JPH06293765A - １β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体 - Google Patents

１β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体

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JPH06293765A
JPH06293765A JP6015043A JP1504394A JPH06293765A JP H06293765 A JPH06293765 A JP H06293765A JP 6015043 A JP6015043 A JP 6015043A JP 1504394 A JP1504394 A JP 1504394A JP H06293765 A JPH06293765 A JP H06293765A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
formula
linear
compound
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Application number
JP6015043A
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English (en)
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Akira Yoshida
明 吉田
Kozo Oda
晃造 小田
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH06293765A publication Critical patent/JPH06293765A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 を有する１β−置換カルバペネム誘導体。〔式中、Ｒ
1 ：Ｈ，保護基；Ｒ2 ：アルキル基，アルコキシ基，フ
ェニル基；Ｒ3 ：ＣＹＮＲ5 Ｒ6 基（Ｙ：０，Ｓ；Ｒ
5 ，Ｒ6 ：アルキル基，フェニル基，−(CH2)m(X)L(C
H2)n−基）Ｒ3'：水素原子、アルキル基，アルコキシ
基，ＯＨ，ハロゲン，ＣＮ，ＮＯ2 ，ＮＨ2 ）Ｒ4 ：
Ｈ，保護基を示す。〕 【効果】 化合物（Ｉ）は、抗菌活性を有するカルバペ
ネム誘導体の実用的な合成の中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明化合物（Ｉ）は、すぐれた
抗菌剤である１β−置換カルバペネム誘導体の合成の有
用な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】強力な抗菌活性を有するカルバペネム抗
生物質の１β位に置換基を導入すると化学的に安定にな
るのみならず、生体内に存在するジヒドロペプチターゼ
Ｉ(DHP-I) に対しても安定になることが見出された。１
β位に置換基をもつカルバペネム抗生物質は天然に得ら
れていないので合成によってそれらをつくる必要があ
り、その合成法が大変注目され、種々の合成法が検討さ
れている。
【０００３】１β−メチルカルバペネム誘導体を合成す
る方法の１つとしてB.G.Christensen 等の１β−置換−
２−ケトカルバペナムを中間体とする方法(Heterocycle
s, 21, 29(1984))、または老田等の亜リン酸トリエステ
ルを用いる分子内ウィティッヒ法（特開昭６１−５０８
１）がある。しかしながら前者の方法では１β−置換−
２−ケトカルバペナムが不安定なために、それを用時調
整する必要がある。また、後者の老田等の法に於いては
高温下でウィティッヒ反応を行なうために、目的とする
カルバペネムの２位の置換基によっては分解反応が優先
し閉環反応が進行しにくい場合がある。これらの難点を
克服する方法として以下の反応式に示す杉村らのすぐれ
た方法（特開平１−２５７８０）があるが次の点が問題
となっている。
【０００４】
【化４】
【０００５】即ちメルカプタンと４−クロロフェニルス
ルフィニル基との付加脱離反応（Ａ→Ｂ）の収率（２２
％）が低いことである。
【０００６】
【発明の解決しようとしている課題】発明者らは、本発
明の化合物の一つであるスルフィド体（Ｉａ；ｋ＝０）
を酸化して得られるスルフィニル体（Ｉｂ；ｋ＝１）お
よびスルホニル体（Ｉｃ；ｋ＝２）が金属塩存在下好収
率でメルカプタンと付加脱離反応し、化合物Ｂなどが得
られることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【０００８】
【化５】
【０００９】を有する化合物である。
【００１０】上記式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の
保護基を示し、Ｒ2 は炭素数１乃至６個の直鎖若しくは
分枝鎖のアルキル基、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは
分枝鎖のアルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基又は
フェノキシ基を示し、Ｒ3 はＣＹＮＲ5 Ｒ6 基（式中、
Ｙは酸素又は硫黄原子を示し、Ｒ5 及びＲ6はそれぞれ
独立に炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキ
ル基又はフェニル基を示すか、Ｒ5 とＲ6 が一緒になっ
て式−（CH2)m (X)L(CH2)n−基（式中、ｍ及びｎは同一
又は異って０乃至５（但し、ｍ＋ｎは２以上である。）
を示し、Ｌは０または１、Ｘは酸素原子、Ｒ3'は水素原
子、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル
基、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキ
シ基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基を示
し、Ｒ4 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
し、ｋは０，１，または２を示す。
【００１１】前記一般式において、Ｒ1 の水酸基の保護
基は、カルバペネム誘導体合成に常用される水酸基の保
護基であり、好適にはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル基のようなトリ置換シリル基、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の
ようなアラルキルオキシカルボニル基、アセチル、クロ
ロアセチル、メトキシアセチルのような置換していても
よいアセチル基である。
【００１２】Ｒ2 のハロゲン原子は、フッ素、塩素及び
臭素であり、好適にはフッ素及び塩素である。
【００１３】Ｒ3'のハロゲン原子はフッ素、塩素及び臭
素であり、好適には塩素、臭素である。
【００１４】Ｒ4 のカルボキシル基の保護基としては、
カルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の
保護基であり好適にはメチル、エチル、ｔ−ブチルなど
の低級アルキル基、ベンジル、ジフェニルメチル、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジルなどのアラルキル
基、アリル、２−クロルアリル、２−メチルアリルなど
のアルケニル基、2,2,2 −トリクロルエチル、2,2,2 −
トリブロムエチルなどのハロゲン化アルキル基または２
−（トリメチルシリル）エチル基があげられる。
【００１５】Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ3'の炭素数１乃至
６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等があげられ、好適には、メチル、エチル、プロピル
である。
【００１６】Ｒ2 ，Ｒ3'の炭素数１乃至６個の直鎖若し
くは分枝鎖のアルコキシ基のアルキル部分としては、前
記アルキル基と同様のものがあげられ、好適には、メト
キシ、エトキシ基である。
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば表１，２に記載される化合物をあ
げることができるが、本発明はこれに限定されるもので
はない。
【００１８】なお表１については式（Ｉ−１）、表２に
ついては式（Ｉ−２）を用いる。
【００１９】
【化６】
【００２０】
【表１】
【００２１】
【化７】
【００２２】
【表２】 表中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、ＴＭＳは
トリメチルシリル基、Ｐｈはフェニル基、ＰＮＢは４−
ニトロベンジル基、ＰＮＺは４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、Ａ１１はアリル基、ｍ−Ｍｅはｍ位にメ
チル基を有することを示す。
【００２３】上記表中、好適な化合物としては、１−
１，１−２，１−３，１−４，１−５，１−６，１−
７，１−８，１−９，１−２８，１−２９，１−３０，
１−３１，１−３２，１−３３，１−３４，１−３５，
１−３６，１−４６，１−４７，１−４８，１−４９，
１−５０，１−５１，１−５２，１−５３，１−５４，
１−６４，１−６５，１−６６，１−６７，１−６８，
１−６９，１−７９，１−８０，１−８１，１−８２，
１−８３，１−８４，２−３，２−４，２−５，２−
７，２−１０，２−１１，２−１２，２−１４，２−１
７，２−１８，２−１９，２−２１，２−２４，２−２
６，２−２８，２−３１，２−３３，２−３５，２−３
８，２−４０，２−４２，２−４５，２−４７，２−４
９，２−５２，２−５４，２−５６，２−５９，２−６
１及び２−６３であり、さらに好適には１−４，１−
５，１−６，１−３１，１−３２，１−３３，１−４
９，１−５０，１−５１，２−５，２−１２，２−１
９，２−２６，２−３３，２−４０，２−４７，２−５
４及び２−６１であり、最も好適には１−３１，１−３
２，１−３３，１−４９，１−５０，１−５１，２−２
６，２−３３，２−４０，２−４７，２−５４，２−６
１である。
【００２４】本発明に係る化合物（Ｉ）は以下の方法に
よって合成することができる。
【００２５】Ａ法
【００２６】
【化８】
【００２７】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びｋは前
述と同意義を示し、Ｒ1aはＲ1 の水酸基の保護基と同意
義を示す。
【００２８】Ｒ8 は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示す。Ｒ8 の低級アルキル基は例えばメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチルがあ
げられる。
【００２９】Ｒ8 の低級アルコキシ基は例えばメトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシまたはｔ−ブトキシがあげられる。
【００３０】Ｒ9 は低級アルコキシ基またはアリールオ
キシ基を示す。Ｒ9 の低級アルコキシ基はＲ8 の低級ア
ルコキシ基と同意義を示す。
【００３１】Ｒ9 のアリールオキシ基は、例えばフェノ
キシ，４−メチルフェノキシ，４−メトキシフェノキシ
があげられる。
【００３２】Ａ法の化合物（II）（特願平４−１７４０
９９号公報）のＲ1 ＝ＴＢＳ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝２
−ＣＯＮＥｔ2 ，Ｒ3'＝Ｈである化合物（II）はＺ
（Ｏ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（ジエチルカルバモイルフェニルチオ）−１−プロペン
と（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−アセトキシアゼチ
ジノンとの反応より得られ、この化合物はカラムクロマ
トグラフィ−による精製をすることなく再結晶による精
製法のみで収率７７％で得られる。従ってこの化合物は
１β−メチルカルバペネム誘導体の工業的製法の有用な
中間体である。
【００３３】Ａ法は化合物（II）と酸塩化物（III ）と
を反応させて得られるＮ−オキリル誘導体（IV）をさら
に亜リン酸トリエステル又は亜ホスホン酸ジエステルと
反応させて化合物（Ｉａ）を合成する方法で、公知の方
法(Tetrahedron Letters 252793(1984)又は特願平４−
１８０７７９）によって達成される。
【００３４】第１工程 一般式（II）を有する化合物と２〜５モル当量の酸塩化
物（III ）を塩基存在下反応させると化合物（IV）が得
られる。
【００３５】使用される塩基としては、反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、たとえば第三級アミ
ンがあげられ、第三級アミンとしてはジイソプロピルエ
チルアミン，ジイソプロピルメチルアミン，トリエチル
アミン，１−エチルピペリジン，１−メチルモルホリ
ン，１−エチルピロリジン，１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン，１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−５または１，５−ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノネン−５のような環状もしくは
鎖状のアミンがあげられる。
【００３６】使用される溶媒としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、メチレンクロライ
ド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化
炭化水素類：ジエチルエーテル，テトラヒドロフランの
ようなエーテル類：ベンゼン，トルエンのような炭化水
素類またはアセトニトリル，プロピオニトリルのような
ニトリル類が好適である。
【００３７】反応温度は通常−７８℃乃至５０℃であ
り、好適には−３０℃乃至３０℃である。反応時間は原
料化合物および反応試剤により異なるが通常は５分間〜
３時間である。
【００３８】反応終了後目的化合物は過剰の酸塩化物を
アルコール類によって分解した後常法に従って反応混合
物から単離することができる。たとえば、反応混合物に
水を加え、水と混合しない有機溶媒例えば前記の反応溶
媒または酢酸エチルで目的化合物（４）を抽出し、抽出
液より溶媒を留去し、更に必要ならばカラムクロマトグ
ラフィー等により精製し、純品を得ることができる。
【００３９】第２工程 一般式（IV）を有する化合物を２〜６モル当量の３価の
リン化合物（Ｖ）と無溶媒であるいは溶媒中反応させる
とホスホラン（VI）が得られる。
【００４０】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、ベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような炭化水素類：クロロホルム，塩化
メチレン，１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化
炭素類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸エチ
ルのようなエステル類、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類である。
【００４１】反応温度は通常−１０℃乃至１００℃であ
り、好適には０℃乃至１００℃である。反応時間は原料
化合物および反応試剤により異なるが通常は１０分間〜
３０時間である。
【００４２】反応終了後、過剰のリン化合物（Ｖ）及び
その酸素付加物を減圧下留去することによりあるいはヘ
キサンなどの非極性溶媒を加えて生成物を沈殿させるこ
とによりホスホラン(VI)が得られる。
【００４３】このようにして得られた粗生成物のVIは精
製することなくそのまま次の工程に用いることができる
が、必要ならばカラムクロマトグラフィーなどを用いる
ことによって精製することができる。
【００４４】第３工程 ホスホラン（VI）を加熱すると、化合物（Ｉａ）が得ら
れる。
【００４５】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないがトルエン，キシレ
ン，メシチレンまたはクロロベンゼンなどの置換芳香族
炭化水素類があげられる。反応温度は通常１００〜２０
０℃であり、好適には１２０〜１７０℃である。反応時
間は原料化合物および反応試剤によって異るが通常は１
〜３０時間である。
【００４６】反応終了後、溶媒を留去し、残渣を再結晶
によりまたはクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｉ
ａ）が得られる。
【００４７】Ｂ法は一般式（Ｉａ）を有する化合物を酸
化して化合物（Ｉｂ）を合成する方法である。
【００４８】第４工程 化合物（Ｉａ）を酸化剤と反応させるとＳ−オキシド
（Ｉｂ）が得られる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安
息香酸、過酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシドなどの過酸化物があるが、好適にはｍ−クロロ過
安息香酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。ｔ−
ブチルヒドロペルオキシドを用いる場合反応の触媒とし
て、バナジルアセチルアセトナート〔ＶＯ（ａｃａｃ）
2 〕、モリブデンアセチルアセトナートなどを用いるこ
とができるが、好適にはバナジルアセチルアセトナート
をあげることができる。また本反応に関与することによ
り生成する過酸化物由来の酸性物質を除去するために、
アルカリ金属炭酸塩あるいはその水溶液の存在下、酸化
反応を行うことができる。使用される溶媒としては、本
反応に関与しないものなら特に限定はなく、メタノー
ル，エタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン，
クロロホルム，１，２−ジクロロエタンのようなハロゲ
ン化炭素類、などがあげられ、好適にはハロゲン化炭素
である。反応温度は１０〜５０℃で行われ、好適には０
〜２５℃である。反応時間は反応温度などによって異な
るが、通常は３０分間〜６時間である。
【００４９】反応終了後、過剰の酸化物を分解するため
に１０％亜硫酸ナトリウムのような還元剤を加え、塩化
メチレンなどの溶媒で希釈し、得られる有機溶媒層を水
洗、乾燥した後、有機溶剤を留去することによって得ら
れる。
【００５０】残渣を再結晶によりまたはクロマトグラフ
ィーで精製し化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００５１】Ｃ法は一般式（Ｉｂ）を有する化合物をさ
らに酸化して化合物（Ｉｃ）を合成する方法である。
【００５２】第５工程は第４工程と同様にして行うこと
ができる。また第５工程で得られる化合物（Ｉｃ）は化
合物（Ｉａ）より直接過剰の酸化剤を用いても合成でき
る。
【００５３】Ｄ法 は化合物（Ｉｄ）の水酸基の保護基
Ｒ1 を除去する工程で公知の方法（T.W.Green and P.G.
M Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis.
2ndEdition ”John Wiley and Sons,Inc.,1991,p10)に
よって達成される。
【００５４】本発明化合物Ｉに含まれる化合物（Ｉａ）
から導かれた（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）はマグネシウム塩存
在下、例えばシクロヘキシルイソプロピル マグネシウ
ムブロミドまたはジイソプロピルアミンと臭化マグネシ
ウム エーテル錯体の存在下適当なメルカプタン（Ｒ10
ＳＨ）と付加脱離反応を行い好収率で化合物 VIIに変換
される。
【００５５】
【化９】
【００５６】Ｒ10ＳＨとしては、例えば
【００５７】
【化１０】
【００５８】などをあげることができる。
【００５９】
【発明の効果】本発明化合物Ｉに含まれる化合物（Ｉ
ａ）から導かれた化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を好収率
で化合物（VII ）に変換することができた。
【００６０】ここに得られた（VII ）のＲ1 が水酸基の
保護基のときには常法によりこれを除去し、さらにカル
ボキシ基の保護基Ｒ4 を除去することによりすぐれた抗
菌活性を示す１−置換カルバペネムに導くことができ
る。従って本発明化合物（Ｉ）は１−置換カルバペネム
抗生物質合成の有用な中間体である。
【００６１】
【実施例】
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルチオ）−１−メチル−６−
〔（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル〕−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル
【００６２】
【化１１】
【００６３】参考例１の化合物４９２ｍｇ（１．０９ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４６ｍｌ（３．３０ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン８ｍｌ溶液を塩−氷浴で冷却
し、４−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド７９
７ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を加え同温度で１５分間反
応させた。さらにイソプロパノール０．２５ｍｌ（３．
２７ｍｍｏｌ）を加え１０分間同温度で撹拌し過剰の酸
クロリドを分解した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で２回、飽和食塩水で２回洗浄した。溶媒を留去し、得
られた残渣をトルエンに懸濁させ、不溶物を濾去し除い
た。トルエンを留去し、残渣にジプロピルエチルホスホ
ナイト７８４ｍｇ（４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１４０分間撹拌した。過剰の試薬を留去し残渣をキシレ
ン６５ｍｌに溶かし３時間加熱還流した。溶媒を留去し
残渣をシリカゲル５０ｇを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出し、
少量の不純物を含む目的物を得た。これをさらに同一条
件で精製し目的化合物５３５ｍｇ（７８％）が得られ、
このものをイソプロピルエーテルで再結するとｍｐ２０
２〜２０３℃の無色結晶が得られた。
【００６４】IRスペクトル (KBr)cm-1：1761,1695,163
0,1342,1207 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.10(9H,s),1.01
(3H,t,J=7Hz),0.95-1.20(6H,m),1.20(3H,d,J=6Hz),3.06
(2H,q,J=7Hz),3.05-3.28(3H,m),3.45-3.80(1H,brs),4.1
8-4.25(2H,m),5.27(1H,d,J=14Hz),5.47(1H,d,J=14Hz),
7.32-7.65(4H,m),7.68(2H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):625(M+,C31H39N3O7SSi) 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルチオ）−１−メチル−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル
【００６５】
【化１２】
【００６６】参考例１に使用した原料を実施例１と同様
に反応、処理すると、８０％の収率で目的化合物が得ら
れ、これをイソプロピルエーテルで再結するとｍｐ１６
６〜１６６．５℃の結晶が得られた。
【００６７】IRスペクトル (nujol)cm-1：1762,1693,16
33,1340,1210 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.06(6H,s),0.84
(9H,s),1.01(3H,t,J=7Hz),0.93-1.20(6H,m),1.16(3H,d,
J=6Hz),3.00-3.30(3H,m),3.07(2H,q,J=7Hz),3.40-3.90
(1H,m),4.21-4.33(2H,m),5.28(1H,d,J=14Hz),5.44(1H,
d,J=14Hz),7.27-7.65(4H,m),7.67(2H,d,J=9Hz),8.21(2
H,d of t,J=9Hz) マススペクトル（m/z):667(M+,C34H45N3O7SSi) 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔２−（２Ｈ−
１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ１−アゼピニ
ル）カルボニルフェニルチオ〕−１−メチル−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル
【００６８】
【化１３】
【００６９】特願平４−１７４０９９号公報の実施例９
の化合物を実施例１と同様に反応、処理すると目的化合
物が得られ、これをイソプロピルエーテルで再結すると
ｍｐ２１０〜２１１℃の結晶が得られた。
【００７０】IRスペクトル (KBr)cm-1：1757,1700,163
2,1341,1212,1138 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.06(6H,s),0.85
(9H,s),0.95-1.08(3H,m),1.16(3H,d,J=6Hz),1.40-1.85
(8H,m),3.04-3.34(5H,m),3.45-3.65(1H,brs),4.20-4.36
(2H,m),5.29(1H,d,J=14Hz),5.46(1H,d,J=14Hz),7.30-7.
65(4H,m),7.68(2H,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):693(M+,C36H47N3O7SSi) 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルチオ）−１−メチル−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００７１】
【化１４】
【００７２】実施例１の化合物１．０７２ｇ（１．７１
ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（２：１）３０
ｍｌ溶液にクエン酸の水和物４１ｍｇ（０．１９５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で２０分間撹拌した。反応液を濃縮
し、得られた残渣をシリカゲル２５ｇを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し無色の泡
状物質９７０ｍｇ（定量的収率）を得た。
【００７３】IRスペクトル (neat)cm-1 ：3600〜3200(b
r),1771,1707,1612,1352,1207 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7H
z),0.94-1.15(6H,m),1.30(3H,d,J=6Hz),3.05(2H,q,J=7H
z),3.10-3.28(3H,m),3.45-3.80(1H,brs),4.20(1H,quin
t,J=7Hz),4.25(1H,dd,J=2Hz,9Hz),5.27(1H,d,J=14Hz),
5.48(1H,d,J=14Hz),7.31-7.65(4H,m),7.67(2H,d,J=9H
z),8.22(2H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):553(M+,C28H31N3O7S) 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルスルフィニル）−１−メチル−６
−〔（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル〕−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル
【００７４】
【化１５】
【００７５】実施例１の化合物３０４ｍｇ（０．４８６
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６ｍｌ溶液に重曹１２２ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下純度８０％の
３−クロロ過安息香酸１０５ｍｇ（０．４８７ｍｍｏ
ｌ）を加え同温度で一時間撹拌した。反応液を塩化メチ
レンで希釈し、氷冷した希重曹水で洗浄した。溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲル２５ｇを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）で溶出し泡状物質として目的化合物２６０ｍ
ｇ（８３％）を得た。
【００７６】IRスペクトル (film)cm-1 ：1788,1734,16
30,1522,1061 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm: 0.08(5.4H,s),0.
10(3.6H,s),1.04-1.27(12H,m),2.98-3.53(5.6H,m),3.67
(0.4H,d of q,J=11Hz,7Hz),4.16-4.23(1H,m),4.26(0.6
H,dd,J=10Hz,3Hz),4.34(0.4H,dd,J=10Hz,3Hz),5.35(0.4
H,d,J=14Hz),5.38(0.6H,d,J=14Hz),5.46(0.4H,d,J=14H
z),5.50(0.6H,d,J=14Hz),7.27-7.36(1H,m),7.50-7.73(4
H,m),7.84-7.90(0.4H,m),8.15-8.26(2.6H,m) マススペクトル（m/z):641(M+,C31H39N3O8SSi) 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルスルフィニル）−１−メチル−６
−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル
【００７７】
【化１６】
【００７８】実施例２の化合物を実施例５と同様に反
応、処理すると目的化合物を収率８７％で泡状物質とし
て得た。
【００７９】IRスペクトル (nujol)cm-1：1788,1735,16
30,1523,1058 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.03,0.04,0.05,
0.06(6H,each s),0.83(4.5H,s),0.84(4.5H,s),1.05-1.2
7(12H,m),2.98-3.56(5.5H,m),3.59(0.5H,d of q,J=10H
z,7Hz),4.20-4.38(1H,m),4.30(0.5H,dd,J=11Hz,3Hz),4.
39(0.5H,dd,J=11Hz,3Hz),5.34(0.5H,d,J=14Hz),5.38(0.
5H,d,J=14Hz),5.45(0.5H,d,J=14Hz),5.49(0.5H,d,J=14H
z),7.29-7.36(1H,m),7.50-7.71(4H,m),7.85-7.89(0.5H,
m),8.15-8.25(2.5H,m) マススペクトル（m/z):683(M+,C34H45N3O8SSi) 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルスルフィニル）−１−メチル−６
−〔（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００８０】
【化１７】
【００８１】実施例４の化合物５５４ｍｇ（１．００ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷し、１Ｍ重
曹水１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、８０％ｍ−クロロ
過安息香酸２１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を順次加え
同温度で９０分間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム
水溶液を加え１０分間撹拌し反応を終結させた。反応液
を塩化メチレンで希釈し、氷冷した重曹水で洗浄し、濃
縮した。残渣をシリカゲル５０ｇを用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、極性の低い
目的化合物１４５ｍｇ（２５％）（Ｓ−Ｏの配位による
異性体）及び極性の高い目的化合物９６ｍｇ（１７％）
をそれぞれ泡状物質とした。
【００８２】IRスペクトル (film)cm-1 ：低極性ｓ−オ
キシド,3500-3300,1786,1732,1624,1522,1200,1061; 高
極性ｓ−オキシド,3500-3300,1786,1734,1624,1522,119
8,1061 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:低極性ｓ−オキシ
ド，1.02-1.11(6H,m),1.24(6H,t,J=7Hz),3.01(1H,d of
q,J=10Hz,7Hz),3.12(2H,q,J=7Hz),3.18-3.30(1H,m),3.3
2(1H,dd,J=3Hz,6Hz),3.39-3.52(1H,m),4.19(1H,quint,6
Hz),4.28(1H,dd,J=3Hz,10Hz),5.38(1H,d,J=14Hz),5.52
(1H,d,J=14Hz),7.33(1H,dd,J=1Hz,8Hz),7.58(1H,d of
t,J=1Hz,8Hz),7.66(1H,d of t,J=1Hz,8Hz),7.70(2H,d,J
=9Hz),8.16(1H,dd,J=1Hz,8Hz),8.24(2H,d,J=9Hz)；高極
性ｓ−オキシド，0.83(3H,d,J=7Hz),1.09(3H,t,J=7Hz),
1.18(3H,t,J=7Hz),1.28(3H,d,J=6Hz),3.18(2H,q,J=7H
z),3.20-3.35(1H,m),3.40-3.53(1H,m),3.47(1H,dd,J=3H
z,6Hz),3.70(1H,d of q,J=10Hz,7Hz),4.25(1H,quint,6H
z),4.38(1H,dd,J=3Hz,10Hz),5.34(1H,d,J=13Hz),5.48(1
H,d,J=13Hz),7.28-7.32(1H,m),7.48-7.56(2H,m),7.65(2
H,d,J=9Hz),7.85-7.91(1H,m),8.22(2H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z): 高極性ｓ−オキシド，551(M+-H
2O) 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔２−（２Ｈ−
１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−アゼピニ
ル）カルボニルスルフェニルスルフィニル）−１−メチ
ル−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル
【００８３】
【化１８】
【００８４】実施例３で得られたの化合物を実施例５と
同様反応、処理すると目的化合物を泡状物質として得
た。収率８９％。
【００８５】IRスペクトル (film)cm-1 ：1790,1734,16
28,1524,1347,1061, NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.03,0.04,0.05,
0.06(total 6H,each s),0.75(1.5H,d,J=7Hz),0.83(4.5
H,s),0.84(4.5H,s),1.13(1.5H,d,J=6Hz),1.16(1.5H,d,J
=6Hz),1.28(1.5H,d,J=7Hz),1.44-1.80(8H,m),3.00(0.5
H,d of q,J=10Hz,7Hz),3.11-3.37(3.5H,m),3.41-3.50(1
H,m),3.60-3.77(1H,m),4.19-4.31(1.5H,m),4.38(0.5H,d
d,J=10Hz,3Hz),5.33(0.5H,d,J=14Hz),5.40(0.5H,d,J=14
Hz),5.46(0.5H,d,J=14Hz),5.49(0.5H,d,J=14Hz),7.27-
7.32(0.5H,m),7.36(0.5H,dd,J=7Hz,1Hz),7.48-7.60(1.5
H,m),7.63-7.73(2.5H,m),7.93-7.96(0.5H,m,),8.15(0.5
H,dd,J=8Hz,1Hz),8.22(1H,d,J=9Hz),8.23(1H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):709(M+,C36H47N3O8SSi) 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ジエチル
カルバモイルフェニルスルホニル）−１−メチル−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル
【００８６】
【化１９】
【００８７】実施例２の化合物１５７ｍｇ（０．２３５
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液を氷冷で冷却し重
曹７８ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、８０％ｍ−クロロ過
安息香酸７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を順次加えた。
同温度で２０分、さらに室温３．５時間撹拌した後、亜
硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌し反応を終
結させた。反応液を塩化メチレンで希釈し、重曹水で洗
浄後、濃縮した。残渣をシリカゲル１５ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（４：６）で溶出し、泡状物質として目的化合物１４８
ｍｇ（９０％）を得た。
【００８８】IRスペクトル (film)cm-1 ：1794,1748,16
36,1524,1320,1266,1161 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.03(3H,s),0.05
(3H,s),0.83(9H,s),1.06(3H,t,J=7Hz),1.16(3H,d,J=6H
z),1.20-1.43(6H,m),3.01-3.19(2H,m),3.24-3.84(4H,
m),4.19-4.28(1H,m),4.42-4.52(1H,m),5.39(2H,s),7.25
-7.34(1H,m),7.48-7.65(2H,m),7.62(2H,d,J=9Hz),8.11
(1H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):700(M+(C34H45N3O9SSi)+1) 参考例１ （Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−
２−オキソ−４−アゼチジニル〕チオプロピオン酸Ｓ−
２−ジエチルカルバモイルフェニルエステル
【００８９】
【化２０】
【００９０】特願平３−１７２２２０に記載された化合
物（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソ
−４−アゼチジニル〕チオプロピオン酸Ｓ−２−ジエチ
ルカルバモイルフェニルエステル１．００２ｇ（２．０
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に２Ｎ
塩酸５ｍｌを加え５０℃で３時間加熱した。冷却後、反
応液を酢酸エチルで希釈し水と分配した。有機層を飽和
重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、溶媒を留去
した。得られた脱シリル化物をテトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．６０ｍｌ（４．３
０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド０．５３ｍｌ
を加え、室温で８０分、４０℃で１００分間撹拌した。
冷却後反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水で２回、さら
に飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲル１００ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
酢酸エチル−ヘキサン（６０〜８０：１００）で溶出し
泡状の標記化合物７４２ｍｇ（８１％）を得た。
【００９１】IRスペクトル (film)cm-1 ：3250,1760,17
00,1625 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.12(9H,s),1.03
(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.25(3H,t,J=7Hz),1.2
2-1.31(3H,m),2.95-3.12(4H,m),3.25-3.85(2H,m),3.90
(1H,dd,J=2Hz,4Hz),4.14(1H,quint,J=6Hz),6.07-6.18(1
H,brs),7.32-7.35(1H,m),7.41-7.61(3H,m) マススペクトル（m/z):450(M+,C22H34N2O4SSi) 参考例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−３−ジメチルカルバモイル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ピロリジニルチオ〕−
１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキ
シエチル〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル
【００９２】
【化２１】
【００９３】（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルカルバモイ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−メルカプトピロリジン６８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を氷浴で冷却し１Ｍブ
ロモマグネシウムイソプロピルシクロヘキシルアミドテ
トラヒドロフラン溶液０．１９ｍｌ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）を２分間で滴下した。同温度でさらに１０分間撹拌
し、実施例５の化合物のテトラヒドロフラン溶液１ｍｌ
を加えた。同温度で１５分撹拌した後、氷水を加え反応
液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出して、泡状物質として標記化
合物９４ｍｇ（７８％）を得た。
【００９４】IRスペクトル (film)cm-1 ：1773,1711,16
55,1522,1345,1142,845 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.13(4.5H,s),1.1
4(4.5H,s,),1.25-1.29(6H,m),1.89-2.00(1H,m),2.67-2.
80(1H,m),2.94(1.5H,s),2.98(1.5H,s),3.00(1.5H,s),3.
11(1.5H,s),3.22-3.27(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.46-3.
57(1H,m),3.60-3.76(1H,m),4.02-4.30(3H,m),4.72(0.5
H,t,J=8Hz),4.76(0.5H,t,J=8Hz),5.07(0.5H,d,J=14Hz),
5.22(1H,s),5.25(1H,d,J=14Hz),5.30(0.5H,d,J=14Hz),
5.46(1H,d,J=14Hz),7.44(1H,d,J=9Hz),7.52(1H,d,J=9H
z),7.65(2H,d,J=9Hz),8.20(1H,d,9Hz),8.21(3H,d,J=9H
z) マススペクトル（m/z):754(M+(C35H43N5O11SSi)-CH3) 参考例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ピロリジニルチオ〕−
１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００９５】
【化２２】
【００９６】ａ）参考例２と同様の条件で、実施例６の
化合物を用い標記化合物を８６％の収率で泡状物質とし
て得た。
【００９７】ｂ）参考例２と同様の条件で、実施例８の
化合物を用い標記化合物を８３％の収率で泡状物質とし
て得た。
【００９８】ｃ）実施例９の化合物５０ｍｇ（０．０７
１ｍｍｏｌ），（２Ｓ，４Ｓ）−ジメチルカルバモイル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
メルカプトピロリジン５３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏ
ｌ）、臭化マグネシウムエーテル錯体７６ｍｇ（０．２
９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液にジイソプ
ロピルエチルアミン２５μｌ（０．１４４ｍｍｏｌ）を
加え９４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した後溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合
物５３ｍｇ（６９％）を得た。 IRスペクトル (film)cm-1 ：1775,1713,1657,1522,134
5,1142,837 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.07-0.09(6H,m),
0.85(4.5H,s),0.87(4.5H,s),1.23-1.29(6H,m),1.88-2.0
0(1H,m),2.67-2.81(1H,m),2.94(1.5H,s),2.98(1.5H,s),
2.99(1.5H,s)3.11(1.5H,s),3.23-3.41(2H,m),3.46-3.57
(1H,m),3.61-3.78(1H,m),4.03-4.32(3H,m),4.73(0.5H,
t,J=8Hz),4.77(0.5H,t,J=8Hz),5.07(0.5H,d,J=13Hz),5.
22(1H,s),5.25(1H,d,J=13Hz),5.30(0.5H,d,J=13Hz),5.4
5(1H,d,J=13Hz),7.45(1H,d,9Hz),7.52(1H,d,J=9Hz),7.6
5(2H,d,J=9Hz),8.20(1H,d,9Hz),8.21(3H,d,J=9Hz) マススペクトル（m/z):754(M+(C38H49N5O11SSi)-C4H9) 参考例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ピロリジニルチオ〕−
１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルエステル
【００９９】
【化２３】
【０１００】ａ）（ｉ）実施例４の化合物４６７ｍｇ
（０．８４３ｍｍｏｌ）、８０％ｍ−クロロ過安息香酸
２０１ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の
反応、処理で粗製ｓ−オキシド４６４ｍｇを得た。これ
をクロマト精製することなく次の反応に用いた。
【０１０１】（ii）（２Ｓ，４Ｓ）−ジメチルカルバモ
イル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−メルカプトピロリジン３４７ｍｇ（０．９８２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を氷冷し、１Ｍ
ブロモマグネシウムイソプロピルシクロヘキシルアミド
テトラヒドロフラン溶液０．９７ｍｌ（０．９７ｍｍｏ
ｌ）を４分間で滴下して、さらに１０分間撹拌した。こ
の溶液に（ｉ）で得られた粗製ｓ−オキシド４６４ｍｇ
のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、さらに３０分
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水を
加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わ
せ、水飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した油状の残渣を
シリカゲル５０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに
付しメタノール−酢酸エチル（１：９）で溶出し標記の
化合物３６５ｍｇ（６２％）を泡状物質として得た。
【０１０２】ｂ）参考例２の化合物５５ｍｇ（０．０７
１ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液にクエン酸−水和
物８ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温下３５分
間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
５ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ール−酢酸エチル＝１：９で溶出し標記の化合物４２ｍ
ｇ（８４％）をガラス状物質として得た。
【０１０３】IRスペクトル (film)cm-1 ：3500-3300,17
71,1707,1649,1522,1345,1140,855 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:1.25(1.5H,d,J=7H
z),1.28(1.5H,d,J=7Hz),1.34(3H,d,J=6Hz),1.86-1.99(1
H,m),2.40-3.20(1H,broad),2.67-2.81(1H,m),2.94(1.5
H,s),2.99(3H,s),3.11(1.5H,s),3.23-3.29(1H,m),3.34-
3.76(3H,m),4.04-4.29(3H,m),4.73(0.5H,t,J=8Hz),4.78
(0.5H,t,J=8Hz),5.07(0.5H,d,J=14Hz),5.21(1H,s),5.22
(0.5H,d,J=14Hz),5.23(1H,d,J=14Hz),5.48(1H,d,J=14H
z),7.43(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=8
Hz),8.20(1H,d,J=9Hz),8.17-8.22(3H,m) 参考例５ （Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−２−オキソ−４−アゼチジニル］チオプロピオ
ン酸 Ｓ−２−ジエチルカルバモイルフェニルエステル
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】１）特開平４−１７４０９９号公報の参考
例１２に記載されているチオプロピオン酸 Ｓ−（２−
ジエチルカルバモイル）フェニルエステル３．２０ｇ
（１２．１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン３．６４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１２ｍｌとテトラヒドロフラン１２ｍｌの
溶液にトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で３分間攪拌した。この溶液を−７８℃
に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１２．１ｍｌを２０分
間で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、飽和重リ
ウ水約１０ｍｌを加え反応を終結させた。反応液をヘキ
サンで抽出し、有機層をとり順次水で２回、２Ｎ Ｎａ
ＯＨで１回、水で３回、さらに飽和食塩水で１回洗浄し
た。硫酸マグネシウムで溶液を乾燥した後、溶媒を留去
し残渣を再度ヘキサンに溶解させた。クロマト用アルミ
ナ９．０ｇを加え１５分間攪拌した後、アルミナをろ去
しアルミナをヘキサンで洗った。ろ液と洗液を合わせ溶
媒を留去し、Ｚ（Ｏ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−（２−ジエチルカルバモイル）フェニルチ
オ−１−プロペン４．２４ｇを得た。ＮＭＲスペクトル
（２７０ＭＨｚ）より、Ｚ（Ｏ）及びＥ（Ｏ）−異性体
の比は２０以上であった。
【０１０６】２）１で得られた化合物４．２４ｇと（３
Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン１．５７ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
５５ｍｌ溶液に、無水塩化亜鉛１．４９ｇ（１０．９ｍ
ｍｏｌ）を加え４０分間加熱還流した。反応液を室温に
戻し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄した。乾燥後溶媒を留去し残
渣にジイソプロピルエーテル約１０ｍｌを加えて結晶を
析出させ、標記化合物２．０８ｇ（収率７７％）を得
た。ｍｐ１３０．５〜１３２℃ NMR スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:0.08(6H,s),0.87
(9H,s),1.03(4H,t,J=7Hz),1.21(3H,d,J=6Hz),1.25(3H,
t,J=7Hz),1.29(3H,d,J=7Hz),2.96-3.15(4H,m),3.20-3.8
5(2H,broad),3.96(1H,dd,J=2,4Hz),4.19(H,quintet,J=6
Hz),5.90-6.10(1H,br.s),7.30-7.35(1H,m),7.41-7.51(3
H,m) マススペクトル (m/z)：４９２（Ｍ＋，Ｃ２５Ｈ４０Ｎ
２Ｏ４ＳＳｉ）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を示し、 Ｒ2 は炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキ
    ル基、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルコ
    キシ基、ハロゲン原子、フェニル基又はフェノキシ基を
    示し、Ｒ3 は−ＣＹＮＲ5 Ｒ6 基（式中、Ｙは酸素又は
    硫黄原子を示し、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立に炭素数
    １乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又はフェ
    ニル基を示すか、Ｒ5 とＲ6 が一緒になって式−（CH2)
    m (X)L(CH2)n−基（式中、ｍ及びｎは同一又は異って０
    乃至５（但し、ｍ＋ｎは２以上である。）を示し、Ｌは
    ０または１、Ｘは酸素原子を示す。）を示し、 Ｒ3'は水素原子、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝
    鎖のアルキル基、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝
    鎖のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、
    ニトロ基、アミノ基を示し、 Ｒ4 は水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、 ｋは０，１，又は２を示す］を有する１β−カルバペネ
    ム誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基（トリ置
    換シリル基、アラルキルオキシカルボニル基またはハロ
    ゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアセチ
    ル基を示す）を示し、Ｒ2 は炭素数１乃至３個の直鎖若
    しくは分枝鎖のアルキル基、炭素数１乃至２個の直鎖若
    しくは分枝鎖のアルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル
    基又はフェノキシ基を示し、Ｒ3 は−ＣＹＮＲ5 Ｒ6 基
    （式中、Ｙは酸素原子を示し、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ
    独立に炭素数１乃至３個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキ
    ル基又はフェニル基を示すか、Ｒ5 とＲ6 が一緒になっ
    て式−（CH2)m (X)L(CH2)n−基（式中、ｍ及びｎは同一
    又は異って０乃至５（但し、ｍ＋ｎは２以上である。）
    を示し、Ｌは０または１、Ｘは酸素原子を示す。）を示
    し、Ｒ3'は水素原子、炭素数１乃至３個の直鎖若しくは
    分枝鎖のアルキル基、炭素数１乃至２個の直鎖若しくは
    分枝鎖のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を
    示し、Ｒ4 は水素原子またはカルボキシ基の保護基（ハ
    ロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個の直鎖
    若しくは分枝鎖のアルキル基、アラルキル基、ハロゲン
    で置換されていてもよい炭素数２乃至４個の直鎖若しく
    は分枝鎖のアルケニル基または２−（トリメチルシリ
    ル）エチル基を示す）を示し、ｋは０，１，又は２を示
    す］を有する１β−カルバペネム誘導体。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基（トリ置
    換シリル基、アラルキルオキシカルボニル基またはハロ
    ゲンもしくはアルコキシで置換されていてもよいアセチ
    ル基を示す）を示し、Ｒ2 はメチル基を示し、Ｒ3 は−
    ＣＹＮＲ5 Ｒ6 基（式中、Ｙは酸素原子を示し、Ｒ5 及
    びＲ6 はそれぞれ独立に炭素数１乃至３個の直鎖若しく
    は分枝鎖のアルキル基又はフェニル基を示すか、Ｒ5 と
    Ｒ6 が一緒になって式−（CH2)m (X)L(CH2)n−基（式
    中、ｍ及びｎは同一又は異って０乃至５（但し、ｍ＋ｎ
    は２以上である。）を示し、Ｌは０または１、Ｘは酸素
    原子を示す。）を示し、Ｒ3'は水素原子、炭素数１乃至
    ３個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、炭素数１乃至
    ２個の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、ハロゲン原
    子またはニトロ基を示し、Ｒ4 は水素原子またはカルボ
    キシ基の保護基（ハロゲンで置換されていてもよい炭素
    数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、アラ
    ルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数２乃
    至４個の直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基または２−
    （トリメチルシリル）エチル基を示す）を示し、ｋは
    ０，１，又は２を示す］を有する１β−カルバペネム誘
    導体。
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