ブテルブロマイド（１７１μ
ｌ）を加え、４０分後に、温度を室温まで上昇した。１
６時間後、１ＮのＨＣｌを用いて反応を停止し、EtOAc
(２ｘ）を用いて抽出し、水と塩水を用いて洗浄後、乾
燥（MgSO4)し、溶剤を除去した。粗生成物のカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／EtOAc４：１）により、標
記化合物を得た。
【０１１６】工程２：３−〔１−（ｎ−ブチル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸 ４mlの MeOH 、１０mlのＴＨＦ及び２mlの１Ｎの LiOH
中の、工程１からのエステル（１９６mg）の溶液を、５
時間還流加熱した。得られた溶液を１０mlの１ＮのＨＣ
ｌ中に注ぎ、これを３×１０mlのEtOAc を用いて抽出し
た。有機層を水と塩水を用いて洗浄し、乾燥（MgSO4)
し、溶剤を除去した。粗生成物の、バイオ−シル（Bio-
Sil)Ａ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOA
c ２：１）と、Et2Oからの結晶化によって、融点２０３
℃の標記の化合物を得た。
【０１１７】実施例３ ３−〔１，４−ジメチル−６−（５−フェニルピリジン
−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１：メチル３−〔１，４−ジメチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ４mlのＤＭＦ中の、実施例１、方法Ｂ、工程６からの酸
（２００mg）の溶液を、室温において２５mgのＮａＨを
用いて処理し、この溶液を３０分攪拌した。この混合物
を０℃に冷却し、６６μｌのエチルイオダイドを添加
し、４０分後に温度を室温まで上昇した。１６時間後、
反応を１ＮのＨＣｌを用いて停止し、EtOAc(２ｘ）を用
いて抽出し、水と塩水を用いて洗浄後、乾燥（MgSO4)
し、溶剤を除去した。このエステルの粗生成物は、その
まま次の工程に使用した。
【０１１８】工程２：３−〔１，４−ジメチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 工程１のエステルの粗生成物を、４mlの MeOH 、１０ml
のＴＨＦ及び２mlの１Ｎの LiOH 中に溶解し、この溶液
を５時間還流加熱した。得られた溶液を、１０mlの１Ｎ
のＨＣｌ中に注ぎ、これを３×１０mlの EtOAcを用いて
抽出した。有機層を水と塩水を用いて洗浄し、乾燥（Mg
SO4)後、溶剤を除去した。粗生成物のバイオ−シル（Bi
o-Sil)Ａ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Et
OAc ２：１）と、Et2Oからの結晶化によって、融点２０
４−２０５℃の標記の化合物を得た。
【０１１９】実施例４ ３−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１：ベンジル３−〔１−ベンジル−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパ
ノエート ４mlのＤＭＦと４mlのＴＨＦ中の、実施例１、方法Ｂ、
工程６からの酸（１２６mg）を、−７８℃において、窒
素環境下、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．７５Ｍ、０．８
０ml）を用いて処理した。−７８℃において１０分、次
いで０℃において１０分攪拌を継続した後、ベンジルブ
ロマイド（６４μｌ）を添加した。６時間後に１ＮのＨ
Ｃｌを用いて反応を停止し、EtOAc （２ｘ）を用いて抽
出し、水及び塩水を用いて洗浄後、乾燥（MgSO4)し、溶
媒を除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（EtOAc ／ヘキサン１：４）にかけ、標記の化合物を
得た。
【０１２０】工程２：３−〔１−ベンジル−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 実施例２、工程２で用いた手順に従って、出発物質のｎ
−ブチル−３−〔１−（ｎ−ブチル−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを、工程１からのエステルに代えて、融点２１５−
２１６℃の固体の標記化合物を得た。
【０１２１】実施例５ ３−〔１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 実施例２に記載した手順に従って、出発物質のｎ−ブチ
ルブロマイドを、４−メトキシベンジルクロライドに代
えて、融点１９８℃の固体の標記化合物を得た。アルキ
ル化工程から副生成物をクロマトグラフィーによって分
離し、加水分解工程の後に異性化された２ａ−アルキル
化生成物（スキームII、XVI の酸）、融点１５３−１５
５℃を得た。
【０１２２】実施例６ ３−〔１−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕−インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ
ピオン酸 実施例２に記載した手順に従って、出発物質のｎ−ブチ
ルブロマイドを、３−メトキシベンジルクロライドに代
え、融点２０１℃の固体の標記の化合物を得た。アルキ
ル化工程から副生成物をクロマトグラフィーによって分
離し、加水分解工程の後に、融点１７７−１８０℃の異
性化された２ａ−アルキル化生成物（スキームII、XVI
の酸）を得た。
【０１２３】実施例７ ３−〔１−（４−メチルスルホニルベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸 実施例３に記載した手順に従って、出発物質のメチルイ
オダイドを、４−メチルスルホニルベンジルクロライド
に代え、融点１９０−１９４℃の固体の標記化合物を得
た。
【０１２４】実施例８ ３−〔１−（４−メチルチオベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕−インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル
プロピオン酸 実施例３に記載した手順に従って、出発物質のメチルイ
オダイドを、４−メチルチオベンジルクロライドに代え
て、融点１７５−１７６℃の固体の標記化合物を得た。
【０１２５】実施例９ ３−〔１−（４−フェニルベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを塩化４−フェニルベンジルに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：２３６〜２３９℃とし
て得た。
【０１２６】実施例１０ ３−〔１−（４−シクロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ｂ、工程７に記載した方法に従う
が出発物質として塩化４−クロロベンジルを臭化４−シ
アノベンジルに置き換えて、少ない方の生成物である標
題の化合物を固体、融点：１８０〜２００℃として得
た。クロマトグラフィにより単離された多い方の成分は
２ａ−アルキル化生成物（スキームII、XVI の酸）
（泡）であった。
【０１２７】実施例１１ ３−〔１−（３−フェニルプロピル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 続いて実施例２に記載した手順に従うが出発物質として
臭化ｎ−ブチルを臭化３−フェニルプロピルに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：１８０〜１８１℃とし
て得た。
【０１２８】実施例１２ ３−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを塩化３，４−メチレンジオキシベンジル
に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１８３〜１
８４℃として得た。
【０１２９】実施例１３ ３−〔１−（２−フェノキシエチル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルをヨウ化２−フェノキシエチルに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：１６５〜１６６℃とし
て得た。
【０１３０】実施例１４ ３−〔１−（シンナミル）−４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを臭化シンナミルに置き換えて、標題の化
合物を固体、融点：１９０〜１９１℃として得た。副生
物をクロマトグラフィにより単離したが、それは異性体
の２ａ−アルキル化生成物（スキームII、XVI の酸）、
融点１６８〜１７２℃であった。
【０１３１】実施例１５ ３−〔１−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを臭化シクロヘキシルメチルに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：２２９〜２３１℃とし
て得た。
【０１３２】実施例１６ ３−〔１−アリル−４−メチル−６−（５−フェニルピ
リジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
臭化ｎ−ブチルを臭化アリルに置き換えて、標題の化合
物を固体、融点：１５５〜１５６℃として得た。アルキ
ル化工程から、副生物をクロマトグラフィにより単離
し、加水分解工程のあと異性体の２ａ−アルキル化生成
物（スキームII、XVI の酸）、融点：１９５〜２０５℃
を生じた。
【０１３３】実施例１７ ３−〔１−（ｎ−デシル）−４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを臭化ｎ−デシルに置き換えて、標題の化
合物を固体、融点：１４９〜１５０℃として得た。
【０１３４】実施例１８ ３−〔１−（２−フェネチル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルをｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエ
チルに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１７０
℃として得た（少ない方の生成物）。得られた多い方の
生成物は回収された出発物質であった。
【０１３５】実施例１９ ３−〔１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルをヨウ化３−シクロヘキシルプロピルに置
き換えて、標題の化合物を固体、融点：１４７〜１４８
℃として得た。
【０１３６】実施例２０ ３−〔１−（チエン−２−イルメチル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルをメタンスルホン酸チエン−２−イルメチ
ルに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：２１８〜
２２０℃として得た（少ない生成物）。得られた多い方
の生成物は回収された出発物質と異性体の２ａ−アルキ
ル化生成物（スキームII、XVI の酸）、融点：１７５〜
１７７℃であった。
【０１３７】実施例２１ ３−〔１−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを塩化２−ピコリルに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：２０８〜２０９℃として得た。
【０１３８】実施例２２ ３−〔１−（キノリン−２−イルメチル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを２−ブロモメチルキノリンに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：２１２〜２１３℃とし
て得た。
【０１３９】実施例２３ ３−〔１−（５−フェニルピリジン−２−イルメチル）
−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを塩化５−フェニル−２−ピコリルに置き
換えて、標題の化合物を固体、融点：１５９〜１６１℃
として得た。
【０１４０】実施例２４ ３−〔１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，2-ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例３に記載した手順に従うが出発物質として
ヨウ化メチルを臭化２−（１−アダマンチル）エチルに
置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１６０〜１７
０℃として得た。
【０１４１】実施例２５ ４−〔１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチ
ル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが出発物
質としてヨウ化メチルを塩化３−トリフルオロメチルベ
ンジルに置き換え、次いで実施例２７に記載した手順に
従うがメチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピオネートを工程１からの粗製３−〔１−（３−
トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１５５〜１
５８℃として得た。
【０１４２】実施例２６ ５−〔３−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）
−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが出発物質とし
て４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロ
ニトリルを実施例２５からの４−〔１−（３−トリフル
オロメチルベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニ
ルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換
えて、標題の化合物を固体、融点：１９５〜１９９℃と
して得た。
【０１４３】実施例２７ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル酪酸 工程１ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパン−１−オール 実施例１、方法Ａ、工程６からのエステル体（１１．７
ｇ）を窒素下に室温でＴＨＦ（２５０ml）中の LiAlH4
（２．２ｇ）の懸濁液に少しづつ添加した。３０分後、
混合物を氷／１Ｎ HCl 上に注ぎ、 Et2O で抽出（３
回）した。有機層を乾燥（MgSO4)し、濾過して濃縮し
た。残分を５％ EtOAc／ヘキサンを使用して１．５時間
振り切り（swished)、標題の化合物、融点：１６５〜１
６６℃を得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパン−１−オールメタンスルホネート メタンスルホニル塩化物（２．１７ml）を窒素下に室温
にてＴＨＦ１７０ml中の工程１からのアルコール体（１
０．４ｇ）と Et3N （１０ml）の溶液に滴下様式で添加
した。混合物を１時間攪拌し、次いで１Ｎ HCl とEtOA
c に分配した。有機層を分離し、H2O で洗浄し、乾燥し
（MgSO4)、蒸発して標題の化合物、融点：１３３〜１３
４℃を得た。工程３ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリル ＤＭＳＯ２５mlおよびＤＭＦ２５ml中の工程２からのメ
シレート体（１３ｇ）と NaCN １０ｇの溶液を窒素雰囲
気下に８時間１２５℃まで加熱した。溶液を冷却し、食
塩水上に注ぎ、EtOAc で抽出（３回）した。有機層を食
塩水で２回洗浄し、乾燥（MgSO4)し、溶媒を真空除去し
た。エーテルから残分を結晶化して標題の化合物、融
点：１４５〜１４６℃を得た。工程４ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル酪
酸 工程３からのニトリル体（１．２ｇ）をエチレングリコ
ール１８ml、２−メトキシエタノール３mlおよび８Ｎ
ＫＯＨ３mlの溶液中で窒素下に還流にて加熱した。２４
時間後、反応混合物を冷却し、３Ｎ HCl で酸性化し、
EtOAc で抽出（３回）した。有機層を食塩水で２回洗浄
し、乾燥（MgSO4)し、蒸発し、残分を Et2O で振り切
り、標題の化合物、融点：１８６〜１９０℃を得た。
【０１４４】実施例２８ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 実施例２７、工程３からのニトリル体（１．０６ｇ）、
ｎ−Bu3Sn N3（１．６８ｇ）および１，２−ジクロロベ
ンゼン（５．０ml）の混合物を窒素下に３時間還流にて
加熱した。溶液を冷却し、 HOAc １mlを添加し、３０分
後混合物をシリカゲルカラム（溶離剤：５０％ EtOAc／
ヘキサン＋５％ HOAc ）に直接付した。生成物を Et2O
を使用して粉砕して標題の化合物、融点：２０４〜２０
５℃（分解）を得た。 元素分析： C36H35ClN6OS に対する 計算値： C, 68.07 ； H, 5.55； N, 13.23 ； S, 5.0
5； Cl, 5.58 実測値： C, 67.80 ； H, 5.60； N, 13.01 ； S, 4.9
9； Ｃｌ， ５．６０．
【０１４５】実施例２９ ４−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例２７に記載した手順に従うが出発物質とし
てメチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２，２−ジメチルプロパノエート
を３−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−フェニ
ルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸に置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：１９１〜１９２℃とし
て得た。
【０１４６】実施例３０ ５−〔３−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−
テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが出発物質とし
て４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−−２−イル〕−３，３−ジメチルブチ
ロニトリルを実施例２９からの４−〔１−ベンジル−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジ
メチルブチロニトリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：２０６〜２０７℃として得た。
【０１４７】実施例３１ ４−〔１−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが出発物
質としてヨウ化メチルを塩化３−メトキシベンジルに置
き換え、次いで実施例２７に記載した手順に従うがメチ
ル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２，２−ジメチルプロパノエートを粗
製の３−メトキシベンジル３−〔１−（３−メトキシベ
ンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−
２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：１６１〜１６３℃として得た。
【０１４８】実施例３２ ５−〔３−〔１−（３−メトキシベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが出発物質とし
て４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロ
ニトリルを実施例３１からの４−〔１−（３−メトキシ
ベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン
−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：１８１〜１８３℃として得た。
【０１４９】実施例３３ ４−〔１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが出発物
質としてヨウ化メチルを塩化４−フルオロベンジルに置
き換え、次いで実施例２７に記載した手順に従うがメチ
ル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２，２−ジメチルプロパノエートを粗
製の４−フルオロベンジル３−〔１−（４−フルオロベ
ンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−
２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：１７６〜１７８℃として得た。
【０１５０】実施例３４ ５−〔３−〔１−（４−フルオロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが出発物質とし
て４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロ
ニトリルを実施例３３からの４−〔１−（４−フルオロ
ベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン
−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換えて、標題
の生成物を固体、融点：２０８〜２１０℃として得た。
【０１５１】実施例３５ ４−〔１−（３−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが出発物
質としてヨウ化メチルを塩化３−クロロベンジルに置き
換え、次いで実施例２７に記載した手順に従うがメチル
３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２，２−ジメチルプロパノエートを粗製の
３−クロロベンジル３−〔１−（３−クロロベンジル）
−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエートに置き換えて、標題の化合
物を固体、融点：１８５〜１８６℃として得た。
【０１５２】実施例３６ ５−〔３−〔１−（３−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを４−〔１−（３−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジ
メチルブチロニトリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：２３０〜２３１℃として得た。
【０１５３】実施例３７ ４−〔１−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが、出発
物質としてヨウ化メチルを塩化３−フルオロベンジルに
置き換え、次いで実施例２７に記載した手順に従うがメ
チル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２，２−ジメチルプロパノエート
を粗製の３−フルオロベンジル３−〔１−（３−フルオ
ロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジ
ン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チ
オピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートに置き換えて、
標題の化合物を固体、融点：１８０〜１８２℃として得
た。
【０１５４】実施例３８ ５−〔３−〔１−（３−フルオロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを実施例３７からの４−〔１−（４−フル
オロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換えて、
標題の化合物を固体、融点：２１４〜２１５℃として得
た。
【０１５５】実施例３９ ４−〔１−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例３、工程１に記載した手順に従うが、出発
物質としてヨウ化メチルを塩化２−ピコリルに置き換
え、次いで実施例２７に記載した手順に従うがメチル３
−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２，２−ジメチルプロパノエートを粗製の
ピリジン−２−イルメチル−３−〔１−（ピリジン−２
−イルメチル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートに置き換えて、
標題の化合物を固体、融点：１７４〜１７５℃として得
た。
【０１５６】実施例４０ ５−〔３−〔１−（ピリジン−２−イルメチル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを実施例３９からの４−〔１−（ピリジン
−２−イルメチル）−４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：２４３〜２４５℃とし
て得た。
【０１５７】実施例４１ ４−〔１−（３−フェニルプロピル）−４−メチル−６
−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例２７に記載した手順に従うが、出発物質と
してメチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを実施例１１からの３−〔１−（３−フェニルプロ
ピル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピオン酸に置き換えて、標題の化
合物を固体、融点：１３４〜１３５℃として得た。
【０１５８】実施例４２ ５−〔３−〔１−（３−フェニルプロピル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを実施例４１からの４−〔１−（３−フェ
ニルプロピル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換えて、
標題の化合物を固体、融点：１３９〜１４０℃として得
た。
【０１５９】実施例４３ ４−〔１−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例２７に記載した手順に従うが、メチル３−
〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
を実施例１５からの酸に置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１７５〜１７６℃として得た。
【０１６０】実施例４４ ５−〔３−〔１−シクロヘキシルメチル−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを実施例４３からの４−〔１−シクロヘキ
シルメチル−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン
−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：１３７〜１４２℃として得た。 元素分析： C36H42N6OS ・1/2 H2O に対する 計算値： Ｃ, 70.21 ； Ｈ, 7.03； Ｎ, 13.64 実測値： Ｃ, 70.09 ； Ｈ, 6.97； Ｎ, 13.06.
【０１６１】実施例４５ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル−Ｎ−メチ
ルスルホニルブチルアミド CH2Cl2（５ml）中の実施例２７、工程４からの酸（２０
０mg）、メタンスルホンアミド（４０mg）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（４０mg）、および１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト
−ｐ−トルエンスルホネート（１７２mg）の混合物を室
温で１８時間攪拌した。混合物を３ＮHCl で酸性化し
た。有機層を分離し、乾燥（MgSO4)し、濾過して真空濃
縮した。残分を CHCl3中の３％MeOHを使用してシリカゲ
ル上のクロマトグラフで標題の化合物、融点：１０１〜
１０５℃を得た。
【０１６２】実施例４６ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル−Ｎ−フェ
ニルスルホニルブチルアミド 続いて実施例４５に記載した手順に従うが、フェニルス
ルホンアミドによってメタンスルホンアミドを置き換え
て、実施例２７、工程４からの酸を標題の化合物、融
点：１１５〜１２０℃に転換した。
【０１６３】実施例４７ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル−Ｎ−トリ
フルオロメチルスルホニルブチルアミド 続いて実施例４５に記載した手順に従うが、トリフルオ
ロメチルスルホンアミドによってメタンスルホンアミド
を置き換えて、実施例２７、工程４からの酸を標題の化
合物、融点：１６８〜１７３℃に転換した。
【０１６４】実施例４８ ５−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−４，４−ジメチル吉草酸 続いて実施例２７、工程１〜４に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを４−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−３，３−ジメチル酪酸（実施例２７、工程４から
の）に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１５１
〜１５３℃として得た。
【０１６５】実施例４９ ５−〔４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを５−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−４，４−ジ
メチルバレロニトリル（実施例４８からの）に置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：１７７℃（分解）とし
て得た。
【０１６６】実施例５０ 〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕カルボン酸 工程１ ：エチル〔１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ
−ブチルチオ−５−アリルオキシインドール−２−イ
ル〕カルボキシレート トルエン３００mlと HOAc １５０ml中の１８．６ｇのエ
チル３−ｔ−ブチルチオ−２−オキソプロパノエート、
２６．３ｇの１−（４−クロロベンジル）−１−（４−
アリルオキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩および１５ｇ
の NaOAcの溶液を窒素下に室温で１６時間、次いで７０
℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、H2O上に注ぎ、
EtOAcで抽出（３回）し、有機層を次いで飽和 NaHCO3
および食塩水で連続して洗浄した。MgSO4 上で乾燥後溶
液を濾過し、蒸発し、残分をクロマトグラフ（シリカゲ
ル；ヘキサン／EtOAc ４：１）に付して標題の化合物を
得た。工程２ ：〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕カルボン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程５〜７に記載した手順に
従うが、メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−３
−ｔ−ブチルチオ−５−アリルオキシインドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロパノエートを工程１から
のエステルに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：
２５５〜２５６．５℃として得た。
【０１６７】実施例５１ 〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕酢酸 続いて実施例５０に記載した手順に従うが、工程１にお
いて出発物質としてエチル３−ｔ−ブチルチオ−２−オ
キソプロパノエートをエチル４−ｔ−ブチルチオ−３−
オキソブタノエートに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１４８〜１５０℃として得た。
【０１６８】実施例５２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕プロピオン酸 続いて実施例２７、工程１〜４に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを実施例５１からのエ
チル〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕アセテートに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：１８８〜１９０℃（分解）とし
て得た。
【０１６９】実施例５３ ５−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エチル〕−１Ｈ−テト
ラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルブ
チロニトリルを実施例５２からの３−〔１−（４−クロ
ロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジ
ン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チ
オピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕プロピオニトリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：２４４〜２４７℃（分解）として得た。
【０１７０】実施例５４ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル酪酸 続いて実施例５０に記載した手順に従うが、工程１にお
ける出発物質としてエチル３−ｔ−ブチルチオ−２−オ
キソプロパノエートをメチル６−ｔ−ブチルチオ−２，
２−ジメチル−５−オキソヘキサノエートに置き換え
て、標題の化合物を固体、融点：２２０〜２２１℃とし
て得た。 元素分析： C36H35ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.75 ； Ｈ, 5.77； Ｎ， ４．５８ 実測値： Ｃ， ７０．７５ ； Ｈ, 5.78； Ｎ, 4.
61.
【０１７１】実施例５５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド 室温のCH2Cl2中の実施例１、工程７からの酸１１９．７
mgの懸濁液に塩化オキザリル３７μｌおよびＤＭＦ １
滴を添加した。１５分後その結果生じる溶液を、 H2O
１mlおよびＴＨＦ １ml中のＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（６６８mg）および Et3N （１．６ml）の冷
却された（０℃）混合物にゆっくり添加した。１５分後
反応混合物を H2Oで稀釈し、 EtOAcで抽出し、１Ｎ HC
l でpH約１に酸化性した有機層を次いで NH4OAc （２５
％）で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過および蒸発後、
標題の化合物、融点：１７５℃を得た。
【０１７２】実施例５６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
アミド −５℃で窒素雰囲気のもとにＴＨＦ（１５ml）中の実施
例１、工程７からの酸（５００mg）の溶液にｉ−ブチル
クロロホルメート（１２５mg）続いて Et3N （４２０m
g）を添加した。混合物を氷冷中で３０分間攪拌し、そ
の後アンモニアガスを５分間混合物中に通気した。混合
物を１Ｎ HCl で酸性化し、次いで有機層を分離し、乾
燥し（MgSO4)、濾過して真空で濃縮した。残分を溶離剤
としてヘキサン： EtOAc： HOAc ８０：１５：５を使用
するシリカゲル上のクロマトグラフに付して標題の化合
物、融点：２２３〜２２５℃を得た。
【０１７３】実施例５７ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−メチ
ルプロピオンアミド 続いて実施例５６の手順に従うがアンモニアガスをメチ
ルアミンガスに置き換えて、実施例１、工程７からの酸
（５００mg）を標題の化合物、融点：１６３〜１６５℃
に転換した。
【０１７４】実施例５８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチルプロピオンアミド ５℃で窒素雰囲気下にＴＨＦ（７ml）とトルエン（５m
l）中の実施例１、工程７からの酸（５００mg）の溶液
にＤＭＦ（１８０mg）続いて塩化オキザリル（１１５m
g）を滴下様式で添加した。３０分間攪拌後、トルエン
（２．５ml）中の３Ｎジメチルアミンの溶液を滴下様式
で添加した。混合物を更に３０分間攪拌し次いで過剰の
１Ｎ HCl 中へ注ぎ入れた。 EtOAcおよび食塩水を添加
した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4)、濾過して真空
濃縮した。残分を溶離剤としてヘキサン： EtOAc： HOA
c ６５：３０：５を使用するシリカゲル上のクロマトグ
ラフに付して標題の化合物、融点：１６８〜１７０℃を
得た。
【０１７５】実施例５９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−カル
ボキシメチルプロピオンアミド 工程１ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−
Ｎ−メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド −５℃で窒素雰囲気のもとにテトラヒドロフラン（１０
ml）中の実施例１、工程７からの酸（４００mg）の溶液
に、ＤＭＦ（１８０mg）続いて塩化オキザリル（１１５
mg）を滴下様式で添加した。３０分間攪拌後、ＴＨＦ
（５ml）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５１８m
g）、 Et3N （０．１ml）の予備混合物を５部分にして
添加した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、次い
で希食塩水を添加した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO
4)、濾過して真空で濃縮した。残分を溶離剤として CHC
l3中の１０％MeOHを使用するシリカゲル上のクロマトグ
ラフに付して標題の化合物を油状物として得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−
Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド 工程１からのエステル（１８７mg）をＴＨＦ（５ml）と
MeOH（５ml）中の２ＮLiOH（１．０ml）と共に３０分間
還流することにより加水分解した。冷却後、混合物を３
Ｎ HCl 含有食塩水に添加した。混合物を EtOAcで抽出
し、有機層を分離し、乾燥し、（MgSO4)、濾過して真空
濃縮した。残分をCH2Cl2： HOAc ： Et2O １：１：１の
溶媒混合物によりスラリー化し、濾過し、 Et2O で洗浄
して標題の化合物、融点：１９６〜２００℃を得た。
【０１７６】実施例６０ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−（３
−アセトアミドプロピル）プロピオンアミド ＴＨＦ（５ml）中の実施例６１からのアミン（１４６m
g）と Et3N （０．５ml）の混合物に塩化アセチル（３
５mg）を室温にて滴下様式で添加した。３０分間攪拌後
混合物を食塩水、さらにテトラヒドロフランで希釈し
た。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4)、濾過して真空濃
縮した。残分を NH4OH：MeOH： CHCl3 １：１０：７５
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフに付して標題
の化合物を発泡体型固体、マススペクトル m／e ：６９
５（Ｍ+ ) として得た。
【０１７７】実施例６１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−（３
−アミノプロピル）プロピオンアミド ＴＨＦ（１５ml）中の実施例１、工程７からの酸（４３
８mg）と１，１−カルボニルジイミダゾール（１６２m
g）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物に
次いでＴＨＦ（５ml）中の１，３−ジアミノプロパン
（１．０ｇ）の溶液を一度に添加した。その結果生じる
混合物を１時間攪拌し、食塩水で希釈した。有機層を分
離し、乾燥し（MgSO4)、濾過して真空で濃縮した。残分
を NH4OH：MeOH： CH3Cl3 １：１０：７５を使用するシ
リカゲル上のクロマトグラフに付し標題の化合物を油状
物、マススペクトル m／e ：６９５（Ｍ+ ) として得
た。
【０１７８】実施例６２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ブチ
ルプロピオンアミド −５℃で窒素雰囲気のもとに実施例１、工程７からの酸
（５００mg）の溶液にＤＭＦ（１８０μｌ）続いて塩化
オキザリル（１２３mg）を添加した。１３０分間攪拌後
ｎ−ブチルアミン（３６５mg）を滴下様式で添加した。
混合物を更に３０分間攪拌し、次いで過剰の１Ｎ HCl
を添加した。 EtOAcおよび食塩水を添加し、有機層を分
離し、乾燥し（MgSO4)、濾過して真空で濃縮した。残分
をCH2Cl2中の３％MeOHを使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフに付し標題化合物を油状物として得て、それを
Et2O から再結晶した。融点：１５８〜１６０℃。 元素分析： C39H42ClN3O2Sに対する 計算値： Ｃ, 71.81 ； Ｈ, 6.49； Ｎ, 6.44 実測値： Ｃ, 72.35 ； Ｈ, 6.21； Ｎ, 6.53.
【０１７９】実施例６３ １−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プロパンア
ミン 工程１ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオニルアジド −５℃で窒素雰囲気下にＴＨＦ（５０ml）中の実施例
１、工程７からの酸（１．２ｇ）の溶液に、ｉ−ブチル
クロロホルメート（３４４mg）続いて Et3N （１．１
ｇ）を添加した。氷冷にて３０分間攪拌後、 H2O（６m
l）中のｎ−Bu4NBr（７０mg）および NaN3 （２１５m
g）の溶液を一度に添加した。混合物を温度が１０℃に
なるまで徐々に昇温するように１時間攪拌した。食塩水
と EtOAcを添加した。有機層を分離し、乾燥し（MgS
O4)、濾過して真空濃縮して標題の化合物、融点：１３
５℃を得た。工程２ ：１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プ
ロパンイソシアネート CHCl3（２５ml）中の工程１からのアジド（１．５ｇ）
の溶液を窒素雰囲気下に１．５時間還流した。溶液を真
空で濃縮して標題の化合物を得た。工程３ ：１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プ
ロパンアミン HOAc （２５ml）および６Ｎ HCl （５ml）中の工程２
からのイソシアネート（１．５ｇ）の溶液を１００℃の
油浴にて１５分間加熱した。混合物を蒸発してほとんど
の HOAc を除去した。残分を過剰の３Ｎ NaOHとＴＨＦ
に分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4)、濾過し
て真空で濃縮した。残分を溶離剤としてEtOAc中の２％
Et3N を使用するシリカゲル上のクロマトグラフに付し
て標題の化合物、融点：１４５〜１４８℃を得た。
【０１８０】実施例６４ Ｎ−〔１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プ
ロピル〕アセトアミド 塩化アセチル（４２mg）をＴＨＦ（５ml）中の実施例６
３、工程３からのアミン体（１５０mg）と Et3N （０．
５ml）の混合物に滴下様式で添加した。３０分間攪拌後
混合物を食塩水と Et2O で希釈した。有機層を分離し、
乾燥し（MgSO4)、濾過して真空濃縮した。残分をヘキサ
ン中の５０％ EtOAcを使用するシリカゲル上のクロマト
グラフに付して標題の化合物、融点：１７０〜１７１℃
を得た。 元素分析： C36H36ClN3O2Sに対する 計算値： C, 70.79； H, 5.94 ； N, 6.88 ； S,
5.25 ； Cl, 5.80 実測値： C, 70.93； H, 6.28 ； N, 6.59 ； S,
4.91 ； Cl, 5.47
【０１８１】実施例６５ エチル２−〔１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２
−プロピルアミノ〕−２−オキソアセテート 続いて実施例６４の手順に従うが、塩化アセチルを塩化
エチルオキシアルキルに置き換えて、実施例６３、工程
３からのアミン体（３５０mg）を標題の化合物、融点：
１６８〜１６９℃に転換した。
【０１８２】実施例６６ ２−〔１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ酢酸 続いて実施例５９、工程２の手順に従うが、３−〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェ
ニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−メトキシカルボ
ニルメチルプロピオンアミドを実施例６５からのエステ
ル体（３００mg）に置き換えて、標題の化合物を固体、
融点：１６５℃（分解）として得た。
【０１８３】実施例６７ Ｎ−〔１−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２−メチル−２−プ
ロピル〕ベンゼンスルホンアミド 室温で窒素雰囲気のもとにＴＨＦ５ml中の実施例６３、
工程３からのアミン（１３９mg）、 Et3N （１ml）の溶
液をベンゼンスルホニルクロリド（１２０μｌ）で２４
時間処理した。混合物を食塩水上に注ぎ、 Et2N で（２
回）抽出し、有機層を１Ｎ NaOH溶液で洗浄した。MgSO
4 上で乾燥後、溶液を濾過し、濃縮して生成物をクロマ
トグラフ（溶離剤として３０％ EtOAc／ヘキサンを使用
する）に付して標題の化合物を固体、融点：１４０〜１
４８℃として得た。
【０１８４】実施例６８ 〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イルメトキシ〕酢酸 工程１ ：〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕メタノール 実施例５０、工程２からのエチル〔１−（４−クロロベ
ンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−
２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕カ
ルボキシレート（１３ｇ）を０℃で窒素雰囲気下にＴＨ
Ｆ４００mlに溶解し、１．３ｇの LiAlH4 を一度に添加
した。３０分後反応混合物を室温まで暖め、更に１時間
攪拌した。溶液を氷上に注ぎ入れ、１Ｎ HCl で酸性化
し、沈殿を濾過により収集した。沈殿をＴＨＦ／EtOAc
に溶解し、食塩水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4)、蒸発
して標題の化合物を固体として得た。工程２ ：エチル〔１−（４−クロロベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメトキシ〕−アセテ
ート ＤＭＳＯ１５ml中の工程１からのアルコール体（５００
mg）をNaH （１０mg）次いでブロモ酢酸エチル（０．１
ml）で処理し、反応混合物を３０分間攪拌した。この操
作を１１０mgのNaH と１．１mlのブロモ酢酸エチルが添
加されてしまうまで繰返した。６時間後、溶液を１Ｎ
HCl 上に注ぎ、 EtOAcで（３回）抽出した。有機層を合
わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、溶媒を除去し
た。クロマトグラフィ（ヘキサン／EtOAc ３：１）によ
り残分を精製して標題の化合物を得た。工程３ ：〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメトキシ〕酢酸 工程２からのエステル体（２００mg）、１Ｎ LiOH
（１．６ml）、ＴＨＦ（３ml）およびMeOH（４ml）を室
温で一晩攪拌した。溶液を１Ｎ HCl で酸性化し、次い
で濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して標題の化合
物を固体、融点：１５８〜１５９℃として得た。
【０１８５】実施例６９ ２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメトキシ〕プロピオン酸 続いて実施例６８、工程１〜３に記載した手順に従う
が、工程２におけるブロモ酢酸エチルを２−ブロモプロ
ピオン酸エチルに置き換えて、標題の化合物を固体、融
点：１９１〜１９２℃として得た。 元素分析： C34H31ClN2O4Sに対する 計算値： Ｃ, 68.16 ； Ｈ, 5.22； Ｎ, 4.68 実測値： Ｃ, 67.86 ； Ｈ, 5.22； Ｎ, 4.74.
【０１８６】実施例７０ 〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イルメチルチオ〕酢酸 工程１ ：メチル〔１−（４−クロロベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメチルチオ〕アセテ
ート 実施例６８、工程１からの〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕メタノ
ール（５１４mg）を室温で窒素雰囲気のもとに１，２−
ジクロロエタン２０mlに懸濁した。この懸濁液にチオグ
リコール酸メチル９１μｌ続いて三フッ化ホウ素エーテ
レート０．１８mlを添加し、反応混合物を３分間攪拌し
た。溶液を１Ｎ HCl 上に注ぎ、 EtOAcで（２回）抽出
し、有機層を食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、除去し続
いてクロマトグラフィ（ヘキサン／EtOAc ３：１）によ
り標題の化合物を得た。工程２ ：〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメチルチオ〕酢酸 工程１からのエステル体（４６７mg）、１Ｎ LiOH
（３．８ml）、ＴＨＦ（１０ml）およびMeOH（１５ml）
を室温で１時間攪拌し、次いでこの溶液を１Ｎ HCl 上
に注いだ。 EtOAc／ＴＨＦ １：１で（３回）抽出後、
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、蒸発した。
残分をアセトン／Et2O １：１で粉砕して標題の化合
物、融点：１７０〜１７２℃を得た。 元素分析： C33H29ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 65.93 ； Ｈ, 4.86； Ｎ, 4.66；
Ｓ, 10.67 実測値： Ｃ, 65.48 ； Ｈ, 4.90； Ｎ, 4.66；
Ｓ, 10.54.
【０１８７】実施例７１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕プロピオン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプトプロピオン酸によってチオグリコール酸メ
チルを置き変えて標題の化合物を固体、融点：１８２〜
１８３℃として得た。 元素分析： C34H31ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 66.38 ； Ｈ, 5.08； Ｎ, 4.55 実測値： Ｃ, 66.36 ； Ｈ, 5.11； Ｎ, 4.60.
【０１８８】実施例７２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２−エチルプロピ
オン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−２−エチルプロピオン酸によってチオグ
リコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固体、融
点：１３５〜１３７℃として得た。 元素分析： C36H35ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 67.22 ； Ｈ, 5.48； Ｎ, 4.35 実測値： Ｃ, 67.08 ； Ｈ, 5.56； Ｎ, 4.28.
【０１８９】実施例７３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２（Ｓ）−エチル
プロピオン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−２（Ｓ）−エチルプロピオン酸によって
チオグリコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固
体、融点：１６１〜１６２℃として得た。 元素分析： C36H35ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 67.22 ； Ｈ, 5.48； Ｎ, 4.35；
Ｓ, 9.97 実測値： Ｃ, 67.51 ； Ｈ, 5.62； Ｎ, 4.31；
Ｓ, 9.77.
【０１９０】実施例７４ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２（Ｒ）−エチル
プロピオン酸 実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３−メル
カプト−２（Ｒ）−エチルプロピオン酸によってチオグ
リコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固体、融
点：１６３〜１６５℃として得た。 元素分析： C36H35ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 67.22 ； Ｈ, 5.48； Ｎ, 4.35；
Ｓ, 9.97 実測値： Ｃ, 67.02 ； Ｈ, 5.62； Ｎ, 4.19；
Ｓ, 9.58.
【０１９１】実施例７５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２−メチルプロピ
オン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−２−メチルプロピオン酸によってチオグ
リコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固体、融
点：１５１〜１５４℃として得た。 元素分析： C35H33ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 66.81 ； Ｈ, 5.29； Ｎ, 4.45；
Ｓ, 10.19 実測値： Ｃ, 67.10 ； Ｈ, 5.17； Ｎ, 4.46；
Ｓ, 10.22.
【０１９２】実施例７６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２−メトキシプロ
ピオン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−２−メトキシプロピオン酸によってチオ
グリコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固体、
融点：１３９〜１４０℃として得た。 元素分析： C35H33ClN2O4S2 に対する 計算値： Ｃ, 65.15 ； Ｈ, 5.16； Ｎ, 4.34；
Ｓ, 9.94 実測値： Ｃ, 64.99 ； Ｈ, 5.33； Ｎ, 4.22；
Ｓ, 9.80.
【０１９３】実施例７７ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−３−メチル酪酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−３−メチル酪酸によってチオグリコール
酸メチルを置き変えて標題の化合物を固体、融点：１７
８〜１７９℃として得た。 元素分析： C36H35ClN2O3S2 に対する 計算値： Ｃ, 67.22 ； Ｈ, 5.48； Ｎ, 4.35；
Ｓ, 9.97 実測値： Ｃ, 66.71 ； Ｈ, 5.43； Ｎ, 4.46；
Ｓ， １０．０２．
【０１９４】実施例７８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イルメチルチオ〕−２，２−ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例７０、工程１に記載した手順に従うが、３
−メルカプト−２，２−ジメチルプロピオン酸によって
チオグリコール酸メチルを置き変えて標題の化合物を固
体、融点：１２０〜１２３℃として得た。
【０１９５】実施例７９ ５−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメトキシ〕エチル〕−１
Ｈ−テトラゾール 工程１ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメトキシ〕−プロピオニ
トリル ＴＨＦ（４ml）中の実施例６８、工程１からの〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェ
ニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕メタノール（１４８mg）、アクリロニトリ
ル（０．１ml）、トリトンＢ（５０μｌ）を室温で窒素
雰囲気下に３０分間攪拌した。溶液をＴＨＦと１Ｎ HC
l で希釈し、 EtOAc／ＴＨＦ １：１で２回抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濃縮して残
分をシリカゲル充填物に通過させて（溶媒の除去後）標
題の化合物を固体として得た。工程２ ：５−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イルメトキシ〕エチ
ル〕−１Ｈ−テトラゾール １，２−ジクロロベンゼン５ml中の工程１からのニトリ
ル（１１２mg）およびnBu3SnN3 ０．３２mlを窒素雰囲
気下に１３０℃まで３時間加熱した。この溶液を冷却
し、クロマトグラフ（ヘキサン／EtOAc １：１、次いで
EtOAc／HOAc ９５：５）に付して標題の化合物を固
体、融点１８３〜１８４℃として得た。 元素分析： C34H31ClN6O2Sに対する 計算値： Ｃ, 65.53 ； Ｈ, 5.01； Ｎ, 13.49 実測値： Ｃ, 65.26 ； Ｈ, 5.08； Ｎ, 13.31.
【０１９６】実施例８０ ２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕酢酸 工程１ ：２−〔−２−〔１−（４−クロロベンジル）−
４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕酢
酸ｔ−ブチルエステル ＤＭＦ（２０ml）中の、実施例５２からの２−〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェ
ニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕エタノール（１ｇ）の溶液を０℃まで冷却
し、NaH （２１６mg）を添加した。２０分間攪拌後、ｎ
Bu4NI （６６６mg）、直ちに続いてブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（１．７ml）を添加した。混合物を０℃で１８時間攪
拌し、次いで NH4Clの飽和溶液（５０ml）中へ注ぎ入
れ、 Et2O で（５０mlで２回）抽出した。有機層を食塩
水で（３０mlで２回）洗浄し、乾燥し、蒸発して標題の
化合物を油状物として得た。工程２ ：２−〔−２−〔１−（４−クロロベンジル）−
４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕酢
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを、工程１からのｔ−
ブチル２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕アセテ
ートに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１０４
℃（分解）として得た。
【０１９７】実施例８１ ５−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシメチル〕−１
H-テトラゾール 工程１ ：２−〔−２−〔１−（４−クロロベンジル）−
４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕ア
セテートアミド Et2O ５ml中の、実施例８０、工程２からの２−〔−２
−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕エトキシ〕酢酸（２００mg）の
溶液に、エステル化が完了するまでジアゾメタンのエー
テルを含んだ溶液を添加した。過剰の溶液を蒸発し、油
状残分をｍ−キシレン（５ml）に溶解した。この溶液に
ジメチルアルミニウムアミド０．６６mlを添加し、混合
物を８５℃で２．５時間加熱した。２５℃まで冷却後混
合物を氷と１Ｎ HCl １０mlの混合物上へ注ぎ、 EtOAc
５０mlで抽出し、食塩水３０mlで２回洗浄し、乾燥し
た（MgSO4)。溶媒を除去し、シリカゲル（EtOAc)上のク
ロマトグラフィによって標題の化合物を油状物として得
た。工程２ ：２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕ア
セトニトリル 工程１からのアミド体（９０mg）をＴＨＦ１mlに溶解
し、この溶液にピリジン０．１mlと無水三フッ化酢酸
０．１mlを添加した。２０分後、 NH4Clの飽和溶液５ml
を添加し、混合物を EtOAc１５mlで２回抽出した。有機
相を食塩水１０mlで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4)、溶媒
を蒸発して標題の化合物を油状物として得た。工程３ ：５−（〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−
４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシメチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８の手順に従うが、出発物質として４−
〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル
を工程２からのニトリルに置き換えて、標題の化合物を
固体、融点：１４３℃（分解）として得た。
【０１９８】実施例８２ ２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕プロピオン
酸 工程１ ：エチル２−〔２−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキ
シ〕プロパノエート ＤＭＦ２．８ml中の、実施例５２からの２−〔１−（４
−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕エタノール（１５０mg）の溶液に、NaH ３３mg
そして１０分後２−ブロモプロピオン酸エチル０．２２
mlを添加した。混合物を次いで３０分間攪拌した。食塩
水（５ｍｌ）を添加し、混合物を Ｅｔ２Ｏ ２０mlで
２回抽出した。有機層を食塩２０mlで２回洗浄し、乾燥
し（MgSO4)、濃縮した。残分をシリカゲル（ EtOAc：ヘ
キサン３０：７０）上でクロマトグラフに付して標題の
化合物を油状物として得た。工程２ ：２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕−
プロピオン酸 ＴＨＦ１ml、MeOH ０．６mlおよび１Ｎ LiOH ０．７ml
中の工程１からのエステル（９１mg）の溶液を５０℃で
１時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却後、１Ｎ HC
l ３mlを添加した。混合物を EtOAc １５mlで２回抽出
後、乾燥し、（MgSO4)、濃縮した。シリカゲル（ EtOA
c：ヘキサン１：１、続いて５％ AcOH を添加）上のク
ロマトグラフィにより標題の化合物を固体、融点：１５
６〜１５８℃として得た。
【０１９９】実施例８３ ５−（１−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕エチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール 工程１ ：２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕プ
ロピオンアミド ｍ−キシレン（１２．５ml）中の実施例８２、工程１か
らのエステル体（５００mg）に１Ｍジメチルアルミニウ
ムアミド１．５６mlを添加した。溶液を７５℃で２時間
加熱し、次いで２５℃まで冷却し氷と１Ｎ HCl １０ml
上に注いだ。混合物を EtOAc（３０mlで２回）で抽出
し、有機層を食塩水（２０mlで２回）で洗浄し、蒸発し
て標題の化合物を油状物として得た。工程２ ：２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕プ
ロピオニトリル 工程１からのアミド体をＴＨＦ２０mlに溶解し、この溶
液にピリジン（１ml）および無水三フッ化酢酸（１ml）
を添加した。２０分後 NH4Clの飽和溶液を添加した。混
合物を EtOAc（３０mlで２回）で抽出し、食塩水（２０
mlで２回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濃縮した。エー
テル：ヘキサンで粉砕して標題の化合物を得た。工程３ ：５−（１−〔２−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキ
シ〕エチル）−１Ｈ−テトラゾール 工程２からのニトリル体（４００mg）を１，２−ジクロ
ロベンゼン（５ml）に溶解し、ｎ−Bu3SnN3 （１．１２
ｇ）を添加した。混合物を１２５℃で１時間加熱し、次
いで室温まで冷却した。 HOAc （１ml）を添加し、混合
物を２０分間攪拌し、次いでシリカゲル（ EtOAc：ヘキ
サン１：１、続いて HOAc を添加）上のクロマトグラフ
に付して標題の化合物を固体、融点：２２０℃（分解）
として得た。
【０２００】実施例８４ ２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エチルチオ〕プロピオ
ン酸 工程１ ：〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エチル〕−４−ト
ルエンスルホネート ピリジン（２０ml）中の実施例５２からの２−〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェ
ニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕エタノール（１ｇ）の溶液に、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１結晶）および４−ト
ルエンスルホニルクロリド（４８５mg）を添加した。１
８時間後混合物を H2O（４０ml）上に注ぎ、 EtOAc（５
０mlで２回）で抽出した。有機層をH2O（３０mlで２
回）、２０％クエン酸（３０mlで３回）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4)、濃縮した。シリカゲル（ EtOAc：ヘキサ
ン、４０：６０）上のクロマトグラフィにより標題の化
合物を得た。工程２ ：２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エチルチオ〕
プロピオン酸 ＤＭＦ（５ml）中のチオ乳酸（４８μｌ）の溶液に０℃
にてNaH （２６mg）、１５分後に工程１からのスルホネ
ートエステル（２５０mg）を添加した。１８時間後混合
物を５０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、１Ｎ HC
l （４ml）を添加し、混合物を EtOAc（３０mlで２回）
で抽出した。有機層を食塩水（２０mlで２回）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4)、濃縮した。残分のシリカゲル上の
クロマトグラフィ（ EtOAc：ヘキサン、１：１続いて５
％ HOAc を添加）により標題の化合物を固体、融点：１
５９〜１６０℃として得た。
【０２０１】実施例８５ ３−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕プロピオン
酸 工程１ ：メチル３−〔２−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキ
シ〕プロパノエート ＴＨＦ（８ml）中の実施例５２からの２−〔１−（４−
クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピ
リジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕エタノール（３００mg）の溶液にトリトンＢ（２
滴）続いてアクリル酸メチル（０．２ml）を添加した。
２４時間後、飽和 NH4Cl １０mlを添加し、混合物を E
tOAc（３０mlで２回）で抽出した。有機層を食塩水（２
０mlで２回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濃縮した。シ
リカゲル上のクロマトグラフィ（ EtOAc：ヘキサン、３
０：７０）により標題の化合物を得た。工程２ ：３−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕プ
ロピオン酸 続いて実施例８２、工程２と同じ手順に従うが、出発物
質としてエチル２−〔２−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキ
シ〕プロパノエートを工程１からのメチル３−〔２−
〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕エトキシ〕プロパノエートに置き換
えて、標題の化合物を固体、融点：１５１〜１５２℃と
して得た。
【０２０２】実施例８６ ５−（２−〔２−〔１−（４−クロロベンジル）−４−
メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エトキシ〕エチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例７９、工程１および２と同じ手順に従う
が、出発物質として〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕メタノールを
実施例５２からの２−〔１−（４−クロロベンジル）−
４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕エタノールに
置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１５０〜１５
２℃として得た。
【０２０３】実施例８７ ２−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イルエトキシ〕プロピオン酸 工程１ ：エチル〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕アセテート 続いて実施例５０に記載した手順に従うが、出発物質と
してエチル４−ｔ−ブチルチオ−３−オキソブタノエー
トおよび１−ベンジル−１−（４−アリルオキシフェニ
ル）ヒドラジンを使用して標題の化合物を得た。工程２ ：２−〔１−ベンジル−４−メチル−６−（５−
フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インド
ール−２−イルエトキシ〕プロピオン酸 続いて実施例２７、工程１および実施例８２に概説した
手順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−
クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピ
リジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロパノエートを工程１から
のエステルに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：
１６５〜１６８℃として得た。 元素分析： C35H34N2O4S・1/2 H2O に対する 計算値： Ｃ, 71.52 ； Ｈ, 6.00； Ｎ, 4.76 実測値： Ｃ, 71.27 ； Ｈ, 5.71； Ｎ, 4.77.
【０２０４】実施例８８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａに記載した手順に従うが工程４
における臭化アリルを３−クロロ−２−メチルプロペン
に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：２１６〜２
１７℃として得た。
【０２０５】実施例８９ （＋）−３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 標題の化合物を実施例１、方法Ｂ、工程５〜７に記載し
た手順を続けて、ただし（＋）−３−（４−メチル−６
−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸、ラクタムを工程５における
ラセミ物質に置き変えることにより得た。ラセミ化合物
（実施例１、方法Ｂ、工程４からの）の分割は８ml／分
でヘキサン／ｉ−PrOH ９：１で溶離するキラセル（Ch
iracel) ＯＤカラム（５０×２cm内径）を使用する分取
用ＨＰＬＣにより達成した。より短い保持時間を持った
鏡像異性体を収集して（溶媒の除去後）（＋）−３−
（４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸、ラクタムを
得た。標題の化合物は融点：１９６〜１９７℃および
〔α〕D ＋５２．７（ｃ＝１．５、アセトン）を持って
いた。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.40 ； Ｈ, 5.57； Ｎ, 4.69 実測値： Ｃ, 70.30 ； Ｈ, 5.64； Ｎ, 4.69.
【０２０６】実施例９０ （−）−３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 標題の化合物を実施例１、方法Ｂ、工程５〜７に記載し
た手順を続けて、ただし（−）−３−（４−メチル−６
−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル）−２，
２−ジメチルプロピオン酸、ラクタムを工程５のラセミ
物質に置き変えることにより得た。ラセミ化合物（実施
例１、方法Ｂ、工程４からの）の分割は８ml／分でヘキ
サン／ｉ−PrOH ９：１で溶離するチラセルＯＤカラム
（５０×２cm内径）を使用する分取用ＨＰＬＣにより達
成した。より長い保持時間を持った鏡像異性体を収集し
て（溶媒の除去後）（−）−３−（４−メチル−６−ヒ
ドロキシ−４，５−ジヒドロ１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル）−２，２−ジ
メチルプロピオン酸、ラクタムを得た。標題の化合物は
融点：１９４〜１９５℃および〔α〕D −５５．７°
（ｃ＝２．８、アセトン）を持っていた。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.40 ； Ｈ, 5.57； Ｎ, 4.69 実測値： Ｃ, 69.97 ； Ｈ, 5.64； Ｎ, 4.59.
【０２０７】実施例９１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−６−（５−フェニ
ルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−５−ヒド
ロキシインドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ
ピオン酸 CH2Cl2（５０ml）中の実施例１、方法Ａ、工程１からの
エステル体（１．０ｇ）、エタンチオール（１．３ml）
および AlCl3（３．４７ｇ）の混合物を室温で窒素雰囲
気下に４０分間攪拌した。溶液を１Ｎ HCl 上に注ぎ、
EtOAc（３回）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で２
回洗浄した。溶媒を乾燥（MgSO4)、除去して標題の化合
物を得た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−５
−ヒドロキシインドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロパノエート 工程１からの酸（０．８４ｇ）を Et2O １０mlに溶解
し、 Et2O 中のジアゾメタンの溶液をすべての酸が消費
されるまで少しづつ添加した。過剰のジアゾメタンを H
OAc １mlの添加により除去し、溶媒を次いで除去し、残
分をクロマトグラフ（ヘキサン／EtOAc 、４：１）に付
して標題の化合物を得た。工程３ ：メチル３−〔３−カルボメトキシメチルチオ−
１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート １，２−ジクロロエタン（１８ml）中のジメチルジチオ
ジアセテート（Arch.Pharm.１９６１ ２９４，４７
５）（１．４ｇ、６．６６ミリモル）の溶液に塩化スル
フリル（８５０mg、６．３ミリモル）を添加し、その結
果生成する溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで０℃
まで予備冷却されたＤＭＦ（２５ml）中の工程２からの
エステル体（３．７１ｇ、１０ミリモル）の溶液にゆっ
くり添加した。混合物を次いで０℃で１時間攪拌し、 H
2O（２００ml）で反応を失活させ、次いで Et2O で２回
抽出した。これらの抽出物を H2Oで３回洗浄し、乾燥し
て蒸発し、残分をヘキサン− EtOAcの２：１混合物で溶
離するシリカゲル上のクロマトグラフに付して、標題の
化合物（３．２９ｇ）を黄色の油状物として得た。工程４ ：メチル３−〔３−カルボキシメチルチオ−１−
（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート MeOH（９０ml）中の工程３からのジエステル体（４．５
ｇ、９．４６ミリモル）の溶液に１Ｎ LiOH（５０ml）
を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、 H
2Oで希釈し、 Et2O で２回抽出した。水性フラクション
を次いで６ＮHCl で酸性化し、 Et2O で４回抽出した。
これらの抽出物を H2Oで４回抽出し、乾燥し、蒸発して
標題の化合物を濃厚油状物として得た。工程５ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−５
−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ＴＨＦ（２００ml）中の工程４からの酸（３．８ｇ、
８．２３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２５ml）中の
０．９Ｍボランを添加し、混合物を室温で１．５時間攪
拌した。水（２５ml）を添加し、ＴＨＦを蒸発により除
去した。さらに H2Oを２Ｎ HCl （１５ml）と共に添加
し、混合物を Et2O で３回抽出した。これらの抽出物を
H2Oで４回洗浄し、乾燥し、蒸発し残った残分をヘキサ
ンと EtOAcの１：１混合物で溶離するシリカゲル上のク
ロマトグラフに付した。標題の化合物を濃厚油状物とし
て得た。工程６ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−３
−（ホルミルメチルチオ）−５−ヒドロキシインドール
−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート −７０℃のCH2Cl2（１５ml）の塩化オキザリル（５７９
mg、４．５６ミリモル）の溶液にＤＭＳＯ（７１１mg、
９．１２ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を３分
間攪拌し、次いで−７０℃でCH2Cl2（１５ml）中の工程
５からのアルコール体（１．７ｇ、３．８ミリモル）の
溶液をゆっくり添加した。その結果生じる混合物を−７
０℃で２０分間攪拌し、次いで Et3N （１．９２ｇ、１
９ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を氷冷下で更
に５分間攪拌し、次いで室温まで暖めた。 Et2O （２０
０ml）で希釈後混合物を１Ｎ HCl で２回、次いで H2O
で（３回）洗浄し、乾燥して蒸発し、残分をヘキサンと
EtOAcの１：１混合物で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフに付して、標題の化合物を濃厚油状物として得
た。混合物７ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−
６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエート 工程６からのアルデヒド（８３０mg、１．８６ミリモ
ル）、フェニルホウ酸（３６７mg、３．０１ミリモ
ル）、プロピオン酸（４２mg、０．５７ミリモル）およ
びベンゼン（１５ml）の混合物を H2Oを共沸的に除去し
ながら５．５時間還流した。冷却させた混合物を Et2O
（２００ml）で希釈し、 NH4OAc ２５％水溶液で２回、
H2Oで２回洗浄し、乾燥して蒸発した。残分をヘキサン
と EtOAcの２：１混合物で溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフに付して、ＴＬＣ上で最も極性の低い線条物
質に相当する化合物を収集した。このことで中間体１，
３，２−ジオキサボリンを固体として得た。１，２−ジ
クロロエタン（８ml）中の粗製ジオキサボリン（３００
mg、０．５７ミリモル）の溶液にトリエチルシラン（３
３１mg、２．８５ミリモル）および三フッ化ホウ素エー
テレート（２４３mg、１．７１ミリモル）を添加し；混
合物を次いで６０℃で６時間加熱し、冷却して H2O（２
５ml）で反応を失活した。有機層を収集し、水層をCH2C
l2で２回抽出した。合わせた有機フラクションを H2Oで
３回洗浄し、乾燥して完全に蒸発した。残分をヘキサン
と EtOAcの２：１混合物で溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフに付して、標題の化合物を濃厚油状物として
得た。工程８ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−６−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および７に記載した手
順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを工程７からの生成物に置き換えて、標題の化合物
を白色の固体、融点：２０３〜２０５℃として得た。
【０２０８】実施例９２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−エチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 工程１ ：メチル３−〔３−ｔ−ブチルチオ−１−（４−
クロロベンジル）−４−クロチル−５−ヒドロキシイン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ｐ−キシレン（２０ml）中のＫＨ（油中の３５％分散
物、５４７mg、４．７８ミリモル）の懸濁物に実施例
１、方法Ａ、工程３からのメチル３−〔３−tert−ブチ
ルチオ−１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ート（２．０ｇ、４．３５ミリモル）を添加し；この混
合物を２０分間還流した。；冷却後、新しく溶融した Z
nCl2（６８ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を
再び１時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶液に臭
化クロチル（８８２ｍｇ、６．５３ミリモル）を添加
し、室温で一晩攪拌を続けた。混合物を NH4Cl飽和水溶
液（２０ml）および１Ｎ HCl ２mlで失活した。有機層
を収集し、水層を EtOAcで抽出した。合わせた有機層を
H2Oで３回洗浄し、乾燥して蒸発した。残分をクロマト
グラフに付して標題の化合物を少ない方の成分として、
黄色の油状物として得た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−エチル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエート １，２−ジクロロベンゼン（６ml）中の工程１からの生
成物（１００mg）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸を数
結晶添加し、混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発し、
残分を EtOAcとヘキサンの３：１混合物で溶離するシリ
カゲル上のクロマトグラフに付して標題の化合物を黄色
の油状物として得た。工程３ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−エチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および７に記載した手
順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを工程２からの生成物に置き換えて、標題の化合物
をクリーム色の固体、融点：１６７〜１６９℃として得
た。
【０２０９】実施例９３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−６−（５−フェニ
ルピリジン−２−イルメトキシ）−４−プロピル−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 続いて実施例９２、工程１〜３に記載した手順に従う
が、出発物質として臭化クロチルを１−ブロモ−トラン
ス−２−ペンテンに置き換えて、標題の化合物をクリー
ム色の固体、融点：２１２〜２１３℃として得た。
【０２１０】実施例９４ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニル−１−オキソピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，2-ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを２−クロロメチル−５−フェニルピリジン−Ｎ−オ
キシドに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：２１
５℃として得た。
【０２１１】実施例９５ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニル−１−オキソピリジン−２−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および実施例２８に記
載した手順に従うが、出発物質として塩化５−フェニル
−２−ピコリルを２−クロロメチル−５−フェニルピリ
ジン−Ｎ−オキシドに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１２８℃として得た。
【０２１２】実施例９６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（キノリン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを２−クロロメチルキノリンに置き換えて、標題の化
合物を固体、融点：１９０〜１９１℃として得た。
【０２１３】実施例９７ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（１−オキソキノリン−２−イルメトキシ）−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イ
ンドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを２−クロロメチルキノリン−Ｎ−オキシドに置き換
えて、標題の化合物を固体、融点：１２３〜１２８℃と
して得た。
【０２１４】実施例９８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（４−フェニルベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化４−フェニルベンジルに置き換えて、標題の化
合物を固体、融点２２０〜２２１℃として得た。 元素分析： C36H34ClNO3S に対する 計算値： Ｃ, 72.53 ； Ｈ, 5.75； Ｎ, 2.35 実測値： Ｃ, 72.60 ； Ｈ, 5.87； Ｎ, 2.33.
【０２１５】実施例９９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（６−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化６−フェニル−２−ピコリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点９２〜９５℃として得た。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.40 ； Ｈ, 5.57； Ｎ， ４．６
９ 実測値： Ｃ， ７０．５４ ； Ｈ, 5.56； Ｎ,
4.50.
【０２１６】実施例１００ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（４−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化４−フェニル−２−ピコリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点：２４９〜２５０℃（分解）と
して得た。 元素分析： C35H31ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.63 ； Ｈ, 5.25； Ｎ, 4.71,
Ｓ, 5.39 実測値： Ｃ, 70.28 ； Ｈ, 5.71； Ｎ, 4.54,
Ｓ, 5.16.
【０２１７】実施例１０１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（２−フェニルピリジン−３−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化２−フェニル−３−ピコリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点：２００〜２０１℃として得
た。
【０２１８】実施例１０２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（ピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化２−ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１８５〜１８６℃として得た。
【０２１９】実施例１０３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（ピリジン−３−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化３−ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１３６〜１３９℃として得た。 元素分析： C29H29ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 66.85 ； Ｈ, 5.61； Ｎ, 5.78,
Ｓ, 6.15 実測値： Ｃ, 66.94 ； Ｈ, 5.66； Ｎ, 5.34,
Ｓ, 5.84.
【０２２０】実施例１０４ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（ピリジン−４−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化４−ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：２２１〜２２２℃として得た。
【０２２１】実施例１０５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化２−フェニル−４−ピコリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点：１４９〜１６９℃として得
た。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.39 ； Ｈ, 5.57； Ｎ, 4.69,
Ｓ， ５．３７ 実測値： Ｃ， ７０．８５ ； Ｈ, 6.01； Ｎ,
4.51, Ｓ, 5.13.
【０２１２】実施例１０６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−メトキシピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１０９、工程３〜４に記載した手順に従う
が、出発物質として塩化ベンジルをヨウ化メチルに置き
換えて、標題の化合物を固体、融点：１９３〜１９４℃
として得た。
【０２２３】実施例１０７ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−カルボキサミドピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化５−シアノ−２−ピコリルに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：２１９〜２２２℃として得た。
【０２２４】実施例１０８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ピリジン−
２−イルメトキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−カルボメトキシピリジン−２−イ
ルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエート 続いて実施例１、方法Ａ、工程６に記載した手順に従う
が、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリルを
塩化５−カルボメトキシ−２−ピコリルに置き換えて、
標題の化合物を固体として得た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミ
ド）ピリジン−２−イルメトキシ〕−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート 工程１からのジエステル体（１７３mg）をCH2Cl2中の０
℃のジメチルアルミニウムジメチルアミド（１当量、
０．２９ミリモル）に添加した。次いで更にジメチルア
ルミニウムジメチルアミド（０．８７ミリモル）を添加
した。混合物を室温で３６時間攪拌し、次いで１Ｎ HC
l をゆっくり添加した。混合物を EtOAc３０mlで２回抽
出し、有機層を２５％ NH4OAc ３０mlで洗浄し、乾燥し
（MgSO4)、濃縮した。シリカゲル（EtOAc)上の残分のク
ロマトグラフィにより、標題の化合物を油状物として得
た。工程３ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ピ
リジン−２−イルメトキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを工程２からのカルボ
キサミドエステルに置き換えて、標題の化合物を固体、
融点：１８６〜１８７℃として得た。
【０２２５】実施例１０９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
〔５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメトキシ〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−〔５−（tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ）ピリジン−２−イルメトキシ〕−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インド
ール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート 続いて実施例１、方法Ａ、工程６に記載した手順に従う
が、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリルを
塩化５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−
ピコリルに置き換えて、標題の化合物を油状物として得
た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−ヒドロキシピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロパノエート ＴＨＦ（９ml）中の工程１からのシリルエーテル体（６
５０mg）の溶液をｎ−Bu4NF の１Ｍ ＴＨＦ溶液０．９
mlで処理した。３時間攪拌後混合物を EtOAc５０mlで抽
出した。有機層を食塩水３０mlで２回洗浄し、乾燥し
（MgSO4)、濃縮した。残分のクロマトグラフィ（EtOA
c)：ヘキサン、１：１）により標題の化合物を油状物と
して得た。工程３ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イ
ル）メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエート ＤＭＦ２ml中の工程２からのフェノール体（８０mg）の
溶液に４mgのNaH を添加した。混合物を１５分間攪拌
し、次いで塩化ベンジル２２μｌを添加した。４５分
後、食塩水（５ml）を混合物に添加し、次いで Et2O
（５０ml）で抽出した。有機層を食塩水（２０mlで２
回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濃縮した。シリカゲル
上の残分のクロマトグラフィ（ EtOAc／ヘキサン、３０
／７０）により標題の化合物を油状物として得た。工程４ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを工程３からのエステ
ル体に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１９２
〜１９３℃として得た。
【０２２６】実施例１１０ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イ
ンドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロパノエート 続いて実施例１、方法Ａ、工程６に記載した手順に従う
が、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリルを
塩化５−シアノ−２−ピコリルに置き換えて、標題の化
合物を油状物として得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−シアノピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 工程１からのエステル体（１５０mg）をＤＭＦ１０mlに
溶解し、LiI （６６０mg）を添加した。混合物を１８時
間還流した。２５℃まで冷却後、混合物を H2O（２５m
l）中に注ぎ入れ、１Ｎ HCl で酸性化し、 Et2O （２
５mlで２回）で抽出した。有機層を食塩水（１５mlで２
回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濃縮した。残分をケイ
酸上のクロマトグラフに付し（EtOAc ／ヘキサン、３０
／７０）、標題の化合物を固体、融点：２０８〜２０９
℃として得た。
【０２２７】実施例１１１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−（ｎ−ブチル）ピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化５−ｎ−ブチル−２−ピコリルに置き換えて、
標題の化合物を固体、融点：２０４〜２０５℃として得
た。
【０２２８】実施例１１２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（６−クロロピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イ
ンドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化６−クロロ−２−ピコリルに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：１５１〜１５３℃として得た。
【０２２９】実施例１１３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（６−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，2-ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化６−クロロ−５−フェニル−２−ピコリルに置
き換えて、標題の化合物を固体、融点：１４７℃として
得た。
【０２３０】実施例１１４ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（４−クロロ−５−フェニルピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，2-ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として塩化５−フェニル−２−ピコリ
ルを塩化４−クロロ−５−フェニル−２−ピコリルに置
き換えて、標題の化合物を固体、融点：２１２℃として
得た。
【０２３１】実施例１１５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（４−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（４−メトキシ−５−フェニルピリジン
−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−２，２−ジメチルプロパノエート ＤＭＦ２ml中の、実施例１１４からの、メチル３−〔１
−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（４−ク
ロロ−５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパノエート１００mgの溶液に MeONa １００mgを添加
し、その結果生じる溶液を２時間還流した。冷却後、反
応混合物を H2O上へ注ぎ、 EtOAcで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固してフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／EtOAc ４：１）を使用して
精製して標題の生成物を得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを工程１からのエステ
ル体に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１６０
℃として得た。
【０２３２】実施例１１６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−ベンジルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを５−ベンジル−２−塩化ピコリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点：１７３−１７５℃として得
た。
【０２３３】実施例１１７ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−〔３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）プ
ロポキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ−ピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル−
プロパノエート CH2Cl2 ２０ml中の実施例１、工程５からのメチル３−
〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−ヒド
ロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロパノエート１３．４ｇの溶液に、 Et3N ５ml
およびＤＭＡＰ７３７mg続いてｔ−ブチルクロロジメチ
ルシラン４．８ｇを添加した。反応混合物を室温で１６
時間攪拌し、CH2Cl2で希釈して１Ｎ HCl と食塩水で連
続して洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過して濃縮し標題
の化合物を得た。工程２ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロ−ニ
トリル 続いて実施例２７、工程１−３に概説した手順に従う
が、メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メ
チル−６−（５−フェニル−ピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロパノエートを工程１からのエステル体に置き換え
て、標題の化合物を得た。工程３ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−３，３−ジメチルブチロニトリル 工程２からのニトリル体を乾燥ＴＨＦ（１００ml）に溶
解し、ｎ−Bu4NF １Ｍ溶液の１当量によって室温で処理
した。反応混合物を１時間攪拌した。酢酸エチル（５０
０ml）を次いで添加し、有機層を１Ｎ HCl （１５０ml
で２回）、NaHCO3飽和水溶液（１５０mlで１回）、食塩
水（１５０mlで１回）で連続して洗浄し、MgSO4 上で乾
燥した。濾過および溶媒の除去後、シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ EtOAc ３：
１）を使用して精製し標題の化合物、融点：８２−８５
℃を得た。工程４ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ−〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニト
リル 乾燥ＤＭＦ（２５ml）中の工程３からのフェノール体
（１ｇ）の溶液に室温でNaH （鉱油中の６０％分散物）
１９０mg続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール１．１mlを添加した。３時間後混合物をNaHCO3飽和
水溶液上へ注ぎ、EtOAc５０mlで２回抽出した。合わせ
た層を食塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過して濃
縮した。シリカゲル上の残分のクロマトグラフィー（ヘ
キサン： EtOAc ３：１）により標題の化合物を得た。工程５ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（ホルミルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
−Ｈ−チオピラノ−〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル 工程４からのジエチルアセタール（１．１ｇ）をＴＨＦ
１５mlに溶解し、６ＮHCl （５ml）で処理した。反応混
合物を５０℃で３０分間加熱し、次いでNaHCO3飽和水溶
液に添加して EtOAc（５０mlで３回）で抽出した。合わ
せた有機層をH2O（５０mlで１回）、食塩水（５０mlで
１回）で連続して洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒の
除去後残分をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン： EtOAc ３：２）を使用して精製して標題の化合物
を得た。工程６ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−〔３−（５−フェニルピリジン−２−イル）−
２−プロペノキシ−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
３，３−ジメチルブチロニトリル 工程５からのアルデヒド体（４２６mg）を、乾燥ＴＨＦ
１５ml中の５−フェニルピリジン−２−イルメチルトリ
フェニルホスホニウム臭化物（５１０mg）にヘキサン中
の１．４Ｍ n−BuLi ０．７２mlを添加することにより
合成された５−フェニルピリジン−２−イルメチレント
リフェニルホスホランイリドの溶液に−７０℃で添加
し、１５分間攪拌した。冷却浴を取り除き、反応混合物
を１時間攪拌した。 NH4Clの飽和溶液（１ml）を次いで
添加し、混合物を EtOAc（２０mlで３回）で抽出した。
合わせた有機層を H2O（３０ml）および食塩水（３０m
l）で連続して洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒の除
去後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン： EtO
Ac ８５：１５）を使用して精製し、シスおよびトラン
スオレフィンの混合物として標題の化合物を得た。工程７ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−〔３−（５−フェニルピリジン−２イル）プロ
ポキシ〕−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，
３−ジメチルブチロニトリル 工程６からのオレフィン、１７１mgをMeOH２mlと EtOAc
２mlに溶解し、次いで炭素上の１０％Ｐｄ２mgを添加し
て、水素１気圧を４時間加えた。溶媒として EtOAcを使
用してセライトを通して濾過し、蒸発およびフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン： EtOAc ４：１）を使
用して精製して標題の化合物を得た。工程８ ：５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−〔３−（５−フェニルピリジン−２−イ
ル）プロポキシ〕−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを工程７からのニトリルに置き換えて、標
題の化合物を固体、融点：１００〜１０５℃（分解）と
して得た。
【０２３４】実施例１１８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（イソキノリン−３−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを３−クロロメチルイソキノリンに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：２０９〜２１１℃として得た。 元素分析： C33H31ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 69.40 ； Ｈ, 5.47； Ｎ, 4.90；
Ｓ, 5.61 実測値： Ｃ, 69.41 ； Ｈ, 5.84； Ｎ, 5.15；
Ｓ, 5.60.
【０２３５】実施例１１９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（キノリン−４−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを４−ブロモ−メチルキノリンに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：２３５℃（分解）として得た。
【０２３６】実施例１２０ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（１，８−ナフチリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを２−クロロ−メチル−１，８−ナフチリジンに置き
換えて、標題の化合物を固体、融点：１３５〜１４０℃
として得た。
【０２３７】実施例１２１ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）〕−４−メチ
ル−６−〔５−（４−クロロ−フェニル）ピリジン−２
−イルメトキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ−〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを５−（４−クロロフェニル）−
２−塩化ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固体、
融点：９７〜１００℃として得た。
【０２３８】実施例１２２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
〔４−（ピリジン−２−イル）−ベンジルオキシ〕−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを４−（ピリジン−２−イル）塩化ベンジルに置き換
えて、標題の化合物を固体、融点：２３１〜２３３℃と
して得た。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： Ｃ, 70.40 ； Ｈ, 5.57； Ｎ, 4.69 実測値： Ｃ, 70.27 ； Ｈ, 5.67； Ｎ, 4.45.
【０２３９】実施例１２３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（チエノ−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 実施例１、方法Ａ、工程６−７に記載した手順に従う
が、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリルを
チエン−２−イル−メチル−メタンスルホネートに置き
換えて、標題の化合物を固体、融点：１６３〜１６４℃
として得た。 元素分析： C28H28ClNO3S2に対する 計算値： Ｃ, 63.92 ； Ｈ, 5.36； Ｎ, 2.66；
Ｓ, 12.19 実測値： Ｃ, 63.55 ； Ｈ, 5.73； Ｎ, 2.78；
Ｓ, 12.35.
【０２４０】実施例１２４ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを塩化ベンジルに置き換えて、標題の化合物を固体、
融点：１６８〜１６９℃として得た。
【０２４１】実施例１２５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（３−フェニルプロポキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを３−フェニル−臭化プロピルに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：１４６〜１４８℃として得た。
【０２４２】実施例１２６ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕−インドール−２−イル〕−２，2-ジメチ
ルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを４−クロロ−メチル−３，５−ジメチルイソキサゾ
ールに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１６７
〜１６８℃として得た。 元素分析： C29H31ClN2O4Sに対する 計算値： Ｃ, 64.61 ； Ｈ, 5.80； Ｎ, 5.20 実測値： Ｃ, 64.86 ； Ｈ, 5.76； Ｎ, 5.15.
【０２４３】実施例１２７ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（２−（４−クロロフェニル）−チアゾール−４−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チ
アゾールに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：２
０７〜２０８℃として得た。
【０２４４】実施例１２８ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドー
ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロパノエートメチヨージド アセトン（５ml）中の実施例１、方法Ａ、工程６からの
メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパノエート（１５０mg）の溶液にヨウ化メチル（１m
l）を添加し、混合物を６５℃で加熱し、２時間後；さ
らにヨウ化メチル（０．５ml）を添加し、加熱をさらに
１時間継続した。混合物を冷却し濾過して黄色固体とし
てメチヨージドを得た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（１−メチル−５−フェニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパノエート MeOH（５ml）に懸濁した工程１からのメチヨージド（１
４０mg、０．１８６ミリモル）に NaBH4（３８mg、１ミ
リモル）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。
MeOHを蒸発し、残分を水と EtOAcに分配した。有機層か
ら得た粗製物質を EtOAcで溶離する、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、黄色濃厚油状物として標題の
生成物を得た。工程３ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエートを上記工程２からの生成物
に置き換えて、標題の化合物をクリーム色をした固体、
融点：１７０℃（分解）として得た。
【０２４５】実施例１２９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（シクロヘキシルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルをシクロヘキシル−臭化メチルに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：１８１〜１８３℃として得た。 元素分析： C30H36ClNO3S に対する 計算値： Ｃ, 68.48 ； Ｈ, 6.90； Ｎ, 2.66；
Ｓ, 6.09 実測値： Ｃ, 68.54 ； Ｈ, 6.89； Ｎ, 2.85；
Ｓ, 6.05.
【０２４６】実施例１３０ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルボキサミド−メトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，2-ジメチル
プロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（カルボメトキシメトキシ）−４，５−
ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ート 続いて実施例１、方法Ａ、工程６に記載した手順に従う
が、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリルを
メチルブロモアセテートに置き換えて、標題の化合物を
油状物として得た。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（カルボキシメトキシ）−４，５−ジヒ
ドロ−１−Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，2-ジメチルプロパノエート 工程１からのエステル体（９００mg）をMeOH（２０ml）
に溶解し、次いで１ＮLiOH （２．７ml）で処理し、そ
の結果生じる混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ HC
l 溶液を添加し、反応混合物を EtOAc（５０mlで３回）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し乾燥した
（MgSO4)。溶媒の除去により標題の化合物を得た。工程３ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルボキ
サミドメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエート 工程２からの酸、３００mgをCH2Cl2（１５ml）に溶解
し、ＤＭＡＰ（１５mg）続いてＮ−メチルフェネチルア
ミン（０．１ml）およびジシクロヘキシルカルボジミド
（１５２mg）を添加した。その結果生じる反応混合物を
２時間攪拌した。溶媒の除去後残分をシリカゲルカラム
上に加え次いでヘキサン： EtOAc ３：２で溶離して標
題の化合物を得た。工程４ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルボキサミド
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートを工程３からのエステ
ル体に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：７２．
５℃として得た。
【０２４７】実施例１３１ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（ナフト−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６〜７に記載した手順に
従うが、出発物質として５−フェニル−２−塩化ピコリ
ルを２−ブロモ−メチルナフタレンに置き換えて、標題
の化合物を固体、融点：１８３℃として得た。
【０２４８】実施例１３２ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（ナフト−２−イル−メトキシ）−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インド
ール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピル〕−１H-
テトラゾール続いて実施例１１７、工程４および実施例
２８に記載した手順に従うが、出発物質としてブロモア
セトアルデヒドジエチルアセタールを２−ブロモ−メチ
ルナフタレンに置き換えて、標題の化合物を固体、融
点：１２６℃として得た。
【０２４９】実施例１３３ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルオキサゾール−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを２−クロロメチル−５−フェニ
ルオキサゾールに置き換えて、標題の化合物を固体、融
点：１１０℃（分解）として得た。
【０２５０】実施例１３４ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−〔５−（４−メトキシ−フェニル）ピリジン−２
−イルメトキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを５−（４−メトキシフェニル）
−２−塩化ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１１０〜１１５℃として得た。
【０２５１】実施例１３５ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−〔５−（１−ナフチル）−ピリジン−２−イルメ
トキシ〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを５−（１−ナフチル）−２−塩
化ピコリルに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：
２１０〜２１２℃（分解）として得た。
【０２５２】実施例１３６ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピラジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを２−クロロメチル−５−フェニ
ルピラジンに置き換えて、標題の化合物を固体、融点：
２１０℃（分解）として得た。
【０２５３】実施例１３７ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリミジン−２−イルメトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕−インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル
プロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを２−クロロメチル−５−フェニ
ルピリミジンに置き換えて、標題の化合物を固体、融
点：２２６℃として得た。
【０２５４】実施例１３８ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（２−フェニルフロ−〔３，２−ｂ〕ピリジン−
５−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ−〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−２，２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程４および実施例２８に記載し
た手順に従うが、出発物質としてブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタールを５−クロロメチル−２−フェニ
ルフラノ〔３，２−ｂ〕ピリジンに置き換えて、標題の
化合物を固体、融点：２１０〜２１２℃として得た。
【０２５５】実施例１３９ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン
酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド 工程１ ：メチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロ
ロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエート 実施例１、方法Ａ、工程５からのフェノール体（３９５
mg）をCH2Cl2 １０ml中に室温で窒素雰囲気のもと溶解
し、ピリジン（０．３６ml）および塩化アセチル（９５
μｌ）で連続して処理した。３０分後、混合物を１Ｎ
HCl 上へ注ぎ、EtOAcで（３回）抽出した。有機層を水
で洗浄し、乾燥し（MgSO4)蒸発した。 EtOAc／ヘキサン
１：２からの残分の再結晶により標題の化合物を得た。工程２ ：メチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロ
ロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートＳ，Ｓ−ジオキ
シド CH2Cl2 ２ml中の工程１からのアセテート体（１１１m
g）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１４８mg）
の溶液を２４時間室温で攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液
上へ注いだ。 EtOAcで（３回）抽出後、有機層を食塩水
で（２回）洗浄し、乾燥して（MgSO4)真空で濃縮した。
残分のカラムクロマトグラフィー（ EtOAc／ヘキサン
１：４）により標題の化合物を固体として得た。工程３ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−６
−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートＳ，Ｓ−ジオキ
シド 工程２からのスルホン体（６８mg）、K2CO3 （９０mg）
およびMeOH（２ml）を合わせ、窒素下で１時間６０℃ま
で加熱した。溶液を冷却し、１Ｎ HCl 上へ注ぎ、 EtO
Acで（３回）抽出して有機層を食塩水で２回洗浄した。
溶媒を乾燥（MgSO4)、除去して標題の化合物を固体とし
て得た。工程４ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニル−ピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および７に記載した手
順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートを工程３からの
フェノール体に置き換えて、標題の化合物を固体、融
点：２３２℃として得た。
【０２５６】実施例１４０ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，2-ジメチルプロピオン酸
Ｓ−オキシド 工程１ ：メチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロ
ロベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−２，２−ジメチルプロパノエートＳ−オキシド CH2Cl2４ml中の実施例１３９、工程１からのアセテート
体（２０９mg）および３−クロロペルオキシ安息香酸
（９３mg）の溶液を１６時間室温で攪拌し、次いで飽和
NaHCO3溶液上へ注いだ。 EtOAcで（３回）抽出後、有機
層を食塩水で（２回）洗浄し、乾燥して（MgSO4)蒸発し
た。残分のクロマトグラフィー（ EtOAc／ヘキサン１：
２）により標題の化合物を固体として得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニル−ピリジン−２−イルメトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸Ｓ−オキシド 続いて実施例１３９、工程３および実施例１、方法Ａ、
工程６および７に記載した手順に従うが、出発物質とし
てメチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートＳ，Ｓ−ジオキシドを
工程１からのスルホキシドに置き換えて、標題の化合物
を固体、融点：１１８〜１２４℃として得た。
【０２５７】実施例１４１ （Ｒ* , Ｓ* ）３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニル−ピリジン−２−イルメ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピオン酸Ｓ−オキシド 工程１ ：（Ｒ* , Ｓ* ）メチル３−〔６−アセトキシ−
１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
Ｓ−オキシド 実施例１４０、工程１からのスルホキシド（ジアステレ
オマーの混合物）をシリカゲル上のクロマトグラフィー
（ヘキサン／ EtOAc １：２）に付し、極性のより低い
スルホキシドを収集して（溶媒の除去後）標題の化合物
を固体として得た。工程２ ：（Ｒ* , Ｓ* ）３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸Ｓ−オキシド 続いて実施例１３９、工程３および実施例１、方法Ａ、
工程６および７に記載した手順に従うが、出発物質とし
てメチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロロベン
ジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピ
ラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートＳ，Ｓ−ジオキシドを
工程１からのスルホキシド体に置き換えて、標題の化合
物を固体、融点：１９７〜１９８℃として得た。 元素分析： C35H33ClN2O4Sに対する 計算値： Ｃ, 68.56 ； Ｈ, 5.42； Ｎ, 4.57 実測値： Ｃ, 68.39 ； Ｈ, 5.47； Ｎ, 4.56.
【０２５８】実施例１４２ （Ｒ* , Ｒ* ）３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロパノエートＳ−オキシド 工程１ ：（Ｒ* , Ｒ* ）メチル３−〔６−アセトキシ−
１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
Ｓ−オキシド 実施例１４０、工程１からのスルホキシド（ジアステレ
オマーの混合物）をシリカゲル上のクロマトグラフィー
（ヘキサン／ EtOAc １：２）に付し、極性のより高い
スルホキシドを収集し、（溶媒の除去後）標題の化合物
を固体として得た。工程２ ：（Ｒ* , Ｒ* ）３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸Ｓ−オキシド 続いて実施例１３９、工程３および実施例１、方法Ａ、
工程６および７に記載した手順に従うが、出発物質とし
てメチル３−〔６−アセトキシ−１−（４−クロロベン
ジル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラ
ノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−
２，２−ジメチルプロパノエートＳ，Ｓ−ジオキシドを
工程１からのスルホキシドに置き換えて、標題の化合物
を固体、融点：１３２〜１３５℃として得た。 元素分析： C35H33ClN2O4Sに対する 計算値： Ｃ, 68.56 ； Ｈ, 5.42； Ｎ, 4.57 実測値： Ｃ, 68.83 ； Ｈ, 5.63； Ｎ, 4.38.
【０２５９】実施例１４３ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−７−（５−フェニ
ルピリジン−２−イルメトキシ）−１，４−ジヒドロチ
エピノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−３
−（２−ホルミル−エチルチオ）−５−ヒドロキシイン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート １，２−ジクロロエタン（７．５ml）中の３：３′−ジ
チオジプロピオンアルデヒド（J. Org. Chem.,１９６
７，３２，３４２５）（４９０mg、２．７５ミリモル）
の溶液に、室温で塩化スルフリル（３３８mg、２．５ミ
リモル）を添加し、その結果生じる黄色溶液を５分間攪
拌した。この溶液の一部（６μｌ）を次いでＤＭＦ（１
２ml）中の実施例９１、工程２からのメチル３−〔１−
（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート（９８８
mg、２．６６ミリモル）の溶液に、０℃で、滴下様式で
添加し、その結果生じる混合物を０℃で１時間攪拌し
た。混合物を次いで H2O（５０ml）で希釈し、CH2Cl2で
２回抽出した。有機層を H2Oで３回洗浄し、次いで乾燥
し（MgSO4)蒸発乾固した。粗製生成物をさらに精製せず
に使用した。工程２ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−７
−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロチエピノ〔２，３，４
−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチル
プロパノエート 工程１からの粗製生成物を Et2O （５０ml）に溶解し、
溶液をHCl ガスで飽和した。３０分後混合物を H2Oで４
回洗浄し、乾燥し、蒸発して残分をヘキサン−EtOAcの
２：１の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、標題の化合物を濃厚油状物として得た。工程３ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−７−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−１，４−ジ
ヒドロチエピノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および７に記載した手
順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを工程２からの生成物に置き換えて、標題の化合物
を固体、融点：２２０〜２２２℃として得た。
【０２６０】実施例１４４ ３−〔１−（４−クロロベンジル−７−（５−フェニル
ピリジン−２−イルメトキシ）−１，４，５，６−テト
ラヒドロチエピノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−
２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオン酸 工程１ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−７
−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロチエピノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエート MeOH（２０ml）中の実施例１４３、工程２からのメチル
３−〔１−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−
１，４−ジヒドロチエピノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕イン
ドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート
（３３０mg）と炭上の１０％Ｐｄ（５００mg）の混合物
を４０psi で１６時間水素添加した。触媒の濾過後、濾
液を蒸発し標題の化合物を濃厚油状物として得た。工程２ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−７−（５
−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−１，４，
５，６−テトラヒドロチエピノ−〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピ
オン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および７に記載した手
順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエ
ートを工程１からの生成物に置き換えて、標題の化合物
を固体として得た。 元素分析： C35H33ClN2O3Sに対する 計算値： C, 70.39； H, 5.57 ； N, 4.69 ； S,
5.37 ； Cl, 5.94 実測値： C, 70.04； H, 5.87 ； N, 4.61 ； S,
5.30 ； Cl, 6.03.
【０２６１】実施例１４５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメチルチオ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕−インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ
ピオン酸 工程１ ：３−〔６−ジメチルチオカルバモイルオキシ−
４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピオン酸、ラクタム ＤＭＦ（７０ml）中のNaH （油中の６０％分散物、１．
０４５ｇ、２６．１ミリモル）の懸濁液に３−（４−メ
チル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオ
ピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕
−２，２−ジメチルプロピオン酸ラクタム（実施例１、
方法Ｂ、工程４から；６．０ｇ、２０．９ミリモル）を
添加し、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を０
℃まで冷却し、塩化ジメチルチオカルバモイル（３．２
３ｇ、２６．１ミリモル）を少しずつ添加した。攪拌を
室温で１６時間継続し、混合物を H2Oで失活し Et2O で
３回抽出した。合わせた有機抽出物を H2Oで３回洗浄
し、乾燥して蒸発し残分を Et2O （５０μｌ）で３０分
間攪拌し、濾過して標題の化合物をベージュ色の固体と
して得た。工程２ ：３−〔６−ジメチルチオカルバモイルチオ−４
−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピオン酸、ラクタム 工程１からの生成物（５．５９ｇ）を２１０〜２１５℃
まで２０時間適切な加熱をした。冷却後、生成物を EtO
Acから結晶化して、標題の化合物を黄色固体として得
た。工程３ ：メチル３−（６−メルカプト−４−メチル−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパノエート MeOH（７５ml）中のＮａ（７２２mg、３１．４ミリモ
ル）の溶液に工程２からの生成物（２．９４ｇ、７．８
６ミリモル）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で１８時
間還流した。さらにMeOH（１０ml）中のＮａ（２００m
g）を添加し、還流を更に２４時間継続した。MeOHを蒸
発し、残分を H2Oと Et2O に分配した。水層を６Ｎ HC
l で酸性化し、 Et2O で（３回）抽出した。これらの抽
出物を H2Oで（３回）洗浄し、乾燥し油状残分まで蒸発
した。これをMeOH（６０ml）に溶解し塩化チオニル
（１．４ｇ、１１．８ミリモル）を添加し、室温で５時
間攪拌してエステル化した。MeOHを蒸発し残分を Et2O
で摩砕し、濾過して標題の化合物のジスルフィド体を得
た。これをジオキサン（１５ml）および H2O（２ml）に
懸濁し、トリフェニルホスフィン（６７０mg、２．５６
ミリモル）および６Ｎ HCl（２滴）を添加した。混合
物を６０℃まで１５分間、次いで室温で１時間加熱し
た。混合物を EtOAc（５０ml）で希釈し濾過した。濾液
の蒸発により得た残分をヘキサンと EtOAcの３：１混合
物で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、標題の化合物を濃厚油状物として得た。工程４ ：メチル３−〔４−メチル−６−（５−フェニル
ピリジン−２−イル−メチルチオ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエート ＴＨＦ（３０ml）中の工程３からの生成物（１．１ｇ、
３．２８ミリモル）、５−フェニル−２−塩化ピコリル
（１．６７ｇ、８．２ミリモル）および Et3N（１．０
１ｇ、１０ミリモル）の混合物を室温で窒素雰囲気下に
一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発し残分を EtOAc（７５ml）
に溶解した。溶液を H2Oで３回洗浄し、乾燥して蒸発
し、残分をヘキサンと EtOAcの２：１混合物で溶離す
る、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題の
化合物を黄色固体として得た。工程５ ：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメチ
ルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロパノエート ＤＭＦ（１５ml）中の工程４からの生成物（５０２mg、
１ミリモル）の溶液に、０℃でNaH 粉末３６mg（１．５
ミリモル）を添加し、混合物を０℃で５分間攪拌した。
ＤＭＦ（１．５ml）中の４−クロロベンジルクロリド
（４８３mg、３ミリモル）の溶液を添加し、攪拌を０℃
で７５分間継続した。水を添加し（１００ml）、混合物
を２Ｎ HCl で酸性化し、 Et2O で２回抽出した。これ
らの抽出により粗製生成物を得て、ヘキサンと EtOAcの
２：２混合物で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、標題の生成物を濃厚油状物として得た。工程６ ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメチルチ
オ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル−２，２−ジメチル
プロピオン酸 続いて実施例１、方法Ａ、工程７に記載した手順に従う
が、出発物質としてメチル３−〔１−（４−クロロベン
ジル−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−
イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエートを上記工程５からの生成物
に置き換えて、標題の化合物をクリーム色をした固体、
融点：１９４〜１９６℃として得た。
【０２６２】実施例１４６ ４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−
（５−フェニルピリジン−２−イルメチルチオ）−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，
ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチル酪酸 続いて実施例２７、工程１〜４に記載した手順に従う
が、出発物質として３−〔１−（４−クロロベンジル）
−４−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロパノエートを実施例１４５、工程５か
らのエステル体に置き換えて、標題の化合物をクリーム
色をした固体：融点：１６７〜１６９℃として得た。
【０２６３】実施例１４７ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメチルチオ）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例２８に記載した手順に従うが、出発物質と
して４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル−
６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブ
チロニトリルを実施例１４６からの４−〔１−（４−ク
ロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェニルピリ
ジン−２−イルメチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−
イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリルに置き換え
て、標題の化合物を白色固体、融点：１３１〜１４３℃
として得た。
【０２６４】実施例１４８ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，
４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチ
ルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 工程１ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕
インドール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニト
リル ０℃のCH2Cl2（２５ml）中の４−〔１−（４−クロロベ
ンジル）−４−メチル−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インド
ール−２−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル
（実施例１１７、工程３から１ｇ）の溶液をピリジン
（０．３８ml）続いて無水トリフルオロメタンスルホン
酸（０．５ml）に滴下様式で添加した。その結果生じる
反応混合物を３０分間攪拌し、CH2Cl2（１００ml）で希
釈して１Ｎ HCl 、NaHCO3飽和水溶液、食塩水で連続し
て洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン： EtOAc ３：１）を使用して残分
を精製して標題の化合物を得た。工程２ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−カルボメトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チ
オピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イ
ル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル 工程１からのトリフレートエステル（１．２ｇ）の溶液
をＤＭＳＯ（１２ml）およびMeOH（９ml）中に溶解し、
次いで Et3N （０．６６ml）続いてジフェニルホスフィ
ノエタン（２．６ｇ）および Pd(OAc)2 （１．５ｇ）を
添加した。一酸化炭素を反応混合物中へ５分間通気し、
次いでＣＯの雰囲気を２日間維持する間７０〜８０℃に
加熱した。不均質な反応混合物をセライトを通して濾過
し、 EtOAcで洗浄した。溶媒の除去後、フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン： EtOAc ４：１）により精
製して標題の化合物を得た。工程３ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−ヒドロキシ−メチル−４，５−ジヒドロ−１−
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル 工程２からのエステル（８９０mg）を０℃まで冷却した
乾燥ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、次いで LiBH4（５００
mg）を添加した。その結果生じる混合物を室温で１６時
間攪拌し、次いで１Ｎ HCl に注意深く注ぎ、 EtOAc
（５０mlで３回）で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3
飽和水溶液、食塩水で連続して洗浄し、MgSO4 上で乾燥
した。溶媒を蒸発して標題の化合物を得て、それを次の
工程のためにそのまま使用した。工程４ ：５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルメト
キシメチル）−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，
２−ジメチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１、方法Ａ、工程６および実施例２８に記
載した手順に従うが、出発物質としてメチル３−〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（５−フェ
ニルピリジン−２−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール
−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノエートを工程
３からのアルコール体に置き換えて、標題の化合物を固
体、融点：１００〜１０５℃（分解）として得た。
【０２６５】実施例１４９ ５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチル
−６−（５−フェニルピリジン−２−イルエチル）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−
ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 工程１ ：４−〔１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ル−６−カルボキシアルデヒド−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−チオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２
−イル〕−３，３−ジメチルブチロニトリル 実施例１４８、工程３からの第一級アルコール（１８６
mg）をCH2Cl2（５ml）に溶解し、MnO2（３６８mg）を同
時に添加した。反応混合物を４０℃まで１６時間加熱
し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを EtOAc
で洗浄した。溶媒の除去後、標題の化合物を得てそれを
次の工程のためにそのまま使用した。工程２ ：５−〔３−〔１−（４−クロロベンジル）−４
−メチル−６−（５−フェニルピリジン−２−イルエチ
ル）−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ〔２，
３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−２，２−ジ
メチルプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール 続いて実施例１１７、工程６および７並びに実施例２８
に記載した手順に従うが、出発物質として４−〔１−
（４−クロロベンジル）−４−メチル−６−（ホルミル
メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−チオピラノ
〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール−２−イル〕−３，
３−ジメチルブチロニトリルを工程１からのアルデヒド
に置き換えて、標題の化合物を固体、融点：１８８〜１
９０℃として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ 7431−4Ｃ ＡＣＳ 7431−4Ｃ ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＥＤ 7431−4Ｃ (72)発明者 イヴ ジラール カナダ国，エッチ３シー ２イー１ ケベ ック，イル ビザード，スプラス 279 (72)発明者 レジャン フォーティン カナダ国，エッチ１ジー ３ダブリュ８ ケベック，モントリオール ノール，ユル トー 11673 (72)発明者 ドワイト マクドナルド カナダ国，エッチ９シー １イー２ ケベ ック，イル ビザード，シェリエー 3216 (72)発明者 ジョン シエイゲッツ カナダ国，エッチ９ジー １アール９ ケ ベック，ドラール デ ゾルモー，ストラ スブール 279 (72)発明者 ダニエル デローム カナダ国，ジェー０ピー １ヴィ０ ケベ ック，サン ラザール，シャルボンノー 793 (72)発明者 ミシェル テリエン カナダ国，エッチ７アール ４アール２ ケベック，ラヴァル，トゥウェンティファ ースト アヴェニュー 944 (72)発明者 ピエール アメル カナダ国，エッチ７エム ２エッチ１ ケ ベック，ヴィモント，ヴィエンヌ 1770

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔上記式中、 Ｒ1 はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコ
    キシ、パーハロ低級アルケニル、CN、NO2 、CF3 、N3、
    N(R6)2、NR6COR7 、NR6CON(R6)2 、OR6 、SR8、S(O)
    R8、S(O)2R8 、S(O)2N(R6)2 、COR7、CON(R6)2、CO2R9
    又はハロゲンであり；Ｒ2 はＨ、低級アルキル、ヒドロ
    キシ又は低級アルコキシであるか又は隣接の炭素原子上
    の２つのＲ2 基は価標であってもよく；Ｒ3 はＨ又は低
    級アルキルであり；同一炭素上のＲ2 とＲ3 は二重結合
    酸素（＝Ｏ）であってもよく；Ｒ4 はＨ、〔アリール(R
    10)2〕t 、低級アルキル、アルキル、シクロアルキル、
    低級アルケニル、フェニル低級アルケニル、パーハロフ
    ェニル又は置換基が〔アリール(R10)2〕t 、フェノキシ
    又はＮ−モルホリノである置換低級アルキルであり；Ｒ
    5 はアルキル、シクロアルキル、アリール(R10)2、CONR
    6R11、置換基が〔アリール(R10)2〕t である置換低級ア
    ルキルまたは置換基がフェニル又は低級アルキルである
    置換テトラヒドロピリジルであり；Ｒ6 はＨ又は低級ア
    ルキルであるか又は同一窒素に結合した２つのＲ6 基は
    場合によりＯ、Ｓ又は NR2から選択される第二ヘテロ原
    子を含有する５又は６員飽和環を形成することができ；
    Ｒ7 はＨ、低級アルキル、フェニル、ｐ−トリル又はCF
    3 であり；Ｒ8 は低級アルキル、フェニル、ｐ−トリル
    又はCF3 であり；Ｒ9 はＨ、低級アルキル又はベンジル
    であり；Ｒ10はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低
    級アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、パーハロ低
    級アルケニル、CN、NO2 、CF3 、N3、N(R6)2、NR6CO
    R7、NR6CON(R6)2 、OR6 、SR8 、S(O)R8、S(O)2R8 、S
    (O)2N(R6)2 、COR7、CON(R6)2、CO2R9 、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ−又は低級アルコキシ−テトラヒドロピラニル
    又は１−ヒドロキシ−又は１−低級アルコキシ−１−チ
    アゾール−２，４−又は５−イル低級アルキルであり；
    Ｒ11はＲ10−フェニル低級アルキルであり；Ｒ12はＨ又
    は低級アルキルであり；Ｒ13はＨ又は低級アルキルであ
    り；Ｒ14は低級アルキル、Ｒ10−フェニル、CF3 又はN
    (R6)2であり；Ｒ15は CO2H 、N(R6)2又はNHCOR7であ
    り；Ｒ16は -(CH2) s -C(R17)2-(CH2) s-R18又は -CH2C
    ON(R20)2であり；Ｒ17はＨ又は低級アルキルであり；Ｒ
    18はａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ又はＯから
    選択される１又は２個の核ヘテロ原子を含有する単環又
    は二環式複素環ラジカル（複素環ラジカルの各々の環は
    ５又は６個の原子で形成されている）又は ｂ）ラジカルＶ−Ｒ19であり；Ｒ19は２０個までの炭素
    原子を含有し、（1)アルキル基または（2)環中に１個以
    上のヘテロ原子を含有しない有機非環式又は単環式カル
    ボン酸のアルキルカルボニル基であり；Ｒ20はＨ又は低
    級アルキルであるか又は同一窒素に結合した２つのＲ20
    基は場合によりＯ、Ｓ又はNR2 から選択される第二ヘテ
    ロ原子を含有する５又は６員飽和環を形成することがで
    き；Ｒ21はＨ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル
    又は低級アルキルスルホニルであり；Ｑは CO2R9、CN
    4H、-OH 、-CH2OH、-CHO、-CON(R6)2 、-CON(OH)R6、-C
    ONHS(O)2R14 、-COCN4H 、-CONR6(CH2) r R15 、-N(R6)
    2 、-NHCOR7 、-NHS(O)2R14 、-NHCOCO2R9、-CO2R16 、
    -CONHCN 、又は-CONHCN4H であり；Ｕは CH2、Ｏ又はＳ
    であり；ＶはＯ、Ｓ又は NR9であり；Ｗは CH2又はCOで
    あり、又はＲ4 がＨでない場合にはS(O)2 であり；Ｘは
    (CH2)q U-、-U(CH2) q - 、-CH=CH- 又は-CH2OCH2- で
    あり；Ｙは -CH2C(R12)2- 、-CH=CR13- 、-CH2=CHCH2-
    又は -(CH2)3- であり；Ｚは価標、Ｏ、SNR21 又は CON
    R9であり；ｍは０〜３であり；ｎはＺがＯ、Ｓ、NR21又
    は CONR9である場合１〜３であり；ｎがＺが価標である
    場合０〜３であり；ｐは０〜２であり；ｑは０〜３であ
    り；ｒは１〜３であり；ｓは０又は１であり；ｔは１又
    は２であり；アリールはフェニル、ピリジニル、キノリ
    ニル、イソキノリニル、チアゾリル、チエニル、オキサ
    ゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フロピリジニル、
    ナフチル、１，８−ナフチリジニル又はメチレンジオキ
    シフェニル又はそのＮ−オキシドである〕を有する化合
    物又はその薬学上許容される塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 〔上記式中、 Ｒ1 はＨ、低級アルキル又はハロゲンであり；Ｒ4 はア
    ルキル、シクロアルキル、〔アリール(R10)2〕t 又は置
    換基が〔アリール(R10)2〕t である置換低級アルキルで
    あり；Ｒ10はＨ又は低級アルキルであり；Ｑは -CO2H、
    CN4H又は -CONHS(O)2R14であり；ｑは１である〕を有す
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉｂ 【化３】 （上記式中置換基は以下の通りである）を有する請求項
    １記載の化合物。 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】
  4. 【請求項４】 式Ｉｃ 【化９】 （上記式中置換基は以下の通りである）を有する請求項
    １記載の化合物。 【化１０】 【化１１】 【化１２】
  5. 【請求項５】 式Ｉｄ 【化１３】 （上記式中置換基は以下の通りである）を有する請求項
    １記載の化合物。 【化１４】
  6. 【請求項６】 式Ｉｅ 【化１５】 （上記式中置換基は以下の通りである）を有する請求項
    １記載の化合物。 【化１６】
  7. 【請求項７】 治療上有効量の請求項１記載の化合物及
    び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 非ステロイド系抗炎症薬、末梢性鎮痛
    剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗
    剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ1 又はＨ2 −レセ
    プター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮
    抗剤及びＡＣＥ拮抗剤からなる群より選択される第二活
    性成分の有効量を更に含む請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコ
    トリエンの合成、作用又は放出の防止方法であって、上
    記哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与する
    ことからなる方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物における喘息の治療方法であ
    って、 かかる治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１
    記載の化合物を投与することからなる方法。
JP4155112A 1991-06-13 1992-06-15 ロイコトリエン生合成阻害剤としてのチオピラノ〔２，３，４−ｃ，ｄ〕インドール類 Pending JPH06287192A (ja)

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