JPH06293665A - プロドラッグ、その製造および医薬としての使用 - Google Patents
プロドラッグ、その製造および医薬としての使用Info
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- JPH06293665A JPH06293665A JP5266976A JP26697693A JPH06293665A JP H06293665 A JPH06293665 A JP H06293665A JP 5266976 A JP5266976 A JP 5266976A JP 26697693 A JP26697693 A JP 26697693A JP H06293665 A JPH06293665 A JP H06293665A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 プロドラッグ、その製造および医薬としての
使用を提供する。 【構成】 このプロドラッグは、下記式（Ｉ） グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−ドラッグ (Ｉ) （式中、グリコシルは酵素的に分裂できる多糖、オリゴ
糖または単糖、Ｗは共役二重結合を有する芳香族または
ヘテロ芳香族または脂肪族基またはグリコシル基の除去
後環化するアミノ酸誘導体、置換分Ｒは独立してまたは
全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシル、メ
チルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、
弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモイルまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルスルファモイル、ｐは０または１、ｎ
は整数、ＸはＯ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミ
ノまたはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、Ｙは
ＯまたはＮＨ、ドラッグはヒドロキシル、アミノまたは
イミノ基を経て結合されそして生物学的作用を有する化
合物を意味する）の構造を有する。
使用を提供する。 【構成】 このプロドラッグは、下記式（Ｉ） グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−ドラッグ (Ｉ) （式中、グリコシルは酵素的に分裂できる多糖、オリゴ
糖または単糖、Ｗは共役二重結合を有する芳香族または
ヘテロ芳香族または脂肪族基またはグリコシル基の除去
後環化するアミノ酸誘導体、置換分Ｒは独立してまたは
全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシル、メ
チルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、
弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモイルまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルスルファモイル、ｐは０または１、ｎ
は整数、ＸはＯ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミ
ノまたはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、Ｙは
ＯまたはＮＨ、ドラッグはヒドロキシル、アミノまたは
イミノ基を経て結合されそして生物学的作用を有する化
合物を意味する）の構造を有する。
Description
【０００１】本発明は、グリコシル−スペーサー−ドラ
ッグ化合物（プロドラッグ）、該化合物の製法および医
薬としての該化合物の使用に関するものである。
ッグ化合物（プロドラッグ）、該化合物の製法および医
薬としての該化合物の使用に関するものである。
【０００２】悪性腫瘍、炎症性疾患または自己免疫疾患
の治療は、治療剤の不十分な効能のほかに、普通はげし
い副作用と関係がある。この欠点は、主に、使用される
薬剤の生体内選択性が余りに低いという事実により説明
することができる。すなわち、多くの場合において、薬
剤の試験管内の薬理学的性質の有利性は、生体内におい
て確認することはできない。
の治療は、治療剤の不十分な効能のほかに、普通はげし
い副作用と関係がある。この欠点は、主に、使用される
薬剤の生体内選択性が余りに低いという事実により説明
することができる。すなわち、多くの場合において、薬
剤の試験管内の薬理学的性質の有利性は、生体内におい
て確認することはできない。
【０００３】広範囲にわたる成功はなかったけれども、
研究者等は、長年この問題にかかわった。一つの研究方
向は、生体内でプロドラッグに代謝されそして次にこの
プロドラッグが酵素によって部位−特異的に開裂されて
薬剤を与える物質の製造および使用に関するものであ
る。すなわち、Sweeneyおよび共同研究者等（Cancer Re
search 31, 477-478、1971）は、動物の悪性腫瘍の治療
に対して、生体内で不活性ミコフェノール酸グルクロニ
ドに代謝されるミコフェノール酸を使用した。腫瘍生長
に対して観察された作用は、該研究者等によって、腫瘍
の細胞外、すなわち腫瘍細胞膜上に存在するグルクロニ
ダーゼによるグルクロン酸の酵素的除去、次いで腫瘍細
胞へのミコフェノール酸の吸収によるものであることが
説明されている。同一の概念に基づく治療の試みが、Yo
ung等（Cancer 38, 1887-1895, 1976）によって、臨床
試験でアニリンマスタードを使用して実施された。彼等
は、腫瘍患者を処理し、患者の腫瘍をアニリンマスター
ドを使用して高いｐ−グルクロニダーゼレベルに対して
試験した。彼等の仮説によれば、アニリンマスタード
は、肝臓内でヒドロキシル化次いでグルクロニド化され
そして腫瘍上においてｐ−グルクロニダーゼにより毒性
のヒドロキシアニリンマスタードに開裂されるはずであ
る。しかしながら、治療的結果は、むしろ失望させるも
のであった。
研究者等は、長年この問題にかかわった。一つの研究方
向は、生体内でプロドラッグに代謝されそして次にこの
プロドラッグが酵素によって部位−特異的に開裂されて
薬剤を与える物質の製造および使用に関するものであ
る。すなわち、Sweeneyおよび共同研究者等（Cancer Re
search 31, 477-478、1971）は、動物の悪性腫瘍の治療
に対して、生体内で不活性ミコフェノール酸グルクロニ
ドに代謝されるミコフェノール酸を使用した。腫瘍生長
に対して観察された作用は、該研究者等によって、腫瘍
の細胞外、すなわち腫瘍細胞膜上に存在するグルクロニ
ダーゼによるグルクロン酸の酵素的除去、次いで腫瘍細
胞へのミコフェノール酸の吸収によるものであることが
説明されている。同一の概念に基づく治療の試みが、Yo
ung等（Cancer 38, 1887-1895, 1976）によって、臨床
試験でアニリンマスタードを使用して実施された。彼等
は、腫瘍患者を処理し、患者の腫瘍をアニリンマスター
ドを使用して高いｐ−グルクロニダーゼレベルに対して
試験した。彼等の仮説によれば、アニリンマスタード
は、肝臓内でヒドロキシル化次いでグルクロニド化され
そして腫瘍上においてｐ−グルクロニダーゼにより毒性
のヒドロキシアニリンマスタードに開裂されるはずであ
る。しかしながら、治療的結果は、むしろ失望させるも
のであった。
【０００４】他の研究方向は、さらに一歩進んだもので
ありそして例えばアニリンマスタードメチルグルクロネ
ートまたは６−メルカプトプリングルクロニドの化学的
製造を伴うものであった。しかしながら、これらのプロ
ドラッグは、生体内使用の点において有効である低度な
無毒化を示すにすぎない。より有利な性質は、日本の研
究グループからの５−フルオロウラシルＯ−Ｐ−Ｄ−グ
ルクロニド（ＦＵＯＧ）または５−フルオロウラシルＮ
−グルクロニド（ＦＵＮＧ）化合物により示される（Ba
ba等、Gann, 69, 283-284、1978）。５−フルオロウラ
シルのグルクロニド化は、ＬＤ５０を５−ＦＵに対する
２００mg／kgから相当するグルクロニドに対する５,０
００mg／kgに増大する。しかしながら、明瞭な作用は、
マウスの乳癌の処理においてＦＵＯＧを使用して１０回
の静脈内投与およびグルコース酸性化後においてのみ得
られた。しかしながら、処理は、腫瘍片の移植後２４時
間のような早い時間に開始され、この時間においては、
確実にまだ確立された腫瘍のことを言うことはできない
ということを強調しなければならない。おそらく、移植
中の組織損傷に起因して、リソソームグルクロニダーゼ
が腫瘍中に放出されそしてグルコース処理と関連したpH
減少と組み合わされて、生体内活性を招くものと思われ
る。しかしながら、臨床情況に対するこのモデルの適切
性は疑わしい。現在まで治療剤がこれらの化合物から得
られていない事実は、これらの化合物の生体内活性が低
いことを示す。
ありそして例えばアニリンマスタードメチルグルクロネ
ートまたは６−メルカプトプリングルクロニドの化学的
製造を伴うものであった。しかしながら、これらのプロ
ドラッグは、生体内使用の点において有効である低度な
無毒化を示すにすぎない。より有利な性質は、日本の研
究グループからの５−フルオロウラシルＯ−Ｐ−Ｄ−グ
ルクロニド（ＦＵＯＧ）または５−フルオロウラシルＮ
−グルクロニド（ＦＵＮＧ）化合物により示される（Ba
ba等、Gann, 69, 283-284、1978）。５−フルオロウラ
シルのグルクロニド化は、ＬＤ５０を５−ＦＵに対する
２００mg／kgから相当するグルクロニドに対する５,０
００mg／kgに増大する。しかしながら、明瞭な作用は、
マウスの乳癌の処理においてＦＵＯＧを使用して１０回
の静脈内投与およびグルコース酸性化後においてのみ得
られた。しかしながら、処理は、腫瘍片の移植後２４時
間のような早い時間に開始され、この時間においては、
確実にまだ確立された腫瘍のことを言うことはできない
ということを強調しなければならない。おそらく、移植
中の組織損傷に起因して、リソソームグルクロニダーゼ
が腫瘍中に放出されそしてグルコース処理と関連したpH
減少と組み合わされて、生体内活性を招くものと思われ
る。しかしながら、臨床情況に対するこのモデルの適切
性は疑わしい。現在まで治療剤がこれらの化合物から得
られていない事実は、これらの化合物の生体内活性が低
いことを示す。
【０００５】カツエンレンボーゲン（Katzenellenboge
n）研究グループ（WO81／01145）は、グルクロニル−ド
ラッグの代りにペプチド−スペーサー−ドラッグの合成
からプロドラッグの活性度の改善を期待した。この場合
に使用されるべく意図された活性酵素は、腫瘍−関連フ
イブリン溶解または凝結プロテアーゼ、例えばプラスミ
ンまたはプラスミノゲン活性化剤である。生体内の薬理
学的活性は、Journalof Medicinal Chemistry 24, 479-
480（1981）におけるWO81／01145に記載されているドキ
ソルビシン−またはアラビノシルシトシン−スペーサー
−ペプチドにおいては示されないそしてこの薬理学的活
性は試験管内ではプロテアーゼにより活性化することが
できる。これらの化合物の選択的生体内活性の欠乏は、
ヒト体内における上述したプロテアーゼの遍在する細胞
外の存在についての我々の現在の知識があれば、説明す
ることができる。
n）研究グループ（WO81／01145）は、グルクロニル−ド
ラッグの代りにペプチド−スペーサー−ドラッグの合成
からプロドラッグの活性度の改善を期待した。この場合
に使用されるべく意図された活性酵素は、腫瘍−関連フ
イブリン溶解または凝結プロテアーゼ、例えばプラスミ
ンまたはプラスミノゲン活性化剤である。生体内の薬理
学的活性は、Journalof Medicinal Chemistry 24, 479-
480（1981）におけるWO81／01145に記載されているドキ
ソルビシン−またはアラビノシルシトシン−スペーサー
−ペプチドにおいては示されないそしてこの薬理学的活
性は試験管内ではプロテアーゼにより活性化することが
できる。これらの化合物の選択的生体内活性の欠乏は、
ヒト体内における上述したプロテアーゼの遍在する細胞
外の存在についての我々の現在の知識があれば、説明す
ることができる。
【０００６】グルコース酸性化との組み合わせにおいて
さえも、グルクロン酸を含有するプロドラッグが非常に
うまく使用されないことについての上記引用文献におけ
る多数の指摘にもかかわらず（Baba, T. 等、Gann 69,
283-284、1978）、Rubinは、１９８４年に米国特許（N
o. 4,481,195）を得、この特許において、腫瘍の酸性化
および正常な組織のアルカリ化後のグルクロン酸−ドラ
ッグ化合物の使用を提案している。臨床的な成功をもっ
て使用することのできる治療剤は、まだこの発明から出
現しないように思われる。
さえも、グルクロン酸を含有するプロドラッグが非常に
うまく使用されないことについての上記引用文献におけ
る多数の指摘にもかかわらず（Baba, T. 等、Gann 69,
283-284、1978）、Rubinは、１９８４年に米国特許（N
o. 4,481,195）を得、この特許において、腫瘍の酸性化
および正常な組織のアルカリ化後のグルクロン酸−ドラ
ッグ化合物の使用を提案している。臨床的な成功をもっ
て使用することのできる治療剤は、まだこの発明から出
現しないように思われる。
【０００７】さらに、エステラーゼにより開裂できる酪
酸プロドラッグが記載されている。しかしながら、生体
内でプロドラッグから遊離された酪酸の治療作用は、標
準の細胞増殖抑制剤（シスプラチン）より劣っている。
酸プロドラッグが記載されている。しかしながら、生体
内でプロドラッグから遊離された酪酸の治療作用は、標
準の細胞増殖抑制剤（シスプラチン）より劣っている。
【０００８】これまで説明した研究は、すべて、内因性
の酵素によるプロドラッグの活性化に基づいている。し
かしながら、この原理により達成できる生体内治療作用
は、標準化学療法よりすぐれていることは思われない。
の酵素によるプロドラッグの活性化に基づいている。し
かしながら、この原理により達成できる生体内治療作用
は、標準化学療法よりすぐれていることは思われない。
【０００９】上述した研究方向（内因性酵素によるプロ
ドラッグ活性化）とは別に、標的組織に外因性抗体−酵
素接合体を前もって限局化（prelocalization）した
後、標的組織においてプロドラッグを選択的に細胞毒性
薬剤に開裂すべく試みた新しい研究方向が開発された
（Philpott等、Surgery 74, 51, 1973；Cancer Res. 3
4,2159, 1974）。Bagshawe（WO 88／07378）は、Philpo
ttの研究を基にして、腫瘍の治療のためのプロドラッグ
と組み合わされた外因性抗体−酵素接合体の使用を提案
した。Bagshaweは、抗体−酵素接合体として細菌カルボ
キシペプチダーゼＧ２に化学的に結合したマウスのモノ
クローナル抗体をそしてプロドラッグとしてグルタミル
マスタードを使用した。Senter（USP 4,975,278）は、
アルカリ性ホスファターゼまたはペニシリンＶアミダー
ゼに化学的に結合されたマウスのモノクローナル抗体か
らなる抗体−酵素接合体とエトポシドホスフェトおよび
Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェノキシアセチル）アドリアマ
イシンまたはプロドラッグとの組み合わせを記載してい
る。両者の系（BagshaweおよびSenter）は、使用される
抗体−酵素接合体が外因性でありそしてその結果高度に
免疫抗原性であるという不利点を有している。これは、
多数の治療サイクルにおいて同じ患者に反復して使用す
ることができる可能性はおそらくないことを意味する。
さらに、Senter系は、ホスファターゼがヒトの血液中に
かなりな量で存在し、プロドラッグの全身的活性化があ
るという不利点を有する。
ドラッグ活性化）とは別に、標的組織に外因性抗体−酵
素接合体を前もって限局化（prelocalization）した
後、標的組織においてプロドラッグを選択的に細胞毒性
薬剤に開裂すべく試みた新しい研究方向が開発された
（Philpott等、Surgery 74, 51, 1973；Cancer Res. 3
4,2159, 1974）。Bagshawe（WO 88／07378）は、Philpo
ttの研究を基にして、腫瘍の治療のためのプロドラッグ
と組み合わされた外因性抗体−酵素接合体の使用を提案
した。Bagshaweは、抗体−酵素接合体として細菌カルボ
キシペプチダーゼＧ２に化学的に結合したマウスのモノ
クローナル抗体をそしてプロドラッグとしてグルタミル
マスタードを使用した。Senter（USP 4,975,278）は、
アルカリ性ホスファターゼまたはペニシリンＶアミダー
ゼに化学的に結合されたマウスのモノクローナル抗体か
らなる抗体−酵素接合体とエトポシドホスフェトおよび
Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェノキシアセチル）アドリアマ
イシンまたはプロドラッグとの組み合わせを記載してい
る。両者の系（BagshaweおよびSenter）は、使用される
抗体−酵素接合体が外因性でありそしてその結果高度に
免疫抗原性であるという不利点を有している。これは、
多数の治療サイクルにおいて同じ患者に反復して使用す
ることができる可能性はおそらくないことを意味する。
さらに、Senter系は、ホスファターゼがヒトの血液中に
かなりな量で存在し、プロドラッグの全身的活性化があ
るという不利点を有する。
【００１０】これらの欠点の結果、Bosslet等（Br. J.
Cancer 65, 234-238、1992）は、抗−ＣＥＡ抗体のヒト
に適用できるＦ(ａｂ′)２フラグメントおよびヒトのｐ
−グルクロニダーゼからなりそして酵素的に活性であ
り、腫瘍選択性を有し、グルクロニル−ドラッグ（Flor
ent等, Int. Carbohydr. Symposium p. 297, AbstractA
262, Paris, 1992；Gesson等, Int. Carbohydr. Sympos
ium p. 298, AbstractA263, Paris, 1992；Andrianomen
janahary等, Int. Carbohydr. Symposium p. 299, Abst
ract A264, Paris, 1992）を開裂することができそして
現時点の知識状態によれば殆ど免疫抗原性を有していな
い融合蛋白質（fusion protein）を製造した。
Cancer 65, 234-238、1992）は、抗−ＣＥＡ抗体のヒト
に適用できるＦ(ａｂ′)２フラグメントおよびヒトのｐ
−グルクロニダーゼからなりそして酵素的に活性であ
り、腫瘍選択性を有し、グルクロニル−ドラッグ（Flor
ent等, Int. Carbohydr. Symposium p. 297, AbstractA
262, Paris, 1992；Gesson等, Int. Carbohydr. Sympos
ium p. 298, AbstractA263, Paris, 1992；Andrianomen
janahary等, Int. Carbohydr. Symposium p. 299, Abst
ract A264, Paris, 1992）を開裂することができそして
現時点の知識状態によれば殆ど免疫抗原性を有していな
い融合蛋白質（fusion protein）を製造した。
【００１１】この融合蛋白質から最適に開裂されるべく
企図された化合物の合成研究および生体内薬理学的試験
中に、本発明者等は、意外にも、この融合蛋白質の前も
っての投与なしに、炎症プロセスおよび自己免疫疾患に
おいて、顕著な割合の崩壊細胞を有する腫瘍において非
常に効率的に開裂される物質を見出した。
企図された化合物の合成研究および生体内薬理学的試験
中に、本発明者等は、意外にも、この融合蛋白質の前も
っての投与なしに、炎症プロセスおよび自己免疫疾患に
おいて、顕著な割合の崩壊細胞を有する腫瘍において非
常に効率的に開裂される物質を見出した。
【００１２】この場合において、化合物は、健康な個人
においては原則的に細胞の内側に存在するが、上述した
病態生理学的条件下においては局所的な細胞外に存在す
る酵素によって活性化される。
においては原則的に細胞の内側に存在するが、上述した
病態生理学的条件下においては局所的な細胞外に存在す
る酵素によって活性化される。
【００１３】これらの化合物は、一般式グリコシル−ス
ペーサー−ドラッグ（グリコシル基およびスペーサー
は、生理学的または病態生理学的条件下でドラッグを開
裂することができる）を有している。これらの化合物の
性質は、一般に、ポリ−、オリゴ−またはモノ−グリコ
シル基が酵素的加水分解により開裂されそしてそれから
スペーサーが化学的加水分解的に自然に開裂されるよう
な性質である。ドラッグ（薬剤）は、生物学的作用を有
する化学物質、特に医薬ならびに追加的なヒドロキシ
ル、アミノまたはイミノ基を導入することにより得られ
たその誘導体を意味する。
ペーサー−ドラッグ（グリコシル基およびスペーサー
は、生理学的または病態生理学的条件下でドラッグを開
裂することができる）を有している。これらの化合物の
性質は、一般に、ポリ−、オリゴ−またはモノ−グリコ
シル基が酵素的加水分解により開裂されそしてそれから
スペーサーが化学的加水分解的に自然に開裂されるよう
な性質である。ドラッグ（薬剤）は、生物学的作用を有
する化学物質、特に医薬ならびに追加的なヒドロキシ
ル、アミノまたはイミノ基を導入することにより得られ
たその誘導体を意味する。
【００１４】本発明は、この型の化合物および該化合物
の使用に関するものである。
の使用に関するものである。
【００１５】本発明は、特に式Ｉ グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−ドラッグ (Ｉ) のグリコシル−スペーサードラッグに関するものであ
る。
る。
【００１６】上記式において、グリコシルは、酵素的に
開裂できる多糖、オリゴ糖または単糖であり、Ｗは、共
役二重結合を有する芳香族またはヘテロ芳香族または脂
肪族基または好ましくは５〜２０個の炭素原子および０
〜４個のヘテロ原子（ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳを意
味する）を有する、グリコシルの除去後環化する、アミ
ノ酸誘導体基であり、該Ｗ基に対しては、置換分Ｒが結
合していてもよく、Ｒは、独立してまたは全く同じに、
Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシル、メチルオキシカ
ルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、弗素、塩素、
臭素、スルホ、スルファモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルスルファモイルであり、ｐは、０または１であ
り、ｎは、整数であり、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレンオキ
シ、メチレンアミノまたはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルアミノであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、そして
開裂できる多糖、オリゴ糖または単糖であり、Ｗは、共
役二重結合を有する芳香族またはヘテロ芳香族または脂
肪族基または好ましくは５〜２０個の炭素原子および０
〜４個のヘテロ原子（ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳを意
味する）を有する、グリコシルの除去後環化する、アミ
ノ酸誘導体基であり、該Ｗ基に対しては、置換分Ｒが結
合していてもよく、Ｒは、独立してまたは全く同じに、
Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシル、メチルオキシカ
ルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、弗素、塩素、
臭素、スルホ、スルファモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルスルファモイルであり、ｐは、０または１であ
り、ｎは、整数であり、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレンオキ
シ、メチレンアミノまたはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルアミノであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、そして
【００１７】ドラッグ（drug）は、ヒドロキシル、アミ
ノまたはイミノ基を経て結合しそして生物学的作用を有
する化合物、好ましくは医薬、特に好ましくは、ヒドロ
キシルを経て結合しているアントラサイクリン、または
ｐ＝０である場合は、非−３′−アミノ基、好ましくは
ドキソルビシン、４′−エピドキソルビシン、４−また
は４′−デオキシドキソルビシン、または好ましくはエ
トポシド、Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−ヒ
ドロキシアニリン、４−ヒドロキシシクロホスファミ
ド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テ
ルフェナジン、テルブタリン、フェノテロール、サルブ
タモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾン、サリチ
ル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、
５−フルオロシチジン、５−フルオロウリジン、メトト
レキセート、ジクロフェナック、フルフェナム酸、４−
メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニフェジピ
ン、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、カンプト
テシン、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソール、ノコダゾール、コ
ルヒシン、シクロホスファミド、ラチエルマイシン、シ
スプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロ
ジエンマスタード、ホスホラミドマスタード、クエルセ
チン、ゲニスティン、エルブスタチン、チルホスチン、
ロヒッキン誘導体（(−)−シス−５,７−ジヒドロキシ
−２−（２−クロロフェニル）−８−〔４−（３−ヒド
ロキシ−１−メチル）−ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン；ＥＰ８９１１９７１０.５）、
レチノイン酸、酪酸、ホルボールエステル、ＤＭＳＯ、
アクラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タ
モキシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ
−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン
スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、
キノリル−オキサゾール−２−オン、イソキノリル−オ
キサゾール−２−オン、スタウロスポリン、エタノール
アミン、ベラパミル、ホルスコリン、１,９−ジデオキ
シホルスコリン、キニン、キニジン、レセルピン、メチ
ル１８−Ｏ−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）レセルペート、ロニダミン、ブチオニン−ス
ルホキシミン、ジエチルジチオカルバメート、シクロス
ポリンＡ、アザチオプリン、クロラムブシル、Ｎ−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド（ＷＯ９１／１７７４８）、１
５−デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、イブプロフ
ェン、インドメタシン、アスピリン、スルファサラジ
ン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメタゾン、プレ
ドニソロン、リドカイン、プロパフェノン、プロカイ
ン、メフェナム酸、パラセタモール、４−アミノフェナ
ゾン、ムスコシン、オルシプレナリン、イソプレナリ
ン、アミロリド、ｐ−ニトロフェニルグアニジノベンゾ
エートまたはさらに１個または２個以上のヒドロキシ
ル、アミノまたはイミノ基により置換されたそれらの化
合物の誘導体からなる群から選択された化合物である。
ノまたはイミノ基を経て結合しそして生物学的作用を有
する化合物、好ましくは医薬、特に好ましくは、ヒドロ
キシルを経て結合しているアントラサイクリン、または
ｐ＝０である場合は、非−３′−アミノ基、好ましくは
ドキソルビシン、４′−エピドキソルビシン、４−また
は４′−デオキシドキソルビシン、または好ましくはエ
トポシド、Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−ヒ
ドロキシアニリン、４−ヒドロキシシクロホスファミ
ド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テ
ルフェナジン、テルブタリン、フェノテロール、サルブ
タモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾン、サリチ
ル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、
５−フルオロシチジン、５−フルオロウリジン、メトト
レキセート、ジクロフェナック、フルフェナム酸、４−
メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニフェジピ
ン、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、カンプト
テシン、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソール、ノコダゾール、コ
ルヒシン、シクロホスファミド、ラチエルマイシン、シ
スプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロ
ジエンマスタード、ホスホラミドマスタード、クエルセ
チン、ゲニスティン、エルブスタチン、チルホスチン、
ロヒッキン誘導体（(−)−シス−５,７−ジヒドロキシ
−２−（２−クロロフェニル）−８−〔４−（３−ヒド
ロキシ−１−メチル）−ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン；ＥＰ８９１１９７１０.５）、
レチノイン酸、酪酸、ホルボールエステル、ＤＭＳＯ、
アクラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タ
モキシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ
−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン
スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、
キノリル−オキサゾール−２−オン、イソキノリル−オ
キサゾール−２−オン、スタウロスポリン、エタノール
アミン、ベラパミル、ホルスコリン、１,９−ジデオキ
シホルスコリン、キニン、キニジン、レセルピン、メチ
ル１８−Ｏ−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）レセルペート、ロニダミン、ブチオニン−ス
ルホキシミン、ジエチルジチオカルバメート、シクロス
ポリンＡ、アザチオプリン、クロラムブシル、Ｎ−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド（ＷＯ９１／１７７４８）、１
５−デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、イブプロフ
ェン、インドメタシン、アスピリン、スルファサラジ
ン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメタゾン、プレ
ドニソロン、リドカイン、プロパフェノン、プロカイ
ン、メフェナム酸、パラセタモール、４−アミノフェナ
ゾン、ムスコシン、オルシプレナリン、イソプレナリ
ン、アミロリド、ｐ−ニトロフェニルグアニジノベンゾ
エートまたはさらに１個または２個以上のヒドロキシ
ル、アミノまたはイミノ基により置換されたそれらの化
合物の誘導体からなる群から選択された化合物である。
【００１８】式Ｉの好ましい化合物は、Ｗがフェニル基
またはポリ置換されたフェニル基であり、置換分Ｒが、
独立してまたは全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カ
ルボキシル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキ
シル、ニトロ、弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモ
イルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモイルであ
り、ｐが０または１であり、ｎが１〜４であり、Ｘが、
Ｏ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチ
レン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノであり、Ｙが、Ｏま
たはＮＨであり、そしてドラッグが上述したような化合
物である化合物である。
またはポリ置換されたフェニル基であり、置換分Ｒが、
独立してまたは全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カ
ルボキシル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキ
シル、ニトロ、弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモ
イルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモイルであ
り、ｐが０または１であり、ｎが１〜４であり、Ｘが、
Ｏ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチ
レン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノであり、Ｙが、Ｏま
たはＮＨであり、そしてドラッグが上述したような化合
物である化合物である。
【００１９】式Ｉの特に好ましい化合物は、グリコシル
が、多糖、オリゴ糖または単糖、特に、アルファ−また
はベータ−Ｏ−グリコシド的に結合したＤ−グルクロニ
ル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ
−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−
フコピラノシル基であり、Ｗが、フェニル基またはモノ
置換されたフェニル基であり、置換分Ｒの一つが、メト
キシ、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、
ニトロ、弗素、塩素、臭素、スルホまたはスルファモイ
ルでありそして他のものが水素であり、Ｘが、Ｏ、Ｎ
Ｈ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−
メチルアミノであり、Ｙが、ＯまたはＮＨであり、そし
てドラッグが上述したような化合物である化合物であ
る。
が、多糖、オリゴ糖または単糖、特に、アルファ−また
はベータ−Ｏ−グリコシド的に結合したＤ−グルクロニ
ル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ
−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−
フコピラノシル基であり、Ｗが、フェニル基またはモノ
置換されたフェニル基であり、置換分Ｒの一つが、メト
キシ、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、
ニトロ、弗素、塩素、臭素、スルホまたはスルファモイ
ルでありそして他のものが水素であり、Ｘが、Ｏ、Ｎ
Ｈ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−
メチルアミノであり、Ｙが、ＯまたはＮＨであり、そし
てドラッグが上述したような化合物である化合物であ
る。
【００２０】本発明の好ましい実施化は、次の化合物で
ある：グリコシル基が酵素的加水分解により開裂できる
ものであり、スペーサーが化学的加水分解により自然に
開裂できるものであり、ドラッグが医薬または追加的な
ヒドロキシル、アミノまたはイミノ基を導入することに
より得られたドラッグそれ自体よりもより親水性であり
そして生体内でドラッグそれ自体より低い毒性反応を与
える該医薬の誘導体の１種であり、ドラッグが薬理学的
に活性な物質であり、ドラッグが追加的に１個または２
個以上のヒドロキシル、アミノまたはイミノ基により置
換されそして腫瘍生長を減速するものであり、ドラッグ
が標準の細胞増殖抑制剤であり、ドラッグが代謝拮抗物
質であり、ドラッグが５−フルオロウラシル、５−フル
オロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシン、アラ
ビノシドまたはメトトレキセートであり、ドラッグがＤ
ＮＡに介在する物質であり、ドラッグがドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピルビシンまた
はミトキサントロンであり、ドラッグがトポイソメラー
ゼＩ＋IIを阻害するものであり、ドラッグがカンプトテ
シン、エトポシドまたはＭ−ＡＭＳＡであり、ドラッグ
がタブリン阻害剤であり、ドラッグがビンクリスチン、
ビンブラスチン、ビンデシン、タキソール、ノコダゾー
ル、コルヒシンまたはエトポシドであり、ドラッグがア
ルキル化剤であり、ドラッグがシクロホスファミド、ミ
トマイシンＣ、ラチエルマイシン、シスプラチン、ホス
ホラミド、マスタード、メルファラン、ブレオマイシ
ン、ナイドロジエンマスタードまたはＮ,Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）−４−ヒドロキシアニリンであり、ド
ラッグがネオカルシノスタチン、カリチエアミシン、ダ
イネミシンまたはエスペラミシンＡであり、ドラッグが
リボソームを不活性化する化合物であり、ドラッグがベ
ルカリンＡであり、ドラッグがチロシンホスホキナーゼ
阻害剤であり、ドラッグがクエルセチン、ゲニスティ
ン、エルブスタチン、チルホスチンまたはロヒッキン誘
導体であり、ドラッグが分化誘導剤（differentiation
inducer）であり、ドラッグがレチン酸、酪酸、ホルボ
ールエステル、ＤＭＳＯまたはアクラシノマイシンであ
り、ドラッグがホルモン、ホルモンアゴニストまたはホ
ルモンアンタゴニストであり、ドラッグがプロゲステロ
ン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストンま
たはオナプリストンであり、ドラッグが細胞増殖抑制剤
に対する多面発現抵抗性を変化する物質であり、ドラッ
グがカルモジュリン阻害剤であり、ドラッグがプロタイ
ンキナーゼＣ阻害剤であり、ドラッグがｐ−グリコプロ
タイン阻害剤であり、ドラッグがミトコンドリア的に結
合するヘキソキナーゼの調節剤であり、ドラッグがｐ−
グルタミルシステインシンセターゼまたはグルタチオン
Ｓ−トランスフェラーゼの阻害剤であり、ドラッグがス
ーパーオキシドジスムターゼの阻害剤であり、ドラッグ
が分裂する細胞の細胞核中のＭＡｂ Ｋｉ６７により定
義される増殖−関連蛋白質の阻害剤であり、ドラッグが
免疫抑制作用を有する物質であり、ドラッグが標準の免
疫抑制剤であり、ドラッグがマクロライドであり、ドラ
ッグがシクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＫ５０６で
あり、ドラッグがアザチオプリン、メトトレキセート、
シクロホスファミドまたはコラムブシルであり、ドラッ
グが抗炎症作用を有する物質であり、ドラッグが非ステ
ロイド性抗炎症物質であり、ドラッグが徐々に作用する
抗リウマチ性薬剤であり、ドラッグがステロイドであ
り、ドラッグが抗炎症作用、鎮痛作用または解熱作用を
有する物質であり、ドラッグが有機酸の誘導体であり、
ドラッグが非酸性の鎮痛剤／抗炎症剤であり、ドラッグ
がオキシフェンブタゾンであり、ドラッグが局所麻酔薬
であり、ドラッグが抗不整脈剤であり、ドラッグがＣａ
++アンタゴニストであり、ドラッグが抗ヒスタミン剤で
あり、ドラッグがホスホジエステラーゼの阻害剤であ
り、ドラッグが副交感神経作動剤であり、ドラッグが交
感神経作動剤であり、ドラッグがヒトウロキナーゼに対
する阻害作用を有する物質である化合物；およびさら
に、
ある：グリコシル基が酵素的加水分解により開裂できる
ものであり、スペーサーが化学的加水分解により自然に
開裂できるものであり、ドラッグが医薬または追加的な
ヒドロキシル、アミノまたはイミノ基を導入することに
より得られたドラッグそれ自体よりもより親水性であり
そして生体内でドラッグそれ自体より低い毒性反応を与
える該医薬の誘導体の１種であり、ドラッグが薬理学的
に活性な物質であり、ドラッグが追加的に１個または２
個以上のヒドロキシル、アミノまたはイミノ基により置
換されそして腫瘍生長を減速するものであり、ドラッグ
が標準の細胞増殖抑制剤であり、ドラッグが代謝拮抗物
質であり、ドラッグが５−フルオロウラシル、５−フル
オロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシン、アラ
ビノシドまたはメトトレキセートであり、ドラッグがＤ
ＮＡに介在する物質であり、ドラッグがドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピルビシンまた
はミトキサントロンであり、ドラッグがトポイソメラー
ゼＩ＋IIを阻害するものであり、ドラッグがカンプトテ
シン、エトポシドまたはＭ−ＡＭＳＡであり、ドラッグ
がタブリン阻害剤であり、ドラッグがビンクリスチン、
ビンブラスチン、ビンデシン、タキソール、ノコダゾー
ル、コルヒシンまたはエトポシドであり、ドラッグがア
ルキル化剤であり、ドラッグがシクロホスファミド、ミ
トマイシンＣ、ラチエルマイシン、シスプラチン、ホス
ホラミド、マスタード、メルファラン、ブレオマイシ
ン、ナイドロジエンマスタードまたはＮ,Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）−４−ヒドロキシアニリンであり、ド
ラッグがネオカルシノスタチン、カリチエアミシン、ダ
イネミシンまたはエスペラミシンＡであり、ドラッグが
リボソームを不活性化する化合物であり、ドラッグがベ
ルカリンＡであり、ドラッグがチロシンホスホキナーゼ
阻害剤であり、ドラッグがクエルセチン、ゲニスティ
ン、エルブスタチン、チルホスチンまたはロヒッキン誘
導体であり、ドラッグが分化誘導剤（differentiation
inducer）であり、ドラッグがレチン酸、酪酸、ホルボ
ールエステル、ＤＭＳＯまたはアクラシノマイシンであ
り、ドラッグがホルモン、ホルモンアゴニストまたはホ
ルモンアンタゴニストであり、ドラッグがプロゲステロ
ン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストンま
たはオナプリストンであり、ドラッグが細胞増殖抑制剤
に対する多面発現抵抗性を変化する物質であり、ドラッ
グがカルモジュリン阻害剤であり、ドラッグがプロタイ
ンキナーゼＣ阻害剤であり、ドラッグがｐ−グリコプロ
タイン阻害剤であり、ドラッグがミトコンドリア的に結
合するヘキソキナーゼの調節剤であり、ドラッグがｐ−
グルタミルシステインシンセターゼまたはグルタチオン
Ｓ−トランスフェラーゼの阻害剤であり、ドラッグがス
ーパーオキシドジスムターゼの阻害剤であり、ドラッグ
が分裂する細胞の細胞核中のＭＡｂ Ｋｉ６７により定
義される増殖−関連蛋白質の阻害剤であり、ドラッグが
免疫抑制作用を有する物質であり、ドラッグが標準の免
疫抑制剤であり、ドラッグがマクロライドであり、ドラ
ッグがシクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＫ５０６で
あり、ドラッグがアザチオプリン、メトトレキセート、
シクロホスファミドまたはコラムブシルであり、ドラッ
グが抗炎症作用を有する物質であり、ドラッグが非ステ
ロイド性抗炎症物質であり、ドラッグが徐々に作用する
抗リウマチ性薬剤であり、ドラッグがステロイドであ
り、ドラッグが抗炎症作用、鎮痛作用または解熱作用を
有する物質であり、ドラッグが有機酸の誘導体であり、
ドラッグが非酸性の鎮痛剤／抗炎症剤であり、ドラッグ
がオキシフェンブタゾンであり、ドラッグが局所麻酔薬
であり、ドラッグが抗不整脈剤であり、ドラッグがＣａ
++アンタゴニストであり、ドラッグが抗ヒスタミン剤で
あり、ドラッグがホスホジエステラーゼの阻害剤であ
り、ドラッグが副交感神経作動剤であり、ドラッグが交
感神経作動剤であり、ドラッグがヒトウロキナーゼに対
する阻害作用を有する物質である化合物；およびさら
に、
【００２１】グルコシル基がアルファ−またはベータ−
Ｏ−グリコシド的に結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グ
ルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フコピラノ
シル基である化合物、または４′−Ｏ−〔４−（アルフ
ァ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカル
ボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕
エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラク
トピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エト
ポシド、４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニル
オキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′
−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、４′
−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、
Ｏ−グリコシド的に結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グ
ルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクト
サミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フコピラノ
シル基である化合物、または４′−Ｏ−〔４−（アルフ
ァ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカル
ボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕
エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラク
トピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エト
ポシド、４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニル
オキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′
−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、４′
−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、
【００２２】１−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ミトマイシン
Ｃ、１４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキ
シ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソル
ビシン、４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオ
キシ）ベンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−
Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリン、４−Ｏ−
〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルア
ミノカルボニル〕テルフェナジン、３′−Ｏ−〔４−
（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカ
ルボニル〕テルブタリン、３′−Ｏ−〔４−ベータ−Ｄ
−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕フ
ェノテロール、１″−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルク
ロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモ
ール、３−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキ
シ）ベンジルアミノカルボニル〕ムスカリン、４′−Ｏ
−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジル
アミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン、
ルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ミトマイシン
Ｃ、１４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキ
シ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソル
ビシン、４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオ
キシ）ベンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−
Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリン、４−Ｏ−
〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルア
ミノカルボニル〕テルフェナジン、３′−Ｏ−〔４−
（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカ
ルボニル〕テルブタリン、３′−Ｏ−〔４−ベータ−Ｄ
−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕フ
ェノテロール、１″−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルク
ロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモ
ール、３−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキ
シ）ベンジルアミノカルボニル〕ムスカリン、４′−Ｏ
−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジル
アミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン、
【００２３】２−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サリチル酸、Ｎ
−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジル
オキシカルボニル〕ジクロフェナック、Ｎ−〔４−（ベ
ータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボ
ニル〕フルフェナム酸、４−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−
グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕−４
−メチルアミノフェナゾン、７−Ｎ−〔４−（ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕
テオフィリン、１−Ｎ−〔４−ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン、
４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベン
ジル２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカー
ボネート、３′−Ｎ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクト
シルオキシカルボニル）−４−アミノベンジルオキシカ
ルボニル〕ドキソルビシン、９−Ｏ−〔４−（ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシ
カルボニル〕キニン、またはメチル１８−Ｏ−〔３,５
−ジメトキシ−４−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニル
オキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ベン
ゾイル〕レセルペート。
ルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サリチル酸、Ｎ
−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジル
オキシカルボニル〕ジクロフェナック、Ｎ−〔４−（ベ
ータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボ
ニル〕フルフェナム酸、４−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−
グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕−４
−メチルアミノフェナゾン、７−Ｎ−〔４−（ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕
テオフィリン、１−Ｎ−〔４−ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン、
４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベン
ジル２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカー
ボネート、３′−Ｎ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクト
シルオキシカルボニル）−４−アミノベンジルオキシカ
ルボニル〕ドキソルビシン、９−Ｏ−〔４−（ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシ
カルボニル〕キニン、またはメチル１８−Ｏ−〔３,５
−ジメトキシ−４−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニル
オキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ベン
ゾイル〕レセルペート。
【００２４】これらの化合物は、適当な医薬組成物（pr
esentation）（例えばリポソームまたは担体としてヒト
蛋白質を使用）に変換しそして医薬として使用すること
ができる。
esentation）（例えばリポソームまたは担体としてヒト
蛋白質を使用）に変換しそして医薬として使用すること
ができる。
【００２５】本発明はまた、式Ｉの化合物を製造する方
法に関するものでありそして該方法は、Andrianomenjan
ahary等（Int. Carbohydr. Symposium, p. 299, Abstra
ct A264, Palis, 1992）により記載されているようにし
て製造された式II グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−Ｚ (II) 〔式中、グリコシルは、ヒドロキシル基が遊離であるか
またはアセチルまたはモノ−、ジ−またはトリハロアセ
チル保護基（ハロゲンは弗素または塩素である）または
ベンジル保護基により保護されている多糖、オリゴ糖ま
たは単糖であり、Ｗは、共役二重結合を有している芳香
族、ヘテロ芳香族または脂肪族基または、好ましくは５
〜２０個の炭素原子および０〜４個のヘテロ原子（ヘテ
ロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味する）を有する、グ
リコシル基の除去後環化するアミノ酸誘導体基であり、
そして置換分Ｒが結合していてもよく、Ｒは、独立して
または全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシ
ル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニ
トロ、弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモイルまた
は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモイルであり、
法に関するものでありそして該方法は、Andrianomenjan
ahary等（Int. Carbohydr. Symposium, p. 299, Abstra
ct A264, Palis, 1992）により記載されているようにし
て製造された式II グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−Ｚ (II) 〔式中、グリコシルは、ヒドロキシル基が遊離であるか
またはアセチルまたはモノ−、ジ−またはトリハロアセ
チル保護基（ハロゲンは弗素または塩素である）または
ベンジル保護基により保護されている多糖、オリゴ糖ま
たは単糖であり、Ｗは、共役二重結合を有している芳香
族、ヘテロ芳香族または脂肪族基または、好ましくは５
〜２０個の炭素原子および０〜４個のヘテロ原子（ヘテ
ロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味する）を有する、グ
リコシル基の除去後環化するアミノ酸誘導体基であり、
そして置換分Ｒが結合していてもよく、Ｒは、独立して
または全く同じに、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシ
ル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニ
トロ、弗素、塩素、臭素、スルホ、スルファモイルまた
は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルファモイルであり、
【００２６】ｐは、０または１であり、ｎは、整数であ
り、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノ
またはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノであり、
Ｙは、ＯまたはＮＨであり、そしてＺはクロライド、ブ
ロマイド、アジドまたはＮ−サクシンイミドオキシから
なる群から選択された反応性の除去基である〕のフェニ
ルグリコシドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンまたはジメチルアミノピリジンからなる群か
ら選択された有機塩基およびアセトニトリル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジクロ
ロエタンからなる群から選択された溶剤の存在下におい
て、好ましくは上述したようなドラッグ（薬剤）と、反
応性ヒドロキシル、アミノ基またはイミノ基を経て反応
させて保護された中間体化合物を得そして次にメタノー
ル、エタノールまたは水の存在下において、アルカリ金
属水酸化物溶液による加水分解、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属シアン化物、酸化バリウム、ピペリジンま
たはモルホリンにより保護基を除去して、式Ｉの化合物
を得ることからなる。
り、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノ
またはメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノであり、
Ｙは、ＯまたはＮＨであり、そしてＺはクロライド、ブ
ロマイド、アジドまたはＮ−サクシンイミドオキシから
なる群から選択された反応性の除去基である〕のフェニ
ルグリコシドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンまたはジメチルアミノピリジンからなる群か
ら選択された有機塩基およびアセトニトリル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジクロ
ロエタンからなる群から選択された溶剤の存在下におい
て、好ましくは上述したようなドラッグ（薬剤）と、反
応性ヒドロキシル、アミノ基またはイミノ基を経て反応
させて保護された中間体化合物を得そして次にメタノー
ル、エタノールまたは水の存在下において、アルカリ金
属水酸化物溶液による加水分解、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属シアン化物、酸化バリウム、ピペリジンま
たはモルホリンにより保護基を除去して、式Ｉの化合物
を得ることからなる。
【００２７】本発明によるグリコシル−スペーサー−ド
ラッグ化合物（以下プロドラッグと称す）の薬理学的活
性は、適切な動物実験系において生体内的に試験され
る。腫瘍学的適用に対して選択されたモデルは、ヒト腫
瘍を皮下的にヌードマウスに移植しそして腫瘍の確立後
本発明によるプロドラッグを静脈内投与する方法であ
る。
ラッグ化合物（以下プロドラッグと称す）の薬理学的活
性は、適切な動物実験系において生体内的に試験され
る。腫瘍学的適用に対して選択されたモデルは、ヒト腫
瘍を皮下的にヌードマウスに移植しそして腫瘍の確立後
本発明によるプロドラッグを静脈内投与する方法であ
る。
【００２８】結果（表とともに実施例２６〜２８）は、
有意な割合の崩壊腫瘍細胞を有する腫瘍に対して、本発
明によるプロドラッグは、薬剤の最高の許容投与量を使
用して実施した標準化学療法よりもかなりより有効であ
ることを示す。この点に関して、腫瘍細胞の有意割合の
崩壊が腫瘍の大きさおよび腫瘍の一部の不完全な栄養
〔中心壊死（central necrosis）〕により行われるかま
たは処理工程において外因的に投与される物質（免疫毒
素、照射、抗体−酵素接合体のすぐれた実施化としての
融合蛋白質、結合領域（binding region）およびＤＮＡ
ｓｅ １、例えばｓｃＦＶＤＮＡｓｅｌからなる融合蛋
白質、細胞増殖抑制剤など）により誘発されるかどうか
は、重要なことではない。上述した処理工程は、前もっ
て使用されるか、平行して行われるかまたは後で使用さ
れる。
有意な割合の崩壊腫瘍細胞を有する腫瘍に対して、本発
明によるプロドラッグは、薬剤の最高の許容投与量を使
用して実施した標準化学療法よりもかなりより有効であ
ることを示す。この点に関して、腫瘍細胞の有意割合の
崩壊が腫瘍の大きさおよび腫瘍の一部の不完全な栄養
〔中心壊死（central necrosis）〕により行われるかま
たは処理工程において外因的に投与される物質（免疫毒
素、照射、抗体−酵素接合体のすぐれた実施化としての
融合蛋白質、結合領域（binding region）およびＤＮＡ
ｓｅ １、例えばｓｃＦＶＤＮＡｓｅｌからなる融合蛋
白質、細胞増殖抑制剤など）により誘発されるかどうか
は、重要なことではない。上述した処理工程は、前もっ
て使用されるか、平行して行われるかまたは後で使用さ
れる。
【００２９】本発明によるプロドラッグのすぐれた薬理
学的活性は、次の性質から理解される。
学的活性は、次の性質から理解される。
【００３０】（ａ） プロドラッグは、プロドラッグに
含有されている標準薬剤よりも生体内において有意に
（＞７０×）低毒性である。
含有されている標準薬剤よりも生体内において有意に
（＞７０×）低毒性である。
【００３１】（ｂ） 活性化の部位（腫瘍）において生
体内でプロドラッグから遊離される細胞毒性薬剤の量
は、上記実験条件下において、標準静脈内治療により腫
瘍において達成することのできる薬剤の量より５〜５０
×高い。
体内でプロドラッグから遊離される細胞毒性薬剤の量
は、上記実験条件下において、標準静脈内治療により腫
瘍において達成することのできる薬剤の量より５〜５０
×高い。
【００３２】（ｃ） 正常な組織中におけるプロドラッ
グから非−特異的に遊離される薬剤の量、または腫瘍に
おいて発生した薬剤からの潜在的移行により生ずる正常
な組織における薬剤濃度は、標準薬剤の静脈内投与後に
到達する正常な組織における薬剤の濃度よりも著しく低
い。この観察は、薬剤に比較してプロドラッグを使用す
るときは生体内毒性が激烈的に低下されることを証明す
るデータ（ａ）を支持する。
グから非−特異的に遊離される薬剤の量、または腫瘍に
おいて発生した薬剤からの潜在的移行により生ずる正常
な組織における薬剤濃度は、標準薬剤の静脈内投与後に
到達する正常な組織における薬剤の濃度よりも著しく低
い。この観察は、薬剤に比較してプロドラッグを使用す
るときは生体内毒性が激烈的に低下されることを証明す
るデータ（ａ）を支持する。
【００３３】これらの観察は、本発明によるプロドラッ
グは、主として生体内において細胞外分布を与える十分
な親水性を有しているという結論を与える。
グは、主として生体内において細胞外分布を与える十分
な親水性を有しているという結論を与える。
【００３４】本発明によるプロドラッグのグリコシル部
分は、局所的に病態生理学的条件下放出される酵素によ
ってのみ開裂することができるように選択されるので、
親油性薬剤も同様に標的組織においてのみ遊離しそして
そこにおいて細胞毒性作用を示すことができる。
分は、局所的に病態生理学的条件下放出される酵素によ
ってのみ開裂することができるように選択されるので、
親油性薬剤も同様に標的組織においてのみ遊離しそして
そこにおいて細胞毒性作用を示すことができる。
【００３５】細胞毒性薬剤成分を有する本発明によるプ
ロドラッグのすぐれた作用は、それを異なる細胞毒性薬
剤成分を有する本発明によるプロドラッグと組み合わせ
ることにより増大することができる。この場合において
は、有利なプロドラッグ組み合わせは、活性機構が使用
される細胞毒性成分において異なっている、多化学療法
に相当するものである。特に、カリチエアミシンのよう
な非常に効率的にＤＮＡにおける単一ストランドまたは
二重ストランド破壊を起こす薬剤を使用することが適当
であると思われる。しかしながら、特に有利である本発
明によるプロドラッグ組み合わせは、一方の薬剤が細胞
毒性能を有しているが他方の薬剤が例えば多剤耐性をブ
ロックするものである組み合わせである。この点に関し
て特に適しているものは、薬剤成分が、チロシンホスホ
キナーゼを阻害することにより、分化を誘発することに
より、ホルモン性またはホルモン−拮抗作用を示すこと
により、カルモジュリン阻害剤により、プロタインキナ
ーゼＣ阻害剤により、ｐ−グリコプロタイン阻害剤によ
り、イオンチャンネルブロッカーにより、ミトコンドリ
アルヘキソキナーゼを阻害することによりまたはガンマ
−グルタミルシスティンシンセターゼ、グルタチオンＳ
トランスフェラーゼおよびスーパーオキシドジスムター
ゼを阻害することにより多剤耐性に影響を与える本発明
によるプロドラッグである。腫瘍生長に影響を与える他
の重要な薬剤は、Gerdes等（Amer. J.Pathol. 138, 867
-873, 1991）により記載されている増殖−誘発蛋白質を
機能的にブロックする化合物である。特に、本発明によ
るグリコシル−スペーサー−ドラッグ化合物の薬剤成分
として、それは、局所酵素活性化後、特にこれらの薬剤
の効率を選択的に利用することができるものであらねば
ならない。
ロドラッグのすぐれた作用は、それを異なる細胞毒性薬
剤成分を有する本発明によるプロドラッグと組み合わせ
ることにより増大することができる。この場合において
は、有利なプロドラッグ組み合わせは、活性機構が使用
される細胞毒性成分において異なっている、多化学療法
に相当するものである。特に、カリチエアミシンのよう
な非常に効率的にＤＮＡにおける単一ストランドまたは
二重ストランド破壊を起こす薬剤を使用することが適当
であると思われる。しかしながら、特に有利である本発
明によるプロドラッグ組み合わせは、一方の薬剤が細胞
毒性能を有しているが他方の薬剤が例えば多剤耐性をブ
ロックするものである組み合わせである。この点に関し
て特に適しているものは、薬剤成分が、チロシンホスホ
キナーゼを阻害することにより、分化を誘発することに
より、ホルモン性またはホルモン−拮抗作用を示すこと
により、カルモジュリン阻害剤により、プロタインキナ
ーゼＣ阻害剤により、ｐ−グリコプロタイン阻害剤によ
り、イオンチャンネルブロッカーにより、ミトコンドリ
アルヘキソキナーゼを阻害することによりまたはガンマ
−グルタミルシスティンシンセターゼ、グルタチオンＳ
トランスフェラーゼおよびスーパーオキシドジスムター
ゼを阻害することにより多剤耐性に影響を与える本発明
によるプロドラッグである。腫瘍生長に影響を与える他
の重要な薬剤は、Gerdes等（Amer. J.Pathol. 138, 867
-873, 1991）により記載されている増殖−誘発蛋白質を
機能的にブロックする化合物である。特に、本発明によ
るグリコシル−スペーサー−ドラッグ化合物の薬剤成分
として、それは、局所酵素活性化後、特にこれらの薬剤
の効率を選択的に利用することができるものであらねば
ならない。
【００３６】特に有利な治療作用は、例えばグルクロニ
ル−スペーサー−キニンプロドラッグを、グルクロニル
−スペーサー−ドキソルビシンプロドラッグと組み合わ
せて使用する場合に得られる（表２参照）。分析的な調
査は、この型の組み合わせにおいては、普通の細胞増殖
抑制治療と比較したときの細胞増殖抑制薬剤濃度におけ
るように、腫瘍におけるキニン濃度は普通のキニン処理
に比較して同様に大なる程度に増加されることを示す。
ル−スペーサー−キニンプロドラッグを、グルクロニル
−スペーサー−ドキソルビシンプロドラッグと組み合わ
せて使用する場合に得られる（表２参照）。分析的な調
査は、この型の組み合わせにおいては、普通の細胞増殖
抑制治療と比較したときの細胞増殖抑制薬剤濃度におけ
るように、腫瘍におけるキニン濃度は普通のキニン処理
に比較して同様に大なる程度に増加されることを示す。
【００３７】次の動物実験系を、非腫瘍学的疾患に適し
た本発明によるプロドラッグの薬理学的試験に対して選
択した。
た本発明によるプロドラッグの薬理学的試験に対して選
択した。
【００３８】（ａ）マウスにおける肉芽腫のうモデル Bottomley等、Brit. J. Pharmacol. 93, 627-635（198
8） （ｂ）ラットにおけるアジュバント関節炎 Schorlemmer等、Exptl. Clin. Res. XVII(10／11）471-
483（1991） （ｃ）マウスにおけるＤＴＨモデル Dickneite等、Inject. Immun. 44(1), 168-174（1984） （ｄ）マウスにおけるデキストランサルフェートにより
誘発された結腸炎 Okayasu等、Gastroenterology 98, 694-702（1990） （ｅ）ＥＡＥモデル Schorlemmer等、Drugs Exptl. Clin. Res. XVII(10／1
1)461-469(1991) （ｆ）ＭＲＬ−１モデル Schorlemmer等、Int. J. Immunother. VII(4), 169-180
（1991）。
8） （ｂ）ラットにおけるアジュバント関節炎 Schorlemmer等、Exptl. Clin. Res. XVII(10／11）471-
483（1991） （ｃ）マウスにおけるＤＴＨモデル Dickneite等、Inject. Immun. 44(1), 168-174（1984） （ｄ）マウスにおけるデキストランサルフェートにより
誘発された結腸炎 Okayasu等、Gastroenterology 98, 694-702（1990） （ｅ）ＥＡＥモデル Schorlemmer等、Drugs Exptl. Clin. Res. XVII(10／1
1)461-469(1991) （ｆ）ＭＲＬ−１モデル Schorlemmer等、Int. J. Immunother. VII(4), 169-180
（1991）。
【００３９】特に、実施例８および２２に詳細に記載し
たプロドラッグ化合物８または２３の活性をこれらのモ
デルにおいて検査した。活性物質（レフルノミド）それ
自体と比較したプロドラッグ２２のすぐれた活性は、特
にアジュバント関節炎およびＥＡＥに対して見出され
た。標準治療と比較したプロドラッグ８のすぐれた活性
は、ＤＴＨに対して見出された。腫瘍学的適用における
上述した検査と同様な方法において、すぐれた活性は、
特に滑液（アジュバント関節炎）中の薬剤の高濃度に関
係した。
たプロドラッグ化合物８または２３の活性をこれらのモ
デルにおいて検査した。活性物質（レフルノミド）それ
自体と比較したプロドラッグ２２のすぐれた活性は、特
にアジュバント関節炎およびＥＡＥに対して見出され
た。標準治療と比較したプロドラッグ８のすぐれた活性
は、ＤＴＨに対して見出された。腫瘍学的適用における
上述した検査と同様な方法において、すぐれた活性は、
特に滑液（アジュバント関節炎）中の薬剤の高濃度に関
係した。
【００４０】上述した非腫瘍学的モデルにおけるこれら
の観察は、本発明によるプロドラッグが一般的な利用性
を有していることを示唆する。適当な薬剤成分は、治療
的使用が不快な副作用と関連するかまたは有効な濃度が
生体内で限界的に達するすべての物質である。これら
は、実施例２２からの免疫抑制活性物質以外の、他の免
疫抑制剤（アザチオプリン、メトトレキセート、シクロ
ホスファミド、クロラムブシル、１５−デオキシスペル
グアリン、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６など）、非ス
テロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ；例：イブプロフェ
ン、インドメタシン、アスピリンなど）、徐々に作用す
る抗リウマチ薬剤（ＳＡＡＲＤ；例：スルファサラジ
ン、ペニシラミン、クロロキン）およびステロイド
（例：デキサメタゾン、プレドニソロンなど）を包含す
る。さらに、本発明によるプロドラッグ中の薬剤成分と
して適当なものは、以下の実施例により説明される抗炎
症作用、鎮痛作用および解熱作用を有する物質である。
の観察は、本発明によるプロドラッグが一般的な利用性
を有していることを示唆する。適当な薬剤成分は、治療
的使用が不快な副作用と関連するかまたは有効な濃度が
生体内で限界的に達するすべての物質である。これら
は、実施例２２からの免疫抑制活性物質以外の、他の免
疫抑制剤（アザチオプリン、メトトレキセート、シクロ
ホスファミド、クロラムブシル、１５−デオキシスペル
グアリン、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６など）、非ス
テロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ；例：イブプロフェ
ン、インドメタシン、アスピリンなど）、徐々に作用す
る抗リウマチ薬剤（ＳＡＡＲＤ；例：スルファサラジ
ン、ペニシラミン、クロロキン）およびステロイド
（例：デキサメタゾン、プレドニソロンなど）を包含す
る。さらに、本発明によるプロドラッグ中の薬剤成分と
して適当なものは、以下の実施例により説明される抗炎
症作用、鎮痛作用および解熱作用を有する物質である。
【００４１】抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を有
する物質の例： １．次の有機酸の誘導体 サリチル酸 ｐ−アミノサリチル酸 ジクロフェナック フルフェナム酸 メフェナム酸 ２．非−酸鎮痛／抗炎症剤 パラセタモール ピラゾロン誘導体（例えば、４−アミノフェナゾン；４
−メチルアミノフェナゾン） ３．オキシフェンブタゾン。
する物質の例： １．次の有機酸の誘導体 サリチル酸 ｐ−アミノサリチル酸 ジクロフェナック フルフェナム酸 メフェナム酸 ２．非−酸鎮痛／抗炎症剤 パラセタモール ピラゾロン誘導体（例えば、４−アミノフェナゾン；４
−メチルアミノフェナゾン） ３．オキシフェンブタゾン。
【００４２】本発明によるプロドラッグの成分として適
している他の薬剤は、Ｃａ++アンタゴニスト（例：ニフ
ェジピン、適用：炎症疾患）、抗ヒスタミン（例：テル
フェナジン、適用：アレルギー、ぜんそく、炎症疾
患）、ホスホジエステラーゼの阻害剤（例：テオフィリ
ン、適用：ぜんそく、アレルギー、炎症疾患）、副交感
神経作動薬（例：ムスカリン、適用：自己免疫疾患）お
よび交感神経作動薬（例：テルブタリン、フェノテロー
ル、サルブタモール、オルシプレナリン、イソプレナリ
ン、適用：ぜんそく）である。本発明によるプロドラッ
グに対する薬剤として特に適した物質の級は、好ましく
は将来炎症疾患の治療に対してプロドラッグ形態で使用
する可能性のある合成ウロキナーゼ阻害剤（例えばｐ−
ニトロフェニルグアニジノベンゾエート、アミロリドな
ど）によって示される。
している他の薬剤は、Ｃａ++アンタゴニスト（例：ニフ
ェジピン、適用：炎症疾患）、抗ヒスタミン（例：テル
フェナジン、適用：アレルギー、ぜんそく、炎症疾
患）、ホスホジエステラーゼの阻害剤（例：テオフィリ
ン、適用：ぜんそく、アレルギー、炎症疾患）、副交感
神経作動薬（例：ムスカリン、適用：自己免疫疾患）お
よび交感神経作動薬（例：テルブタリン、フェノテロー
ル、サルブタモール、オルシプレナリン、イソプレナリ
ン、適用：ぜんそく）である。本発明によるプロドラッ
グに対する薬剤として特に適した物質の級は、好ましく
は将来炎症疾患の治療に対してプロドラッグ形態で使用
する可能性のある合成ウロキナーゼ阻害剤（例えばｐ−
ニトロフェニルグアニジノベンゾエート、アミロリドな
ど）によって示される。
【００４３】要約すると、上述した薬剤および本発明に
よりそれから製造することのできるプロドラッグは、単
に例を示したにすぎないことは再び強調しなければなら
ない。本発明によるプロドラッグは、特に活性化状態で
マクロファージ、顆粒球および血小板が存在するすべて
の非−腫瘍学的疾患に対して使用することができる。活
性化された状態で、上述した細胞は、主として、本発明
によるプロドラッグの部位−特異的活性化を可能にする
細胞内酵素を分泌する。
よりそれから製造することのできるプロドラッグは、単
に例を示したにすぎないことは再び強調しなければなら
ない。本発明によるプロドラッグは、特に活性化状態で
マクロファージ、顆粒球および血小板が存在するすべて
の非−腫瘍学的疾患に対して使用することができる。活
性化された状態で、上述した細胞は、主として、本発明
によるプロドラッグの部位−特異的活性化を可能にする
細胞内酵素を分泌する。
【００４４】腫瘍学的適用において、本発明によるプロ
ドラッグの活性化は、腫瘍細胞から放出される細胞内酵
素によって行われる。この現像は、特に大きな腫瘍（＞
０.３cm）の場合そしてまた免疫毒素、細胞増殖抑制
剤、照射、融合蛋白質、抗体−酵素接合体による処理に
よる腫瘍に対する損傷後にも起こる。さらに、腫瘍中に
存在する活性化細胞（特にマクロファージ、顆粒球な
ど）からのプロドラッグ活性化に対する寄与を除外する
ことはできない。
ドラッグの活性化は、腫瘍細胞から放出される細胞内酵
素によって行われる。この現像は、特に大きな腫瘍（＞
０.３cm）の場合そしてまた免疫毒素、細胞増殖抑制
剤、照射、融合蛋白質、抗体−酵素接合体による処理に
よる腫瘍に対する損傷後にも起こる。さらに、腫瘍中に
存在する活性化細胞（特にマクロファージ、顆粒球な
ど）からのプロドラッグ活性化に対する寄与を除外する
ことはできない。
【００４５】以下の実施例は、さらに本発明を説明する
ために示す。 実施例１ ４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物
１） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を、２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５
０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２ml
および４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
アニリン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混
合物を室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加
えそして混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中
で蒸発する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール
（６：１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラム
クロマトグラフィー処理することにより精製する。４′
−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕−２″,３″−ジ−Ｏ
−クロロアセチルエトポシド４３８mgを得た。薄層クロ
マトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよび
メタノール（３：１）中０.６。
ために示す。 実施例１ ４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物
１） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を、２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５
０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２ml
および４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
アニリン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混
合物を室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加
えそして混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中
で蒸発する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール
（６：１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラム
クロマトグラフィー処理することにより精製する。４′
−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕−２″,３″−ジ−Ｏ
−クロロアセチルエトポシド４３８mgを得た。薄層クロ
マトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよび
メタノール（３：１）中０.６。
【００４６】得られた接合体（４００mg）を、メタノー
ル８０mlに溶解しそしてドウエックス１×８イオン交換
体３.０ｇを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し
そして樹脂を濾去しそして洗浄する。濾液を、真空中で
蒸発する。残留物を、クロロホルム、メタノールおよび
氷酢酸（５：２：２）を使用してシリカゲル（５０ｇ）
上で精製する。標記化合物２５６mgを得た。薄層クロマ
トグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノ
ールおよび氷酢酸（５：２：２）中０.４６。
ル８０mlに溶解しそしてドウエックス１×８イオン交換
体３.０ｇを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し
そして樹脂を濾去しそして洗浄する。濾液を、真空中で
蒸発する。残留物を、クロロホルム、メタノールおよび
氷酢酸（５：２：２）を使用してシリカゲル（５０ｇ）
上で精製する。標記化合物２５６mgを得た。薄層クロマ
トグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノ
ールおよび氷酢酸（５：２：２）中０.４６。
【００４７】実施例２ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物
２） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２mlおよ
び４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アニリ
ン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混合物を
室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそし
て混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発
する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール（６：
１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。４′−Ｏ−
〔４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニ
ルアミノカルボニル〕−２″,３″−Ｏ−クロロアセチ
ルエトポシド４５０mgを得た。薄層クロマトグラフィー
による分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタノール
（３：１）中０.５６。
シ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物
２） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２mlおよ
び４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アニリ
ン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混合物を
室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそし
て混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発
する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール（６：
１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。４′−Ｏ−
〔４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニ
ルアミノカルボニル〕−２″,３″−Ｏ−クロロアセチ
ルエトポシド４５０mgを得た。薄層クロマトグラフィー
による分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタノール
（３：１）中０.５６。
【００４８】得られた接合体（４００mg）を、実施例１
に記載したようにドウエックス１×８イオン交換体３.
０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロックする。
標記化合物２７０mgを得た。薄層クロマトグラフィーに
よる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールおよび氷酢
酸中０.４４。
に記載したようにドウエックス１×８イオン交換体３.
０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロックする。
標記化合物２７０mgを得た。薄層クロマトグラフィーに
よる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールおよび氷酢
酸中０.４４。
【００４９】実施例３ ４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシル
オキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合
物３） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２mlおよ
び４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ア
ニリン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混合
物を室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加え
そして混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
蒸発する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール
（６：１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラム
クロマトグラフィー処理することにより精製する。４′
−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕−２″,３″−Ｏ−ク
ロロアセチルエトポシド４６０mgを得た。薄層クロマト
グラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタ
ノール（３：１）中０.４６。
オキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合
物３） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそして次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２mlおよ
び４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ア
ニリン２５０mg（０.９ミリモル）を加える。反応混合
物を室温で１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加え
そして混合物をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
蒸発する。残留物を、クロロホルムおよびメタノール
（６：１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラム
クロマトグラフィー処理することにより精製する。４′
−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕−２″,３″−Ｏ−ク
ロロアセチルエトポシド４６０mgを得た。薄層クロマト
グラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタ
ノール（３：１）中０.４６。
【００５０】得られた接合体（４２０mg）を、実施例１
に記載したようにドウエックス１×８イオン交換体３.
０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロックする。
標記化合物２５０mgを得た。薄層クロマトグラフィーに
よる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールおよび氷酢
酸（５：２：２）中０.４１。
に記載したようにドウエックス１×８イオン交換体３.
０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロックする。
標記化合物２５０mgを得た。薄層クロマトグラフィーに
よる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールおよび氷酢
酸（５：２：２）中０.４１。
【００５１】実施例４ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物４） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）アニリン２５０mg（０.８６ミリモル）を
加える。反応混合物を、室温で１４時間撹拌し、それか
ら酢酸エチルを加えそして混合物をクエン酸塩緩衝液
（pH５）で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして真空中で蒸発する。残留物を、クロロホル
ムおよびメタノール（６：１）を使用してシリカゲル
（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィー処理すること
により精製する。４′−Ｏ−〔４−（６−Ｏ−メチル−
ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）フェニルアミノカル
ボニル〕−２″,３″−ジ−Ｏ−クロロアセチルエトポ
シド４６０mgを得た。薄層クロマトグラフィーによる分
析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタノール（３：１）中
０.６３。
フェニルアミノカルボニル〕エトポシド（化合物４） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）アニリン２５０mg（０.８６ミリモル）を
加える。反応混合物を、室温で１４時間撹拌し、それか
ら酢酸エチルを加えそして混合物をクエン酸塩緩衝液
（pH５）で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして真空中で蒸発する。残留物を、クロロホル
ムおよびメタノール（６：１）を使用してシリカゲル
（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィー処理すること
により精製する。４′−Ｏ−〔４−（６−Ｏ−メチル−
ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）フェニルアミノカル
ボニル〕−２″,３″−ジ−Ｏ−クロロアセチルエトポ
シド４６０mgを得た。薄層クロマトグラフィーによる分
析：Ｒｆ＝クロロホルムおよびメタノール（３：１）中
０.６３。
【００５２】得られた接合体（４００mg）を、酸化バリ
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。標記化合物２８０mgを得た。薄層クロマトグラ
フィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールお
よび氷酢酸（５：２：２）中０.２４。
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。標記化合物２８０mgを得た。薄層クロマトグラ
フィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールお
よび氷酢酸（５：２：２）中０.２４。
【００５３】実施例５ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド
（化合物５） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミン２５０mg
（０.８０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１
４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物
をクエン酸緩衝液（pH５）で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残留
物を、クロロホルムおよびメタノール（６：１）を使用
してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィ
ー処理することにより精製する。４′−Ｏ−〔４−（６
−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−ニトロベンジルアミノカルボニル〕−２″,３″−ジ
−Ｏ−クロロアセチルエトポシド４５６mgを得た。薄層
クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムお
よびメタノール（３：１）中０.６４。
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド
（化合物５） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミン２５０mg
（０.８０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１
４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物
をクエン酸緩衝液（pH５）で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残留
物を、クロロホルムおよびメタノール（６：１）を使用
してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィ
ー処理することにより精製する。４′−Ｏ−〔４−（６
−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３
−ニトロベンジルアミノカルボニル〕−２″,３″−ジ
−Ｏ−クロロアセチルエトポシド４５６mgを得た。薄層
クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルムお
よびメタノール（３：１）中０.６４。
【００５４】得られた接合体（４００mg）を、酸化バリ
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。標記化合物３２０mgを得た。薄層クロマトグラ
フィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールお
よび氷酢酸（５：２：２）中０.２７。
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。標記化合物３２０mgを得た。薄層クロマトグラ
フィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホルム、メタノールお
よび氷酢酸（５：２：２）中０.２７。
【００５５】実施例６ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド
（化合物６） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）−３−クロロベンジルアミン２５０mg
（０.８０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１
４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物
をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残
留物を、クロロホルムおよびメタノール（６：１）を使
用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフ
ィー処理することにより精製する。４′−Ｏ−〔４−
（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕−２″,３″
−ジ−Ｏ−クロロアセチルエトポシド４３０mgを得た。
薄層クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホル
ムおよびメタノール（３：１）中０.６８。
−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド
（化合物６） ２″,３″−ジ−Ｏ−クロルアセチルエトポシド５００m
g（０.６８ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそし
て室温で、ジイソプロピルエチルアミン０.３４ml（３
当量）およびジホスゲン０.１２ml（１.５当量）を加え
る。反応混合物を２時間撹拌しそしてそれから、ＤＭＦ
５０mlに溶解したジイソプロピルエチルアミン０.２２
mlおよび４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）−３−クロロベンジルアミン２５０mg
（０.８０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１
４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物
をクエン酸塩緩衝液（pH５）で３回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残
留物を、クロロホルムおよびメタノール（６：１）を使
用してシリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフ
ィー処理することにより精製する。４′−Ｏ−〔４−
（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕−２″,３″
−ジ−Ｏ−クロロアセチルエトポシド４３０mgを得た。
薄層クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝クロロホル
ムおよびメタノール（３：１）中０.６８。
【００５６】得られた接合体（４００mg）を、酸化バリ
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。薄層クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝ク
ロロホルム、メタノールおよび氷酢酸（５：２：２）中
０.２９。
ウム２.０ｇを使用してメタノール８０ml中で脱ブロッ
クする。薄層クロマトグラフィーによる分析：Ｒｆ＝ク
ロロホルム、メタノールおよび氷酢酸（５：２：２）中
０.２９。
【００５７】実施例７ １−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕ミトマイシンＣ（化合物７） ４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−ベ
ータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアルコール５
００mg（１.１３ミリモル）を、トルエン２０mlに溶解
しそしてジイソプロピルエチルアミン４４０mg（３当
量）およびジホスゲン３１５mg（１.５当量）を加え
る。混合物を室温で１時間撹拌する。次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したミトマイシンＣ ６８０mg（１.８当量）お
よびジイソプロピルエチルアミン２９０mg（２当量）を
加える。反応混合物を１４時間撹拌し、それから酢酸エ
チルを加えそして混合物をクエン酸塩緩衝液で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
蒸発する。粗収量：６５１mg（７２％）。接合体（６０
０mg）を、クロロホルムおよびメタノール（２：１）３
０mlに溶解しそして酸化バリウム２５０mgを加える。４
時間撹拌した後、混合物を濾過しそして濾液を蒸発す
る。残留物を、メタノールおよび水を使用してセファデ
ックス上でカラムクロマトグラフィー処理することによ
り精製する。標記化合物の収量：３３５mg（７５％）。
ンジルオキシカルボニル〕ミトマイシンＣ（化合物７） ４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−ベ
ータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアルコール５
００mg（１.１３ミリモル）を、トルエン２０mlに溶解
しそしてジイソプロピルエチルアミン４４０mg（３当
量）およびジホスゲン３１５mg（１.５当量）を加え
る。混合物を室温で１時間撹拌する。次にＤＭＦ ５０m
lに溶解したミトマイシンＣ ６８０mg（１.８当量）お
よびジイソプロピルエチルアミン２９０mg（２当量）を
加える。反応混合物を１４時間撹拌し、それから酢酸エ
チルを加えそして混合物をクエン酸塩緩衝液で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
蒸発する。粗収量：６５１mg（７２％）。接合体（６０
０mg）を、クロロホルムおよびメタノール（２：１）３
０mlに溶解しそして酸化バリウム２５０mgを加える。４
時間撹拌した後、混合物を濾過しそして濾液を蒸発す
る。残留物を、メタノールおよび水を使用してセファデ
ックス上でカラムクロマトグラフィー処理することによ
り精製する。標記化合物の収量：３３５mg（７５％）。
【００５８】実施例８ １４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシ
ン（化合物８） ３′−Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルドキソ
ルビシン４００mg（０.５２ミリモル）を、トルエン２
０mlに溶解しそしてジイソプロピルエチルアミン２００
mg（３当量）およびジホスゲン１４４mg（１.５当量）
を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌しそしてＤＭ
Ｆ ５０mlに溶解した４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミン
２９４mg（１.８当量）およびジイソプロピルエチルア
ミン１３４mg（２当量）を加える。混合物を１４時間撹
拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物をクエン
酸塩緩衝液（pH５）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。粗製生成物を、
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理すること
により精製する。収量：３７０mg（６５％）。保護され
た中間体化合物（３００mg）をＴＨＦ ２０mlに溶解し
そしてピペリジン１.０mlを加える。混合物を１４時間
撹拌しそしてそれから真空中で蒸発しそしてトルエンと
一緒に共蒸留する。残留物をメタノール２０mlに溶解し
そして酸化バリウム２５０mgを加える。５時間撹拌した
後、反応混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発す
る。残留物を、メタノールおよび水を使用してセファデ
ックス上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
標記化合物の収量：１４０mg（５６％）。
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシ
ン（化合物８） ３′−Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルドキソ
ルビシン４００mg（０.５２ミリモル）を、トルエン２
０mlに溶解しそしてジイソプロピルエチルアミン２００
mg（３当量）およびジホスゲン１４４mg（１.５当量）
を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌しそしてＤＭ
Ｆ ５０mlに溶解した４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−
Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミン
２９４mg（１.８当量）およびジイソプロピルエチルア
ミン１３４mg（２当量）を加える。混合物を１４時間撹
拌し、それから酢酸エチルを加えそして混合物をクエン
酸塩緩衝液（pH５）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。粗製生成物を、
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理すること
により精製する。収量：３７０mg（６５％）。保護され
た中間体化合物（３００mg）をＴＨＦ ２０mlに溶解し
そしてピペリジン１.０mlを加える。混合物を１４時間
撹拌しそしてそれから真空中で蒸発しそしてトルエンと
一緒に共蒸留する。残留物をメタノール２０mlに溶解し
そして酸化バリウム２５０mgを加える。５時間撹拌した
後、反応混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発す
る。残留物を、メタノールおよび水を使用してセファデ
ックス上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
標記化合物の収量：１４０mg（５６％）。
【００５９】実施例９ ４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アニリン（化合物９） ４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ニリン４００mg（１７１ミリモル）をトルエン２０mlに
溶解しそしてジイソプロピルエチルアミン９５０mgおよ
びジホスゲン５００mg（１.５当量）を加える。反応混
合物を１時間撹拌しそしてそれからＤＭＦ ５０mlに溶
解した４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルアミン９６０mg（１.８当量）およ
びジイソプロピルエチルアミン０.６３mlを加える。反
応混合物を１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加え
そして混合物をクエン酸塩緩衝液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残
留物（５５０mg）をメタノールに溶解しそして酸化バリ
ウム４００mgを加える。反応混合物を４時間撹拌し、濾
過し次に真空中で蒸発する。残留物を、セファデックス
上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記化
合物の収量：４２０mg。
ンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アニリン（化合物９） ４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ニリン４００mg（１７１ミリモル）をトルエン２０mlに
溶解しそしてジイソプロピルエチルアミン９５０mgおよ
びジホスゲン５００mg（１.５当量）を加える。反応混
合物を１時間撹拌しそしてそれからＤＭＦ ５０mlに溶
解した４−（６−Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニ
ルオキシ）ベンジルアミン９６０mg（１.８当量）およ
びジイソプロピルエチルアミン０.６３mlを加える。反
応混合物を１４時間撹拌し、それから酢酸エチルを加え
そして混合物をクエン酸塩緩衝液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。残
留物（５５０mg）をメタノールに溶解しそして酸化バリ
ウム４００mgを加える。反応混合物を４時間撹拌し、濾
過し次に真空中で蒸発する。残留物を、セファデックス
上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記化
合物の収量：４２０mg。
【００６０】実施例１０ ４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕テルフェナジン（化合物１
０） 標記化合物は、テルフェナジンおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１１ ３′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕テルブタリン（化合物１
１） 標記化合物は、テルブタリンおよび４−（６−Ｏ−メチ
ル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミン
から出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１２ ３′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕フェノテロール（化合物１
２） 標記化合物は、フェノテロールおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。
ンジルアミノカルボニル〕テルフェナジン（化合物１
０） 標記化合物は、テルフェナジンおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１１ ３′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕テルブタリン（化合物１
１） 標記化合物は、テルブタリンおよび４−（６−Ｏ−メチ
ル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミン
から出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１２ ３′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕フェノテロール（化合物１
２） 標記化合物は、フェノテロールおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。
【００６１】実施例１３ １″−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモール（化合物１
３） 標記化合物は、サルブタモールおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１４ ３−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕ムスカリン（化合物１４） 標記化合物は、ムスカリンおよび４−（６−Ｏ−メチル
−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミンか
ら出発して、実施例９に記載したようにして製造した。 実施例１５ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン（化
合物１５） 標記化合物は、オキシフェンブタゾンおよび４−（６−
Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアミンから出発して、実施例９に記載したようにして
製造した。
ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモール（化合物１
３） 標記化合物は、サルブタモールおよび４−（６−Ｏ−メ
チル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミ
ンから出発して、実施例９に記載したようにして製造し
た。 実施例１４ ３−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕ムスカリン（化合物１４） 標記化合物は、ムスカリンおよび４−（６−Ｏ−メチル
−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミンか
ら出発して、実施例９に記載したようにして製造した。 実施例１５ ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン（化
合物１５） 標記化合物は、オキシフェンブタゾンおよび４−（６−
Ｏ−メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアミンから出発して、実施例９に記載したようにして
製造した。
【００６２】実施例１６ ２−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕サリチル酸（化合物１６） 標記化合物は、サリチル酸メチルおよび４−（６−Ｏ−
メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルア
ミンから出発して、実施例９に記載したようにして製造
した。 実施例１７ Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル〕ジクロフェナック（化合物１７） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびジクロフェナックから出発して、実
施例７に記載したようにして製造した。
ンジルアミノカルボニル〕サリチル酸（化合物１６） 標記化合物は、サリチル酸メチルおよび４−（６−Ｏ−
メチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルア
ミンから出発して、実施例９に記載したようにして製造
した。 実施例１７ Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル〕ジクロフェナック（化合物１７） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびジクロフェナックから出発して、実
施例７に記載したようにして製造した。
【００６３】実施例１８ Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル〕フルフェナム酸（化合物１８） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびフルフェナム酸から出発して、実施
例７に記載したようにして製造した。 実施例１９ ４−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕−４−メチルアミノフェナゾ
ン（化合物１９） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよび４−メチルアミノフェナゾンから出
発して、実施例７に記載したようにして製造した。
ルオキシカルボニル〕フルフェナム酸（化合物１８） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびフルフェナム酸から出発して、実施
例７に記載したようにして製造した。 実施例１９ ４−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕−４−メチルアミノフェナゾ
ン（化合物１９） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよび４−メチルアミノフェナゾンから出
発して、実施例７に記載したようにして製造した。
【００６４】実施例２０ ７−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕テオフィリン（化合物２０） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびテオフィリンから出発して、実施例
７に記載したようにして製造した。 実施例２１ １−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン（化合物２１） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびニフェジピンから出発して、実施例
７に記載したようにして製造した。
ンジルオキシカルボニル〕テオフィリン（化合物２０） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびテオフィリンから出発して、実施例
７に記載したようにして製造した。 実施例２１ １−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン（化合物２１） 標記化合物は、４−（６−メチル−２,３,４−トリ−Ｏ
−アセチル−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルアルコールおよびニフェジピンから出発して、実施例
７に記載したようにして製造した。
【００６５】実施例２２ ４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベン
ジル２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカー
ボネート（化合物２２） 既知の方法によって例えばメチル（４−ヒドロキシメチ
ル−２−ニトロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネートおよびホス
ゲンから、クロロギ酸エステル（４−〔（２,３,４−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル
ウロネート〕−３−ニトロベンジルオキシカルボニルク
ロライド）を製造することができる。２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンズアルデヒドと反応させそして次に還元
することによって、メチル（２,３,４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネートブロマイ
ドから、メチル（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフ
ェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシド）ウロネートを得ることができる。
ジル２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカー
ボネート（化合物２２） 既知の方法によって例えばメチル（４−ヒドロキシメチ
ル−２−ニトロフェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネートおよびホス
ゲンから、クロロギ酸エステル（４−〔（２,３,４−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル
ウロネート〕−３−ニトロベンジルオキシカルボニルク
ロライド）を製造することができる。２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンズアルデヒドと反応させそして次に還元
することによって、メチル（２,３,４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネートブロマイ
ドから、メチル（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフ
ェニル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシド）ウロネートを得ることができる。
【００６６】２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（トリ
フルオロメチルフェニル）クロトンアミドは、レフルノ
マイドの活性代謝物、ヒドロキシクロトンアミド誘導体
２（ＷＯ９１／１７７４８）である。それは、明細書中
に記載されている例４Ｂによってレフルノマイドのアル
カリ性開環によって得られる。４−〔（２,３,４−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メチルウ
ロネート〕−３−ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド５.５ｇ（０.０９１モル）および２−シアノ−３
−ヒドロキシ−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）ク
ロトンアミド２.７ｇ（０.０１モル）を、アセトニトリ
ル８０mlに溶解する。ＡｇＮＯ3 １.７ｇ（０.０１モ
ル）を加え次いで撹拌しながら６０℃で３時間加熱す
る。冷却および濾過後得られた濾液を、減圧下で蒸発乾
固する。この粗製生成物をクロロホルム／メタノール
（２：１)(ｖ：ｖ）２００mlに溶解しそして酸化バリウ
ム１.５ｇを加える。混合物を５時間撹拌しそして濾過
後に得られた濾液を蒸発乾固する。カラムクロマトグラ
フィーにより精製して、化合物２２を得た。
フルオロメチルフェニル）クロトンアミドは、レフルノ
マイドの活性代謝物、ヒドロキシクロトンアミド誘導体
２（ＷＯ９１／１７７４８）である。それは、明細書中
に記載されている例４Ｂによってレフルノマイドのアル
カリ性開環によって得られる。４−〔（２,３,４−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メチルウ
ロネート〕−３−ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド５.５ｇ（０.０９１モル）および２−シアノ−３
−ヒドロキシ−Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）ク
ロトンアミド２.７ｇ（０.０１モル）を、アセトニトリ
ル８０mlに溶解する。ＡｇＮＯ3 １.７ｇ（０.０１モ
ル）を加え次いで撹拌しながら６０℃で３時間加熱す
る。冷却および濾過後得られた濾液を、減圧下で蒸発乾
固する。この粗製生成物をクロロホルム／メタノール
（２：１)(ｖ：ｖ）２００mlに溶解しそして酸化バリウ
ム１.５ｇを加える。混合物を５時間撹拌しそして濾過
後に得られた濾液を蒸発乾固する。カラムクロマトグラ
フィーにより精製して、化合物２２を得た。
【００６７】実施例２３ Ｎ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ
カルボニルアミノ）ベンジルオキシカルボニル〕ドキソ
ルビシン（化合物２３）
カルボニルアミノ）ベンジルオキシカルボニル〕ドキソ
ルビシン（化合物２３）
【化１】
【００６８】２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−ガラクトピラノシド（２） ヒドラジンアセテート（３.５ｇ、３８ミリモル）を、
ＤＭＦ中のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトース
（１０ｇ、２５.６ミリモル）の溶液に加える。混合物
を８０℃で１５分加熱する。冷却した溶液を水（１００
ml）でうすめそして酢酸エチルで抽出する。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。
残留物のフラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘ
キサン：酢酸エチル、３：２、ｖ／ｖ）によって、固体
として化合物２ ４.９５ｇ（５５％）を得た。 化合物２：C14H20O10。融点：１０４℃。〔α〕D 20 ＋
９５°(Ｃ１、CHCl3）。
−ガラクトピラノシド（２） ヒドラジンアセテート（３.５ｇ、３８ミリモル）を、
ＤＭＦ中のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトース
（１０ｇ、２５.６ミリモル）の溶液に加える。混合物
を８０℃で１５分加熱する。冷却した溶液を水（１００
ml）でうすめそして酢酸エチルで抽出する。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発する。
残留物のフラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘ
キサン：酢酸エチル、３：２、ｖ／ｖ）によって、固体
として化合物２ ４.９５ｇ（５５％）を得た。 化合物２：C14H20O10。融点：１０４℃。〔α〕D 20 ＋
９５°(Ｃ１、CHCl3）。
【００６９】Ｎ−〔２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ〕−ｐ−トルイ
ジン（３） イソシアン酸ｐ−トリル（４.４ｇ、３３ミリモル）
を、ＤＭＦ（５０ml）中の化合物２（３.４８ｇ、１０
ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を、４０℃で１
５分撹拌しそしてそれからＨ2Ｏ（１２０ml）でうすめ
そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、はじめにＨ2
Ｏ（２×５０ml）でそしてそれから食塩水で洗浄しそし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）し次に減圧下で蒸発する。フラッ
シュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン：酢酸エ
チル、２：１、ｖ／ｖ）によって化合物３（２.２ｇ、
４５％）を得た。化合物３：C22H27O11N。融点：９３
℃。〔α〕D 20 ＋８４°(Ｃ１、CHCl3）。
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ〕−ｐ−トルイ
ジン（３） イソシアン酸ｐ−トリル（４.４ｇ、３３ミリモル）
を、ＤＭＦ（５０ml）中の化合物２（３.４８ｇ、１０
ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を、４０℃で１
５分撹拌しそしてそれからＨ2Ｏ（１２０ml）でうすめ
そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、はじめにＨ2
Ｏ（２×５０ml）でそしてそれから食塩水で洗浄しそし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）し次に減圧下で蒸発する。フラッ
シュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン：酢酸エ
チル、２：１、ｖ／ｖ）によって化合物３（２.２ｇ、
４５％）を得た。化合物３：C22H27O11N。融点：９３
℃。〔α〕D 20 ＋８４°(Ｃ１、CHCl3）。
【００７０】Ｎ−〔２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニル）−
４−ホルミルアニリン（６）およびＮ−〔２,３,４,６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルアニリン
（７） Ｎ−ブロモサクシンイミド（４２０mg、１.１当量）お
よび過酸化ベンゾイル１２０mgを、ＣＣｌ4（６０ml）
中の化合物３（１ｇ）の溶液に加える。混合物を還流下
で４時間撹拌しそしてそれから冷却しそして濾過し、次
に、濾液をＨ2Ｏそしてそれから食塩水で洗浄しそして
乾燥（ＭｇＳＯ4）する。減圧下で蒸発して残留物１ｇ
を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理により
精製しそしてモノブロモおよびジブロモ化合物の混合物
８００mgを得る。この混合物を、さらに直接使用する。
混合物８００mgを、アセトン（１４ml）に溶解しそして
硝酸銀の水溶液（０.１Ｎ、１４ml）を加える。この反
応混合物を、室温で３時間撹拌する。セライトを通した
濾過後の濾液を、減圧下で蒸発しそして残った水性相を
ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロロメタン）で抽出する。有機相をＨ
2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして
減圧下で蒸発する。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シクロヘキサン：アセトン、２：
１、ｖ／ｖ）により精製しそして化合物６ １２０mgお
よび化合物７ ２６０mgを得た。 化合物６：C22H25O12N。融点：８１℃。〔α〕D 20 ＋１
０９°(Ｃ１、CHCl3)。 化合物７：C22H27O12N。融点：８５℃。〔α〕D 20 ＋１
２９°(Ｃ１、CHCl3)。
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニル）−
４−ホルミルアニリン（６）およびＮ−〔２,３,４,６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルアニリン
（７） Ｎ−ブロモサクシンイミド（４２０mg、１.１当量）お
よび過酸化ベンゾイル１２０mgを、ＣＣｌ4（６０ml）
中の化合物３（１ｇ）の溶液に加える。混合物を還流下
で４時間撹拌しそしてそれから冷却しそして濾過し、次
に、濾液をＨ2Ｏそしてそれから食塩水で洗浄しそして
乾燥（ＭｇＳＯ4）する。減圧下で蒸発して残留物１ｇ
を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理により
精製しそしてモノブロモおよびジブロモ化合物の混合物
８００mgを得る。この混合物を、さらに直接使用する。
混合物８００mgを、アセトン（１４ml）に溶解しそして
硝酸銀の水溶液（０.１Ｎ、１４ml）を加える。この反
応混合物を、室温で３時間撹拌する。セライトを通した
濾過後の濾液を、減圧下で蒸発しそして残った水性相を
ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロロメタン）で抽出する。有機相をＨ
2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして
減圧下で蒸発する。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シクロヘキサン：アセトン、２：
１、ｖ／ｖ）により精製しそして化合物６ １２０mgお
よび化合物７ ２６０mgを得た。 化合物６：C22H25O12N。融点：８１℃。〔α〕D 20 ＋１
０９°(Ｃ１、CHCl3)。 化合物７：C22H27O12N。融点：８５℃。〔α〕D 20 ＋１
２９°(Ｃ１、CHCl3)。
【００７１】Ｎ−〔２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニル）−
４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチルアニ
リン（８） クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３６０mg）およびピリ
ジン（０.１８ml）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中の化合
物７（３００mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で
３時間撹拌しそしてそれからＨ2Ｏ（５０ml）でうすめ
そして抽出する。合した有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。減圧下で蒸発し
た後得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー
処理（シクロヘキサン／アセトン、２：１、ｖ／ｖ)に
より精製しそして化合物８ ３８０mg（５１％）を得
た。 化合物８：C29H30O16N2。融点：９２℃。〔α〕D 20 ＋
８１°(Ｃ１、CHCl3)。
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニル）−
４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチルアニ
リン（８） クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３６０mg）およびピリ
ジン（０.１８ml）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中の化合
物７（３００mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で
３時間撹拌しそしてそれからＨ2Ｏ（５０ml）でうすめ
そして抽出する。合した有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。減圧下で蒸発し
た後得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー
処理（シクロヘキサン／アセトン、２：１、ｖ／ｖ)に
より精製しそして化合物８ ３８０mg（５１％）を得
た。 化合物８：C29H30O16N2。融点：９２℃。〔α〕D 20 ＋
８１°(Ｃ１、CHCl3)。
【００７２】Ｎ−〔４−（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−
アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニ
ルアミノ)ベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシン
(９)−４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチ
ルアニリン（８） ドキソルビシン１００mgおよびトリエチルアミン８０μ
ｌを、ＤＭＦ中の化合物８（１００mg）の溶液に加え
る。反応混合物を室温で６時間撹拌する。減圧蒸発（１
mm、△＝５０℃）後得られた残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製しそして化合物９ ８０mg
（５０％）を得た。 化合物９：C50O24H54N2。融点：１４２℃。〔α〕D 20
＋１９６°(Ｃ１、CHCl3)。
アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシカルボニ
ルアミノ)ベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシン
(９)−４−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチ
ルアニリン（８） ドキソルビシン１００mgおよびトリエチルアミン８０μ
ｌを、ＤＭＦ中の化合物８（１００mg）の溶液に加え
る。反応混合物を室温で６時間撹拌する。減圧蒸発（１
mm、△＝５０℃）後得られた残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製しそして化合物９ ８０mg
（５０％）を得た。 化合物９：C50O24H54N2。融点：１４２℃。〔α〕D 20
＋１９６°(Ｃ１、CHCl3)。
【００７３】化合物２３ ナトリウムメタノレート２０mgを、ＭｅＯＨ（メタノー
ル）（３０ml）中の化合物９（１００mg）の溶液に加え
る。反応混合物を３時間撹拌しそしてアンバーライトＩ
ＲＣ−５０（Ｈ+）で中和する。濾過後の濾液を、減圧
下で濃縮しそして固体の残留物を得る。この残留物のシ
リカ上のフラッシュクロマトグラフィー処理（アセトニ
トリル：水、９：１、ｖ／ｖ）によって化合物２３の６
７mg（８０％）を得た。 化合物２３：C42H46O2ON2。融点：１３６℃。〔α〕D 20
＋２２５°（Ｃ ０.１、ＥｔＯＨ）。1 H NMR（270MHz, D2O）：δ 1.3(d, J=6.3H, Me-6)；1.
9および2.2（AB, 2H, CH 2-8, J=9）；2.8および2.9（A
B, 2H, CH2-2, J=20）；3.8（S, 3H, OCH3）；5.3（m,
1H, H-1′）；6.0（d, 1H, J=3.5）；7.1（d, 1H, J=8,
H-3）；7.3（d, J=8, 1H, H-2）；7.5（d, 1H, J=8, H
-1）；7.8（m, H-芳香族）。
ル）（３０ml）中の化合物９（１００mg）の溶液に加え
る。反応混合物を３時間撹拌しそしてアンバーライトＩ
ＲＣ−５０（Ｈ+）で中和する。濾過後の濾液を、減圧
下で濃縮しそして固体の残留物を得る。この残留物のシ
リカ上のフラッシュクロマトグラフィー処理（アセトニ
トリル：水、９：１、ｖ／ｖ）によって化合物２３の６
７mg（８０％）を得た。 化合物２３：C42H46O2ON2。融点：１３６℃。〔α〕D 20
＋２２５°（Ｃ ０.１、ＥｔＯＨ）。1 H NMR（270MHz, D2O）：δ 1.3(d, J=6.3H, Me-6)；1.
9および2.2（AB, 2H, CH 2-8, J=9）；2.8および2.9（A
B, 2H, CH2-2, J=20）；3.8（S, 3H, OCH3）；5.3（m,
1H, H-1′）；6.0（d, 1H, J=3.5）；7.1（d, 1H, J=8,
H-3）；7.3（d, J=8, 1H, H-2）；7.5（d, 1H, J=8, H
-1）；7.8（m, H-芳香族）。
【００７４】実施例２４ ９−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−
３−クロロベンジルオキシカルボニル〕キニン（化合物
２４） ４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベ
ンズアルデヒド(１)０.１Ｎメタノール性ナトリウムメ
タノレート（５０ml）中の４−（２,３,４−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−３−
クロロベンズアルデヒド（３.０５ｇ、６.４５ミリモ
ル）の溶液を、０℃で３０分撹拌する。反応混合物を、
アンバーライト ＩＲＣ １２０Ｈ+イオン交換樹脂の添
加により中和し、濾過しそして減圧下で蒸発してフォー
ム状物質として４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ
−３−クロロベンズアルデヒド（１）（２.１７ｇ、９
７％）を得た。 Ｃ14Ｈ15ＣｌＯ8、Ｍ＝３４６.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3400，3030，2975，1375，104
0, 8351 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：3.25-4.25(4H,m), 3.70
(3H,s), 5.05(1H,d,J=7Hz), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7.75(1
H,dd,J=8Hz,J′=2Hz), 7.90(1H,d,J=2Hz), 9.85(1H,
s)。 MS（DCl／NH3）：m／z：364／366（M＋NH4)+。
３−クロロベンジルオキシカルボニル〕キニン（化合物
２４） ４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベ
ンズアルデヒド(１)０.１Ｎメタノール性ナトリウムメ
タノレート（５０ml）中の４−（２,３,４−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−３−
クロロベンズアルデヒド（３.０５ｇ、６.４５ミリモ
ル）の溶液を、０℃で３０分撹拌する。反応混合物を、
アンバーライト ＩＲＣ １２０Ｈ+イオン交換樹脂の添
加により中和し、濾過しそして減圧下で蒸発してフォー
ム状物質として４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ
−３−クロロベンズアルデヒド（１）（２.１７ｇ、９
７％）を得た。 Ｃ14Ｈ15ＣｌＯ8、Ｍ＝３４６.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3400，3030，2975，1375，104
0, 8351 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：3.25-4.25(4H,m), 3.70
(3H,s), 5.05(1H,d,J=7Hz), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7.75(1
H,dd,J=8Hz,J′=2Hz), 7.90(1H,d,J=2Hz), 9.85(1H,
s)。 MS（DCl／NH3）：m／z：364／366（M＋NH4)+。
【００７５】４−（２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキ
シベンジル）−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−
３−クロロベンズアルデヒド（２） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−β−Ｄ−
メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベンズアルデヒ
ド（２.１０ｇ、６.０６ミリモル）の溶液を、無水のジ
メチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム（２
ｇ）の懸濁液に徐々に加える。４−メトキシベンジルク
ロライド（３.２ml、２３.５ミリモル）を、反応混合物
を約２０℃に保持するように冷却しながら、３０分にわ
たって滴加する。それから、溶液を１８時間撹拌しそし
てメタノール（５ml）の添加によって処理する。１時間
後に、溶液を氷中に注加しそして１Ｍ塩酸でpH８にす
る。水性相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出する。水
（２×５０ml）で洗浄した後、有機相を蒸発乾固する。
残留物をシリカゲル６０Ｈ上でカラムクロマトグラフィ
ー処理〔ヘキサン：酢酸エチル（８：２、ｖ／ｖ）〕す
ることにより精製して、無色のフォーム状物質として４
−（２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−
β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−３−クロロベン
ズアルデヒド（２）（１.９７ｇ、４６％）を得た。 Ｃ38Ｈ39ＣｌＯ11、Ｍ＝７０６.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3040, 2945, 1725, 1505, 137
5, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.30-4.50(4H,m), 3.73(3H,
s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s), 3.92(3H,s), 4.50-4.90
(6H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 6.90-7.80(15H,m)，10.02
(1H,s)。 MS（DCl／NH3）：m／z：722／724（M＋NH4)+。
シベンジル）−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−
３−クロロベンズアルデヒド（２） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−β−Ｄ−
メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベンズアルデヒ
ド（２.１０ｇ、６.０６ミリモル）の溶液を、無水のジ
メチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム（２
ｇ）の懸濁液に徐々に加える。４−メトキシベンジルク
ロライド（３.２ml、２３.５ミリモル）を、反応混合物
を約２０℃に保持するように冷却しながら、３０分にわ
たって滴加する。それから、溶液を１８時間撹拌しそし
てメタノール（５ml）の添加によって処理する。１時間
後に、溶液を氷中に注加しそして１Ｍ塩酸でpH８にす
る。水性相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出する。水
（２×５０ml）で洗浄した後、有機相を蒸発乾固する。
残留物をシリカゲル６０Ｈ上でカラムクロマトグラフィ
ー処理〔ヘキサン：酢酸エチル（８：２、ｖ／ｖ）〕す
ることにより精製して、無色のフォーム状物質として４
−（２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−
β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ）−３−クロロベン
ズアルデヒド（２）（１.９７ｇ、４６％）を得た。 Ｃ38Ｈ39ＣｌＯ11、Ｍ＝７０６.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3040, 2945, 1725, 1505, 137
5, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.30-4.50(4H,m), 3.73(3H,
s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s), 3.92(3H,s), 4.50-4.90
(6H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 6.90-7.80(15H,m)，10.02
(1H,s)。 MS（DCl／NH3）：m／z：722／724（M＋NH4)+。
【００７６】２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β
−Ｄ−メチルグルクロニド（３） メタノール（３０ml）中のアルデヒド２（１.５７ｇ、
２.２２ミリモル）の溶液を、水素化硼素ナトリウム
（０.７ｇ）で処理しそして反応混合物を０℃で９０分
撹拌する。それから、水−反応停止混合物を、ジクロロ
メタン（３×２０ml）で抽出する。シリカゲル６０Ｈ上
でカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３、ｖ／ｖ）〕することにより精製して無定形
の固体として２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β
−Ｄ−メチルグルクロニド（３）（１.２８ｇ、８１
％）を得た。 Ｃ38Ｈ41ＣｌＯ11、Ｍ＝７０８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3420, 3030, 2935, 1725, 151
0, 1510, 1375, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.25-4.50(4H,m), 3.69(3H,
s), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 3.91(3H,s), 4.50-4.80
(8H,m), 5.08(1H,d,J=7Hz), 6.85-7.90(15H,m) MS(DCl／NH3)：m／z：724／726（M＋NH4)+。
ル２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β
−Ｄ−メチルグルクロニド（３） メタノール（３０ml）中のアルデヒド２（１.５７ｇ、
２.２２ミリモル）の溶液を、水素化硼素ナトリウム
（０.７ｇ）で処理しそして反応混合物を０℃で９０分
撹拌する。それから、水−反応停止混合物を、ジクロロ
メタン（３×２０ml）で抽出する。シリカゲル６０Ｈ上
でカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３、ｖ／ｖ）〕することにより精製して無定形
の固体として２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β
−Ｄ−メチルグルクロニド（３）（１.２８ｇ、８１
％）を得た。 Ｃ38Ｈ41ＣｌＯ11、Ｍ＝７０８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3420, 3030, 2935, 1725, 151
0, 1510, 1375, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.25-4.50(4H,m), 3.69(3H,
s), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 3.91(3H,s), 4.50-4.80
(8H,m), 5.08(1H,d,J=7Hz), 6.85-7.90(15H,m) MS(DCl／NH3)：m／z：724／726（M＋NH4)+。
【００７７】４−〔２,３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキ
シベンジル）−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ〕−
３−クロロベンジル−４−ニトロフェニルカーボネート
(４) アルコール３（０.２５ｇ、０.３５ミリモル）を酢酸エ
チル（１.５ml）およびピリジン（０.１５ml）に溶解す
る。クロロギ酸４−ニトロフェニル（０.３０ｇ、１.４
８ミリモル）を加えそして得られた混合物を一夜撹拌す
る。溶剤を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸
エチル（７：３、ｖ／ｖ）〕により精製して４−〔２,
３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ
−メチルグルクロニルオキシ〕−３−クロロベンジル−
４−ニトロフェニルカーボネート(４)（０.１６ｇ、５
２％）を得た。 Ｃ45Ｈ44ＣｌＮＯ15、Ｍ＝８７３.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3055, 2930, 1735, 1515, 1370,
1320, 1230, 1040, 8301 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.25-4.50(4H,m), 3.71(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.87(3H,s), 3.91(3H,s), 4.45-4.85
(6H,m), 5.05(1H,d,J=7Hz), 5.15(2H,s), 6.80-8.40(19
H,m) MS(DCl／NH3)：891／893（M＋NH4)+。
シベンジル）−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ〕−
３−クロロベンジル−４−ニトロフェニルカーボネート
(４) アルコール３（０.２５ｇ、０.３５ミリモル）を酢酸エ
チル（１.５ml）およびピリジン（０.１５ml）に溶解す
る。クロロギ酸４−ニトロフェニル（０.３０ｇ、１.４
８ミリモル）を加えそして得られた混合物を一夜撹拌す
る。溶剤を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸
エチル（７：３、ｖ／ｖ）〕により精製して４−〔２,
３,４−トリ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ
−メチルグルクロニルオキシ〕−３−クロロベンジル−
４−ニトロフェニルカーボネート(４)（０.１６ｇ、５
２％）を得た。 Ｃ45Ｈ44ＣｌＮＯ15、Ｍ＝８７３.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3055, 2930, 1735, 1515, 1370,
1320, 1230, 1040, 8301 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.25-4.50(4H,m), 3.71(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.87(3H,s), 3.91(3H,s), 4.45-4.85
(6H,m), 5.05(1H,d,J=7Hz), 5.15(2H,s), 6.80-8.40(19
H,m) MS(DCl／NH3)：891／893（M＋NH4)+。
【００７８】
【化２】
【００７９】ジクロロメタン（２０ml）およびトリエチ
ルアミン（１８８μl）中の４（０.１５ｇ、０.１７ミ
リモル）の撹拌溶液に、キニン（５０mg、０.１５ミリ
モル）を加える。混合物を室温で１８時間保持する。溶
剤を減圧下で蒸発除去する。残留物をシリカゲル６０Ｈ
上のカラムクロマトグラフィー処理〔ジクロロメタン：
メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）〕により精製して無色
のフォーム状物質として化合物５（０.０５７ｇ、３６
％）を得た。 Ｃ59Ｈ63ＣｌＮ2Ｏ14、Ｍ＝１０５８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1740, 1520, 137
0, 1320, 1230, 1010, 835，8101 H NMR（300MHz, CDCl3）：1.80-4.40(15H,m), 3.72(3
H,s), 3.85(3H,s), 3.93(6H,s), 3.95(3H,s), 4.45-4.8
5(6H,m), 5.10(1H,d,J=7Hz), 5.15(2H,s), 5.30(2H,m),
5.72(1H,m), 6.30(1H,d,J=7Hz), 6.80-8.40(19H,m),
8.75(1H,d,J=5Hz) MS(DCl／NH3)：1076／1078（M＋NH4)+。
ルアミン（１８８μl）中の４（０.１５ｇ、０.１７ミ
リモル）の撹拌溶液に、キニン（５０mg、０.１５ミリ
モル）を加える。混合物を室温で１８時間保持する。溶
剤を減圧下で蒸発除去する。残留物をシリカゲル６０Ｈ
上のカラムクロマトグラフィー処理〔ジクロロメタン：
メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）〕により精製して無色
のフォーム状物質として化合物５（０.０５７ｇ、３６
％）を得た。 Ｃ59Ｈ63ＣｌＮ2Ｏ14、Ｍ＝１０５８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1740, 1520, 137
0, 1320, 1230, 1010, 835，8101 H NMR（300MHz, CDCl3）：1.80-4.40(15H,m), 3.72(3
H,s), 3.85(3H,s), 3.93(6H,s), 3.95(3H,s), 4.45-4.8
5(6H,m), 5.10(1H,d,J=7Hz), 5.15(2H,s), 5.30(2H,m),
5.72(1H,m), 6.30(1H,d,J=7Hz), 6.80-8.40(19H,m),
8.75(1H,d,J=5Hz) MS(DCl／NH3)：1076／1078（M＋NH4)+。
【００８０】
【化３】
【００８１】水（０.５ml）を含有するジクロロメタン
（１０ml）中の５（０.０５０ｇ、０.０５ミリモル）の
撹拌溶液に、５℃で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ
−１,４−ベンゾキノン（０.０１７ｇ、０.０７５ミリ
モル）を加える。１時間後に、飽和水性ＮａＨＣＯ
3（１０ml）を加えそして混合物を急速にジクロロメタ
ン（３×１５ml）で抽出する。有機相を、水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留物
をシリカゲル６０Ｈカラム上でクロマトグラフィー処理
〔ジクロロメタン：メタノール（８０：２０、ｖ／
ｖ）〕して、無定形の固体として化合物６（０.０２３
ｇ、６６％）を得た。 Ｃ35Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ11、Ｍ＝６９８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3420, 3040, 2940, 1735, 153
0, 1375, 1320, 1235, 1020, 8301 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.30(15H,m), 3.70
(3H,s), 3.94(3H,s), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.17(2H,s),
5.30(2H,m), 5.71(1H,m), 6.34(1H,d,J=7Hz), 7.10-8.0
0(6H,m), 8.77(1H,d,J=5Hz) MS(FAB, マトリックス：ニトロベンジルアルコール)：6
99／701（M＋H)+。
（１０ml）中の５（０.０５０ｇ、０.０５ミリモル）の
撹拌溶液に、５℃で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ
−１,４−ベンゾキノン（０.０１７ｇ、０.０７５ミリ
モル）を加える。１時間後に、飽和水性ＮａＨＣＯ
3（１０ml）を加えそして混合物を急速にジクロロメタ
ン（３×１５ml）で抽出する。有機相を、水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留物
をシリカゲル６０Ｈカラム上でクロマトグラフィー処理
〔ジクロロメタン：メタノール（８０：２０、ｖ／
ｖ）〕して、無定形の固体として化合物６（０.０２３
ｇ、６６％）を得た。 Ｃ35Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ11、Ｍ＝６９８.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3420, 3040, 2940, 1735, 153
0, 1375, 1320, 1235, 1020, 8301 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.30(15H,m), 3.70
(3H,s), 3.94(3H,s), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.17(2H,s),
5.30(2H,m), 5.71(1H,m), 6.34(1H,d,J=7Hz), 7.10-8.0
0(6H,m), 8.77(1H,d,J=5Hz) MS(FAB, マトリックス：ニトロベンジルアルコール)：6
99／701（M＋H)+。
【００８２】化合物２４
【化４】
【００８３】水性燐酸塩緩衝液（pH＝８）（２４ml）中
の６（０.０２０ｇ、０.０３ミリモル）の溶液に、豚肝
臓エステラーゼ溶液（シグマ＃Ｅ−３１２８）（０.６m
l）およびアセトン（１２ml）を加える。混合物を、３
７℃で４時間保持しそして減圧下で蒸発する。残留物
を、シリカゲル６０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処
理〔アセトニトリル：水（９５：５、ｖ／ｖ）〕により
精製して無色の固体として化合物２４（０.０１１ｇ、
５６％）を得た。 Ｃ34Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ11、Ｍ＝６８４.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3450, 3060, 2950, 1730, 1520,
1370, 1320, 1240, 1020, 8201 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.30(15H,m), 3.94
(3H,s), 5.10(1H,d,J=7Hz), 5.22(2H,s), 5.32(2H,m),
5.70(1H,m), 6.32(1H,d,J=7Hz), 7.10-8.00(6H,m), 8.7
9(1H,d,J=5Hz) MS(FAB, マトリックス：ニトロベンジルアルコール)：6
85／687（M＋H)+。
の６（０.０２０ｇ、０.０３ミリモル）の溶液に、豚肝
臓エステラーゼ溶液（シグマ＃Ｅ−３１２８）（０.６m
l）およびアセトン（１２ml）を加える。混合物を、３
７℃で４時間保持しそして減圧下で蒸発する。残留物
を、シリカゲル６０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処
理〔アセトニトリル：水（９５：５、ｖ／ｖ）〕により
精製して無色の固体として化合物２４（０.０１１ｇ、
５６％）を得た。 Ｃ34Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ11、Ｍ＝６８４.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3450, 3060, 2950, 1730, 1520,
1370, 1320, 1240, 1020, 8201 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.30(15H,m), 3.94
(3H,s), 5.10(1H,d,J=7Hz), 5.22(2H,s), 5.32(2H,m),
5.70(1H,m), 6.32(1H,d,J=7Hz), 7.10-8.00(6H,m), 8.7
9(1H,d,J=5Hz) MS(FAB, マトリックス：ニトロベンジルアルコール)：6
85／687（M＋H)+。
【００８４】実施例２５ メチル１８−Ｏ−〔３,５−ジメトキシ−４−〔４−
（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベン
ジルオキシカルボニル〕ベンゾイル〕レセルペート（化
合物２５） ４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ−３−クロロベンズア
ルデヒド（８） テトラヒドロフラン（６０ml）および水（４０ml）中の
４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベ
ンズアルデヒド（１）（３.５２ｇ、１０.１ミリモル）
の溶液に、３０分にわたって、２Ｍ水性水酸化ナトリウ
ム（１０ml）を滴加する。混合物を、２時間撹拌し、ア
ンバーライトＩＲＣ ５０Ｓ Ｈ+イオン交換樹脂の添加
により中和し、濾過しそして真空中で蒸発して無色のフ
ォーム状物質として４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ−
３−クロロベンズアルデヒド（２.６２ｇ、７８％）を
得た。 Ｃ13Ｈ13ＣｌＯ8、Ｍ＝３３２.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3400, 3050, 2940, 1735, 1330,
1040, 8301 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：3.25-4.25(4H,m), 5.05
(1H,d,J=7Hz), 7.31(1H,d,J=8Hz), 7.77(1H,dd,J=8Hz,
J′=2Hz), 7.92(1H,d,J=2Hz), 9.82(1H,s), 11.85(1H,b
r,s) MS(DCl／NH3)；m／z：350／352(M＋NH4)+。
（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベン
ジルオキシカルボニル〕ベンゾイル〕レセルペート（化
合物２５） ４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ−３−クロロベンズア
ルデヒド（８） テトラヒドロフラン（６０ml）および水（４０ml）中の
４−β−Ｄ−メチルグルクロニルオキシ−３−クロロベ
ンズアルデヒド（１）（３.５２ｇ、１０.１ミリモル）
の溶液に、３０分にわたって、２Ｍ水性水酸化ナトリウ
ム（１０ml）を滴加する。混合物を、２時間撹拌し、ア
ンバーライトＩＲＣ ５０Ｓ Ｈ+イオン交換樹脂の添加
により中和し、濾過しそして真空中で蒸発して無色のフ
ォーム状物質として４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ−
３−クロロベンズアルデヒド（２.６２ｇ、７８％）を
得た。 Ｃ13Ｈ13ＣｌＯ8、Ｍ＝３３２.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3400, 3050, 2940, 1735, 1330,
1040, 8301 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：3.25-4.25(4H,m), 5.05
(1H,d,J=7Hz), 7.31(1H,d,J=8Hz), 7.77(1H,dd,J=8Hz,
J′=2Hz), 7.92(1H,d,J=2Hz), 9.82(1H,s), 11.85(1H,b
r,s) MS(DCl／NH3)；m／z：350／352(M＋NH4)+。
【００８５】４−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル）−
β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ−３−クロロベン
ズアルデヒド（９） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−β−Ｄ−
グルクロニルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド
（８）（２.５５ｇ、７.６７ミリモル）の溶液を、無水
のジメチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム
（２ｇ）の懸濁液に徐々に加える。反応混合物を約２０
℃に保持するように冷却しながら、臭化ベンジル（５.
０ml、４２ミリモル）を３０分にわたり滴加する。それ
から、溶液を１８時間撹拌しそしてメタノール（５ml）
の添加により処理する。１時間後に、溶液を水に注加し
そして１Ｍ塩酸でpH８にする。水性相を酢酸エチル（２
×５０ml）で抽出する。水（２×５０ml）で洗浄した
後、有機相を蒸発乾固する。残留物を、シリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸
エチル（８５：１５、ｖ／ｖ）〕により精製して、無色
のフォーム状物質として４−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベ
ンジル）−β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ−３−
クロロベンズアルデヒド（９）（２.０４ｇ、３８％）
を得た。 Ｃ41Ｈ37ＣｌＯ8、Ｍ＝６９２.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3050, 2930, 1730, 1520, 1370,
1330, 1230, 1040, 8251H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40
-4.50(4H,m), 4.50-5.00(8H,m), 5.08(1H,d,J=7Hz), 6.
90-7.70(23H,m), 9.93(1H,s) MS(DCl／NH3)；m／z：710／712(M＋NH4)+。
β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ−３−クロロベン
ズアルデヒド（９） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−β−Ｄ−
グルクロニルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド
（８）（２.５５ｇ、７.６７ミリモル）の溶液を、無水
のジメチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム
（２ｇ）の懸濁液に徐々に加える。反応混合物を約２０
℃に保持するように冷却しながら、臭化ベンジル（５.
０ml、４２ミリモル）を３０分にわたり滴加する。それ
から、溶液を１８時間撹拌しそしてメタノール（５ml）
の添加により処理する。１時間後に、溶液を水に注加し
そして１Ｍ塩酸でpH８にする。水性相を酢酸エチル（２
×５０ml）で抽出する。水（２×５０ml）で洗浄した
後、有機相を蒸発乾固する。残留物を、シリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸
エチル（８５：１５、ｖ／ｖ）〕により精製して、無色
のフォーム状物質として４−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベ
ンジル）−β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ−３−
クロロベンズアルデヒド（９）（２.０４ｇ、３８％）
を得た。 Ｃ41Ｈ37ＣｌＯ8、Ｍ＝６９２.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3050, 2930, 1730, 1520, 1370,
1330, 1230, 1040, 8251H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40
-4.50(4H,m), 4.50-5.00(8H,m), 5.08(1H,d,J=7Hz), 6.
90-7.70(23H,m), 9.93(1H,s) MS(DCl／NH3)；m／z：710／712(M＋NH4)+。
【００８６】２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ベンジルグ
ルクロニド（１０） メタノール（３０ml）中のアルデヒド（９）（２.００
ｇ、２.８８ミリモル）の溶液を、水素化硼素ナトリウ
ム（０.７ｇ）で処理しそして反応混合物を０℃で９０
分撹拌する。それから、水−反応停止混合物をジクロロ
メタン（３×２０ml）で抽出する。シリカゲル６０Ｈ上
のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３、ｖ／ｖ）〕による精製によって、無定形の
固体として２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル
２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ベンジルグル
クロニド（１０）（１.９１ｇ、９５％）を得た。 Ｃ41Ｈ39ＣｌＯ8、Ｍ＝６９４.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3400, 3040, 2940, 1725, 1515,
1370, 1330, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40-4.50(4H,m), 4.50-5.0
0(10H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 6.90-7.75(23H,m) MS(DCl／NH3)；m／z：712／714(M＋NH4)+。
ル２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ベンジルグ
ルクロニド（１０） メタノール（３０ml）中のアルデヒド（９）（２.００
ｇ、２.８８ミリモル）の溶液を、水素化硼素ナトリウ
ム（０.７ｇ）で処理しそして反応混合物を０℃で９０
分撹拌する。それから、水−反応停止混合物をジクロロ
メタン（３×２０ml）で抽出する。シリカゲル６０Ｈ上
のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３、ｖ／ｖ）〕による精製によって、無定形の
固体として２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル
２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ベンジルグル
クロニド（１０）（１.９１ｇ、９５％）を得た。 Ｃ41Ｈ39ＣｌＯ8、Ｍ＝６９４.５ ＩＲ(ＫＢｒ)νcm-1：3400, 3040, 2940, 1725, 1515,
1370, 1330, 1230, 1040, 8251 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40-4.50(4H,m), 4.50-5.0
0(10H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 6.90-7.75(23H,m) MS(DCl／NH3)；m／z：712／714(M＋NH4)+。
【００８７】４−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル）
−β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ〕−３−クロロ
ベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（１１） アルコール１０（０.４０ｇ、０.５７ミリモル）を酢酸
エチル（２ml）およびピリジン（０.２ml）に溶解す
る。クロロギ酸４−ニトロフェニル（０.４０ｇ、１.９
７ミリモル）を加えそして得られた混合物を一夜撹拌す
る。溶剤を減圧下で除去する。残留物を、シリカゲル６
０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢
酸エチル（７：３、ｖ／ｖ）〕により精製して４−
〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル）−β−Ｄ−ベンジ
ルグルクロニルオキシ〕−３−クロロベンジル４−ニト
ロフェニルカーボネート（０.２３ｇ、４７％）を得
た。 Ｃ48Ｈ42ＣｌＮＯ12、Ｍ＝８４５.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1735, 1510, 136
0, 1320, 1230, 1050, 835, 8101 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40-4.50(4H,m), 4.55-5.0
0(8H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.21(2H,s), 6.80-8.40(2
7H,m) MS(DCl／NH3)；m／z：863／865(M＋NH4)+。
−β−Ｄ−ベンジルグルクロニルオキシ〕−３−クロロ
ベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（１１） アルコール１０（０.４０ｇ、０.５７ミリモル）を酢酸
エチル（２ml）およびピリジン（０.２ml）に溶解す
る。クロロギ酸４−ニトロフェニル（０.４０ｇ、１.９
７ミリモル）を加えそして得られた混合物を一夜撹拌す
る。溶剤を減圧下で除去する。残留物を、シリカゲル６
０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔ヘキサン：酢
酸エチル（７：３、ｖ／ｖ）〕により精製して４−
〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル）−β−Ｄ−ベンジ
ルグルクロニルオキシ〕−３−クロロベンジル４−ニト
ロフェニルカーボネート（０.２３ｇ、４７％）を得
た。 Ｃ48Ｈ42ＣｌＮＯ12、Ｍ＝８４５.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1735, 1510, 136
0, 1320, 1230, 1050, 835, 8101 H NMR（300MHz, CDCl3）：3.40-4.50(4H,m), 4.55-5.0
0(8H,m), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.21(2H,s), 6.80-8.40(2
7H,m) MS(DCl／NH3)；m／z：863／865(M＋NH4)+。
【００８８】
【化５】
【００８９】ジクロロメタン（２０ml）およびトリエチ
ルアミン（２６０μl）中の１１（０.２０ｇ、０.２３
５ミリモル）の撹拌溶液に、メチル１８−Ｏ−（３,５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペー
ト〔Lucas等、J. Am. Chem.Soc., 1959, 81, 1928-193
2〕（１３０mg、０.２２ミリモル）を加える。混合物を
室温で２２時間保持する。溶剤を減圧下で蒸発する。残
留物をシリカゲル６０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー
処理〔ジクロロメタン：メタノール（９０：１０、ｖ／
ｖ）〕により精製して、無色のフォーム状物質として化
合物１２（０.１２７ｇ、４４％）を得た。 Ｃ74Ｈ75ＣｌＮ2Ｏ18、Ｍ＝１３１４.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1750, 1720, 151
5, 1360, 1320, 1280, 1230, 1050, 8351 H NMR（300MHz, CDCl3）：1.80-4.50(19H,m), 3.46(3
H,s), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.97(6H,s), 4.60-5.0
0(8H,m), 5.05(1H,dd,J=12.9, 5Hz), 5.14(1H,d,J=7H
z), 5.22(2H,s), 6.70-7.90(28H,m) MS(FAB, マトリックス：チオグリセロール)：1315／131
7(M＋H)+。
ルアミン（２６０μl）中の１１（０.２０ｇ、０.２３
５ミリモル）の撹拌溶液に、メチル１８−Ｏ−（３,５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペー
ト〔Lucas等、J. Am. Chem.Soc., 1959, 81, 1928-193
2〕（１３０mg、０.２２ミリモル）を加える。混合物を
室温で２２時間保持する。溶剤を減圧下で蒸発する。残
留物をシリカゲル６０Ｈ上のカラムクロマトグラフィー
処理〔ジクロロメタン：メタノール（９０：１０、ｖ／
ｖ）〕により精製して、無色のフォーム状物質として化
合物１２（０.１２７ｇ、４４％）を得た。 Ｃ74Ｈ75ＣｌＮ2Ｏ18、Ｍ＝１３１４.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3050, 2940, 1750, 1720, 151
5, 1360, 1320, 1280, 1230, 1050, 8351 H NMR（300MHz, CDCl3）：1.80-4.50(19H,m), 3.46(3
H,s), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.97(6H,s), 4.60-5.0
0(8H,m), 5.05(1H,dd,J=12.9, 5Hz), 5.14(1H,d,J=7H
z), 5.22(2H,s), 6.70-7.90(28H,m) MS(FAB, マトリックス：チオグリセロール)：1315／131
7(M＋H)+。
【００９０】化合物２５
【化６】
【００９１】１２（０.１００ｇ、９０.０７ミリモル）
の溶液に、１０％パラジウム付炭素（０.２ｇ）を加え
そして得られた混合物を窒素下（１気圧）下で３時間保
持する。触媒を、セライトを通した濾過により除去す
る。濾液を減圧下で蒸発する。残留物をシリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔アセトニトリ
ル：水（９２：８、ｖ／ｖ）〕により精製して無色のフ
ォーム状物質として化合物２５（０.０３４ｇ、５１
％）を得た。 Ｃ46Ｈ51ＣｌＮ2Ｏ18、Ｍ＝９５４.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3450, 3050, 2940, 1740, 172
5, 1520, 1500, 1360, 1280, 1230, 1050, 8251 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.50(19H,m), 3.44
(3H,s), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 3.99(6H,s), 5.04(1
H,dd,J=12.9, 5Hz), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.21(2H,s),
6.70-7.80(8H,m) MS(FAB, マトリックス：チオグリセロール)：955／957
(M＋H)+。
の溶液に、１０％パラジウム付炭素（０.２ｇ）を加え
そして得られた混合物を窒素下（１気圧）下で３時間保
持する。触媒を、セライトを通した濾過により除去す
る。濾液を減圧下で蒸発する。残留物をシリカゲル６０
Ｈ上のカラムクロマトグラフィー処理〔アセトニトリ
ル：水（９２：８、ｖ／ｖ）〕により精製して無色のフ
ォーム状物質として化合物２５（０.０３４ｇ、５１
％）を得た。 Ｃ46Ｈ51ＣｌＮ2Ｏ18、Ｍ＝９５４.５ ＩＲ（ＫＢｒ）νcm-1：3450, 3050, 2940, 1740, 172
5, 1520, 1500, 1360, 1280, 1230, 1050, 8251 H NMR（300MHz, (CD3)2SO）：1.80-4.50(19H,m), 3.44
(3H,s), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 3.99(6H,s), 5.04(1
H,dd,J=12.9, 5Hz), 5.12(1H,d,J=7Hz), 5.21(2H,s),
6.70-7.80(8H,m) MS(FAB, マトリックス：チオグリセロール)：955／957
(M＋H)+。
【００９２】グリコシル−スペーサー−ドラッグ化合物
（以下プロドラッグと称す）の薬理学的活性は、適切な
動物実験系において生体内試験により試験される。腫瘍
学的適用に対して選択したモデルは、ヒト腫瘍を無毛マ
ウスに皮下的に移植しそして腫瘍の確立後本発明による
プロドラッグを静脈的に投与する方法である。
（以下プロドラッグと称す）の薬理学的活性は、適切な
動物実験系において生体内試験により試験される。腫瘍
学的適用に対して選択したモデルは、ヒト腫瘍を無毛マ
ウスに皮下的に移植しそして腫瘍の確立後本発明による
プロドラッグを静脈的に投与する方法である。
【００９３】実施例２６急性毒性の測定 急性毒性を測定するために、無毛マウス（ＣＤ−１、nu
／nu）に、５分にわたって、５％グルコース溶液０.５m
lに溶解した試験物質の種々な投与量を注入した。比較
対照グループには、単に、５％グルコース溶液０.５ml
を注入した。試験物質の１つの濃度当り５匹のマウスを
使用した。１４日目に生き残っているマウスの数を測定
しそしてLitchfield Wilcoxon法を使用してＬＤ50を測
定した。薬剤（ドキソルビシン）と比較して検査したプ
ロドラッグの毒性は、表１に要約する通りである。
／nu）に、５分にわたって、５％グルコース溶液０.５m
lに溶解した試験物質の種々な投与量を注入した。比較
対照グループには、単に、５％グルコース溶液０.５ml
を注入した。試験物質の１つの濃度当り５匹のマウスを
使用した。１４日目に生き残っているマウスの数を測定
しそしてLitchfield Wilcoxon法を使用してＬＤ50を測
定した。薬剤（ドキソルビシン）と比較して検査したプ
ロドラッグの毒性は、表１に要約する通りである。
【００９４】
【表１】
【００９５】実施例２７無毛マウスにおいて皮下的に生長するヒト腫瘍の生長の
阻害 試験物質の生長−阻害活性に対する試験は、Fiebig等
（Proc. Europ. Soc. Med. Oncol. in Cancer Chemothe
r. Pharmacol. Suppl. 9, 18, 1982；Verh. dtsch. Ge
s. inn. Med. 88, 966, 1982）およびInoue等（Cancer
Chemother. Pharmacol. 10, 182-186, 1983）により記
載されている方法に基づいた。試験ヒト腫瘍を型の如く
維持しそして無毛マウスに通過させる。腫瘍は、それぞ
れ第３の通過においてモノクローナル抗体を使用する免
疫組織化学によってヒト特性について試験する。腫瘍
を、滅菌条件下で除去しそして約５〜１０mm3の小片に
切断する。腫瘍の１片を、それぞれの無毛マウスの側面
に皮下的に移植する。約７〜１４日後に、腫瘍の片は周
囲組織に粘着する。腫瘍の大きさＡを、カリパスおよび
次式によって、２つの対立直径（ａ、ｂ）の測定によっ
て測定する。 Ａ＝ａ×ｂ
阻害 試験物質の生長−阻害活性に対する試験は、Fiebig等
（Proc. Europ. Soc. Med. Oncol. in Cancer Chemothe
r. Pharmacol. Suppl. 9, 18, 1982；Verh. dtsch. Ge
s. inn. Med. 88, 966, 1982）およびInoue等（Cancer
Chemother. Pharmacol. 10, 182-186, 1983）により記
載されている方法に基づいた。試験ヒト腫瘍を型の如く
維持しそして無毛マウスに通過させる。腫瘍は、それぞ
れ第３の通過においてモノクローナル抗体を使用する免
疫組織化学によってヒト特性について試験する。腫瘍
を、滅菌条件下で除去しそして約５〜１０mm3の小片に
切断する。腫瘍の１片を、それぞれの無毛マウスの側面
に皮下的に移植する。約７〜１４日後に、腫瘍の片は周
囲組織に粘着する。腫瘍の大きさＡを、カリパスおよび
次式によって、２つの対立直径（ａ、ｂ）の測定によっ
て測定する。 Ａ＝ａ×ｂ
【００９６】３日の間隔において実施した腫瘍の大きさ
の他の測定の後に、動物を比較対照グループおよび処理
されるグループ（それぞれのグループにおける動物６
匹）に無作為に分ける。進行性の腫瘍生長が見出された
動物のみを、この試験に対して使用する。無作為化の日
（day−７）に開始して、動物を以下に示すスキームに
したがって試験物質で処理する。１週間に２回、２つの
腫瘍の直径をそれぞれのマウスに対して測定しそして個
々の腫瘍面積を上述した式により計算する。
の他の測定の後に、動物を比較対照グループおよび処理
されるグループ（それぞれのグループにおける動物６
匹）に無作為に分ける。進行性の腫瘍生長が見出された
動物のみを、この試験に対して使用する。無作為化の日
（day−７）に開始して、動物を以下に示すスキームに
したがって試験物質で処理する。１週間に２回、２つの
腫瘍の直径をそれぞれのマウスに対して測定しそして個
々の腫瘍面積を上述した式により計算する。
【００９７】実験の終了後に、特定の測定日におけるそ
れぞれの個々の動物の相対的な腫瘍の大きさを、式 Ａr
＝Ａ(dayX)／Ａ(day0)により計算する。処理したグルー
プの腫瘍の大きさ（ＡT）の中央値を比較対照の腫瘍の
大きさ（ＡC）の中央値を比較しそしてＴ／Ｃ％＝ＡT／
ＡC×１００を計算する。抗腫瘍作用の統計学的有意さ
を、Wilcoxon試験により測定する。
れぞれの個々の動物の相対的な腫瘍の大きさを、式 Ａr
＝Ａ(dayX)／Ａ(day0)により計算する。処理したグルー
プの腫瘍の大きさ（ＡT）の中央値を比較対照の腫瘍の
大きさ（ＡC）の中央値を比較しそしてＴ／Ｃ％＝ＡT／
ＡC×１００を計算する。抗腫瘍作用の統計学的有意さ
を、Wilcoxon試験により測定する。
【００９８】結果：
【表２】
【００９９】表２に示した動物実験データは、ドキソル
ビシン処理の場合に観察された腫瘍生長（Ｔ／Ｃ〜８０
％）よりも融合蛋白質およびプロドラッグまたはプロド
ラッグ単独で処理した動物においては生長がおそい（Ｔ
／Ｃ〜４０％）ことを示す。ドキソルビシン処理とプロ
ドラッグ治療との間の差およびドキソルビシン処理と融
合蛋白質＋プロドラッグ治療との間の差は、統計学的に
有意である（ｐ＜０.０５）。
ビシン処理の場合に観察された腫瘍生長（Ｔ／Ｃ〜８０
％）よりも融合蛋白質およびプロドラッグまたはプロド
ラッグ単独で処理した動物においては生長がおそい（Ｔ
／Ｃ〜４０％）ことを示す。ドキソルビシン処理とプロ
ドラッグ治療との間の差およびドキソルビシン処理と融
合蛋白質＋プロドラッグ治療との間の差は、統計学的に
有意である（ｐ＜０.０５）。
【０１００】驚くべきことには、プロドラッググループ
における治療は、プロドラッグと組み合わされた融合蛋
白質を与えたグループと同様に有効である。この意外な
観察は、次の組織分析により説明することができる。プ
ロドラッグまたはドキソルビシン治療（表２、ｄ０）の
ときにおける腫瘍を有する無毛マウスからとられた冷凍
保存したＬｏＶｏ腫瘍に対する組織学的検査は、腫瘍が
広範囲にわたる中心壊死（central necrosis）を起こし
ていることを示す。機能性ヒトβ−グルクロニダーゼの
測定に対する組織化学的試験（Murray等、the journal
of histochemistry and cytochemistry 37, 643-652, 1
989）によって、機能的に活性なヒトｐ−グルクロニダ
ーゼが壊死中に存在すること、すなわち、細胞質膜がす
でに損傷された細胞がなお細胞質中に機能的に活性なβ
−グルクロニダーゼを含有していることを証明すること
ができた。壊死中に局在しそして細胞膜により保護され
ていないこのヒトβ−グルクロニダーゼは、ＬｏＶｏ腫
瘍中において薬剤への親水性プロドラッグの開裂を起こ
す。中心壊死によるプロドラッグの内因性活性化のこの
意外な知見は、多数のヒト腫瘍異種移植（卵巣、乳房、
胃、肺および腸癌）において確認された。ヒト癌からの
生検材料に対する組織学的および組織化学的検査は、中
心壊死が、無毛マウスに異種移植したヒト腫瘍において
のみ起こるアーチファクトではなくて、ヒトにおけるプ
ロドラッグ単治療が広範囲な可能な使用を有することを
期待させる広範囲にわたる病態生理学的現象であること
を証明する。しかしながら、有意な割合の壊死を生じな
い腫瘍はプロドラッグ単治療により処理することはでき
ない（データは示されていない）。この型の腫瘍の場合
においては、プロドラッグ治療のすぐれた作用を利用す
ることができるために、前もって腫瘍における細胞外限
局化（localization）を与える融合蛋白質を使用するこ
とが必要である（例：散在性転移、小さな非壊死性の原
発腫瘍など）。
における治療は、プロドラッグと組み合わされた融合蛋
白質を与えたグループと同様に有効である。この意外な
観察は、次の組織分析により説明することができる。プ
ロドラッグまたはドキソルビシン治療（表２、ｄ０）の
ときにおける腫瘍を有する無毛マウスからとられた冷凍
保存したＬｏＶｏ腫瘍に対する組織学的検査は、腫瘍が
広範囲にわたる中心壊死（central necrosis）を起こし
ていることを示す。機能性ヒトβ−グルクロニダーゼの
測定に対する組織化学的試験（Murray等、the journal
of histochemistry and cytochemistry 37, 643-652, 1
989）によって、機能的に活性なヒトｐ−グルクロニダ
ーゼが壊死中に存在すること、すなわち、細胞質膜がす
でに損傷された細胞がなお細胞質中に機能的に活性なβ
−グルクロニダーゼを含有していることを証明すること
ができた。壊死中に局在しそして細胞膜により保護され
ていないこのヒトβ−グルクロニダーゼは、ＬｏＶｏ腫
瘍中において薬剤への親水性プロドラッグの開裂を起こ
す。中心壊死によるプロドラッグの内因性活性化のこの
意外な知見は、多数のヒト腫瘍異種移植（卵巣、乳房、
胃、肺および腸癌）において確認された。ヒト癌からの
生検材料に対する組織学的および組織化学的検査は、中
心壊死が、無毛マウスに異種移植したヒト腫瘍において
のみ起こるアーチファクトではなくて、ヒトにおけるプ
ロドラッグ単治療が広範囲な可能な使用を有することを
期待させる広範囲にわたる病態生理学的現象であること
を証明する。しかしながら、有意な割合の壊死を生じな
い腫瘍はプロドラッグ単治療により処理することはでき
ない（データは示されていない）。この型の腫瘍の場合
においては、プロドラッグ治療のすぐれた作用を利用す
ることができるために、前もって腫瘍における細胞外限
局化（localization）を与える融合蛋白質を使用するこ
とが必要である（例：散在性転移、小さな非壊死性の原
発腫瘍など）。
【０１０１】実施例２８腫瘍を有する無毛マウスにおける、プロドラッグおよび
ドキソルビシンの薬物動態 組織および腫瘍におけるプロドラッグおよびドキソルビ
シンの濃度を評価するために、プロドラッグ（５００mg
／kg）およびドキソルビシン（１０mg／kg）を、５分の
期間にわたって、予め１４日前にヒト結腸腫瘍（Ｍｚ−
Ｓｔｏ−１）の皮下的移植をうけた無毛マウスに注入す
る。注入後、動物を種々の時間において犠牲にしそして
器官および腫瘍を除去する。それぞれの場合において、
７７０μlの２０mMホスフェート緩衝液、１０mMサッカ
ロラクトン(pH３)を組織２３０mgに加えそしてサンプル
をUltraturraxを使用して均質化する。３.３％硝酸銀溶
液４０μlおよびアセトニトリル１６０μlを、この均質
化物のそれぞれ２００μlに加える。サンプルを３０分
振盪しそして次に遠心分離（５分、１２,０００ｇ）
し、上澄液１００μlを除去しそして３００μlのホスフ
ェート緩衝液、１０mMサッカロラクトン（pH６.０）で
うすめそしてプロドラッグおよびドキソルビシンの含量
を、Ｃ−１８ Bondelutカートリッジ（ＡＡＳＰ）上の
自動プレカラム抽出および高圧液体クロマトグラフィー
により分析する。
ドキソルビシンの薬物動態 組織および腫瘍におけるプロドラッグおよびドキソルビ
シンの濃度を評価するために、プロドラッグ（５００mg
／kg）およびドキソルビシン（１０mg／kg）を、５分の
期間にわたって、予め１４日前にヒト結腸腫瘍（Ｍｚ−
Ｓｔｏ−１）の皮下的移植をうけた無毛マウスに注入す
る。注入後、動物を種々の時間において犠牲にしそして
器官および腫瘍を除去する。それぞれの場合において、
７７０μlの２０mMホスフェート緩衝液、１０mMサッカ
ロラクトン(pH３)を組織２３０mgに加えそしてサンプル
をUltraturraxを使用して均質化する。３.３％硝酸銀溶
液４０μlおよびアセトニトリル１６０μlを、この均質
化物のそれぞれ２００μlに加える。サンプルを３０分
振盪しそして次に遠心分離（５分、１２,０００ｇ）
し、上澄液１００μlを除去しそして３００μlのホスフ
ェート緩衝液、１０mMサッカロラクトン（pH６.０）で
うすめそしてプロドラッグおよびドキソルビシンの含量
を、Ｃ−１８ Bondelutカートリッジ（ＡＡＳＰ）上の
自動プレカラム抽出および高圧液体クロマトグラフィー
により分析する。
【０１０２】結果：
【表３】
【０１０３】実施例２９ 炎症に対する１４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロ
ニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕
ドキソルビシン（プロドラッグ）の作用を、Collinsお
よびMackaness（J. Immunol. 101：830-845, 1968）に
より記載されている方法に相当する遅延型皮膚反応のモ
デル（Delayed Type Hypersensitivity, DTH）で検査し
た。
ニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕
ドキソルビシン（プロドラッグ）の作用を、Collinsお
よびMackaness（J. Immunol. 101：830-845, 1968）に
より記載されている方法に相当する遅延型皮膚反応のモ
デル（Delayed Type Hypersensitivity, DTH）で検査し
た。
【０１０４】このモデルにおいて、マウスを、１週間の
間隔で２回、殺したSalmonella typhimurium細菌（１０
９）の限定された量で免疫化する。はじめの免疫化３週
間後に、ＤＴＨ反応は、Salmonella typhimurium抗原
（ＳＴＡ）の足底内注入によって起こる。顆粒球、マク
ロファージ、リンパ球および蓄積された間隙性液体から
なる局所炎症性浸潤物が生ずる。反応の程度は、反応の
起きた後２４時間後の足膨潤の増加により測定する。炎
症反応に対するプロドラッグの作用は、２つの処理スキ
ームにより試験した。１つのグループには、ＳＴＡ注入
の２時間後にプロドラッグ５００mg／kgを１回静脈内投
与し、そして他のグループには、ＳＴＡ注入の２、５お
よび８時間後にそれぞれ３００mg／kgを３回注入した。
間隔で２回、殺したSalmonella typhimurium細菌（１０
９）の限定された量で免疫化する。はじめの免疫化３週
間後に、ＤＴＨ反応は、Salmonella typhimurium抗原
（ＳＴＡ）の足底内注入によって起こる。顆粒球、マク
ロファージ、リンパ球および蓄積された間隙性液体から
なる局所炎症性浸潤物が生ずる。反応の程度は、反応の
起きた後２４時間後の足膨潤の増加により測定する。炎
症反応に対するプロドラッグの作用は、２つの処理スキ
ームにより試験した。１つのグループには、ＳＴＡ注入
の２時間後にプロドラッグ５００mg／kgを１回静脈内投
与し、そして他のグループには、ＳＴＡ注入の２、５お
よび８時間後にそれぞれ３００mg／kgを３回注入した。
【０１０５】表４から判るように、両方のプロドラッグ
処理スキームは、炎症反応における有意な減少を与える
そしてプロドラッグの３回の投与は、抗炎症剤であるイ
ブプロフェンを使用した標準治療より僅かにすぐれてい
る。
処理スキームは、炎症反応における有意な減少を与える
そしてプロドラッグの３回の投与は、抗炎症剤であるイ
ブプロフェンを使用した標準治療より僅かにすぐれてい
る。
【０１０６】
【表４】
【０１０７】実施例３０ １４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシ
ン（プロドラッグ）は、D. Papahadjopoulos等（PNAS,
USA 88：11460-11464, 1991）により記載されているよ
うにステルスリポソームに封入される。ＣＤ１nu／nuマ
ウスに静脈内注入した後、リポソーム中に封入されたプ
ロドラッグの血漿半減期は、およそ４０時間であって、
これは遊離ドラッグの血漿半減期（およそ２０分）より
著しく長い（データは示されていない）。このｔ１／２
βの有意な増大は、改善された薬理的効能を与える。血
漿半減期の低度な顕著な増加は、５０ｇ／リットル ヒ
ト血清アルブミンまたはヒト酸性アルファ−１糖蛋白質
（acid alpha-1 glycoprotein）のプレインキュベーシ
ョンにより達成される。
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシ
ン（プロドラッグ）は、D. Papahadjopoulos等（PNAS,
USA 88：11460-11464, 1991）により記載されているよ
うにステルスリポソームに封入される。ＣＤ１nu／nuマ
ウスに静脈内注入した後、リポソーム中に封入されたプ
ロドラッグの血漿半減期は、およそ４０時間であって、
これは遊離ドラッグの血漿半減期（およそ２０分）より
著しく長い（データは示されていない）。このｔ１／２
βの有意な増大は、改善された薬理的効能を与える。血
漿半減期の低度な顕著な増加は、５０ｇ／リットル ヒ
ト血清アルブミンまたはヒト酸性アルファ−１糖蛋白質
（acid alpha-1 glycoprotein）のプレインキュベーシ
ョンにより達成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 13/12 // Ｃ０７Ｈ 15/04 15/207 (71)出願人 593197329 ラボラトワール・ヘキスト・ソシエテ・ア ノニム ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＨＯＥＣＨＳ Ｔ Ｓ．Ａ. フランス国エフ−92080パリ．ラデフエン ス（番地なし) (72)発明者 クラウス・ボスレツト ドイツ連邦共和国デー−35037マルブルク. アンデアハウシユタト64 (72)発明者 イエルク・チエツク ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. クロイツアカー２アー (72)発明者 デイーター・ホフマン ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク −エルンハウゼン．フオイエルドルンヴエ ーク12 (72)発明者 ツエネツク・コーラル ドイツ連邦共和国デー−35037マルブルク. ドイチユハウスシユトラーセ20 (72)発明者 フランソワ・テイーケン フランス国エフ−75013パリ．リユドウラ ミラルムーシユ70 (72)発明者 ジヤン−クロード・フロラン フランス国エフ−91940レジユリ．リユデ コーシユ23 (72)発明者 ミシエル・アズレ フランス国エフ−75006パリ．リユデユレ ガール16 (72)発明者 クロード・モネレ フランス国エフ−75012パリ．アヴエヌラ モリシエール９ (72)発明者 ジヤン−クロード・ジヤークシ フランス国エフ−86360ビユクセローレ. リユデユプランテイ46 (72)発明者 ジヤン−ピエール・ジエソン フランス国エフ−86360シヤンセヌイデユ プワテユー．モンタシ．ラジエルモニエー ル（番地なし) (72)発明者 ミシエル・コツホ フランス国エフ−78170ラセルサンクルー. エリゼードウゼム116
Claims (13)
- 【請求項１】 細胞内酵素が放出されるかまたは細胞損
傷により影響されやすい疾患の治療用の医薬を製造する
ためのグリコシル−スペーサー−ドラッグ化合物の使
用。 - 【請求項２】 グリコシル基が酵素的に開裂できる単
糖、オリゴ糖または多糖である請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 ドラッグが抗腫瘍性、抗炎症性または免
疫抑制性を有する化合物でありそしてドラッグがカップ
リングできるＯＨまたはＮＨ2基を含有する請求項１記
載の使用。 - 【請求項４】 スペーサーが自己−除去性でありそして
ＯまたはＮを経てグリコシル基にそしてＯまたはＮを経
てドラッグに結合しているものである請求項１記載の使
用。 - 【請求項５】 式Ｉ グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−ドラッグ (Ｉ) の化合物。上記式において、 グリコシルは、酵素的に分裂できる多糖、オリゴ糖また
は単糖であり、 Ｗは、共役二重結合を有する芳香族またはヘテロ芳香族
または脂肪族基またはグリコシル基の除去後環化するア
ミノ酸誘導体であり、 置換分Ｒは、独立してまたは全く同じに、Ｈ、メチル、
メトキシ、カルボキシル、メチルオキシカルボニル、Ｃ
Ｎ、ヒドロキシル、ニトロ、弗素、塩素、臭素、スル
ホ、スルファモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスル
ファモイルであり、 ｐは、０または１であり、 ｎは、整数であり、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまた
はメチレン（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノであり、 Ｙは、ＯまたはＮＨであり、そしてドラッグは、ヒドロ
キシル、アミノまたはイミノ基を経て結合されそして生
物学的作用を有する化合物（ｐ＝０である場合は３′−
アミノ基を経て結合されたアントラサイクリンを除く）
である。 - 【請求項６】 Ｗが、共役二重結合を有する芳香族また
はヘテロ芳香族または脂肪族基または、グリコシル基の
除去後環化するそして５〜２０個の炭素原子および０〜
４個のヘテロ原子（ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳを意味
する）を有するアミノ酸誘導体残基であり、そしてこれ
に置換分が結合していてもよく、 Ｒ、ｐ、ｎ、Ｘ、Ｙおよびドラッグが請求項５において
定義した通りである請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｗがフェニル基またはポリ置換されたフ
ェニル基であり、 置換分Ｒが、独立してまたは全く同じにＨ、メチル、メ
トキシ、カルボキシル、メチルオキシカルボニル、Ｃ
Ｎ、ヒドロキシル、ニトロ、弗素、塩素、臭素、スル
ホ、スルファモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスル
ファモイルであり、ｎが１〜４であり、そしてｐ、Ｘ、
Ｙおよびドラッグが請求項５において定義した通りであ
る請求項５記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｗがフェニル基またはモノ置換されたフ
ェニル基であり、 一つのＲはメトキシ、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、
ヒドロキシル、ニトロ、弗素、塩素、臭素、スルホまた
はスルファモイルでありそして他が水素であり、そして
ｐ、Ｘ、Ｙおよびドラッグが請求項５において定義した
通りである請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 ドラッグがｐ＝０である場合は３′−ア
ミノ基により結合されていないアントラサイクリン、好
ましくはドキソルビシン、４′−エピドキソルビシン、
４−または４′−デオキシドキソルビシン、または好ま
しくはエトポシド、Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
−４−ヒドロキシアニリン、４−ヒドロキシシクロホス
ファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、テルフェナジン、テルブタリン、フェノテロール、
サルブタモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾン、
サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−フルオロ−ウ
ラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジ
ン、メトトレキセート、ジクロフェナック、フルフェナ
ム酸、４−メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニ
フェジピン、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、
カンプトテシン、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソール、ノコダゾ
ール、コルヒシン、シクロホスファミド、ラチエルマイ
シン、シスプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、
ナイトロジエンマスタード、ホスホラミドマスタード、
ベルカリンＡ、ネオカルシノスタチン、カリチエアミシ
ン、ダイネミシン、エスペラミシンＡ、クエルセチン、
ゲニスティン、エルブスタチン、チルホスチン、ロヒッ
キン誘導体、レチノイン酸、酪酸、ホルボールエステ
ル、ＤＭＳＯ、アクラシノマイシン、プロゲステロン、
ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストン、オナ
プリストン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−
２−ナフタレンスルホンアミド、ピリジニルオキサゾー
ル−２−オン、キノリル−オキサゾール−２−オン、イ
ンキノリルオキサゾール−２−オン、スタウロスポリ
ン、エタノールアミン、ベラパミル、ホルスコリン、
１,９−ジデオキシホルスコリン、キニン、キニジン、
レセルピン、メチル１８−Ｏ−（３,５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペート、ロニダミ
ン、ブチオニン−スルホキシミン、ジエチルジチオカル
バメート、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アザチオ
プリン、クロラムブシル、ヒドロキシクロトンアミド誘
導体、２,１５−デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０
６、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、ス
ルファサラジン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメ
タゾン、プレドニソロン、メフェナム酸、パラセタモー
ル、４−アミノフェナゾン、ムスコシン、オルシプレナ
リン、イソプレナリン、アミロリド、ｐ−ニトロフェニ
ルグアニジノベンゾエートまたはさらに１個または２個
以上のヒドロキシル、アミノまたはイミノ基により置換
されたその誘導体（好ましい活性物質は、すでにヒドロ
キシル、アミノまたはイミノ基を有している）からなる
群から選択された化合物である請求項５記載の化合物。 - 【請求項１０】トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはジメチルアミノピリジンからなる群から
選択された有機塩基およびアセトニトリル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジクロ
ロエタンからなる群から選択された溶剤の存在下におい
て、式II グリコシル−Y〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−Ｚ (II) 〔式中、グリコシルは、ヒドロキシル基が遊離であるか
またはアセチルまたはモノ−、ジ−またはトリハロアセ
チル保護基（ハロゲンは弗素または塩素である）または
ベンジル保護基により保護されている多糖、オリゴ糖ま
たは単糖であり、Ｗ、Ｒ、ｐ、ｎ、ＸおよびＹは請求項
５において定義した通りでありそしてＺはクロライド、
ブロマイド、アジドまたはＮ−サクシンイミドオキシか
らなる群から選択された反応性の除去基である〕のフェ
ニルグリコシドを請求項５において定義したようなドラ
ッグと反応させて保護された中間体化合物を得そして次
にメタノール、エタノールまたは水の存在下において保
護基をアルカリ金属水酸化物溶液による加水分解、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ金属シアン化物、酸化バリウ
ム、ピペリジンまたはモルホリンにより除去することか
らなる請求項５記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項１１】 ４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エ
トポシド、 ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、 ４′−Ｏ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシル
オキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、 ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、 ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、 ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、 １−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕ミトマイシンＣ、 １４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシ
ン、 ４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アニリン、 ４−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕テルフェナジン、 ３′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕テルブタリン、 ３′−Ｏ−〔４−ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕フェノテロール、 １″−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモール、 ３−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕ムスクリン、 ４′−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）
ベンジルアミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン、 ２−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルアミノカルボニル〕サリチル酸、 Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル〕ジクロフェナック、 Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジ
ルオキシカルボニル〕フルフェナム酸、 ４−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕−４−メチルアミノフェナゾ
ン、 ７−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕テオフィリン、 １−Ｎ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン、 ４−（β−Ｄ−グルクロニル）−３−ニトロベンジル２
−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカーボネー
ト、 Ｎ−〔４−（アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ
−カルボニルアミノ）ベンジルオキシカルボニル〕ドキ
ソルビシン、 ９−Ｏ−〔４−（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−
３−クロロベンジルオキシカルボニル〕キニン、 または メチル１８−Ｏ−〔３,５−ジメトキシ−４−〔４−
（ベータ−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベン
ジルオキシカルボニル〕ベンゾイル〕レセルペート。 - 【請求項１２】 化合物がリポソーム中に存在するかま
たは担体蛋白質、好ましくはヒト血清アルブミンまたは
ヒト酸性アルファ−１糖蛋白質に結合されている請求項
１記載の使用。 - 【請求項１３】 化合物が多剤耐性を打破する化合物、
好ましくはシクロスポリンＡ、Ｒ−ベラパミル、ペント
キシフィリンまたはラパマイシンと組み合わせて存在す
る請求項１記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236237:7 | 1992-10-27 | ||
| DE4236237A DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1992-10-27 | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293665A true JPH06293665A (ja) | 1994-10-21 |
| JP3841311B2 JP3841311B2 (ja) | 2006-11-01 |
Family
ID=6471460
Family Applications (1)
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