JPH06292718A - 抗血栓性カテーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 (２Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−１−[Ｎ²−(Ｒ
Ｓ)−３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−キ
ノリンスルホニル)−Ｌ−アルギニル]−２−ピペリジン
カルボン酸水和物（アルガトロバン）を含浸付着させた
有機高分子材料からなるカテーテル。 【効果】 本発明のカテーテルは、アルガトロバンが有
機高分子材料中に含浸付着されているためカテーテルか
らの早期離脱がなく、アルガトロバンをカテーテルから
徐々に放出させることができ、またアルガトロバンの有
機溶媒溶液を有機高分子材料製のカテーテルに含浸処理
するという極めて簡単な操作で、所定の正確な形状およ
び寸法を有するカテーテル効率をよく製造することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗血栓性のカテーテルに
関し、本発明のカテーテルは血管内で留置して使用する
カテーテルとして特に適している。

【０００２】

【従来の技術】近年、カテーテルに抗血栓性を付与する
研究および開発が多くなされている。その場合の抗血栓
性の付与方法としては、多糖類やプロスタグランジン等
の血栓形成抑制物質、ウロキナーゼやストレプトキナー
ゼ等の血栓溶解性物質等からなる抗血栓性物質をイオン
結合や共有結合によってカテーテル表面に結合させる方
法、または抗血栓性物質および重合体結合剤を含有する
溶液をカテーテルの表面に塗布して抗血栓性物質と重合
体からなる塗膜を形成する方法が通常採用されている。

【０００３】しかしながら、イオン結合や共有結合によ
り抗血栓性物質をカテーテル表面に結合させる方法は、
カテーテル表面および抗血栓性物質の両方に、イオン性
の基または共有結合可能な基を導入しておく必要があ
り、そのために極めて高度で複雑な処理操作を要し、し
かもカテーテルや抗血栓性物質の種類が限られる。その
上、場合によってはイオン結合や共有結合によって抗血
栓性物質が変性を受けて抗血栓性を失うという欠点があ
る。

【０００４】そして、抗血栓性物質と重合体結合剤を含
有する溶液をカテーテル表面に塗布して塗膜を形成する
方法は、塗布された抗血栓性物質の早期剥離、塗膜形成
によるカテーテルの厚肉化や内外寸法の変動、重合体結
合剤用の溶媒によるカテーテルの溶解や侵食の危険等が
あり、問題が多い。

【０００５】また、近年、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル
−１−［Ｎ²−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル］−２−ピペリジンカルボン酸水和物（以下「ア
ルガトロバン」という）を使用して抗血栓性材料を得る
研究が行われているが、この場合も、重合体結合剤およ
びアルガトロバンを含有する有機溶媒溶液をカテーテル
の表面に塗布して塗膜を形成する方法、またはアルガト
ロバンをカテーテル表面に共有結合させる方法が専ら採
用されており、上記した従来の塗布法または共有結合法
の欠点をそのまま有している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、イオ
ン結合や共有結合によって抗血栓性物質をカテーテル表
面に結合させる上記した従来法におけるような複雑で高
度な技術を必要とすることなく、抗血栓性に優れたカテ
ーテルを簡単に提供することである。そして、本発明の
課題は、抗血栓性物質を重合体結合剤を用いてカテーテ
ル表面に塗布する従来法におけるような、塗布された抗
血栓性物質の早期剥離、塗膜形成によるカテーテルの厚
肉化や内外寸法の変動などの問題のない、所定の正確な
形状および寸法を有し且つ抗血栓性物質が強固に保持さ
れたカテーテルを提供することである。更に、本発明の
課題は、カテーテルに保持された抗血栓性物質が短期間
にカテーテルから分離することなく徐々に放出されて、
その抗血栓性機能を長期に亙って保ち得るカテーテルを
提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべく
本発明者らは検討を重ねてきた。その結果、多数ある抗
血栓性物質のうちでも、アルガトロバンが溶解作用の比
較的温和なアルコール等の汎用の有機溶媒に容易に溶解
され得ること、そしてアルガトロバンのそのような有機
溶媒溶液を使用して有機高分子カテーテルを含浸処理す
ると、極めて簡単な処理操作であるにも拘わらず、カテ
ーテル自体の特性や形状および寸法等を損なうことな
く、カテーテル中にアルガトロバンが円滑に含浸付着さ
れること、しかもカテーテルに含浸付着されたアルガト
ロバンはカテーテル表面からその有効量で徐々に外部に
放出されてカテーテルに優れた抗血栓性を与えることを
見出して、本発明を完成した。

【０００８】したがって、本発明は、アルガトロバンを
含浸付着させた有機高分子材料からなることを特徴とす
る抗血栓性カテーテルである。

【０００９】本発明で使用するアルガトロバンは、プロ
テアーゼである１３種類の血液凝固因子前駆体（例えば
フィブリノーゲン、プロトロンビン、組織トロンボンプ
ラスチン、血漿トロンボプラスチン、プレカリクレイン
等）、およびそれら前駆体から生成された活性型凝固因
子（トロンビン、プラスミン、カリクレイン等）のうち
の少なくとも１種に作用してその活性を阻害し、血液の
凝固を防止または抑制する作用を有し、高い抗血栓性作
用を示す。本発明では、アルガトロバンを単独でカテー
テルに含浸付着させても、または他の抗血栓性物質と併
用してカテーテルに含浸付着させてもよい。

【００１０】アルガトロバンのカテーテルへの含浸付着
は、アルガトロバンの有機溶媒溶液を使用して行うが、
その際の有機溶媒としては、アルガトロバンを溶解し且
つカテーテルを構成する有機高分子材料を膨潤するが溶
解しないものを使用するのが望ましい。有機溶媒が有機
高分子カテーテルを膨潤することによって、カテーテル
をアルガトロバンの有機溶媒溶液で含浸処理する際に、
アルガトロバンがカテーテル中に含浸され易くなる。そ
の結果、アルガトロバンがカテーテルの表面のみならず
表面近傍または更にはその奥へと浸入してカテーテルに
強固に付着され、アルガトロバンのカテーテルからの早
期離脱を防止することができる。

【００１１】有機溶媒の種類は、アルガトロバンの溶解
性およびカテーテルを構成する有機高分子材料の種類等
に応じて選択するのがよく、有機溶媒は１種類のみを使
用してしても２種類以上を併用してもよい。有機溶媒と
しては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミ
ド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶
媒が好ましい。そのうちでも、アルコール類が含浸処理
後の溶媒の除去が簡単である点、消毒作用を有する点な
どから特に好ましい。

【００１２】有機溶媒溶液中のアルガトロバンの濃度
は、含浸処理後のカテーテルからのアルガトロバンの溶
出速度、カテーテルを構成する有機高分子材料の種類、
カテーテルの形状や用途等の種々の要件によって異なり
得るが、通常、有機溶媒に対して約１０ｐｐｍ〜アルガ
トロバンの飽和溶液濃度にするのがよい。その場合に、
有機溶媒溶液中のアルガトロバンの濃度は、カテーテル
表面に積極的に抗血栓性を付与しつつ、血管や血液の機
能に悪影響を与えない濃度とすることが必要である。

【００１３】例えば、アルガトロバンのカテーテル（人
工臓器）からの有効溶出速度は約１.０×１０^-4〜１．
０×１０^-1μｇ／ｃｍ²・分、好ましくは２．５×１０
^-4〜７．０×１０^-3μｇ／ｃｍ²・分とされており［人
工臓器１４(２)、ｐ６７９〜６８２（１９８５）］、本
発明においても、カテーテルからのアルガトロバンの溶
出速度がそのような範囲になるように有機溶媒溶液中の
アルガトロバンの濃度を選ぶとよい。

【００１４】また、アルガトロバンの有機溶媒溶液中に
は、アルガトロバンの活性およびカテーテルの本来の特
性を損なわない限りは、種々の成分を添加することがで
き、例えば吸水性剤、含水性剤等を溶液中に添加しても
よい。

【００１５】カテーテルを構成する有機高分子材料は、
熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂またはゴムのいずれであっ
てもよい。また、カテーテルは１種類の重合体のみから
形成されていても、２種以上の重合体のブレンド物から
形成されていても、或いは複数の重合体の積層体や複合
体であってもよい。

【００１６】カテーテルを構成する有機高分子材料の具
体例としては、ポリエステル、ポリアミド、熱可塑性ポ
リウレタン、オレフィン系重合体（ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン
−プロピレン−ジエン三元共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、
エチレン−塩化ビニル共重合体等）、（メタ）アクリル
酸エステル系重合体、塩化ビニル系重合体、ポリ酢酸ビ
ニル、スチレン−ブタジエン共重合体、アクリロニトリ
ル−ブタジエン共重合体、天然ゴム、合成ゴム（イソプ
レンゴム、ブタジエンゴム、クロロプレンゴム、ブチル
ゴム等）、シリコーンゴム、熱硬化性ポリウレタン、熱
硬化性ポリエステル、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、
アミノ樹脂、シリコーン樹脂等を挙げることができる。

【００１７】有機高分子材料は、アルコール類等の汎用
の有機溶媒により膨潤されるが溶解されず、アルガトロ
バンとの親和性が良く、しかも有機高分子材料製カテー
テル中に含浸付着されたアルガトロバンがカテーテルの
表面から血液の凝固を防止または抑制し得る有効量で外
部に徐々に溶出し得るものが望ましい。そのような望ま
しい有機高分子材料としては、ポリプロピレンオキシド
鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキ
シド鎖等のポリエーテル鎖を分子中に有する有機高分子
重合体があり、具体的には、ポリエーテル系ポリウレタ
ン、ポリエーテルポリアミド、ポリエーテルポリエステ
ルなどを挙げることができる。ポリエーテル鎖を分子中
に有するそれらの重合体では、重合体カテーテル中に含
浸付着されたアルガトロバンが、そのポリエーテル鎖部
分にその親和性によって捕捉される一方、ポリエーテル
鎖部分を経路として外部に放出されるものと考えられ
る。

【００１８】アルガトロバンの有機溶媒溶液をカテーテ
ルに含浸付着させる方法としては、アルガトロバンの有
機溶媒溶液中に有機高分子材料製のカテーテルを浸漬す
る方法、アルガトロバンの有機溶媒溶液をハケ塗り、噴
霧、ローラ塗布、流延等の任意の方法でカテーテル表面
に塗布する方法など採用することができる。アルガトロ
バンの含浸付着は、有機高分子材料製カテーテルの全体
に対して行っても、または抗血栓性が必要とされる部分
にのみ行ってもよい。また、カテーテルの膨潤やアルガ
トロバンの含浸を促進するために、アルガトロバン含有
有機溶媒溶液の含浸は加熱下に行ってもよいが、その場
合にはアルガトロバンの活性が失れず、しかもカテーテ
ルの溶解や侵食が生じないような温度を採用することが
必要である。また、超音波処理を併用して含浸処理を行
った場合には、アルガトロバンの含浸を一層促進させる
ことができる。

【００１９】カテーテルを構成する重合体の種類、カテ
ーテルの厚さ、カテーテルの形状、有機溶媒の種類、溶
液の温度、溶液中のアルガトロバンの濃度、含浸処理時
間等を選ぶことによって、カテーテル中へのアルガトロ
バンの含浸の深さや付着濃度等を適宜調節することがで
きる。そして、含浸処理が終了した後は、加熱乾燥、風
乾、減圧乾燥等によってカテーテルから有機溶媒を除去
することによって、カテーテル中にアルガトロバンが含
浸付着した抗血栓性のカテーテルを得ることができる。

【００２０】上記のようにして得られたカテーテルの表
面にアルガトロバンが過剰に付着している場合は、カテ
ーテルの製造直後または使用前に洗浄して過剰のアルガ
トロバンを除去しておくことが望ましく、その場合の洗
浄は水、アルコール等によって行うことができる。ま
た、カテーテル表面からのアルガトロバンの溶出速度を
制御するために、カテーテルの表面に更に溶出速度制御
用の適当な材料からなる膜を任意の方法によって設けて
もよい。

【００２１】本発明の抗血栓性カテーテルは、完成品で
あってもまたは完成品を製造するための原料カテーテル
であってもよい。更に本発明のカテーテルは、カテーテ
ル全体が有機高分子材料から形成されているものであっ
ても、または製品の一部にのみ有機高分子材料が使用さ
れているものであってもよい。本発明の抗血栓性カテー
テルは、抗血栓性が必要とされる血管内に留置するカテ
ーテルとして用いるのに特に適している。

【００２２】

【実施例】以下に実施例および比較例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はそれにより限定されない。

【００２３】《実施例 １》ポリプロピレンオキシド鎖
を有するポリエーテルナイロン６１０（テルモ社製）を
２４０℃（ダイ温度）で押出成形して、内径０．９ｍ
ｍ、外径１．１６ｍｍの管を成形した後、この管を長さ
５９ｍｍに切断したものを複数本作成した。次いで、各
々に先端加工を施した後、血液ハブを接触して、血管内
留置針用のカテーテルを複数個作成した。また、アルガ
トロバン濃度が１％および２．５％のアルガトロバンの
メタノール溶液２種を調製した。

【００２４】上記で調製したアルガトロバンのメタノー
ル溶液の各々に、溶液温度３０℃で上記で作成したカテ
ーテルを超音波をかけながら２０分間浸漬して含浸処理
を行った。次いで溶液からカテーテルを取り出して風乾
して試験用カテーテルとした。得られた試験用カテーテ
ルからのアルガトロバンの溶出速度を下記の方法によっ
て測定した。

【００２５】アルガトロバンの溶出速度の測定 上記で作製した試験用カテーテルをリン酸緩衝液（ｐＨ
７．４）５ｍｌ中に浸漬して、３７℃で１６８時間（１
週間）インキュベートして、１時間後、４時間後、２４
時間後、７２時間後および１６８時間後における試験片
からのアルガトロバンの溶出速度（徐放速度）をイオン
対液体クロマトグラフィー（島津製作所製；クロマトグ
ラフィーＬＣ−６Ａ）により測定した。その際の移動相
は１０ｍＭペンタンスルホン酸ナトリウム含有６５％メ
タノールであり、クロマトグラフィーに取り付けた分析
カラムInertsil Ｃ₈（直径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍ
ｍ；ジーエルサイエンス株式会社；カラム温度５０℃）
であり、分析カラムから出た溶離液にＴ型ジョイントを
用いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を送り込み、蛍光検出
装置（島津製作所製；ＲＦ−５３５）を使用して、励起
光３２５ｎｍ、蛍光４００ｎｍにより測定した。その結
果を下記の表１に示す。

【００２６】

【表１】 溶 出 速 度 メタノール溶液のアルガトロバン濃度 (μｇ／ｃｍ²・分) １％ ２.５％ １時間後 9.43×10^-3 2.22×10^-2 ４時間後 2.25×10^-3 7.00×10^-3 ２４時間後 6.96×10^-4 1.17×10^-3 ７２時間後 2.11×10^-4 5.59×10^-4 １６８時間後 1.65×10^-4 3.91×10^-4

【００２７】上記の表１の結果から、アルガトロバン濃
度が１％および２．５％のメタノール溶液のいずれで含
浸処理した場合にも、試験用カテーテルからのアルガト
ロバンの溶出速度が、１６８時間後でも人工臓器等にお
いて必要とされている上記した１．０×１０^-4μｇ／ｃ
ｍ²・分以上［人工臓器１４（２），ｐ６７９〜６８２
（１９８５）］であることが明らかであり、本発明によ
って抗血栓性に優れたカテーテルが得られることがわか
る。

【００２８】《実施例２および比較例１》白色日本家兎
の左右の総頸静脈を切り開き、その各々に、上記実施例
１で作製したアルガトロバンの２．５％エタノール溶液
で含浸処理した試験用のカテーテルと、該試験用カテー
テルと同じサイズおよび構造を有する比較用のエチレン
／テトラフロロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）カテーテ
ルの各１本づつを挿入して静脈を縫合した。２４時間
後、ヘパリンを兎に１０００units／ｋｇ体重の割合で
投与した後、生理食塩水を投与しながら脱血した。留置
部位の血管を切り開き、その部分を肉眼により観察した
ところ、実施例１の本発明の試験用カテーテルを挿入し
た血管部分ではカテーテル部分に何ら血栓が形成されて
おらず抗血栓性であったのに対して、比較用のＥＴＦＥ
カテーテルを挿入した血管部分ではカテーテルの一方の
端部に血栓が形成されており抗血栓性がなかった。

【００２９】

【発明の効果】本発明の抗血栓性カテーテルでは、アル
ガトロバンが有機高分子材料中に含浸付着されているた
め、カテーテルからの早期離脱がなく、アルガトロバン
をカテーテルから徐々に放出させることができる。そし
て、本発明のカテーテルは、アルガトロバンの有機溶媒
溶液を有機高分子材料製のカテーテルに含浸処理すると
いう極めて簡単な操作で効率よく製造することができ、
従来の抗血栓性カテーテルにおけるような抗血栓性物質
をカテーテル表面に固着させるための重合体結合剤の使
用やカテーテル表面および抗血栓性物質の両方へのイオ
ン性の基または共有結合可能な基の導入などが不要であ
る。また、本発明による場合は、抗血栓性物質をカテー
テル表面に施す従来技術におけるようなカテーテルの厚
肉化や寸法変動がなく、所定の正確な形状および寸法を
有するカテーテルを簡単に得ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ
   ²−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−
   ２−ピペリジンカルボン酸水和物を含浸付着させた有機
   高分子材料からなることを特徴とするカテーテル。