JPH0656831A - ロイコトリエン生合成阻害剤としての（キノリン−２−イルメトキシ）ヘテロテトラヒドロカルバゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルなど、Ｒ^５は水素又はＸ−Ｒ^９，Ｒ^６は水素、低
級アルキルなど、Ｒ^７は−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ＳＱ，Ｒ^８は
水素、Ｒ^９など、Ｒ^９はアルキル、アルケニルなど、ｍ
は０〜３、ｐは１〜３、ｑは０又は１、ｓは０〜４、Ｘ
はＣ（Ｏ），ＣＲ^６Ｒ^６，Ｓ（Ｏ）_２又は結合、Ｑは−
ＣＨ_２ＯＨ，１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど、Ｘ^２
−Ｘ^３はＣＨ_２Ｏ，ＣＨ_２Ｓなど、ＹはＯ，Ｓなどを示
す〕を有するロイコトリエン生合成阻害剤である化合物
又は薬学的に許容されるそれらの塩。 【効果】上記の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤および細胞保護剤として有用であり、また下痢、
高血圧、アンギナ、血小板凝集、大脳痙攣、早産分娩、
自然流産、月経困難および片頭痛の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ロイコトリエン類及びそれらの生合成活
性、特に種々な症状におけるそれらの役割が、例えば米
国特許第４，６８３，３２５号（１９８７年７月２８
日）に記載されている、その内容はここにこれを引用す
ることにより本明細書に組み入れたものとする。いくつ
かの種類の化合物は哺乳動物、特にヒトにおいてロイコ
トリエンの生合成を阻害する活性を示す。例えば、ＥＰ
３４９，０６２（メルク社）には次の一般式Ａの一連の
化合物が記載されている。

【化４】 ＥＰ３３９，４１６（Ｂａｙｅｒ）及び３４４，５１９
（Ｂａｙｅｒ）には次の式Ｂ及びＣの化合物がそれぞれ
記載されている。

【化５】 上記化合物は主な構造的特徴において本発明から化学的
に異なっている。すなわち、本発明の化合物はヘテロテ
トラヒドロカルバゾール核を含み、それは上記のものに
は存在しない。

【０００２】ＥＰ３５３，９８３（Ｇｌａｘｏ）及びＪ
Ｐ８０／１４５，６８７Ｃｈｅｍ．Ａｂ．９４巻、１２
１３１８）は構造Ｄ及びＥのアザテトラヒドロカルバゾ
ール類を開示している。カナダ特許１，００６，８７５
（Ａｙｅｒｓｔ）は式Ｆのオキサ−及びチア−テトラヒ
ドロカルバゾール類を開示している。これらの化合物の
すべては、後者はすべてキノリニルメトキシ基を含んで
いるが、その技術の化合物のいずれもキノリン構造を含
んでいないという点において本発明の化合物と著しく異
なっている。

【化６】

【０００３】本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤と
しての化合物、それらの製造方法、及びこれらの化合物
を哺乳動物（特にヒト）に使用するための方法及び薬学
的組成物に関する。

【０００４】ロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれ
らの活性によって本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレル
ギー剤、及び抗炎症剤として有用でありそしてアレルギ
ー性鼻炎及び慢性の気管支炎の治療に並びに乾癬及びア
トピー性湿疹のような皮膚病の改善に有用である。これ
らの化合物はまた心臓血管及び血管組織におけるロイコ
トリエンの病理学的作用、例えばアンギナまたはエンド
トキシンのショックのような作用を阻害するためにも有
用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を含む
目の炎症及びアレルギー疾患の治療に有用である。この
化合物はまた細胞保護剤として及び片頭痛治療のために
も有用である。したがって、本発明の化合物はまた哺乳
動物（特にヒト）の症状、例えば糜爛性胃炎；糜爛性食
道炎；炎症性腸疾患；エタノールで誘発された出血性糜
爛；肝臓虚血；肝臓、膵臓、腎臓、または心筋組織の有
害な薬剤で誘発された障害または壊死；ＣＣｌ₄及びＤ
−ガラクトサミンのような肝臓毒性薬剤によって起こさ
れた肝臓柔組織障害；病気で誘発された肝臓障害；胆汁
酸塩で誘発された膵臓または胃腸障害；外傷またはスト
レスで誘発された細胞障害；及びグリセロールで誘発さ
れた腎臓機能不全の治療または予防するために使用され
得る。

【０００５】この発明の化合物は、５−ＨＰＥＴＥ，５
−ＨＥＴＥ及びロイコトリエンのようなアラキドン酸の
５−リポキシゲナーゼ代謝産物の生合成の阻害剤であ
る。ロイコトリエンＢ₄，Ｃ₄，Ｄ₄，及びＥ₄は様々な症
状、例えば喘息、苦痛、潰瘍、及び全身性の過敏症に寄
与することが知られている。したがって、そのような化
合物の合成の阻害はこれらの及び他のロイコトリエンに
係る症状を緩和すると考えられる。

【０００６】本発明は式Ｉ：

【化７】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹⁰のおのおのは、
独立的に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ
₃、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁶Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｓ
Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵、−ＮＲ
¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶叉は−（ＣＨ₂）_rＲ²¹であり、
Ｒ⁵は水素叉はＸ−Ｒ⁹であり、Ｒ⁶は独立的に水素叉は
低級アルキルであり、叉は同じ炭素原子上の２つのＲ⁶
基は結合して３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を
形成し、Ｒ⁷は−（ＣＲ⁶Ｒ⁶）_sＱであり、Ｒ⁸は水素、
Ｒ⁹、−ＣＲ²³＝ＣＲ²⁴Ｒ²⁵、−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＣｌ₂叉
は同じ炭素原子上のＲ⁶とＲ⁸は一緒になって二重結合の
酸素（＝Ｏ）であってもよく、Ｒ⁹はアルキル、アルケ
ニル、−（ＣＨ₂）_tＰｈ（Ｒ¹⁰）₂叉は−（ＣＨ₂）_tＴ
ｈ（Ｒ¹⁰）₂であり、Ｒ¹¹はカルボキシ基へのアミノ基
αを除く標準アミノ酸の構造であり、叉は同じ窒素に結
合したＲ¹¹とＲ¹⁸は環化してピロリン残基を形成するこ
とができ、Ｒ¹²は水素、低級アルキル叉は−ＣＨ₂Ｒ²¹
であり、Ｒ¹³は−ＣＦ₃叉はＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は低級ア
ルキル叉は−（ＣＨ₂）_uＲ²¹であり、Ｒ¹⁵は水素、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁴であり、叉は同じ窒素上の２個のＲ¹⁵
基は結合してＯ、Ｓ叉はＮから選択された２個までのヘ
テロ原子を含む４〜６個の原子のヘテロ環を形成しても
よく、Ｒ¹⁶は水素、低級アルケニル、低級アルキニル叉
はＲ¹³であり、Ｒ¹⁷は−（ＣＨ₂）_v−Ｃ（Ｒ¹⁸Ｒ¹⁸）−
（ＣＨ₂）_v−Ｒ¹⁹叉は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵であ
り、Ｒ¹⁸は水素叉は低級アルキルであり、Ｒ¹⁹はａ）３
〜９個の核形成炭素原子とＮ、Ｓ叉はＯから選択された
１叉は２個の核形成ヘテロ原子を含む単環叉は二環式ヘ
テロ環であり、かつヘテロ環基の各環は５叉は６個の原
子より形成されている、叉はｂ）Ｗ−Ｒ²⁰基であり、Ｒ
²⁰は２１個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素基叉
は（２）１個のヘテロ原子のみを環中に含む有機非環式
叉は単環式カルボン酸のアシル基であり、Ｒ²¹は１叉は
２個のＲ²²基で置換されたフェニルであり、Ｒ²²は水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカ
ルボニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂叉は−Ｎ₃であ
り、Ｒ²³は、Ｒ¹⁸であり叉はＲ²³とＲ²⁴は結合を形成し
てもよく、Ｒ²⁴はＲ⁶であり叉はＲ²³とＲ²⁴は結合を形
成してもよく、Ｒ²⁵はＲ⁶であり、ｍは０〜３であり、
ｐは１〜３であり、ｑは０叉は１であり、ｍ＋ｐ＋ｑは
２〜４であり、ｍ＋ｑは０〜３であり、ｒは０〜２であ
り、ｓは０〜４であり、ｔは０〜３であり、ｕは０〜３
であり、ｖは０〜３であり、ＷはＯ、Ｓ叉はＮＲ¹⁵であ
り、ＸはＣ（Ｏ）、ＣＲ⁶Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）₂叉は結合であ
り、Ｘ²−Ｘ³はＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂叉はＣＨ＝ＣＨであり、ＹはＯ、ＮＲ¹⁵、Ｓ、
Ｓ（Ｏ）叉はＳ（Ｏ）₂であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹
Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ
¹³、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁵、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＣＨ₂ＯＨ叉
は１Ｈ−叉は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。〕
の新規な化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を
提供する。

【０００７】 式Ｉの好ましい実施態様は、式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のおのおのは水素であり、Ｒ⁵
はＸ−Ｒ⁹であり、Ｒ⁸はＲ⁹であり、Ｒ¹⁰は水素叉はハ
ロゲンであり、ＣＨ₂Ｏはキノリン環の２位に結合し、
Ｘは結合であり、Ｘ²−Ｘ³はＣＨ₂Ｏであり、Ｑは−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ¹²であり、および残りの置換基は式Ｉで定義
した通りであり、または薬学的に許容できるそれらの塩
である。

【０００８】以下の省略は示された意味を有する。 Ａｃ＝アセチル Ｃ₃Ｈ₅＝アリル Ｂｚ＝ベンジル ｃ−＝シクロ ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁＝シクロヘキシル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル Ｅｔ＝エチル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル Ｍｅ＝メチル Ｐｈ＝フェニル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル Ｔｚ＝５−テトラゾリル Ｔｈ＝２−叉は３−チエニル

【０００９】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
線状、枝分れ状および環状構造およびそれらの組み合せ
を意味する。

【００１０】用語「アルキル」は「低級アルキル」を含
み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含むこと
まで拡大する。アルキル基の例は、オクチル、ノニル、
ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエ
チル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、２−
（シクロ−ドデシル）エチル、アダマンチルなどを含
む。

【００１１】用語「低級アルキル」は１〜７個の炭素原
子のそれらのアルキル基を含む。低級アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メ
チルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどを含
む。

【００１２】用語「アルケニル」は「低級アルケニル」
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アルケニルの例は、オクト−２−エ
ン−１−イル、３−（シクロヘキセン−１−イル）プロ
ピル、オクタデシ−９−エン−２−イルなどを含む。

【００１３】「低級アルケニル」基は２〜７個の炭素原
子のそれらのアルケニル基を含む。低級アルケニルの例
は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなど
を含む。

【００１４】用語「アルキニル」は「低級アルキニル」
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アセチレン基は１０員以上の環状構
造に含まれる。アルキニルの例はドデシ−２−イン−１
−イル、１−シクロヘキシルブト−１−イン−４−イ
ル、シクロヘキサデシン−３−イルなどを含む。

【００１５】「低級アルキニル」基は２〜７個の炭素原
子のそれらのアルキニル基を含む。低級アルキニル基の
例はエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチ
ニル、２−ヘプチニルなどを含む。

【００１６】用語「低級アルコキシ」は直線状、枝分れ
状叉は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアルコ
キシ基を含む。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。

【００１７】用語「低級アルキルチオ」は直線状、枝分
れ状叉は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアル
キルチオ基を含む。低級アルキルチオ基の例はメチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチル
チオなどを含む。図式すると、プロピルチオ基は−ＳＣ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。

【００１８】用語「低級アルキルスルホニル」は直線
状、枝分れ状叉は環状配置の１〜７個の炭素原子からな
るそれらのアルキルスルホニル基を含む。低級アルキル
スルホニル基の例はメチルスルホニル、２−ブチルスル
ホニル、シクロヘキシルメチルスルホニルなどである。
図式すると、２−ブチルスルホニル基は−Ｓ（Ｏ）₂Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。

【００１９】用語「低級アルキルカルボニル」は直線
状、枝分れ状叉は環状配置の１〜８個の炭素原子のそれ
らのアルキルカルボニル基を含む。低級アルキルカルボ
ニル基の例は、ホルミル、２−メチルブタノイル、シク
ロヘキシルアセチルなどである。図式すると２−メチル
ブタノイル基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃を
意味する。

【００２０】用語Ｐｈ（Ｒ¹⁰）₂およびＴｈ（Ｒ¹⁰）
₂は、２個のＲ¹⁰置換基で置換されたフェニル叉はチエ
ニル基を示す。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意
味する。特定の分子中のいくつかの置換基（例えば、Ｒ
¹、Ｒ²、Ｐｈ（Ｒ¹⁰）₂など）の定義は、該分子中の他
の場所のその定義から独立している。このように、−Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁵は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₆Ｈ₅など
を表わす。

【００２１】Ｎを通して２個のＲ¹⁵基が結合するとき形
成されるヘテロ環はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チアモルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペ
ラジンである。

【００２２】Ｑのプロドラックエステル（すなわち、Ｑ
＝ＣＯ₂Ｒ¹⁷のとき）は、サアリ（Ｓａａｒｉ）らの
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２１巻、第８号、第７４６
〜７５３頁（１９７８年）、坂本らのＣｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３２巻、第６号、第２２４１〜２
２４８頁（１９８４年）およびブンドガード（Ｂｕｎｄ
ｇａａｄ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３０巻、第
３号、第４５１〜４５４頁（１９８７年）に記載されて
いるようなエステルを含む。

【００２３】Ｒ¹⁹の定義内において、代表的な単環式叉
はニ環式ヘテロ環基は、２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、
２，６−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリ
ル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピ
ペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよびピヘ
ラジン−１−イルである。

【００２４】用語、標準アミノ酸は、下記のアミノ酸を
含むように使用されている。アラニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン
酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、ピロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、
チロシンおよびバリン。（F. H. C. Crick, Symposium
of the Society of Experimental Biology, １９５８年
（１２）、第１４０頁、参照。）

【００２５】Ｒ¹とＲ²はキノリン環のいずれかの非カッ
プリング位置に位置してよいものと理解される。Ｒ⁷基
はＡ環を形成する炭素に結合したＲ⁶基の一個と置き換
える。

【００２６】光学異性体およびジアステレオマー ここに記載された化合物のいくつかは、１以上の不斉中
心を有し、このようにジアステレオマーおよび光学異性
体を生じる。本発明は、このような可能なジアステレオ
マー並びにそれらのラセミ体およ分割されたエナンチオ
マー的な純粋な形およびび薬学的に許容されるそれらの
塩を包含することを意味している。

【００２７】塩 本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウ
ム、マンガン（ＩＩＩ）〔（ＶＩ）〕、マンガン（Ｉ
Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好
適なのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カ
リウム及びナトリウム塩である。医薬的に許容される有
機無毒塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ
−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、
メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロ
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミンなどといった、第一、第二、
第三アミン、天然に見いだされる置換アミンを含む置換
アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれ
る。

【００２８】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸（pamoic acid）、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの化合物に
対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含むという
ことを意図しているということは理解されるであろう。

【００２９】有用性 ロイコトリエンの生合成を阻害する式Ｉの化合物の能力
は、人体内のロイコトリエンによって誘発された症状を
阻止するのに有用たらしめる。このロイコトリエンの哺
乳類生合成の阻止は、化合物及びその医薬組成物が哺乳
類そしてとりわけヒトにおける１）喘息などの疾患を含
む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレ
ルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー反応、
３）関節炎あるいは炎症性内臓疾患のような炎症、４）
痛み、５）乾癬などのような皮膚病、６）アンギナ、エ
ンドトキシンショックなどの心血管症、そして７）免疫
監視機構もしくは化学的（シクロスポリン）病因により
誘発される虚血から引き起こされる腎不全の治療、予
防、もしくは改善に有用であること及びその化合物はサ
イトプロテクティブな薬剤であることを示している。

【００３０】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激原の有害な効果例えばアスピリンもしくはイ
ンドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の増
加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの両
方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド抗炎症薬
の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイトプ
ロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張
性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害を防
止するであろうことを示す。

【００３１】投与範囲 式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重ｋｇ当たり
約０．００１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当
たり０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇそして最も好ましくは
ｋｇ当たり０．１乃至１ｍｇの範囲内に存在する。一
方、いくつかの場合においてはこれらの範囲外での投与
をすることが必要かもしれない。

【００３２】静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当た
り式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ乃至約２５ｍｇ（好ま
しくは０．０１ｍｇ乃至約１ｍｇ）である。そしてサイ
トプロテクティブ使用のためのは日当たり体重１ｋｇ当
たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ（好ま
しくは約１ｍｇ乃至約１００ｍｇで更に好ましくは約１
ｍｇ乃至約１０ｍｇ）である。

【００３３】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉ
の化合物約０．０１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、好ましくは
ｋｇ当たり約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇであり、そして
サイトプロテクティブ使用のためのは１日当たり体重１
ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ
（好ましくは約１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、更に好ましく
は約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇ）である。眼の疾患の治
療の為には、許容される眼用処方において式Ｉの化合物
の０．００１−１重量％溶液もしくは懸濁液からなる眼
用の調合剤が用いられてよい。

【００３４】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０ｍｉｎ前から３０
ｍｉｎ後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩ
Ｄの前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用
形態で）。

【００３５】医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。

【００３６】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。

【００３７】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。

【００３８】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。

【００３９】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。

【００４０】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合物中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。

【００４１】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。

【００４２】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５ｍｇから約５００ｍｇ含
み、それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を
約２．５ｍｇから約５００ｍｇ含む。

【００４３】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ ツイーン８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射水で全容量を１ｍｌする錠剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ プロビドン １４．０ 全ゼラチン化セルロース ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ 計 ５００カプセル剤 ｍｇ／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ スレアリン酸マグネシウム １．５ 計 ６００噴霧剤 缶当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ

【００４４】他の薬剤との組み合わせ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。

【００４５】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特長
づけることができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および （５）オキシカム類 またはそれらの医薬的に許容される塩である。

【００４６】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ
ＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ基（これは任意に医
薬的に許容される塩、例えば、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯ^-
Ｎａ⁺または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形を取ること
ができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗
炎症剤である。

【００４７】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基（これは任意に医薬的に許
容される塩、例えば、−ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形を取る
ことができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド
性抗炎症剤である。

【００４８】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造：

【化８】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形を取ることができ
る。

【００４９】使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体
は、ジフルニサール及びフルフェニサールから成る。同
様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフ
ェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれるもの
と解釈される。したがって、ここで定義する「ビフェニ
ルカルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つこと
ができる基本構造：

【化９】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形を取ることができ
る。

【００５０】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：

【化１０】 （ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。

【００５１】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドＨＣ
ｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。

【００５２】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト（Pharmaprojects）参照）に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。

【００５３】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。

【００５４】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。

【００５５】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８９３（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。式Ｉの化合物は、ここで参照として編入した欧
州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号及び
第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示されて
いるようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここで参
照として編入した欧州特許第５６１７２（７月２１日、
１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、１９８
２）号そして英国特許第２０５８７８５（４月１５日、
１９８１）号で開示されているもののような当業界でよ
く知られたものとの組み合わせで使用することもでき
る。

【００５６】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなＨ₁
またはＨ₂−レセプタ−アンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ⁺／Ｈ⁺
ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物は、
１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書第１
１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載されてい
る関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有用に
組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメチセ
ルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチャ
ー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で記
載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わさ
れた式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用した
それぞれの文献は参照のためここに編入する。

【００５７】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムプロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤 テオフ
ィリン、コリン テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。

【００５８】合成方法 本発明の化合物は、以下の図式に従って製造可能であ
る。温度は摂氏である。

【化１１】 図式１ 出発物質であるフエニールヒドジンの酸化物１は、市販
されているかまたは化学文献に記載されている。Ｒ⁵が
置換ベンジル基である化合物１の製造は、ヨーロッパ特
許第１６６５９１号に記載されている。Ｂ．Ｒobinson
は、構造式１のフエニールヒドラジン誘導体の多数を、
彼の著書“The Fischer Indole Synthesis”〔John Wil
ey & Sons, Toronto,第５５７〜５９１頁（１９８
２）〕に列挙している。多くのケトン類２は、化学文献
に記載されていて、その多くは既知の方法の標準的な変
形によって容易に製造できる。ハロメチルキノリン類Ｑ
ｕＣＨ₂Ｘ¹（Ｘ¹は塩素、臭素またはヨウ素である）
は、“Ｑuinolines”〔第Ｉ部および第ＩＩ部、Ｇ．Ｊ
ｏｎｅｓ編、John Wiley& Sons, Toronto（１９７７年
および１９８２年）〕に記載されている文献の方法が有
用である。対応するメチル・キノリン類のハロゲン化に
よるＱｕＣＨ₂Ｘ¹の製造が、Ｊｏｎｅｓの書に記載され
ている。フエニールヒドラジン１を、酢酸またはギ酸の
如き適当な溶剤中で、ケトン２とフィッシャー・インド
ール（Ｆischer indole）反応にかける。または、１の
塩酸塩を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノー
ル、ｔ−ブタノール、ジオキサンなどの如き中性の溶剤
中または酢酸中で２とフィッシャー反応にかける。フィ
ッシャー・インドール合成についてのそれ以上の指示に
ついては、Ｂ．Ｒobisonの上記の書、または“Heterocy
clic Compounds”第２５巻、第Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ部
〔Ｗ．Ｊ．Ｈoulihan編、Interscience, J. Wiley & So
ns, New York（１９７９年）〕を参照されたい。Ｒ¹²が
水素である１においては、この反応は直接的に化合物４
を与える。化合物４は、ベンゼン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂
ＣｌＣＨ₂Ｃｌなどの如き中性溶剤中で、アルキルメル
カプタンをアルミニウム、ガリウムまたはホウ素のハロ
ゲン化物と一緒に使用する脱アルキル化（またはＲ¹²が
ベンジル基である場合には脱ベンジル化）によって３か
ら製造される。次に、ＤＭＦ、アセトンまたはＮ−メチ
ル・ピロリドン（ＮＭＰ）などの如き適当な溶剤中にお
いて、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃またはＣａＣ
Ｏ₃などの如き塩基の存在下において、フエノール４を
ハロメチルキノリンＱｕＣＨ₂Ｘ¹にカップルさせる。生
成物５は、本発明の化合物の例である。化合物５（Ｒ⁵
＝Ｈ）は、塩基としてヘキサメチルジシルアザイド・カ
リウムを使用して、各種の求電子試薬と反応することが
でき、求電子試薬Ｒ⁵−Ｘ¹（Ｒ⁵はＨではない）はＮ−
置換化合物５（Ｒ⁵はＨではない）を与える。所望の場
合には、５のＲ⁷中のＱは、既知の標準的な方法によっ
て対応するカルボン酸に加水分解されうる。

【００５９】

【化１２】 図式２ 適当なＮ−アセチル化アミノフエノール６を、ＤＭＦま
たはＮＭＰの如き極性溶剤中において、塩基として、炭
酸カリウムの如きアルカリの水酸化物または炭酸塩を用
いて、ＱｕＣＨ₂Ｘ¹と反応させる。次に、キノリニルメ
トキシアセトアニリド７を、還流下において、標準的な
条件下で、好ましくはアルコール性水酸化カリウムを用
いて脱アセチル化して、キノリニルメトキシアニリン誘
導体８を製造する。キノリニルメトキシアニリン誘導体
のヒドラジン類似体９への変換は、水性媒質中において
ハイドロサルファイトを用いる中間体ジアゾニウム塩の
還元によって行なわれる。次に、ヒドラジン９は、ジイ
ソプロピルエチルアミンの如きアミン塩基と好ましくは
触媒としてｔｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイ
ドを含有する塩化メチルの如き有機溶媒中において、ハ
ロゲン化ベンジルを用いてＮ−ベンジル化される。次
に、ヒドラジン１０は、本発明の化合物５を製造するた
めの図式１に従って、ケトン２を用いるフィッシャー・
インドール化をうける。

【００６０】

【化１３】 図式３ 図式３は、本発明の化合物へのアリル基の導入を説明す
るものである。中間体１１および１２を介する方法は、
クライゼン転送として既知であり、当該分野において周
知である〔The Claisen and Cope Rearrangements, in
Organic Reaction 第２２巻、第１〜２５２頁（１９７
５）〕。アリル基は、順次に、有機化学における標準的
な方法によって多くの他の官能基に変換されうる（たと
えば、ヒドロホウ素化、還元、エポキシ化、酸化開裂な
ど）。

【００６１】

【化１４】 図式４ ２−オキサ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ルの合成を図式４に示す。ここにおいては、インドール
１４の２−エタノール誘導体を、酸性触媒作用下におい
てケトエステル１５と縮合させる。この方法は、Ｄ．Ｍ
obilioらによって、Ｊ．Ｍed. Ｃhem., 第３１巻、第２
２１１頁〜第２２１７頁（１９８８）に記載されてい
る。ここに引例として組み入れる。この生成物１６は、
所望の場合には、対応する酸に加水分解されうる。

【００６２】

【化１５】 図式５ 図式５において、式Ｉの化合物を製造するのに用いられ
るルートを示す。ここにおいてＸ²−Ｘ³は−ＣＨ₂Ｓ−
である。第１工程として、フェノール性インドール４
（図式１より）を有機溶剤（たとえばＤＭＦ）に溶解
し、ＮａＨの如き無機塩基で処理し、次にジメチルチオ
カルバモイルクロリドを添加して中間１７を得る。純中
間体１７を加熱して転位を起こさせて、チオフエノール
誘導体１８を得る。この化合物を、たとえばメタノール
中のナトリウムメトキサイドの溶液中で還流し、必要な
らばジスルフィド結合を還元して（ジオキサンの如き有
機溶剤中６Ｎ ＨＣｌ、トリフエニルホスフィン）、チ
オフエノール１９を得る。中間体１９のチオール基は、
チオフエノール１９、Ｋ₂ＣＯ₃またはトリエチルアミン
の如き塩基、および適切なアルキル化剤（ＴＨＦの如き
溶剤中のＱｕＣＨ₂Ｘ¹）の溶液を攪拌することによって
アルキル化されうる。この生成物は、本発明の化合物Ｉ
の一例である生成物２０を与える。酢酸中の過酸化水素
または塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸の如き温
和な酸化剤２モルを用いて２０を酸化して、対応するス
ルホン２１を得る。

【００６３】

【化１６】 図式６ Ｘ²Ｘ³が−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）₂−である式
Ｉの対応する化合物は、図式５の如くにして製造され
る。フエノール４（図式１から）は、ジクロロメタンの
如き溶剤中においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（Ｔｆ₂Ｏ）と有機塩基（たとえばピリジン）とを攪
拌することによって、トリフラート２２に転換されう
る。トリフラート２２のＤＭＳＯ／メタノール中の溶液
を、トリエチルアミンの如き有機塩基、ジフエニルホス
フィノエタン（ＤＰＥ）の如きホスフィンおよびパラジ
ウムＩＩ塩（たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ））と、一
酸化炭素の雰囲気下で処理してエステル２３を得る。Ｔ
ＨＦの如き有機溶剤中において、水素化ホウ素リチウム
の如き還元剤を２３と反応させて、アルコール２４を得
る。アルコール２４を、ジクロロメタンの如き有機溶剤
中において、たとえば二酸化マンガンを用いて酸化して
アルデヒド２５をつくることができる。アルデヒド２５
と、ホスホニウム塩ＱｕＣＨ₂Ｐ（Ｐｈ）₃Ｘ¹ の脱プロ
トンによって誘導されるイリドとの、ＴＨＦの如き有機
溶剤中におけるウイテッヒ反応によって不飽和生成物２
６ができる。化合物２６は、アルコール性溶媒（たとえ
ばメタノール）中において、カーボン上１０％パラジウ
ムの如き触媒を用い水素雰囲下において還元して、飽和
化合物２７をつくることができる。所望の場合には、化
合物２０、２１、２６または２７のＲ⁷のＱは、当該分
野における標準的な方法によって、対応するカルボン酸
に加水分解されうる。

【００６４】代表的な化合物 表１に、一般式Ｉｂで表わされる本発明の代表的な化合
物を示す。

【化１７】

【００６５】生物活性測定用アッセイ 細胞保護活性を測定するには２つの方法がある。これら
のアッセイは（Ａ）エタノールで引き起こされる傷害ア
ッセイ、（Ｂ）インドメタシンで引き起こされる潰瘍ア
ッセイ、の２つで、ＥＰ１４０，６８４に記載されてい
る。式Ｉの化合物は以下のアッセイを用いて試験し、ほ
乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を測定することが
できる。

【００６６】ラット腹膜の多核白血球（ＰＭＮ）アッセ
イ エーテル麻酔下で、ラットに８ｍｌのカゼインナトリウ
ムの懸濁液（約５０ｍｌの水に６ｇ懸濁）を注射（ｉ．
ｐ．）した。１５−２４時間後ラットを屠殺し（Ｃ
Ｏ₂）、腹腔内の細胞を２０ｍｌのバッファー（イーグ
ルＮＥＭ、３０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．４に調整）により洗浄して集めた。細胞を遠心
（３５０×ｇ、５分）してペレットにし、激しく振とう
して再懸濁し、レンズペーパーを通して濾過し、再遠心
し、最終的に１０細胞／ｍｌとなるようにバッファーに
懸濁した。ＰＭＮ懸濁液の５００μｌと試験化合物を３
７℃で２分間予備インキュベートし、１０μＭのＡ−２
３１８７を加えた。懸濁液は更に４分間攪拌し、一部を
とってあらたなＰＭＮ懸濁液５００μｌに加えることに
よりＬＴＢ₄含有量のバイオアッセイした。はじめのイ
ンキュベーションによって生成したＬＴＢ₄は２番目の
ＰＭＮの凝集を引き起こす。これは光透過の変化として
測定される。無処理のコントロールに最大に近い光透過
変化（通常−７０％）を与えるようにアッセイに用いる
量を選択する。ＬＴＢ₄形成の％阻害を、化合物を含ま
ないコントロールにおける光透過の変化に対するサンプ
ル中での光透過の変化の比から計算する。

【００６７】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ₄ アッセ
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ｍｌ）に加えた。ＰＭＮはＢｏｙｕｍの記載
のように抗凝固処理した血液からデキストラン沈澱によ
り赤血球を除き、フィコール−ハイペーク（ficoll-Hyp
aque）（比重１．００７）を通して遠心して単離した。
混入する赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス
溶液（ｐＨ７．６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭ
Ｎは、ＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）で緩衝化したハンクスバ
ランス塩溶液（Ｃａ²⁺（１．４ｍＭ）とＭｇ²⁺（０．７
ｍＭ）を含み、pＨ７．４）に５×１０⁵細胞／ｍｌにな
るよう再懸濁した。生存率はトリパンブルー排除法によ
り評価し、通常９８％より高かった。

【００６８】Ｂ．ＬＴＢ₄ の生成とラジオイムノアッセ
イ ＰＭＮ（０．５ｍｌ、２．５×１０⁵細胞）をプラスチ
ックチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいは
コントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ₄の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０μＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて停止させ、Ｐ
ＭＮ反応混合物全部をＬＴＢ₄のラジオイムノアッセイ
用に取りおいた。

【００６９】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１ｍＭ、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１ｍＭ、チメロサール０．０２５ｍＭ、ゼラチン
０．１％、ｐＨ７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液を
ＲＩＡバッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知
の濃度の真正ＬＴＢ₄サンプル５０μｌを反応用チュー
ブに入れた。ついで〔³Ｈ〕−ＬＴＢ₄（１０ｎＣｉ、１
００μｌＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ₄抗血清（ＲＩ
Ａバッファーで１：３０００に希釈したもの１００μ
ｌ）を加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ
た。４℃で１晩インキュベートして、反応物を平衡化し
た。遊離のＬＴＢ₄から抗体結合体を分離するため、
０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファ
ー中３％活性炭の５０μｌを加え、チューブをボルテッ
クスミキサーにかけ、室温で１０分間放置した後、遠心
した（１５００×ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ
₄を含む上清は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル
（Aquasol）４ｍｌを加えた。放射活性は液体シンチレ
ーション法によって測定した。予備的な研究から、ラジ
オイムノアッセイに持ち込まれたメタノールは結果に影
響を与えないことが判明している。抗血清の特異性と方
法の感度は、Rokachら²⁾により報告されている。試験区
およびコントロール区で生成したＬＴＢ₄の量（約２０
ｎｇ／１０⁶細胞）を計算した。阻害用量反応曲線は４
パラメーターアルゴリズムを用いて算出し、ＩＣ ₅₀値を
これから求めた。 注） （１）Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invest., ２１
巻補遺９７、７７頁（１９６８） （２）Rokach, J.; Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombard
o, D.L.; Maucock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young, R.
N.; Zamboni, R.; Zweerink, H.J.;「プロスタグランジ
ン、ロイコトリエンおよび医薬」１３巻２１頁（１９８
４）

【００７０】喘息アッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムは Regis ChemicalCompa
ny（シカゴ）から入手した。メチセルジドビマレエート
は Sandoz Ltd.（バーゼル）から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には４個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央には Devilbissネブライザ
ー（Ｎｏ．４０）が気密性シールを介して挿入され、同
じくチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボ
ックスの一方の側には Fleisch No.0000ニューモタコグ
ラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサー
（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデューサーは
ベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラーを介し
て接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口を
開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外しておい
た。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水３％の抗原の溶液２ｍｌを各ネビュライザーに入
れ、エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラ
ムポンプから１０ｐｓｉ、８リットル／分の流量で発生
させた。

【００７１】ラットは、食塩水中１ｍｇのＥＡと２００
ｍｇの水酸化アルミニウムを含む１ｍｌの懸濁液を皮下
に注射して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日
後の間に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを
排除するため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．
０μｌ／ｋｇのメチセルジドで予備処理した。それから
ラットを正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロ
ゾルにさらし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間
記録した。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定し
た。

【００７２】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ｍｌ／ｋｇ
（静注）または１０ｍｌ／ｋｇ（経口）であった。経口
投与のまえには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体
で処理したコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期
間を短くする活性を測定した。通常、化合物は一連の用
量で評価し、ＥＤ₅₀を求めた。ＥＤ₅₀は徴候の持続を５
０％阻害する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ 9165−4Ｃ １１６ 9165−4Ｃ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹⁰のおのおの
   は、独立的に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、
   −Ｎ₃、−Ｃ（０Ｈ）Ｒ⁶Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｓ
   Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂
   ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵、−ＮＲ
   ¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶叉は−（ＣＨ₂）_rＲ²¹ であ
   り、Ｒ⁵は水素叉はＸ−Ｒ⁹であり、Ｒ⁶は独立的に水素
   叉は低級アルキルであり、叉は同じ炭素原子上の２つの
   Ｒ⁶は結合して３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環
   を形成し、Ｒ⁷は−（ＣＲ⁶Ｒ⁶）_sＱでありＲ⁸は水素、
   Ｒ⁹、−ＣＲ²³＝ＣＲ²⁴Ｒ²⁵、−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＣｌ₂叉
   は同じ炭素原子上のＲ⁶とＲ⁸は一緒になって二重結合の
   酸素（＝Ｏ）であってもよく、Ｒ⁹はアルキル、アルケ
   ニル、−（ＣＨ₂）_tＰｈ（Ｒ¹⁰）₂叉は−（ＣＨ₂）_tＴ
   ｈ（Ｒ¹⁰）₂であり、Ｒ¹¹はカルボキシ基へのアミノ基
   αを除く標準アミノ酸の構造であり、叉は同じ窒素に結
   合したＲ¹¹とＲ¹⁸は環化してピロリン残基を形成し、Ｒ
   ¹²は水素、低級アルキル叉は−ＣＨ₂Ｒ²¹であり、Ｒ¹³
   は−ＣＦ₃叉はＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は低級アルキル叉は−
   （ＣＨ₂）_uＲ²¹であり、Ｒ¹⁵は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、
   Ｒ¹⁴であり、叉は同じ窒素上の２個のＲ¹⁵基は結合して
   Ｏ、Ｓ叉はＮから選択された２個までのヘテロ原子を含
   む４〜６個の原子のヘテロ環を形成してもよく、Ｒ¹⁶は
   水素、低級アルケニル、低級アルキニル叉はＲ¹³であ
   り、Ｒ¹⁷は−（ＣＨ₂）_v−Ｃ（Ｒ¹⁸Ｒ¹⁸）−（ＣＨ₂）_v
   −Ｒ¹⁹叉は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵であり、Ｒ¹⁸は
   水素叉は低級アルキルであり、Ｒ¹⁹はａ）３〜９個の核
   形成炭素原子とＮ、Ｓ叉はＯから選択された１叉は２個
   の核形成ヘテロ原子を含む単環叉は二環式ヘテロ環であ
   り、かつヘテロ環基中の各環は５叉は６個の原子により
   形成されている、叉はｂ）Ｗ−Ｒ²⁰基であり、Ｒ²⁰は２
   １個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素基叉は
   （２）１個のヘテロ原子のみを環中に含む有機非環式叉
   は単環式カルボン酸のアシル基であり、Ｒ²¹は１叉は２
   個のＲ²²基で置換されたフェニルであり、Ｒ²²は水素、
   ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボ
   ニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂叉は−Ｎ₃であり、Ｒ
   ²³はＲ¹⁸であり叉はＲ²³とＲ²⁴は結合を形成してもよ
   く、Ｒ²⁴はＲ⁶であり叉はＲ²³とＲ²⁴は結合を形成して
   もよく、Ｒ²⁵はＲ⁶であり、ｍは０〜３であり、ｐは１
   〜３であり、ｑは０叉は１であり、ｍ＋ｐ＋ｑは２〜４
   であり、ｍ＋ｑは０〜３であり、ｒは０〜２であり、ｓ
   は０〜４であり、ｔは０〜３であり、ｕは０〜３であ
   り、ｖは０〜３であり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ¹⁵であ
   り、ＸはＣ（Ｏ）、ＣＲ⁶Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）₂叉は結合であ
   り、Ｘ²−Ｘ³はＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｃ
   Ｈ₂ＣＨ₂叉はＣＨ＝ＣＨであり、ＹはＯ、ＮＲ¹⁵、Ｓ、
   Ｓ（Ｏ）叉はＳ（Ｏ）₂であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹
   Ｒ¹⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（０）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ
   ¹³、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁵、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＣＨ₂ＯＨ叉
   は１Ｈ−叉は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。〕
   の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のおのおのは水
   素であり、Ｒ⁵はＸ−Ｒ⁹であり、Ｒ⁸はＲ⁹であり、Ｒ¹⁰
   は水素叉はハロゲンであり、ＣＨ₂Ｏはキノリン環の２
   位に結合し、Ｘは結合であり、Ｘ²−Ｘ³はＣＨ₂Ｏであ
   り、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 式Ｉｂ： 【化２】 〔式中、置換基は 【化３】 である。〕の請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１の化合物の治療学的な有効量お
   よび薬学的に許容される担体からなる薬学組成物。
5. 【請求項５】 非ステロイド性抗炎症剤、末梢鎮痛剤、
   シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴ
   ニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ₂−レセプタ
   ーアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジ
   ンアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ト
   ロンボキサンシンセターゼ阻害剤およびＡＣＥアンタゴ
   ニストの群から選択された第２の活性成分の有効量から
   付加的になる請求項４の医薬組成物。
6. 【請求項６】 第２の活性成分は非ステロイド性抗炎症
   剤である請求項５に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１の前記化合物の前記第２活性成
   分に対する重量比は約１０００：１〜１：１０００の範
   囲である請求項６の医薬組成物。
8. 【請求項８】 哺乳動物中のＳＲＳ−Ａ叉はロイコトリ
   エンの合成、作用叉は放出を防止する方法において、請
   求項１の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与すること
   からなる方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物はヒトである請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 哺乳動物の喘息を治療する方法におい
    て、そのような治療が必要な哺乳動物に請求項１の化合
    物の治療学的に有効な量を投与することからなる方法。