JPH0466872B2 - - Google Patents
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- JPH0466872B2 JPH0466872B2 JP63139457A JP13945788A JPH0466872B2 JP H0466872 B2 JPH0466872 B2 JP H0466872B2 JP 63139457 A JP63139457 A JP 63139457A JP 13945788 A JP13945788 A JP 13945788A JP H0466872 B2 JPH0466872 B2 JP H0466872B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式〔〕
〔式中、R0は低級アルキル基を、R1は水素原子
または水酸基の保護基を、R2は水素原子または
アミノ基の保護基を、R3は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を示す。R4、R5は水素原子、
低級アルキル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR4およびR5は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。但、R4と
R5が同時に低級アルキル基であることはない。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
する。 前記一般式〔〕中、R0の低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのような炭素数１〜３のアルキル基
を挙げることができ、好適な例としてはメチル基
を挙げることができる。 R1における水酸基の保護基またはR2における
アミノ基の保護基としては、好適には例えばtert
−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキ
シカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキ
シカルボニルのようなハロゲノアルコキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカル
ボニル基、例えばトリメチルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基
である。 R3におけるカルボキシル基の保護基としては、
好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、
tert−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎖状
の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン
低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキ
シエチル、イソブトキシメチルのような低級アル
コキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチルのような１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基また
はフタリジル基である。 R4とR5は同一であるか、あるいは互いに異な
り、低級アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等
の炭素数１〜４の低級アルキル基を、アラルキル
基としては例えばベンジル、置換ベンジル、フエ
ネチル等のフエニル基もしくは置換フエニル基で
置換された炭素数１〜３のアルキル基を、置換低
級アルキル基としては例えば水酸基、ジ低級アル
キルアミノ基、カルバモイル基等で置換されたメ
チル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素数１〜４の
低級アルキル基を挙げることができる。 またR4およびR5が互いに結合せるアルキル鎖
または酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル
置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして、
隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状アミノ
基を示す場合としては、例えばアゼチジノ基、ピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モノホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等を挙げ
ることができる。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 チエナマイシン（米国特許第3950357号明細
書；J.Am.Chem.Soc.，100，313（1978））などの
カルバペネム化合物がすぐれた抗菌作用を示すこ
とが知られている。 本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネ
ム化合物を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記一
般式〔〕で表わされる化合物が強力な抗菌作用
を有すか、あるいはその前駆体となりうることを
見出し、本発明を完成した。 すなわち一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属し、その３位に一般式 で示される各種の２−アミノカルボニルピロリジ
ン−４−イルチオ基を有し、４位に各種の低級ア
ルキル基を有し、６位に各種Ｏ−置換−１−ヒド
ロキシエチル基を有する新規な化合物であり、こ
れらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として
有用な化合物であるか、または抗菌活性を表わす
化合物の重要中間体であることを見出した。 以下に本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 一般式〔〕 〔式中、R0およびR1は前述と同じ意味を有する。
R7はカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔〕 〔式中、R2、R4およびR5は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不
活性溶媒中で反応させることにより一般式〔〕 〔式中、R0、R1、R2、R4、R5およびR7は前述と
同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホリツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。 R7は前記R3における保護基に対応し、好適な
保護基としても同様の例を挙げることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、塩基としては炭酸カリ
ウム、炭素水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンを挙げることができ
る。 原料メルカプタン〔〕は反応が十分進行する
だけの量が必要であり、大過剰量を用いることが
できるが、アルコール〔〕の反応性エステルに
対して通常１〜1.5当量を用いて行うことができ
る。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、
−40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、このようにして得られた一般式〔〕で
表わされる化合物からは、公知の方法に従つて
R1における水酸基の保護基の除去反応、R2にお
けるアミノ基の保護基の除去反応、カルボキシル
基の保護基R7の除去反応を必要に応じて適宜組
合せた処理を行うことにより一般式〔〕で表わ
されるβ−ラクタム化合物を得ることができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕においてR1における水酸
基の保護基および／またはR2におけるアミノ基
の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基である化合物、カル
ボキシル基の保護基R7がハロゲノアルキル基、
アラルキル基またはベンズヒドリル基である化合
物は適当な還元反応に付することによつて保護基
を除去することができる。そのような還元反応と
しては保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基
やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テト
ラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛
による還元が好適であり、保護基がアラルキルオ
キシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリ
ル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭
素のような触媒を用いる接触還元反応が好適であ
る。この接触還元反応で使用される溶媒としては
メタノール、エタノールのような低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒
と、水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスル
ホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適である。 反応温度としては０℃〜100℃の範囲で行われ
るが０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧
は常圧あるいは加圧下で行うことができる。ま
た、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合に
は、光反応によつても保護基を除去することがで
きる。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 前記一般式〔〕で示される化合物は次式 に示されるように、４位、５位、６位および８位
の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の
式で示されているが、これによつて本発明の記載
の範囲は限定されるものではない。しかしなが
ら、５位、６位の立体については好適には、５位
の炭素原子がＳ配位を有する（5S、6S）配位、
（5S、6R）配位の化合物を挙げることができる。
８位については、好適なものとしてＲ配位を有す
る化合物を選択することができる。また４位につ
いてはα−配置とβ−配置の異性体があり、好適
なものとしてはβ−配置を挙げることができる。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕において各々対応する異
性体を使用することができる。 さらに2′−置換ピロリジン−4′−イルチオ基に
ついても〔2′S、4′S〕配位、〔2′S、4′R〕配位、
〔2′R、4′S〕配位、〔2R′、4′R〕配位の４種の異
性体があり、一般式〔〕等の一般式では単一の
式で表わされているがそれらによつてなんら限定
されるものではない。それらのうちで好適な立体
配位としては〔2′S、4′S〕配位、〔2′R、4′R〕配
位の化合物を挙げることができる。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は３
位に各種の２−アミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ基を有し４位に低級アルキル基を有す
る新規なカルバペネム誘導体群であり、これらの
化合物は優れた抗菌活性を表わし、医薬として有
用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を表
わす化合物の重要中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物としては、例えば以下に記載する化合
物を挙げることができる。 (1) ３−〔２−アミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (2) ３−〔（２−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (3) ３−〔（２−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (4) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (5) ３−〔（２−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (6) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (7) ３−〔（２−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (8) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸 (9) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (10) ３−〔（２−（アミノカルボニルメチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−
エン７−オン−２−カルボン酸 (11) ３−〔（２−ベンジルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (12) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (13) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）エチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (14) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (15) ３−〔（２−ベンジルメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (16) ３−〔（２−ベンジルエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (17) ３−〔（２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (18) ３−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (19) ３−〔（２−（１−モルホリニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (20) ３−〔（２−（１−チオモルホリニルカルボ
ニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸 (21) ３−〔（２−（１−Ｎ−メチルピペラジンカ
ルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 (22) ３−〔（２−（１−Ｎ−エチルピペラジニル
カルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 (23) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (24) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (25) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (26) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (27) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (28) ３−〔（２−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (29) ３−〔（２−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (30) ３−〔（２−（２−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (31) ３−〔（２−（２−アミノカルボニルエチル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (32) ３−〔（２−（１−アゼチジンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (33) ３−〔２−アミノカルボニルピロリジニル
−４−イルチオ〕−４−エチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (34) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸 (35) ３−〔（２−（１−ピペリジンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。しかしながら
好適なものとして、カルバペネム骨格としては
（4R、5S、6S、8R）、（4R、5S、6R、8R）配位
を有するものを挙げることができる。また３位置
換基であるピロリジニルチオ基については好適な
ものとして（2′S、4′S）、（2′R、4′R）配位を有す
るものを挙げることができる。 原料化合物である化合物〔〕は、一般式
〔〕 〔式中、R0、R1およびR7は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド等の置換もしくは無置換アリール
スルホニル化剤、例えばメタンスルホン酸無水
物、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニ
ルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、 例えば トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリト等のハロゲノ低
級アルカンスルホニル化剤、 例えば ジフエニルクロロホスフエート等のジアリール
ホスホニル化剤、または、例えばトリフエニルホ
スフインジクロリド、トリフエニルホスフインジ
ブロミド、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤
と塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下で処理することにより製造することができ
る。 上記一般式〔〕であらわされる化合物は公知
の方法（例えば特開昭58−26887号公報）により、
あるいは公知の方法に準じて製造することができ
るが、次のスキームに示す方法により、例えば化
合物〔Va〕を製造することができる。 〔式中、R0およびR7は前述と同じ意味を有し、
R6はアミドNH基の保護基を示し、Ｙはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基を示す。〕 化合物2a〜および2b〜は（3R、4R）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン１〜（ケミ
カル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレチ
ン（Chem.Pharm.Bull）第29巻、第2899〜2909
頁（1981年）に記載）を特開昭55−73656号公報
に記載の方法、すなわち、塩化ジエチルアルミニ
ウムおよび亜鉛の存在下一般式 R0CHX−COOR7 〔式中、R0およびR7は前述と同じ意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるハロゲノ脂肪酸エステルとテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素等の溶媒中、あるいはそれらとヘキサンとの
混合溶媒中で反応させることにより混合物として
得られる。 それぞれの異性体（2a〜および2b〜）の分離精製
はシリカゲルカラムクロマトグラフイーによつて
行うことができる。 化合物3a〜は通常のアミド基の窒素原子の保護
反応（例えばシリル化反応、テトラヒドロピラニ
ル化反応）によつて得られ、保護基R6としては
例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル等のトリ低級アルキルシリル基、２−テトラ
ヒドロピラニル等のような環状エーテルを挙げる
ことができる。 化合物4a〜はアルカリ加水分解、トリフルオロ
酢酸等の酸による加溶媒反応、または接触還元
等、通常用いられるカルボン酸の脱保護反応によ
つて得ることができる。 化合物4a〜から化合物5a〜、6a〜、7a〜を経て化合物
〔Va〕を製造するには、公知の方法（例えば特開
昭58−26887号公報）に従つて実施することがで
きる。 化合物〔Va〕は、前述の方法に従つて、化合
物〔〕の対応する異性体へ導くことができる。 また、化合物〔Va〕の４位炭素に関する異性
体（例えば4α−メチル体）およびそれに対応す
る化合物〔〕の異性体は、化合物2b〜を用いる
ことにより上記の方法と同様にして製造すること
ができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法に
よつて製造することが可能であるが、例えば以下
に示す方法によつて、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン８〜を原料化合物として2′S配位を
有するメルカプタン〔ａ〕、〔ｂ〕、〔ｃ〕を
製造することができる。 〔式中、R4、R5およびR7は前述と同じ意味を有
する。R8はアミノ基の保護基を示し、R9はチオ
ール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保護反応によつて容易に達成することが
でき、例えば塩基の存在下でアリールメチルオキ
シカルボニルクロリド等と反応させる方法、ある
いはＳ−アシル−４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリミジン等を用いる方法等を挙げることが
できる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方
法が可能であるが、例えば塩基の存在下でカルボ
ン酸９〜を各種のアルキルハライドあるいはアラル
キルハライド等と反応させることにより達成する
ことができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活
性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チオ安息香
酸、トリチルメルカプタン等の各種のチオ化試薬
と塩基存在下で反応させることに達成することが
できる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニル
ホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させても得る
ことができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各種公知
の方法が可能であるが、例えばアルカリ加水分
解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を用いる酸
による方法、または亜鉛を用いる還元的方法によ
つて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えばカルボン酸基をハロ
ゲン化剤、アシル化剤等によつて、活性エステル
誘導体とし、一般式 〔式中、R4、R5は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミンと処理する方法によつて達成
される。 Ｆ工程 各種公知のチオール保護基の脱保護法が可能で
あるが、例えばチオール保護基がアシル基である
場合、アルカリ加水分解等の方法によつて除去す
ることが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中クロム
酸−硫酸等の酸化反応によつて達成することがで
きる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるが、たとえば水素化ホウ素ナ
トリウム等で処理することにより化合物10〜と10〜の
水酸基の立体が異なる化合物１６〜の混合物を得る
ことができる。なお、10〜と16〜の生成比は条件によ
つて異なるが、それぞれの化合物は再結晶、クロ
マトグラフイー等の精製により単一化合物として
得ることができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を経
て達成することができるが、次に述べるＩおよび
Ｊ工程を経る方法によつても達成することができ
る。 I.J工程 アルコール誘導体をトリフエニルホスフイン、
ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応
させホルミルオキシ誘導体20〜とした後、アルカリ
加水分解等の方法によりホルミル基を除去するこ
とによつて達成することができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ基の脱
保護法が可能であるが、例えばトリフルオロ酢酸
や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜鉛やリチウ
ム−液体アンモニア等を用いる還元的方法、ある
いは接触還元等によつて達成することができる。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあた
つては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法に準じ
て、すなわち、2′S体の製造で述べた諸反応を組
合せることによつて製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR1，R2およびR3が水
素原子である化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。 また本発明化合物は、各々の化合物によつて異
なるが、一般的に物理化学的安定性も高く、水へ
の溶解性にもすぐれているということも特徴とし
て挙げることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。 投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約
100〜3000mgを１回または数回に分けて投与する。
必要に応じて減量あるいは増量することができ
る。 また、本発明化合物は必要に応じてＺ−７−
（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻害剤（特開昭56−81518号公報記載の
化合物群）と組合せて投与することもできる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 tBu：ｔ−ブチル基 Me：メチル基 Et：エチル基 （TBDMS）：ｔ−ブチルジメチルシリル基 実施例 １ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（61mg）を
乾燥アセトニトリル（６ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（72
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（55
mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ピロリジニルカルボニル）−４−メルカプ
トピロリジン（77mg）を加え、そのまゝ１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し、（4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−
ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジニル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（51mg）
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1710、1640、1525、1440、
1350、1210、1110 NMRδ（CDGl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.34（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.21（2H.s）、5.20お
よび5.44（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（50mg）をテ
トラヒドロフラン（3.9ml）とエタノール（0.6
ml）に溶かし、モルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH＝7.0、3.9ml）及び常圧の水素圧下
１時間室温で水素添加した後過水洗した10％
パラジウム−カーボン（60mg）を加え、常圧の
水素圧下4.5時間室温で水素添加した。触媒を
過した後、減圧下テトラヒドロフラン及びエ
タノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し
水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
すと２％テトラヒドロフラン水溶液で溶出され
る部分から（4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−
３−〔２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸を得た。 UVH 2 O nax on：297 NMRδ（D2O）：1.20（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、1.28
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.95（6H、ｍ）、3.46
（6H、ｍ）、3.72（1H、dd、Ｊ＝6.5Hzおよび12
Hz）、4.02（1H、guintet、Ｊ＝6.5Hz） 実施例 ２ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−３，７−
ジオン−２−カルボキシレート（116mg）を乾
燥アセトニトリル（1.4ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（87
mg）を、次いでジフエニルクロロホスフエート
（90mg）を加え、1.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（96mg）
の乾燥アセトニトリル（1.6ml）溶液を加え、
そのまま14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、0.1Mリン酸緩衝液（PH＝7.0）洗浄
後、硫酸マグネシウムおよび炭酸ナトリウムで
乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにより精製し、（4R、5S、
6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３
−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−（２−ヒドロキシエチル）メチルア
ミノカルボニル）ピロリジニルチオ］−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（148mg）を得た。 IRfilm（cm-1）：3400（br）、1700、1633、1513、
1422、1398、1340、1205 NMRδ（CDCl3）：1.28（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）1.37
（3H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz）2.01（1H、ｍ）2.62（1H、
ｍ）2.9〜3.2（3H、ｍ）3.2〜3.9（9H、ｍ）3.99
（1H、ｍ）4.1〜4.4（9H、ｍ）5.21（2H、ｓ）
5.37（2H、ｍ）7.49（2H、ｄ、Ｊ＝8.9Hz）7.65
（2H、ｄ、Ｊ＝8.9Hz）8.23（2H、ｄ、Ｊ＝8.9
Hz） (b) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエ
チル）メチルアミノカルボニル（ピロリジニル
チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（148mg）をテトラヒドロフラン（15ml）と水
（15ml）に溶かし、10％パラジウム・カーボン
（592mg）を加え常圧の水素下5.5時間室温で水
素添加した。触媒をろ過した後、減圧下テトラ
ヒドロフランを留去し、残液を塩化メチレンで
洗浄し水層を再度減圧下有機用媒を留去し、残
液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付すと１％〜２％テトラヒドロフラン
水溶液で溶出される部分から（4R、5S、6S、
8R、2′S、4′S）−３−［（２−（２−ヒドロキシ
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジニ
ルチオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 IRKBr（cm-1）：3410（br）、1740、1640、1590、
1370 NMRδ（D2O）：1.17（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）1.24
（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）1.96（1H、ｍ）2.9〜3.2
（4H、ｍ）3.2〜3.6（5H、ｍ）3.6〜3.9（3H、
ｍ）4.03（1H、ｍ）4.1〜4.3（2H、ｍ） UVH 2 O（ｎｍ）：297 実施例１および２で述べた方法と同様にして以
下の化合物を合成することができる。 (1) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔２−
アミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 (2) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸 (3) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸 (4) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−（イソプロピルアミノカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 (5) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (6) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (7) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (8) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−ベンジルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (9) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (10) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−アゼチジルニルカルボニル））ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (11) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−モルホリニルカルボニル））ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (12) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−チオモルホリニルカルボニル））ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (13) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (14) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−ピロリジニルカルボニル））ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (15) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−ベンジルメチルアミノカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (16) （4R、5S、6S、8R、2′R、4′S）−３−〔２
−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（35ml）溶液を滴下じ、そのまゝ室温で1.5時
間撹拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順
次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結
晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br）、1738、1660、1605、
1520、1340、1205、1172、1070、965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430、1735、1705、1510、1340、
1245、1160 参考例 １‐２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（5.22ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまゝ
30分間撹拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下
し、氷冷下１時間、その後室温で３時間撹拌し、
反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ
−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh）、1715、1520、1405、
1348、1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）、3.79（3H、ｓ）、
5.10（2H、ｓ）、5.24（2H、ｓ）、7.49（2H、ｄ、
Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 参考例 １−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で撹拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725、1685、1660（sh）、1340、
1180、1110 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（160
mg）を乾燥塩化メチレン（２ml）にとかし、ジメ
チルホルムアミド１滴を加えた後オキザリルクロ
ライド（0.1ml）を加えて室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧で留去した後、テトラヒドロフラン
（２ml）の溶液とし、ピロリジン（60mg）のテト
ラヒドロフラン（３ml）溶液に氷冷下滴下し、１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し（2S、4S）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（１−ピロリジニルカルボニル）−４−アセチルチ
オピロリジンを得た。 IRfilm（cm-1）：1705、1640、1516、1430、1342、
1110 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）4.03（2H、dd、
Ｊ＝６Hz、Ｊ＝８Hz）4.53（1H、ｔ、Ｊ＝８
Hz）5.19（2H、ｓ）7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）
8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 １−６ （2S、4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）−４−アセチルチオピロリジン（48mg）をメ
タノール（３ml）にとかし、1N−NaOH（0.12
ml）を室温15分間撹拌した。その後1N−HCl
（0.14ml）を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し
（2S、4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm（cm-1）：1708、1645、1520、1440、1405、
1350、1170、1115 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）2.97
（3H、ｓ）3.08（3H、ｓ）5.19（2H、ｓ）7.48
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）8.15（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。
または水酸基の保護基を、R2は水素原子または
アミノ基の保護基を、R3は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を示す。R4、R5は水素原子、
低級アルキル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR4およびR5は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。但、R4と
R5が同時に低級アルキル基であることはない。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
する。 前記一般式〔〕中、R0の低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのような炭素数１〜３のアルキル基
を挙げることができ、好適な例としてはメチル基
を挙げることができる。 R1における水酸基の保護基またはR2における
アミノ基の保護基としては、好適には例えばtert
−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキ
シカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキ
シカルボニルのようなハロゲノアルコキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカル
ボニル基、例えばトリメチルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基
である。 R3におけるカルボキシル基の保護基としては、
好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、
tert−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎖状
の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン
低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキ
シエチル、イソブトキシメチルのような低級アル
コキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチルのような１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基また
はフタリジル基である。 R4とR5は同一であるか、あるいは互いに異な
り、低級アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等
の炭素数１〜４の低級アルキル基を、アラルキル
基としては例えばベンジル、置換ベンジル、フエ
ネチル等のフエニル基もしくは置換フエニル基で
置換された炭素数１〜３のアルキル基を、置換低
級アルキル基としては例えば水酸基、ジ低級アル
キルアミノ基、カルバモイル基等で置換されたメ
チル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素数１〜４の
低級アルキル基を挙げることができる。 またR4およびR5が互いに結合せるアルキル鎖
または酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル
置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして、
隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状アミノ
基を示す場合としては、例えばアゼチジノ基、ピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モノホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等を挙げ
ることができる。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 チエナマイシン（米国特許第3950357号明細
書；J.Am.Chem.Soc.，100，313（1978））などの
カルバペネム化合物がすぐれた抗菌作用を示すこ
とが知られている。 本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネ
ム化合物を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記一
般式〔〕で表わされる化合物が強力な抗菌作用
を有すか、あるいはその前駆体となりうることを
見出し、本発明を完成した。 すなわち一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属し、その３位に一般式 で示される各種の２−アミノカルボニルピロリジ
ン−４−イルチオ基を有し、４位に各種の低級ア
ルキル基を有し、６位に各種Ｏ−置換−１−ヒド
ロキシエチル基を有する新規な化合物であり、こ
れらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として
有用な化合物であるか、または抗菌活性を表わす
化合物の重要中間体であることを見出した。 以下に本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 一般式〔〕 〔式中、R0およびR1は前述と同じ意味を有する。
R7はカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔〕 〔式中、R2、R4およびR5は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不
活性溶媒中で反応させることにより一般式〔〕 〔式中、R0、R1、R2、R4、R5およびR7は前述と
同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホリツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。 R7は前記R3における保護基に対応し、好適な
保護基としても同様の例を挙げることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、塩基としては炭酸カリ
ウム、炭素水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンを挙げることができ
る。 原料メルカプタン〔〕は反応が十分進行する
だけの量が必要であり、大過剰量を用いることが
できるが、アルコール〔〕の反応性エステルに
対して通常１〜1.5当量を用いて行うことができ
る。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、
−40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、このようにして得られた一般式〔〕で
表わされる化合物からは、公知の方法に従つて
R1における水酸基の保護基の除去反応、R2にお
けるアミノ基の保護基の除去反応、カルボキシル
基の保護基R7の除去反応を必要に応じて適宜組
合せた処理を行うことにより一般式〔〕で表わ
されるβ−ラクタム化合物を得ることができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕においてR1における水酸
基の保護基および／またはR2におけるアミノ基
の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基である化合物、カル
ボキシル基の保護基R7がハロゲノアルキル基、
アラルキル基またはベンズヒドリル基である化合
物は適当な還元反応に付することによつて保護基
を除去することができる。そのような還元反応と
しては保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基
やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テト
ラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛
による還元が好適であり、保護基がアラルキルオ
キシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリ
ル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭
素のような触媒を用いる接触還元反応が好適であ
る。この接触還元反応で使用される溶媒としては
メタノール、エタノールのような低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒
と、水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスル
ホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適である。 反応温度としては０℃〜100℃の範囲で行われ
るが０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧
は常圧あるいは加圧下で行うことができる。ま
た、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合に
は、光反応によつても保護基を除去することがで
きる。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 前記一般式〔〕で示される化合物は次式 に示されるように、４位、５位、６位および８位
の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の
式で示されているが、これによつて本発明の記載
の範囲は限定されるものではない。しかしなが
ら、５位、６位の立体については好適には、５位
の炭素原子がＳ配位を有する（5S、6S）配位、
（5S、6R）配位の化合物を挙げることができる。
８位については、好適なものとしてＲ配位を有す
る化合物を選択することができる。また４位につ
いてはα−配置とβ−配置の異性体があり、好適
なものとしてはβ−配置を挙げることができる。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕において各々対応する異
性体を使用することができる。 さらに2′−置換ピロリジン−4′−イルチオ基に
ついても〔2′S、4′S〕配位、〔2′S、4′R〕配位、
〔2′R、4′S〕配位、〔2R′、4′R〕配位の４種の異
性体があり、一般式〔〕等の一般式では単一の
式で表わされているがそれらによつてなんら限定
されるものではない。それらのうちで好適な立体
配位としては〔2′S、4′S〕配位、〔2′R、4′R〕配
位の化合物を挙げることができる。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は３
位に各種の２−アミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ基を有し４位に低級アルキル基を有す
る新規なカルバペネム誘導体群であり、これらの
化合物は優れた抗菌活性を表わし、医薬として有
用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を表
わす化合物の重要中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物としては、例えば以下に記載する化合
物を挙げることができる。 (1) ３−〔２−アミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (2) ３−〔（２−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (3) ３−〔（２−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (4) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (5) ３−〔（２−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (6) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (7) ３−〔（２−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (8) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸 (9) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (10) ３−〔（２−（アミノカルボニルメチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−
エン７−オン−２−カルボン酸 (11) ３−〔（２−ベンジルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (12) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (13) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）エチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (14) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (15) ３−〔（２−ベンジルメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (16) ３−〔（２−ベンジルエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (17) ３−〔（２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (18) ３−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (19) ３−〔（２−（１−モルホリニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (20) ３−〔（２−（１−チオモルホリニルカルボ
ニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸 (21) ３−〔（２−（１−Ｎ−メチルピペラジンカ
ルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 (22) ３−〔（２−（１−Ｎ−エチルピペラジニル
カルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 (23) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (24) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (25) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (26) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (27) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (28) ３−〔（２−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (29) ３−〔（２−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (30) ３−〔（２−（２−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (31) ３−〔（２−（２−アミノカルボニルエチル）
アミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (32) ３−〔（２−（１−アゼチジンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (33) ３−〔２−アミノカルボニルピロリジニル
−４−イルチオ〕−４−エチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (34) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸 (35) ３−〔（２−（１−ピペリジンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。しかしながら
好適なものとして、カルバペネム骨格としては
（4R、5S、6S、8R）、（4R、5S、6R、8R）配位
を有するものを挙げることができる。また３位置
換基であるピロリジニルチオ基については好適な
ものとして（2′S、4′S）、（2′R、4′R）配位を有す
るものを挙げることができる。 原料化合物である化合物〔〕は、一般式
〔〕 〔式中、R0、R1およびR7は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド等の置換もしくは無置換アリール
スルホニル化剤、例えばメタンスルホン酸無水
物、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニ
ルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、 例えば トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリト等のハロゲノ低
級アルカンスルホニル化剤、 例えば ジフエニルクロロホスフエート等のジアリール
ホスホニル化剤、または、例えばトリフエニルホ
スフインジクロリド、トリフエニルホスフインジ
ブロミド、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤
と塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下で処理することにより製造することができ
る。 上記一般式〔〕であらわされる化合物は公知
の方法（例えば特開昭58−26887号公報）により、
あるいは公知の方法に準じて製造することができ
るが、次のスキームに示す方法により、例えば化
合物〔Va〕を製造することができる。 〔式中、R0およびR7は前述と同じ意味を有し、
R6はアミドNH基の保護基を示し、Ｙはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基を示す。〕 化合物2a〜および2b〜は（3R、4R）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン１〜（ケミ
カル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレチ
ン（Chem.Pharm.Bull）第29巻、第2899〜2909
頁（1981年）に記載）を特開昭55−73656号公報
に記載の方法、すなわち、塩化ジエチルアルミニ
ウムおよび亜鉛の存在下一般式 R0CHX−COOR7 〔式中、R0およびR7は前述と同じ意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるハロゲノ脂肪酸エステルとテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素等の溶媒中、あるいはそれらとヘキサンとの
混合溶媒中で反応させることにより混合物として
得られる。 それぞれの異性体（2a〜および2b〜）の分離精製
はシリカゲルカラムクロマトグラフイーによつて
行うことができる。 化合物3a〜は通常のアミド基の窒素原子の保護
反応（例えばシリル化反応、テトラヒドロピラニ
ル化反応）によつて得られ、保護基R6としては
例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル等のトリ低級アルキルシリル基、２−テトラ
ヒドロピラニル等のような環状エーテルを挙げる
ことができる。 化合物4a〜はアルカリ加水分解、トリフルオロ
酢酸等の酸による加溶媒反応、または接触還元
等、通常用いられるカルボン酸の脱保護反応によ
つて得ることができる。 化合物4a〜から化合物5a〜、6a〜、7a〜を経て化合物
〔Va〕を製造するには、公知の方法（例えば特開
昭58−26887号公報）に従つて実施することがで
きる。 化合物〔Va〕は、前述の方法に従つて、化合
物〔〕の対応する異性体へ導くことができる。 また、化合物〔Va〕の４位炭素に関する異性
体（例えば4α−メチル体）およびそれに対応す
る化合物〔〕の異性体は、化合物2b〜を用いる
ことにより上記の方法と同様にして製造すること
ができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法に
よつて製造することが可能であるが、例えば以下
に示す方法によつて、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン８〜を原料化合物として2′S配位を
有するメルカプタン〔ａ〕、〔ｂ〕、〔ｃ〕を
製造することができる。 〔式中、R4、R5およびR7は前述と同じ意味を有
する。R8はアミノ基の保護基を示し、R9はチオ
ール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保護反応によつて容易に達成することが
でき、例えば塩基の存在下でアリールメチルオキ
シカルボニルクロリド等と反応させる方法、ある
いはＳ−アシル−４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリミジン等を用いる方法等を挙げることが
できる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方
法が可能であるが、例えば塩基の存在下でカルボ
ン酸９〜を各種のアルキルハライドあるいはアラル
キルハライド等と反応させることにより達成する
ことができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活
性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チオ安息香
酸、トリチルメルカプタン等の各種のチオ化試薬
と塩基存在下で反応させることに達成することが
できる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニル
ホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させても得る
ことができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各種公知
の方法が可能であるが、例えばアルカリ加水分
解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を用いる酸
による方法、または亜鉛を用いる還元的方法によ
つて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えばカルボン酸基をハロ
ゲン化剤、アシル化剤等によつて、活性エステル
誘導体とし、一般式 〔式中、R4、R5は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミンと処理する方法によつて達成
される。 Ｆ工程 各種公知のチオール保護基の脱保護法が可能で
あるが、例えばチオール保護基がアシル基である
場合、アルカリ加水分解等の方法によつて除去す
ることが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中クロム
酸−硫酸等の酸化反応によつて達成することがで
きる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるが、たとえば水素化ホウ素ナ
トリウム等で処理することにより化合物10〜と10〜の
水酸基の立体が異なる化合物１６〜の混合物を得る
ことができる。なお、10〜と16〜の生成比は条件によ
つて異なるが、それぞれの化合物は再結晶、クロ
マトグラフイー等の精製により単一化合物として
得ることができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を経
て達成することができるが、次に述べるＩおよび
Ｊ工程を経る方法によつても達成することができ
る。 I.J工程 アルコール誘導体をトリフエニルホスフイン、
ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応
させホルミルオキシ誘導体20〜とした後、アルカリ
加水分解等の方法によりホルミル基を除去するこ
とによつて達成することができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ基の脱
保護法が可能であるが、例えばトリフルオロ酢酸
や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜鉛やリチウ
ム−液体アンモニア等を用いる還元的方法、ある
いは接触還元等によつて達成することができる。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあた
つては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法に準じ
て、すなわち、2′S体の製造で述べた諸反応を組
合せることによつて製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR1，R2およびR3が水
素原子である化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。 また本発明化合物は、各々の化合物によつて異
なるが、一般的に物理化学的安定性も高く、水へ
の溶解性にもすぐれているということも特徴とし
て挙げることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。 投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約
100〜3000mgを１回または数回に分けて投与する。
必要に応じて減量あるいは増量することができ
る。 また、本発明化合物は必要に応じてＺ−７−
（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻害剤（特開昭56−81518号公報記載の
化合物群）と組合せて投与することもできる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 tBu：ｔ−ブチル基 Me：メチル基 Et：エチル基 （TBDMS）：ｔ−ブチルジメチルシリル基 実施例 １ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（61mg）を
乾燥アセトニトリル（６ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（72
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（55
mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（１−ピロリジニルカルボニル）−４−メルカプ
トピロリジン（77mg）を加え、そのまゝ１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し、（4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−
ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジニル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（51mg）
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1710、1640、1525、1440、
1350、1210、1110 NMRδ（CDGl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.34（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.21（2H.s）、5.20お
よび5.44（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（50mg）をテ
トラヒドロフラン（3.9ml）とエタノール（0.6
ml）に溶かし、モルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH＝7.0、3.9ml）及び常圧の水素圧下
１時間室温で水素添加した後過水洗した10％
パラジウム−カーボン（60mg）を加え、常圧の
水素圧下4.5時間室温で水素添加した。触媒を
過した後、減圧下テトラヒドロフラン及びエ
タノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し
水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
すと２％テトラヒドロフラン水溶液で溶出され
る部分から（4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−
３−〔２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸を得た。 UVH 2 O nax on：297 NMRδ（D2O）：1.20（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、1.28
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.95（6H、ｍ）、3.46
（6H、ｍ）、3.72（1H、dd、Ｊ＝6.5Hzおよび12
Hz）、4.02（1H、guintet、Ｊ＝6.5Hz） 実施例 ２ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−３，７−
ジオン−２−カルボキシレート（116mg）を乾
燥アセトニトリル（1.4ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（87
mg）を、次いでジフエニルクロロホスフエート
（90mg）を加え、1.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（96mg）
の乾燥アセトニトリル（1.6ml）溶液を加え、
そのまま14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、0.1Mリン酸緩衝液（PH＝7.0）洗浄
後、硫酸マグネシウムおよび炭酸ナトリウムで
乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにより精製し、（4R、5S、
6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３
−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−（２−ヒドロキシエチル）メチルア
ミノカルボニル）ピロリジニルチオ］−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（148mg）を得た。 IRfilm（cm-1）：3400（br）、1700、1633、1513、
1422、1398、1340、1205 NMRδ（CDCl3）：1.28（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）1.37
（3H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz）2.01（1H、ｍ）2.62（1H、
ｍ）2.9〜3.2（3H、ｍ）3.2〜3.9（9H、ｍ）3.99
（1H、ｍ）4.1〜4.4（9H、ｍ）5.21（2H、ｓ）
5.37（2H、ｍ）7.49（2H、ｄ、Ｊ＝8.9Hz）7.65
（2H、ｄ、Ｊ＝8.9Hz）8.23（2H、ｄ、Ｊ＝8.9
Hz） (b) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエ
チル）メチルアミノカルボニル（ピロリジニル
チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（148mg）をテトラヒドロフラン（15ml）と水
（15ml）に溶かし、10％パラジウム・カーボン
（592mg）を加え常圧の水素下5.5時間室温で水
素添加した。触媒をろ過した後、減圧下テトラ
ヒドロフランを留去し、残液を塩化メチレンで
洗浄し水層を再度減圧下有機用媒を留去し、残
液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付すと１％〜２％テトラヒドロフラン
水溶液で溶出される部分から（4R、5S、6S、
8R、2′S、4′S）−３−［（２−（２−ヒドロキシ
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジニ
ルチオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 IRKBr（cm-1）：3410（br）、1740、1640、1590、
1370 NMRδ（D2O）：1.17（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）1.24
（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）1.96（1H、ｍ）2.9〜3.2
（4H、ｍ）3.2〜3.6（5H、ｍ）3.6〜3.9（3H、
ｍ）4.03（1H、ｍ）4.1〜4.3（2H、ｍ） UVH 2 O（ｎｍ）：297 実施例１および２で述べた方法と同様にして以
下の化合物を合成することができる。 (1) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔２−
アミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 (2) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸 (3) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸 (4) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−Ｎ−（イソプロピルアミノカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 (5) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−エチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (6) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (7) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸 (8) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−ベンジルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (9) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (10) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−アゼチジルニルカルボニル））ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (11) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−モルホリニルカルボニル））ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (12) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−チオモルホリニルカルボニル））ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (13) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３、２、０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (14) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−（１−ピロリジニルカルボニル））ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (15) （4R、5S、6S、8R、2′S、4′S）−３−〔（２
−ベンジルメチルアミノカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (16) （4R、5S、6S、8R、2′R、4′S）−３−〔２
−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３、２、
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（35ml）溶液を滴下じ、そのまゝ室温で1.5時
間撹拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順
次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結
晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br）、1738、1660、1605、
1520、1340、1205、1172、1070、965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430、1735、1705、1510、1340、
1245、1160 参考例 １‐２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（5.22ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまゝ
30分間撹拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下
し、氷冷下１時間、その後室温で３時間撹拌し、
反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ
−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh）、1715、1520、1405、
1348、1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）、3.79（3H、ｓ）、
5.10（2H、ｓ）、5.24（2H、ｓ）、7.49（2H、ｄ、
Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 参考例 １−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で撹拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725、1685、1660（sh）、1340、
1180、1110 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（160
mg）を乾燥塩化メチレン（２ml）にとかし、ジメ
チルホルムアミド１滴を加えた後オキザリルクロ
ライド（0.1ml）を加えて室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧で留去した後、テトラヒドロフラン
（２ml）の溶液とし、ピロリジン（60mg）のテト
ラヒドロフラン（３ml）溶液に氷冷下滴下し、１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し（2S、4S）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（１−ピロリジニルカルボニル）−４−アセチルチ
オピロリジンを得た。 IRfilm（cm-1）：1705、1640、1516、1430、1342、
1110 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）4.03（2H、dd、
Ｊ＝６Hz、Ｊ＝８Hz）4.53（1H、ｔ、Ｊ＝８
Hz）5.19（2H、ｓ）7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）
8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 １−６ （2S、4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）−４−アセチルチオピロリジン（48mg）をメ
タノール（３ml）にとかし、1N−NaOH（0.12
ml）を室温15分間撹拌した。その後1N−HCl
（0.14ml）を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し
（2S、4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRfilm（cm-1）：1708、1645、1520、1440、1405、
1350、1170、1115 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）2.97
（3H、ｓ）3.08（3H、ｓ）5.19（2H、ｓ）7.48
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）8.15（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。
【表】
【表】
参考例 2‐1
トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分撹拌後−25℃〜40℃
で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温ま
で昇温しさらに１時間撹拌後減圧下に反応液を濃
縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え氷冷
後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エーテル
で順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.P. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460、3370、3200、1687、1640、
1621、1539、1341、1180、1078 参考例 ２−２ トランス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロライド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下し、１時間撹拌後反応液を減圧下に
濃縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.P. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400、3225、1715、1675、1520、
1340、1170、1135 参考例 ２−３ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間撹拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱撹拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン
抽出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混
合溶媒でリパルプ精製してシス−１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−チオアセト
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.P. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350、3180、1715、1690、1638、
1510、1330、1100 〔α〕30 D−23°（ｃ＝0.334、DMF） 参考例 ２−４ （2s、4s）−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（950mg）から、参考例１−６と同
様の方法により（2s、4s）−１−（Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−アミノカルボニル
−４−メルカプトピロリジンを得た。 m.P. 158〜162℃ 参考例 ３−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンＰ−メトキシベンジルエステル
（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を−50
℃以下で滴下し、15分間撹拌した。次にトリエチ
ルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加温、塩
化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１−（Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−オシソ−Ｌ−プロリンＰ
−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762、1740、1710、1512、1345、
1245、1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、3.95（2H、ｓ）、
5.08（2H、ｓ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.12（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−２ １−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリン Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30°以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シス−１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ−
Ｌ−プロリン Ｐ−メトキシベンジルエステルと
トランス−１−（Ｐ−ニトロベシジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。 トランス体：IR、NMRは参考例１−２の化合物
のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725、1515
、
1405、1350、1250、1170、1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、5.08（2H、ｓ）、
6.82（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、ｄ、Ｊ＝
９Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンＰ−メト
キシベンジルエステル（610mg）を用いて、参考
例１−３及び１−４と同様の方法によりトランス
−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1700、1515、1430、1400
、
1345、1205、1165 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、5.20（2H、br、
ｓ）、7.42（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−４ (a) トランス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例２−１と同様の方
法により〔2s、4R〕−１−（Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−アミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（132mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：3300（br）、1700（sh）、1685、1
512、
1430、1400、1345、1175、1115 〔α〕30 D＋7.36°（ｃ＝0.625、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（100mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2s、
4R〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1515、1435、1400、
1342、1118 NMRδ（CDCl3）：2.26（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.22
（2H、ｓ）、8.11（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−１ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから参考
例１−１および１−２と同様の方法によつて得た
シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。
さらにジエチルアゾジカルボキシレート（134mg）
を室温窒素気流下で加え、30分撹拌後、溶媒留
去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
し、トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−
Ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720、1515、1402、1342、1245、
1165、1120 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.50（2H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、5.08（2H、ｓ）、5.15（2H、ABq、
Ｊ＝16Hz）、5.41（1H、ｍ）、7.97（1H、ｓ） 参考例 ４−２ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分撹拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br）、1735、1705、1510、
1400、1340、1240、1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H、ｍ）、3.58（2H、ｄ、
Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H、ｓ）、5.03（2H、ｓ）、
5.07（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、6.73（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、6.77（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.00（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−３ (a) トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および２−１と同様の方
法により〔2R、4R〕−１−Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−アミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685、1515、1400、1340 1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を用い参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4R〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200、1710、1655、1512、1340、
1115 参考例 ５ (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）から参考例１−１、１−２、１−３、１−
４および２−１と同様の方法により〔2R、4S〕
−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニル−４−アセチルチオピロ
リジン（82mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705（sh）、1685、1520、1425、
1402、1342、1122 〔α〕30 D−6.92°（ｃ＝0.665、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（66mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：1695（sh）、1682、1515、1395、
1340、1115 参考例 ６−１ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とＰ−ニトロベンジルブロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：3380（br）、1750、1705、1520、
1425、1400、1342、1160 NMRδ（CDCl3）：2.20（3H、ｍ）、3.67（2H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、4.60（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.15
（2H、ｓ）、5.23（2H、ABq）、7.47（4H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ６−２ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニ
トロベンジルエステルから、参考例１−３および
１−６と同様の方法によりシス−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ
−プロリン−Ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1600、1510、1430、
1400、1340、1105 参考例 ６−３ (a) シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30mg）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分間撹拌後、酢酸
エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒
硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニトロベンジル
エステル（133mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1710、1610、1525、1405、
1350、1160、1015、850 (b) 上記(a)で得たエステル誘導体（133mg）をテ
トラヒドロフラン−水（１：）混液（５ml）に
とかし、1N−NaOH水（0.26ml）を加え、室
温で2.5時間撹拌後、1N−HCl（0.3ml）を加え、
酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留
去。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
に付しシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−
プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1520、1400、1340、1165、
1145 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.28
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.24（2H、ｓ）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.17（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 参考例 ６−４ (a) シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロ
リン（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３
ml）にとかし、トリエチルアミン（40mg）を加
えた後、氷冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を
滴下し、15分撹拌後、メチルアミン（40％）水
溶液（1.5ml）を滴下し、更に15分撹拌。反応
液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し
芒硝乾燥。溶媒留去し、〔2S、4S〕−１−Ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルチ
オピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3290、1705、1660、1520、1425、
1405、1345、1180、1160 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、2.80
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz）、5.22（2H、ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たメチルアミノカルボニル誘導体
（82mg）をメタノール・水（１：１）混液（４
ml）にとかし、1N−NaOH0.25mlを加えて、
室温、30分撹拌後、1N−HCl0.27mlを加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留
去し〔2S、4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルアミノカルボニル−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1710、1650、1510、1340、
1165 NMRδ（CDCl3）：2.79（3H、ａ、Ｊ＝５Hz）、4.27
（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.23（2H、ｓ）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 以下参考例６−４(a)と同様にして各々対応する
アミンを用いて、以下のチオカーボネートを得
た。
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分撹拌後−25℃〜40℃
で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温ま
で昇温しさらに１時間撹拌後減圧下に反応液を濃
縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え氷冷
後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エーテル
で順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.P. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460、3370、3200、1687、1640、
1621、1539、1341、1180、1078 参考例 ２−２ トランス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロライド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下し、１時間撹拌後反応液を減圧下に
濃縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.P. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400、3225、1715、1675、1520、
1340、1170、1135 参考例 ２−３ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間撹拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱撹拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン
抽出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混
合溶媒でリパルプ精製してシス−１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−チオアセト
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.P. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350、3180、1715、1690、1638、
1510、1330、1100 〔α〕30 D−23°（ｃ＝0.334、DMF） 参考例 ２−４ （2s、4s）−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（950mg）から、参考例１−６と同
様の方法により（2s、4s）−１−（Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−アミノカルボニル
−４−メルカプトピロリジンを得た。 m.P. 158〜162℃ 参考例 ３−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンＰ−メトキシベンジルエステル
（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を−50
℃以下で滴下し、15分間撹拌した。次にトリエチ
ルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加温、塩
化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１−（Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−オシソ−Ｌ−プロリンＰ
−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762、1740、1710、1512、1345、
1245、1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、3.95（2H、ｓ）、
5.08（2H、ｓ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.12（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−２ １−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリン Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30°以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シス−１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ−
Ｌ−プロリン Ｐ−メトキシベンジルエステルと
トランス−１−（Ｐ−ニトロベシジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。 トランス体：IR、NMRは参考例１−２の化合物
のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725、1515
、
1405、1350、1250、1170、1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、5.08（2H、ｓ）、
6.82（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、ｄ、Ｊ＝
９Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンＰ−メト
キシベンジルエステル（610mg）を用いて、参考
例１−３及び１−４と同様の方法によりトランス
−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1700、1515、1430、1400
、
1345、1205、1165 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、5.20（2H、br、
ｓ）、7.42（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−４ (a) トランス−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例２−１と同様の方
法により〔2s、4R〕−１−（Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−アミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（132mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：3300（br）、1700（sh）、1685、1
512、
1430、1400、1345、1175、1115 〔α〕30 D＋7.36°（ｃ＝0.625、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（100mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2s、
4R〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1515、1435、1400、
1342、1118 NMRδ（CDCl3）：2.26（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.22
（2H、ｓ）、8.11（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−１ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから参考
例１−１および１−２と同様の方法によつて得た
シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。
さらにジエチルアゾジカルボキシレート（134mg）
を室温窒素気流下で加え、30分撹拌後、溶媒留
去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
し、トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−
Ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720、1515、1402、1342、1245、
1165、1120 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.50（2H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、5.08（2H、ｓ）、5.15（2H、ABq、
Ｊ＝16Hz）、5.41（1H、ｍ）、7.97（1H、ｓ） 参考例 ４−２ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分撹拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br）、1735、1705、1510、
1400、1340、1240、1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H、ｍ）、3.58（2H、ｄ、
Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H、ｓ）、5.03（2H、ｓ）、
5.07（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、6.73（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、6.77（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.00（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−３ (a) トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および２−１と同様の方
法により〔2R、4R〕−１−Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−アミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685、1515、1400、1340 1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を用い参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4R〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200、1710、1655、1512、1340、
1115 参考例 ５ (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）から参考例１−１、１−２、１−３、１−
４および２−１と同様の方法により〔2R、4S〕
−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニル−４−アセチルチオピロ
リジン（82mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705（sh）、1685、1520、1425、
1402、1342、1122 〔α〕30 D−6.92°（ｃ＝0.665、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（66mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−アミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：1695（sh）、1682、1515、1395、
1340、1115 参考例 ６−１ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とＰ−ニトロベンジルブロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：3380（br）、1750、1705、1520、
1425、1400、1342、1160 NMRδ（CDCl3）：2.20（3H、ｍ）、3.67（2H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、4.60（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.15
（2H、ｓ）、5.23（2H、ABq）、7.47（4H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ６−２ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニ
トロベンジルエステルから、参考例１−３および
１−６と同様の方法によりシス−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ
−プロリン−Ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1600、1510、1430、
1400、1340、1105 参考例 ６−３ (a) シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30mg）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分間撹拌後、酢酸
エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒
硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−ニトロベンジル
エステル（133mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1710、1610、1525、1405、
1350、1160、1015、850 (b) 上記(a)で得たエステル誘導体（133mg）をテ
トラヒドロフラン−水（１：）混液（５ml）に
とかし、1N−NaOH水（0.26ml）を加え、室
温で2.5時間撹拌後、1N−HCl（0.3ml）を加え、
酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留
去。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
に付しシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−
プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1520、1400、1340、1165、
1145 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.28
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.24（2H、ｓ）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.17（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 参考例 ６−４ (a) シス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロ
リン（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３
ml）にとかし、トリエチルアミン（40mg）を加
えた後、氷冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を
滴下し、15分撹拌後、メチルアミン（40％）水
溶液（1.5ml）を滴下し、更に15分撹拌。反応
液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し
芒硝乾燥。溶媒留去し、〔2S、4S〕−１−Ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルチ
オピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3290、1705、1660、1520、1425、
1405、1345、1180、1160 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、2.80
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz）、5.22（2H、ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たメチルアミノカルボニル誘導体
（82mg）をメタノール・水（１：１）混液（４
ml）にとかし、1N−NaOH0.25mlを加えて、
室温、30分撹拌後、1N−HCl0.27mlを加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留
去し〔2S、4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルアミノカルボニル−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1710、1650、1510、1340、
1165 NMRδ（CDCl3）：2.79（3H、ａ、Ｊ＝５Hz）、4.27
（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.23（2H、ｓ）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 以下参考例６−４(a)と同様にして各々対応する
アミンを用いて、以下のチオカーボネートを得
た。
【表】
以下参考例１−６あるいは６−４(b)と同様にし
て以下のメルカプタンを得た。
て以下のメルカプタンを得た。
【表】
参考例 ８−１
(a) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（10ｇ）とＳ−Ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルで４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い参考例１−１と同
様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1692、1430、1355、
1245、1170、1122 NMRδ（CDCl3）：2.23（2H、ｍ）、3.73（3H、ｓ）、
5.00（2H、ｓ）、6.78（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たプロリン誘導体（0.57ｇ）とベ
ンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3375、3300、1665、1248、1165、
1120、1025 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.35（4H、ｍ）、
4.96（2H、ｓ）、6.79（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.20（5H、ｓ） (c) 上記(b)で得たベンジルプロリンアミド（0.5
ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法により
〔2S、4S〕−１−Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1690、1675、1240 NMRδ（CDCl3）：2.27（3H、ｓ）、3.82（3H、ｓ）、
4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.05（2H、ｓ）、
6.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.23（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、7.28（5H、ｓ） 参考例 ８−２ (a) 〔2S、4S〕−１−Ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸0.5mlにと
かし、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄
後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S、4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3325、1690、1510、1400、1350、
1120、950 NMRδ（CDCl3）：2.28（3H、ｓ）、3.83（2H、ｍ）、
4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.32（5H、ｓ） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を参考例１−６と同様の処理に付し、〔2S、
4S〕−２−ベンジルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3250、1685、1610、1510、1132 参考例 ９−１ 活性化した亜鉛1.33ｇ（20ｍＭ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン20mlを加え、次に15％塩化ジエチル
アルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（8.8ml）を氷
冷、窒素気流下に加え、そこへ（3R、4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン
(1)1.49ｇ（5.2ｍＭ）とベンジル−α−ブロモプ
ロピオネート3.73ｇ（15.3ｍＭ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン13.3mlにとかした溶液を30〜40分間に
滴下し、その後更に１時間撹拌。氷冷下、ピリジ
ン2.8mlを、次に水13.2ml、酢酸エチル26.5mlそし
て1N−塩酸13.2mlを加え、セライト上で過す
る。 液を水洗し、有機層を芒硝乾燥後、溶媒留去
し、得られる油状の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、４−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アセ
チジノンの混合物を得た。 異性体の分離は1.5％イソプロパノール／ｎ−
ヘキサンで溶離するローバーカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル）によつて達成され、油状物
として（2a）および（2b）を得た。 異性体（2b） IRfilm nax（cm-1）：1755、1460、1377、1252、1100、
835 NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、
1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.19（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.71（1H、dd、Ｊ＝２および10Hz）、
5.14（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 異性体（2a） NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、
1.08（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.18（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.91（1H、dd、Ｊ＝2.2および5.5
Hz）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.12（2H、
ｓ）、7.35（5H、ｓ） 参考例 ９−２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（2a）（200
mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）にとか
し、トリエチルアミン（126mg）に加えた後、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（151mg）を加
え、室温一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し水洗、芒硝乾燥後、シリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製し、４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２−アゼチジノン（3a）を
得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1465、1325、1255、835 参考例 ９−３ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−２−アゼチジノン（184mg）をメタノール４
mlにとかし、10％パラジウム−炭素（20mg）とと
もに常圧水素ガス下で２時間撹拌。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、４−（１−カルボキシ）
エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−２−アゼチジノン（4a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740、1465、1330、1255、1043、
837 参考例 ９−４ ４−（１−カルボキシ）エチル−３−〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジ
ノン（170mg）から、特開昭58−26887号公報第64
〜65頁に記載の方法により（4R、5R、6S、8R）
−Ｐ−ニトロベンジル−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシ
レートを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3450（br）、1770（sh）、1750、1
605、
1520、1350、1217、1180 なお、4S−メチル体は、参考例９−１で得ら
れた化合物（2b）を用い、上記参考例９−２、
９−３および９−４と同様の方法により合成でき
る。また、４位がメチル基以外のものについては
参考例９−１においてベンジル−α−ブロモプロ
ピオネートをベンジル−α−ブロモ−ｎ−ブチレ
ート等対応するハロゲノ脂肪酸エステルにかえて
用いることによつて合成することができる。 参考例 10 (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より、参考例１−１、１−２、１−３、１
−４および２−１と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ピロリジンカルボニル−４−アセチル
チオピロリジン（66mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1695、1635、1515、1430、1395、
1340、1115 (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（60mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ピロリジンカルボニル−４−メルカブ
トピロリジンを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：1700、1640、1520、1422、1345、
1120
（10ｇ）とＳ−Ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルで４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い参考例１−１と同
様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1692、1430、1355、
1245、1170、1122 NMRδ（CDCl3）：2.23（2H、ｍ）、3.73（3H、ｓ）、
5.00（2H、ｓ）、6.78（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たプロリン誘導体（0.57ｇ）とベ
ンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3375、3300、1665、1248、1165、
1120、1025 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.35（4H、ｍ）、
4.96（2H、ｓ）、6.79（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.20（5H、ｓ） (c) 上記(b)で得たベンジルプロリンアミド（0.5
ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法により
〔2S、4S〕−１−Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1690、1675、1240 NMRδ（CDCl3）：2.27（3H、ｓ）、3.82（3H、ｓ）、
4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.05（2H、ｓ）、
6.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.23（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、7.28（5H、ｓ） 参考例 ８−２ (a) 〔2S、4S〕−１−Ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸0.5mlにと
かし、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄
後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S、4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3325、1690、1510、1400、1350、
1120、950 NMRδ（CDCl3）：2.28（3H、ｓ）、3.83（2H、ｍ）、
4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.32（5H、ｓ） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を参考例１−６と同様の処理に付し、〔2S、
4S〕−２−ベンジルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3250、1685、1610、1510、1132 参考例 ９−１ 活性化した亜鉛1.33ｇ（20ｍＭ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン20mlを加え、次に15％塩化ジエチル
アルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（8.8ml）を氷
冷、窒素気流下に加え、そこへ（3R、4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン
(1)1.49ｇ（5.2ｍＭ）とベンジル−α−ブロモプ
ロピオネート3.73ｇ（15.3ｍＭ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン13.3mlにとかした溶液を30〜40分間に
滴下し、その後更に１時間撹拌。氷冷下、ピリジ
ン2.8mlを、次に水13.2ml、酢酸エチル26.5mlそし
て1N−塩酸13.2mlを加え、セライト上で過す
る。 液を水洗し、有機層を芒硝乾燥後、溶媒留去
し、得られる油状の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、４−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アセ
チジノンの混合物を得た。 異性体の分離は1.5％イソプロパノール／ｎ−
ヘキサンで溶離するローバーカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル）によつて達成され、油状物
として（2a）および（2b）を得た。 異性体（2b） IRfilm nax（cm-1）：1755、1460、1377、1252、1100、
835 NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、
1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.19（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.71（1H、dd、Ｊ＝２および10Hz）、
5.14（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 異性体（2a） NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、
1.08（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.18（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.91（1H、dd、Ｊ＝2.2および5.5
Hz）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.12（2H、
ｓ）、7.35（5H、ｓ） 参考例 ９−２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（2a）（200
mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）にとか
し、トリエチルアミン（126mg）に加えた後、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（151mg）を加
え、室温一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し水洗、芒硝乾燥後、シリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製し、４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２−アゼチジノン（3a）を
得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1465、1325、1255、835 参考例 ９−３ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−２−アゼチジノン（184mg）をメタノール４
mlにとかし、10％パラジウム−炭素（20mg）とと
もに常圧水素ガス下で２時間撹拌。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、４−（１−カルボキシ）
エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−２−アゼチジノン（4a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740、1465、1330、1255、1043、
837 参考例 ９−４ ４−（１−カルボキシ）エチル−３−〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジ
ノン（170mg）から、特開昭58−26887号公報第64
〜65頁に記載の方法により（4R、5R、6S、8R）
−Ｐ−ニトロベンジル−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシ
レートを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3450（br）、1770（sh）、1750、1
605、
1520、1350、1217、1180 なお、4S−メチル体は、参考例９−１で得ら
れた化合物（2b）を用い、上記参考例９−２、
９−３および９−４と同様の方法により合成でき
る。また、４位がメチル基以外のものについては
参考例９−１においてベンジル−α−ブロモプロ
ピオネートをベンジル−α−ブロモ−ｎ−ブチレ
ート等対応するハロゲノ脂肪酸エステルにかえて
用いることによつて合成することができる。 参考例 10 (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より、参考例１−１、１−２、１−３、１
−４および２−１と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ピロリジンカルボニル−４−アセチル
チオピロリジン（66mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1695、1635、1515、1430、1395、
1340、1115 (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（60mg）
から、参考例１−６と同様の方法により〔2R、
4S〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ピロリジンカルボニル−４−メルカブ
トピロリジンを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：1700、1640、1520、1422、1345、
1120
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R0は低級アルキル基を、R1は水素原子
または水酸基の保護基を、R2は水素原子または
アミノ基の保護基を、R3は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を示す。R4、R5は水素原子、
低級アルキル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR4およびR5は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。但、R4と
R5が同時に低級アルキル基であることはない。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。 ２ R4、R5が同時に水素原子であるかR4および
R5が互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣
接する窒素原子と共に４〜７員環の環状アミノ基
を表わす特許請求の範囲第１項に記載のβ−ラク
タム化合物および薬理学上許容される塩。 ３ 一般式で表わされるβ−ラクタム化合物の立
体配座が（5S、6S、8R）である特許請求の範囲
第１項または第２項に記載の化合物およびその薬
理学上許容される塩。 ４ 一般式で表わされるβ−ラクタム化合物の立
体配座が（4R、5S、6S、8R）である特許請求の
範囲第１項または第２項に記載の化合物およびそ
の薬理学上許容される塩。 ５ 一般式 で表わされる特許請求の範囲第１項または第２項
の記載の化合物およびその薬理学上許容される
塩。 ６ R0がメチル基である特許請求の範囲第１項、
第２項、第３項または第５項に記載の化合物およ
びその薬理学上許容される塩。 ７ R4およびR5が結合し、隣接する窒素原子と
共にピロリジニル基である特許請求の範囲第６項
に記載の化合物およびその薬理学上許容される
塩。 １０ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその薬理学上許容される塩。 １１ 一般式 〔式中、R0は低級アルキル基を、R1は水素原子
または水酸基の保護基を、R2は水素原子又はア
ミノ基の保護基を、R3は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す。R4、R5は水素原子、
低級アルキル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR4およびR5は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。但、R4と
R5が同時に低級アルキル基であることはない。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあ
たり、一般式 〔式中、R0は低級アルキル基を、R1は水素原子
又は水酸基の保護基を、R7はカルボキシル基の
保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式 〔式中、R2、R4およびR5は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされるメルカプタンを塩基の存在下に反応
させて一般式 〔式中、R0、R1、R2、R4、R5およびR7は前述と
同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R1、
R2および／またはR3が水素原子であるβ−ラク
タム化合物を所望する場合には、次いでカルボキ
シル基の保護基R7の除去反応、R1における水酸
基の保護基の除去反応およびR2におけるアミノ
基を保護基の除去反応を必要に応じて適宜組合せ
た反応に付することを特徴とする前記β−ラクタ
ム化合物およびその薬理学上許容される塩の製造
法。 １２ R4、R5が同時に、水素原子または、R4お
よびR5が互いに結合せるアルキレン鎖を表わし
て、隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状ア
ミノ基を表わす場合の特許請求の範囲第１１項記
載の製造法。 １８ R0がメチル基である場合の特許請求の範
囲第１１項または第１２項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63139457A JPS6479181A (en) | 1983-11-11 | 1988-06-08 | Novel beta-lactam compound and production thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58212857A JPS60104088A (ja) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| JP63139457A JPS6479181A (en) | 1983-11-11 | 1988-06-08 | Novel beta-lactam compound and production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6479181A JPS6479181A (en) | 1989-03-24 |
| JPH0466872B2 true JPH0466872B2 (ja) | 1992-10-26 |
Family
ID=26472268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63139457A Granted JPS6479181A (en) | 1983-11-11 | 1988-06-08 | Novel beta-lactam compound and production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6479181A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
| JP2006001841A (ja) * | 2004-06-15 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 含窒素へテロ環化合物の製造方法 |
| JP5247449B2 (ja) * | 2005-09-15 | 2013-07-24 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 |
| JP5406181B2 (ja) * | 2007-06-28 | 2014-02-05 | ケービーピー・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド | 新規カルバペネム誘導体 |
-
1988
- 1988-06-08 JP JP63139457A patent/JPS6479181A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6479181A (en) | 1989-03-24 |
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