JPH06293766A - 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents

二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物

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JPH06293766A
JPH06293766A JP5162556A JP16255693A JPH06293766A JP H06293766 A JPH06293766 A JP H06293766A JP 5162556 A JP5162556 A JP 5162556A JP 16255693 A JP16255693 A JP 16255693A JP H06293766 A JPH06293766 A JP H06293766A
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JP
Japan
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alkyl group
alkyl
compound
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JP5162556A
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English (en)
Inventor
Toshiyuki Chiba
敏行 千葉
Satoshi Kuroda
聡 黒田
Akira Yamada
山田　　明
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な３−ピラゾリジニルチオ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物または医薬として
許容されるその塩、それらの製造方法ならびに当該化合
物または医薬として許容されるその塩を含有する抗菌性
医薬組成物。 ［式中、Ｒ1は例えばカルボキシ基、Ｒ2は例えばヒドロ
キシ（低級）アルキル基、Ｒ3は例えば低級アルキル
基、およびＲ4は例えばカルバモイル（低級）アルキル
基を意味する］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は二環式化合物、すなわ
ち１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸化合物および医薬として許容されるその塩類
に関するものである。さらに詳細には、この発明は抗菌
活性を有する新規３−ピラゾリジニルチオ−１−アザビ
シクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化
合物および医薬として許容されるその塩類、それらの製
造法、それらを含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】
【発明の目的】従って、この発明の一つの目的は、多く
の病原菌に対して非常に有効でありかつ抗菌剤として有
用な新規３−ピラゾリジニルチオ−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物お
よび医薬として許容されるその塩類を提供することであ
る。この発明のもう一つの目的は、上記３−ピラゾリジ
ニルチオ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提
供することである。この発明のさらにもう一つの目的
は、有効成分として上記３−ピラゾリジニルチオ−１−
アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸化合物および医薬として許容されるその塩類を含有
する医薬組成物を提供することである。
【０００３】
【発明の構成】目的とする３−ピラゾリジニルチオ−１
−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸化合物は新規であり、下記一般式
【０００４】
【化１０】
【０００５】［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｒ2は保護されたまたは保護されて
いないヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ3は水素また
は低級アルキル基、およびＲ4は適当な置換基で置換さ
れていてもよいカルバモイル（低級）アルキル基、低級
アルキルチオ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、アシルアミノ（低級）アルキル基、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル
−Ｎ−［カルバモイル（低級）アルキル］アミノ（低
級）アルキル基または適当な置換基で置換されていても
よい複素環式（低級）アルキル基を意味する］で示され
る二環式化合物または医薬として許容されるその塩類で
示すことができる。
【０００６】
【発明の構成の説明】目的化合物(I)の医薬として許容
される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、無機塩
基塩等の塩基との塩、その例として、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩基塩等の塩基との塩、その例として、例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有
機酸付加塩等のような酸との塩；例えばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸または
酸性アミノ酸との塩；分子間第四級塩等が挙げられる。
【０００７】上記分子間第四級塩は、Ｒ4が例えば３−
（ジメチルアミノ）プロピル等のＮ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、例えば３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）プロピル等のＮ
−（低級）アルキル−Ｎ−［カルバモイル（低級）アル
キル］アミノ（低級）アルキル基、または例えば３−
（イミダゾール−１−イル）プロピル等のイミダゾリル
（低級）アルキルのような複素環式（低級）アルキル基
である場合に製造され、上記窒素原子はさらに、例えば
メチル等の低級アルキル基、例えばカルバモイルメチル
等のカルバモイル（低級）アルキル基のような適当な置
換基で置換されていてもよい。このような場合、好まし
いカウンターアニオンとしては例えば塩化物等のハロゲ
ン化物が挙げられる。
【０００８】目的化合物(I)および後記中間化合物に
は、不斉炭素原子に起因する光学異性体等の立体異性体
対１個以上が存在することがあるが、そのような異性体
もこの発明の範囲内に包含されるものとする。この発明
によれば、目的化合物(I)または医薬として許容される
その塩類は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。製造法１
【０００９】
【化１１】 製造法２
【００１０】
【化１２】 製造法３
【００１１】
【化１３】
【００１２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ前と同じ意味であり、Ｒ1 aは保護されたカルボキシ
基、Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基、Ｒ
2 bはヒドロキシ（低級）アルキル基、およびＲ5は低級
アルキル基またはアル（低級）アルキル基である］
【００１３】上記製造法１で使用される原料化合物(II)
は、例えば特開平１−２５７７９号に記載の方法または
以下に示す製造例によって製造することができる。上記
及び以下のこの明細書の記載において、この発明の範囲
内に包含される種々の定義の好適な例および説明を以下
詳細に述べる。
【００１４】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１個ないし６個、好ましくは炭素原子１個ないし４
個を意味するものとする。好適な「保護されたカルボキ
シ基」としてはエステル化されたカルボキシ基が挙げら
れ、「エステル化されたカルボキシ基」については下記
のものを参照すればよい。
【００１５】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステルが挙げられ、それらは適当な置換
基少なくとも１個を有していてもよく、その例として
は、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル；例え
ば２−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエ
チルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリル
エステル等の低級アルケニルエステル；例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を有してい
てもよいアル（低級）アルキルエステル等が挙げられ
る。このようにして定義された保護されたカルボキシ基
のさらに好ましい例としては、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキ
シカルボニル基およびフェニル(またはニトロフェニル)
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１６】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、
ヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基
が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてヒド
ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好まし
くはＲ2が１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ4が２−ヒ
ドロキシエチル基である。
【００１７】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基」としては、後述のアシル基のような常用のヒ
ドロキシ保護基；およびさらに例えばベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチル等のモノ−またはジ−またはトリフ
ェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキ
ル基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アル
キルシリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリアリ
ールシリル基、例えばトリベンジルシリル等のトリアル
（低級）アルキルシリル基等のようなトリ置換シリル基
によって、ヒドロキシ基が保護された上記ヒドロキシ
（低級）アルキル基が挙げられる。
【００１８】このようにして定義された「保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル基」のさらに好ましい例とし
ては、｛フェニル（またはニトロフェニル）(Ｃ1−Ｃ4)
アルコキシ｝カルボニルオキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基お
よび｛トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシリル｝オキシ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基が挙げられる。
【００１９】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
てはＣ1−Ｃ4 アルキル基が挙げられ、最も好ましくは
Ｒ3がメチル基であり、Ｒ5がエチル基である。好適な
「アシル基」としてはカルバモイル基、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、複素環式アシル基ならびにカルボ
キシカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘
導される芳香族基または複素環式基によって置換された
脂肪族アシル基が挙げられる。
【００２０】脂肪族アシル基としては、飽和または不飽
和の脂環式または環式のもの、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル
基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアル
コキシカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例え
ばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低
級アルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシク
ロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカ
ルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基等が挙
げられる。芳香族基によって置換された脂肪族アシル基
としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシカ
ルボニル基のようなアラルコキシカルボニル基等が挙げ
られる。
【００２１】これらのアシル基はさらに、ニトロ基、上
述の低級アルコキシ基等のような適当な置換基１個以上
で置換されていてもよく、そのような置換基を有する好
ましいアシル基としては、例えばニトロベンジルオキシ
カルボニル等のニトロアラルコキシカルボニル基、例え
ばメトキシアセチル等のアルコキシ（低級）アルカノイ
ル基等が挙げられる。さらに好ましいアシル基の例とし
てはＣ2−Ｃ4アルケニルオキシカルボニル基、フェニル
（またはニトロフェニル）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカル
ボニル基およびＣ1−Ｃ4アルカノイル基が挙げられる。
【００２２】好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル
基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のような、
低級アルコキシ基によって置換された直鎖または分枝鎖
の上述の低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさら
に好ましい例としてＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメトキ
シメチル基が挙げられる。
【００２３】好適な「アル（低級）アルキル基」として
は、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチ
ル、ナフチル等のＣ6−Ｃ10アリール基によって置換さ
れた上述の低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさ
らに好ましい例としてはフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基が挙げられる。「適当な置換基で置換されていてもよ
い複素環式（低級）アルキル基」の好適な複素環部分と
しては、飽和または不飽和の、酸素原子、硫黄原子、窒
素原子等のようなヘテロ原子少なくとも１個を含む単環
複素環基もしくは多環複素環基が挙げられる。
【００２４】さらに好ましい複素環式基としては、次の
様なものが例示される。１〜４個の窒素原子を含む３〜
８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環式基、
その例としてピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、およびそのＮ−酸化物、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１，２，
４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、
２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、例
えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテト
ラゾリル、例えば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニ
ル等のジヒドロトリアジニル等；１〜４個の窒素原子を
含む３〜８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環
式基、その例としてアゼチジニル、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラ
ジニル等；１〜５個の窒素原子を含む７〜１２員の不飽
和縮合複素環式基、その例としてインドリル、イソイン
ドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、テトラゾロピリジル、例えばテトラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジニル等のテトラゾロピリダジニル、ジヒド
ロトリアゾロピリダジニル等；１〜２個の酸素原子と１
〜３個の窒素原子を含む３〜８員、好ましくは５または
６員の不飽和複素単環式基、その例としてオキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、例えば１，２，４−オキサジア
ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−
オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル等；１〜２個の
酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜８員、好まし
くは５または６員の飽和複素単環式基、例えばモルホリ
ニル等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含
む７〜１２員の不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾオ
キサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；１〜２個の硫
黄原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜８員、好ましく
は５または６員の不飽和複素単環式基、その例として
１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニ
ル、例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，
２，３−チアジアゾリルのチアジアゾリル等；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜８員、好ま
しくは５または６員の飽和複素単環式基、例えばチアゾ
リジニル等；硫黄原子を含む３〜８員、好ましくは５ま
たは６員の不飽和複素単環式基、例えばチエニル等；硫
黄原子を含む３〜８員、好ましくは５または６員の飽和
複素単環式基、例えばチオラン等；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子を含む７〜１２員の不飽和縮合複
素環式基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾ
リル等。
【００２５】ここで上記複素環式基は適当な置換基１個
以上、好ましくは１または２個で置換されていてもよ
く、その様な置換基としては次の様なものが例示され
る。ヒドロキシ基；保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基の説明で述べたような常用のヒドロキシ保護基に
よって、ヒドロキシ基が保護されている保護されたヒド
ロキシ基；上述のヒドロキシ（低級）アルキル基または
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基；ハロゲン；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のような直
鎖または分枝鎖の低級アルコキシ基；上述の低級アルキ
ル基、さらに好ましくは例えばメチル等のＣ1−Ｃ4アル
キル基；上述の低級アルコキシ（低級）アルキル基；低
級アルキル部分が上述と同じであってもよい低級アルキ
ルチオ基；等が挙げられる。
【００２６】そしてさらに上記複素環式基がその環内に
イミノ部分を有するときは、そのイミノ部分は上述のア
シル基のようなイミノ保護基によって置換されていても
良い。更に上記複素環式基が例えばイミダゾリルである
場合は、下記平衡式で示す様な互変異性体が存在する。
【００２７】
【化１４】
【００２８】上記互変異性体はいずれもこの発明の範囲
内に包含されるものである。しかしながらこの発明にお
いては、その様な互変異性体群を含む目的化合物並びに
中間化合物は、便宜上それらのうちの一方のみをもって
表現するものとする。「適当な置換基で置換されていて
もよい複素環式（低級）アルキル基」の好ましい複素環
式基としては、低級アルキル基によって置換されていて
もよい１〜４個の窒素原子を含む５または６員の不飽和
複素単環式基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としてはＣ1−Ｃ4アルキル基によって置換されていて
もよいイミダゾリル基が挙げられ、最も好ましい例とし
ては３−メチル−１−イミダゾリオ基およびイミダゾー
ル−４−イル基が挙げられる。
【００２９】このようにして定義された適当な置換基で
置換されていてもよい複素環式（低級）アルキル基の好
ましい例としては（適当な置換基で置換されていてもよ
い）複素環式（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられる。上
記複素環式基としてはピロリル、ピロリニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、およびそのＮ−酸化物、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、またはジヒドロトリアジニルが挙げ
られ、これらの複素環式基は低級アルキル基によって置
換されていてもよい。最も好ましい例としては、３−
（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル基およびイ
ミダゾール−４−イルメチル基が挙げられる。
【００３０】好適な「適当な置換基で置換されていても
よいカルバモイル（低級）アルキル基」としては、カル
バモイル（低級）アルキル基およびモノ（またはジ）
（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基等が
挙げられる。「カルバモイル（低級）アルキル基」と
は、カルバモイルによって置換された上述の低級アルキ
ル基を意味し、それらの中でさらに好ましい例としては
カルバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も
好ましい例としてはカルバモイルメチル基が挙げられ
る。
【００３１】「モノ（またはジ）（低級）アルキルカル
バモイル（低級）アルキル基」とはモノ（またはジ）
（低級）アルキルカルバモイル基によって置換された上
述の低級アルキル基を意味し、好適な「モノ（または
ジ）（低級）アルキルカルバモイル」部分とは上述した
ものと同じであってもよく、「モノ（またはジ）（低
級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基」のさら
に好ましい例としてはジ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキルカルバモ
イル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましい
ものとしてはジメチルカルバモイルメチル基が挙げられ
る。
【００３２】好適な「アシルアミノ（低級）アルキル
基」とは、アシルアミノ基によって置換された上述の低
級アルキル基を意味し、そのアシル部分は上述したもの
と同じであってもよい。アシルアミノ（低級）アルキル
基の好ましい例としては低級アルカノイルアミノ（低
級）アルキル基が挙げられ、さらに好ましい例としては
Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
が挙げられ、最も好ましい例としてはアセチルアミノメ
チル基が挙げられる。
【００３３】好適な「Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル基」とは、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシ
ルアミノ等のようなジ（低級）アルキルアミノ基によっ
て置換された上述の低級アルキル基を意味し、それらの
中でさらに好ましい例としてはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最
も好ましい例としては３−（ジメチルアミノ）プロピル
基が挙げられる。
【００３４】好適な「Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［カ
ルバモイル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル
基」とはＮ−（低級）アルキル−Ｎ−カルバモイル（低
級）アルキルアミノ基によって置換された上述の低級ア
ルキル基を意味し、それらの中で低級アルキル部分およ
びカルバモイル（低級）アルキル部分は上述したものと
同じであってもよい。
【００３５】好ましい「Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−
［カルバモイル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル
キル基」の例としては、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ
−［カルバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基が挙げられ、最も好ましい例として
は、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（カルバモイルメチル）ア
ミノ］プロピル基が挙げられる。
【００３６】好適な「低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル基」とは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のような、直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルチオ基によって置換された上述
の低級アルキル基を意味し、それらの中でさらに好まし
い例としては、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基が挙げられ、最も好ましい例としてはメチルチオ
メチル基が挙げられる。
【００３７】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の好ましい実施態
様は以下のとおりである：Ｒ1はカルボキシ基であり、
Ｒ2はヒドロキシ（低級）アルキル基であり、Ｒ3は低級
アルキル基であり、そしてＲ4はカルバモイル（低級）
アルキル基、ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）
アルキル基、低級アルキルチオ（低級）アルキル基、低
級アルコキシ（低級）アルキル基、低級アルカノイルア
ミノ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
ル基、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［カルバモイル（低
級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基、または適当
な置換基で置換されていてもよい複素環式（低級）アル
キル基であり、ここで、上記複素環式基は低級アルキル
基で適当に置換されていてもよい１〜４個の窒素原子を
含む５または６員の、不飽和複素単環式基である。そし
てさらに好ましいものとしては以下のものが挙げられ
る：Ｒ1はカルボキシ基であり、Ｒ2は例えば、１−ヒド
ロキシエチル等のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で
あり、Ｒ3 は例えばメチル等のＣ1−Ｃ4アルキル基であ
り、そしてＲ4 は例えばカルバモイルメチル等のカルバ
モイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、例えばジメチルカルバ
モイルメチル等のジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、例えばメチルチオメチル等の
Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル基、例えば
メトキシメチル等のＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル基、例えばアセチルアミノメチル等のＣ1−Ｃ4ア
ルカノイルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、例えば２−
ヒドロキシエチル等のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、例えば３−（ジメチルアミノ）プロピル等のＮ，Ｎ
−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル基、例えば３−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチ
ルアミノ）プロピル等のＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ
−［カルバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基、または例えば３−（３−メチル−
１−イミダゾリオ）プロピル、イミダゾール−４−イル
メチル等の低級アルキル基によって置換されていてもよ
いイミダゾリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。この発
明の目的化合物(I)の製造法を以下詳細に説明する。
【００３８】(1)製造法１ 化合物(Ｉ）またはその塩類は、化合物(II)またはその
塩類を化合物（III)またはその塩類と反応させることに
より製造することができる。化合物（Ｉ）および(II)の
好適な塩類としては、化合物(I)の塩類と同じものが挙
げられる。化合物（III)の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）で挙げられた塩類と同じ酸付加塩類が挙げられ
る。
【００３９】この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水、メタノール、エタノール、緩衝溶液（例
えば燐酸塩緩衝液等）等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われ
る。この反応は製造法２の説明で挙げたような有機塩基
または無機塩基の存在下で行うこともできる。この反応
の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下で行われる。
【００４０】(2)製造法２ 化合物(I-b)またはその塩類は、化合物(I-a)またはその
塩類をＲ1 aのカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。化合物(I-a)および(I-b)の
好適な塩類としては化合物(I)の塩類と同じものが挙げ
られる。この反応は通常、加水分解、還元等のような常
法によって行われる。
【００４１】(i)加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下で行うことが好まし
い。好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
【００４２】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリ
フルオロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフ
ェノール、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によっ
て促進される。
【００４３】この反応は通常、水、ジクロロメタン、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物
中で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下で反応を行うことができる。
【００４４】(ii)還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸
との組合わせによる還元；および例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭等のパラ
ジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海
綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金
触媒等のような慣用の金属触媒の存在下における常法の
触媒還元が挙げられる。
【００４５】触媒還元を適用する場合には、中性付近の
条件で反応を行うことが好ましい。この反応は通常、
水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、
例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等の緩衝溶液等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそ
れらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下ないし加温下で反応が行われる。
【００４６】カルボキシ保護基がアリル基である場合に
は、アリル基はパラジウム化合物を使用する水素化分解
によって脱保護される。この反応に使用される好適なパ
ラジウム化合物としては、パラジウム−炭、水酸化パラ
ジウム−炭、塩化パラジウム、例えばテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウム（０）、ジ[１,２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン]パラジウム（０）、
テトラキス(亜燐酸トリフェニル)パラジウム（０）、テ
トラキス（亜燐酸トリエチル）パラジウム（０）等のよ
うなパラジウム−配位子錯体が挙げられる。
【００４７】この反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチ
ルアニリン等のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイ
ル、２−メチル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化
合物、例えばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシ
ベンジル等のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢
酸、ギ酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカ
ン酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等の
ような、反応中発生するアリル基の捕集剤の存在下で行
うことが好ましい。
【００４８】この反応は例えばブチルアミン、トリエチ
ルアミン等の低級アルキルアミン、ピリジン等のような
塩基の存在下で行うことができる。この反応にパラジウ
ム−配位子錯体を使用する場合には、例えばトリフェニ
ルホスフィン、亜燐酸トリフェニル、亜燐酸トリエチル
等の対応する配位子の存在下で反応を行うことが好まし
い。
【００４９】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
われる。脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基の種
類によって選択することができる。
【００５０】(3)製造法３ 化合物(I-d)またはその塩類は、化合物(I-c)またはその
塩類をＲ2 aのヒドロキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。化合物(I-c)および(I-d)
の好適な塩類としては、化合物(I)の塩類と同じものが
挙げられる。この反応は通常、加水分解、還元等のよう
な常法によって行われる。
【００５１】加水分解法および還元法ならびに例えば反
応温度、溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物(I-a)
のカルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法ならびに
条件と実質的に同じであり、従って上記説明を参照すれ
ばよい。ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリ
ル基である場合には、この保護基の脱離はまた、例えば
フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低
級）アルキルアンモニウムの存在下で行うこともでき
る。上記製造法に従って得られる目的化合物(1)は、例
えば抽出、沈殿、分別晶出等の常法によって単離、精製
することができる。この発明において、より強力な抗菌
活性を有する目的化合物(I)は下記式で表わすことがで
きる：
【００５２】
【化１５】
【００５３】式中、Ｒ2 bおよびＲ4はそれぞれ上記で定
義した通りであり、Ｒ3 aは低級アルキル基である。特
に、最も強い抗菌活性を有する化合物(I)は下記式で表
わすことができる：
【００５４】
【化１６】
【００５５】式中、Ｒ4は上記で定義した通りである。
この発明の目的化合物(I)および医薬として許容される
その塩類は新規であり、強い抗菌活性を発揮してグラム
陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を
阻止するので抗菌剤として有用である。ここに、目的化
合物(I)の有用性を示すために、この発明の目的化合物
(I)の代表的化合物における抗菌活性の試験結果を以下
に示す。
【００５６】イン・ビトロ抗菌活性 試験法 イン・ビトロ抗菌活性を下記寒天平板倍々希釈法により
測定した。試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中
一晩培養してその１白金耳(生菌数106個／ml)を、各濃
度段階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒
天（HI寒天）上に画線し、37℃で20時間インキュベート
後に最小発育阻止濃度（MIC）をμｇ／mlで表わした。試験化合物 実施例６の化合物Ａ試験結果
【００５７】
【表１】
【００５８】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩類
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機の、固体状賦形剤もしくは液状賦形剤のよ
うな医薬として許容される担体と混合して、上記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ
れる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のよ
うな固形状であっても、液剤、懸濁液、シロップ剤、乳
剤、リモネーデ剤等のような液状であってもよい。
【００５９】必要に応じて上記製剤中に溶解補助剤、安
定剤、湿潤剤およびその他乳糖、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が含まれ
ていてもよい。
【００６０】化合物(I)の投与量は患者の年齢および状
態、疾患の種類、適用する化合物(I)の種類等によって
変化する。一般的には１日当り１mgと約4000mgとの間の
量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明
の目的化合物(I)は、平均１回投与量約１mg、10mg、50m
g、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染
症の治療に使用すればよい。以下製造例および実施例に
従ってこの発明をさらに詳細に説明する。
【００６１】
【実施例】製造例１ ヒドラジン一水和物（８０％，５００ｇ）にクロロメチ
ルオキシラン（２１１ml）を０℃で２時間にわたって滴
下しながら加えた。この反応混合液を０℃で２時間撹拌
した。過剰のヒドラジン一水和物を減圧下で除去した。
残りの溶液を氷水（１．５Ｌ）とテトラヒドロフラン
（４Ｌ）の混液中に注ぎ、３０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨを８．０と９．０の間に調整しながら、クロロ
ギ酸アリル（１．４３Ｌ）を滴下しながら加えた。この
混合液を酢酸エチル中に注いで有機層を分離し、これを
６Ｎ−塩酸、ブライン、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液の順序で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を留去して得られた油状物をシリカゲル充填のカラム
クロマトグラフィに展開し、ヘキサンと酢酸エチルの混
液（２：１→１：１→１：２→０：１）で溶出すると、
１，２−ビス（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピラゾリジン（２０７．６ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．１０−３．５０（２
Ｈ，ｍ），３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６０
−４．７０（５Ｈ，ｍ），５．１８−５．４０（４Ｈ，
ｍ），５．８０６．０３（２Ｈ，ｍ）
【００６２】製造例２ １，２−ビス（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピラゾリジン（３８０ｇ）とトリエチルアミン（２
６８ml）の塩化メチレン（２Ｌ）溶液を撹拌しながら、
０℃でメタンスルホン酸クロリド（１２１ml）を滴下し
て加えた。１時間後溶媒を留去して得られた残渣に、酢
酸エチル（２Ｌ）を加えた。沈殿物を濾過により除去
し、濾液を、６Ｎ−塩酸、ブライン、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、およびブラインの順序で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状
物をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィに展開
し、ヘキサンと酢酸エチルの混液（１：１→０：１）で
溶出すると１，２−ビス（アリルオキシカルボニル）−
４−メタンスルホニルオキシピラゾリジン（４６０ｇ）
が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．０５（３Ｈ，ｓ），
３．３０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．５５
（２Ｈ，ｍ），４．６７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２０
−５．５０（５Ｈ，ｍ），５．８２−６．０２（４Ｈ，
ｍ）
【００６３】製造例３ ０℃、窒素雰囲気下で、カリウム第三級ブトキシド（１
６７ｇ）のジメチルホルムアミド（３．６Ｌ）溶液に、
チオ安息香酸（１７５ml）を滴下しながら加えた。この
反応混合液に１，２−ビス（アリルオキシカルボニル）
−４−メタンスルホニルオキシピラゾリジン（４５０
ｇ）のジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液を加えた。こ
の反応混合液を８０℃で加熱し、１時間激しく撹拌し
た。この反応混合液を、酢酸エチル（８Ｌ）、ヘキサン
（３Ｌ）および水（５Ｌ）の混液中に注いだ。有機層を
分離してブラインで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル充
填のカラムクロマトグラフィに展開し、ヘキサンと酢酸
エチルの混液（４：１→１：１）で溶出すると、１，２
−ビス（アリルオキシカルボニル）−４−ベンゾイルチ
オピラゾリジン（４６０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．３０−４．６０（５
Ｈ，ｍ），４．６７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２０−
５．４０（４Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（２Ｈ，
ｍ），７．３０−８．１２（５Ｈ，ｍ）
【００６４】製造例４ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
｛（１Ｒ）−１−ヒドエロキシエチル｝−４−オキソア
ゼチジン−２−イル］−３−オキソ吉草酸アリル（２６
６ｇ）の酢酸エチル（２．２Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下
でオクタン酸ロジウム（II）２量体（３．５ｇ）を加
え、この混合液を３０分間加熱還流した。溶媒を留去し
た後、残りの酢酸エチルをアセトニトリルとの共沸混合
物として除去した。得られた残渣をアセトニトリル
（２．２Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し
た。この溶液にジフェニルホスフィン酸クロリド（２１
２ml）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（１８２．１ml）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（３０mg）を加え、この混合液を０℃で６
時間撹拌した。この溶液に、１，２−ビス（アリルオキ
シカルボニル）−４−メルカプトピラゾリジン溶液｛こ
れはテトラヒドロフラン（２．３Ｌ）とメタノール
（２．３Ｌ）の混液中で、１，２−ビス（アリルオキシ
カルボニル）−４−ベンゾイルチオピラゾリジン（４５
５ｇ）を２８％ナトリウムメトキシドのメタノール（２
６３ml）溶液と、−２０℃で１０分間反応させることに
よって調製した｝を加え、次に０℃、窒素雰囲気下で、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ml）のアセトニ
トリル（３Ｌ）溶液と反応させた。この反応混合液に
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２６０m
l）を加えて、得られた混合液を０℃で１５分間撹拌し
た。溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチル（９Ｌ）
とヘキサン（３Ｌ）の混液に溶解した。この溶液を、６
Ｎ−塩酸、水、ブライン、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液、およびブラインの順序で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
充填のカラムクロマトグラフィに展開し、ヘキサンと酢
酸エチルの混液（１：１→２：３→１：２→０：１）で
溶出すると、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１，２−ビ
ス（アリルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−イ
ル］−チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アサビシクロ「３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３
３０g）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．２２−１．３０（３
Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），
３．２３−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．５０−４．３５
（６Ｈ，ｍ），４．６０−４．９０（６Ｈ，ｍ），５．
２０−５．８３（６Ｈ，ｍ），５．８２−６．０３（３
Ｈ，ｍ）
【００６５】製造例５ テトラヒドロフラン（９７０ｍｌ）とエタノール（３２
０ｍｌ）の混液中に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１，
２−ビス（アリルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４
−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（７７ｇ）を含む溶液に、トリフェニルホスフィン
（１５．４ｇ）、ギ酸（３３．３ｍｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．６ｇ）
およびトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（１８０ｍｌ）を
順次加えた。３０分後、沈殿物を濾過により集めて水に
溶解した。この溶液を塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥
することにより、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３−（ピラゾリジン−４−イル）チオ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（２７．６５ｇ）が得られた。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００，１７４０，１６９０ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２９Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈ
ｚ），３．１０−４．２０（９Ｈ，ｍ）
【００６６】実施例１ 燐酸塩緩衝液（ｐＨ６．８６）５０ｍｌと水１００ｍｌ
中に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−（ピラ
ゾリジン−４−イル）チオ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０．８２
ｇ）を含む溶液を、０℃で、３０％水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨを８．３０に調整した。３０％水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを８．３と８．８の間に調整し
ながら、この溶液に０℃で、２−（ジメチルカルバモイ
ル）アセトイミド酸エチル・塩酸塩（１．２７ｇ）を少
しずつに注意深く加えた。添加終了後、０℃で、１Ｎの
塩酸を用いてｐＨを６．８に調整した。この反応混合液
を塩化メチレン（１００ｍｌ）で２回洗浄した。この溶
液から減圧下に溶媒を留去した。残留溶液を、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（商標、三菱化成工業製）充填のカラム
クロマトグラフィーに展開し、水および５％アセトニト
リル水溶液で、順次溶出した。目的物質を含む画分を集
めて凍結乾燥することにより、無定形の粉末が得られ
た。これをさらにシリカゲル充填のカラムクロマトグラ
フィーに展開し、３０％アセトニトリル水溶液で溶出し
た。目的物質を含む画分を集めて凍結乾燥することによ
り、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−｛２−（ジメチ
ルカルバモイル）アセトイミドイル｝ピラゾリジン−４
−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２
１３ｍｇ）が得られた。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７４０，１６７５ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２−１．２６（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），２．
９７−３．１０（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．８０（５
Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（４Ｈ，ｍ） 下記の化合物を実施例１と実質的に同じ方法で得た。
【００６７】実施例２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［１−｛２−（メチルチオ）アセトイ
ミドイル｝ピラゾリジン−４−イル］チオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７４０，１６７０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），２．
１６−２．２１（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．３０（１
１Ｈ，ｍ）
【００６８】実施例３ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−｛２−（アセチルア
ミノ）アセトイミドイル｝−ピラゾリジン−４−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７４０，１６７０，
１６６０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）:１．２３−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），２．
０８−２．１０（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．５０（１
１Ｈ，ｍ）
【００６９】実施例４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［１−（２−メトキシアセトイミドイ
ル）ピラゾリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００，１７４０，１６８０ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．
２０−３．８０（８Ｈ，ｍ），４．００−４．６０（６
Ｈ，ｍ）
【００７０】実施例５ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−カルバモイル
アセトイミドイル）ピラゾリジン−４−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００，１７４０，１６８０，
１６７０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２２−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．
１０−４．３０（９Ｈ，ｍ）
【００７１】実施例６ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［１−｛２−（イミダゾール−４−イ
ル）アセトイミドイル｝ピラゾリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１７４０，１６７０，
１５８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．１８−１．２５（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），３．
１０−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．９８−４．３０（６
Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．０３
−８．３２（１Ｈ，ｍ）
【００７２】実施例７ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［１−（３−ヒドロキシプロピオンイ
ミドイル）ピラゾリジン−４−イル］チオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７４０，１６７０，
１５９０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈ
ｚ），２．７０−２．３０（１３Ｈ，ｍ）
【００７３】実施例８ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（２−カルバモイル
アセトイミドイル）ピラゾリジン−４−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸のジアステレオ混合物（７０
０ｍｇ）をＨＰＬＣ（商標、ＤＥＬＴＡＰＡＲ Ｃ１８
１００Å、１５μｌ、４７ｍｍ×３００ｍｍ、ウォー
ターズ社製）により５％アセトニトリル燐酸塩緩衝液
（ｐＨ６．５）で溶出させて分離した。下記Ａの目的物
質を含む画分を集め、ダイヤイオンＨＰ−２０充填のカ
ラムクロマトグラフィに展開し、水とアセトニトリルの
混液で溶出して凍結乾燥すると、光学活性化合物Ａが得
られた。下記Ｂの目的物質を含む画分を集めて同じ方法
で精製すると、光学活性化合物Ｂが得られた。
【００７４】［光学活性化合物Ａ］ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７４０，１６７０，
１５８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈ
ｚ），３．１０−３．８６（５Ｈ，ｍ），４．０３−
４．３０（４Ｈ，ｍ）， ［α］D 19.0：−１１７．６９°（Ｃ１．０，Ｈ2Ｏ） ［光学活性化合物Ｂ］ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７４０，１６７０，
１５８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈ
ｚ），３．１１−３．８３（５Ｈ，ｍ），４．０３−
４．３０（４Ｈ，ｍ） ［α］D 21.0：＋５８．４３°（Ｃ１．０，Ｈ2Ｏ）
【００７５】実施例９ 燐酸塩緩衝液（ｐＨ６．８６，６０ｍｌ）、テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）の混液中に
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−（ピラゾリ
ジン−４−イル）チオ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２．０ｇ）を
含む溶液に、０℃で、３０％炭酸カリウム水溶液を用い
てｐＨを８．５付近に調整しながら、４−（３−メチル
−１−イミダゾリオ）ブタン酸イミドエチルブロマイド
（２．０ｇ）を少しずつ加えた。さらに３０分間ｐＨ
８．５で攪拌した後、０℃で、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを
７．０に調整した。この反応混合液をテトラヒドロフラ
ンと酢酸エチルの混液（３：７、合計８００ｍｌ）で４
回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留水溶液をダイ
ヤイオンＨＰ−２０充填のカラムクロマトグラフィーに
展開し、水とアセトニトリルの混液（１００：０〜９
０：１０）で溶出した。目的物質を含む画分を集めて凍
結乾燥することにより、無定形の粉末が得られた。これ
をさらにγ−アルミナ充填のカラムクロマトグラフィー
に展開し、水で溶出した。目的物質を含む画分を集め、
アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ- 型、３０ｍｌ）（商
標、ローム＆ハース社製）に通して凍結乾燥することに
より、無定形の粉末として（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［１−｛４−（３−メチル−１−イミダゾリオ）ブチル
イミドイル）｝ピラゾリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・塩化物（０．２３ｇ）が得ら
れた。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１７４５，１６６０，
１５８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２
０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７９（２
Ｈ，ｍ），３．１５−４．３９（１１Ｈ，ｍ），３．９
１（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８
１（１Ｈ，ｓ） 下記の化合物を実施例９と実質的に同じ方法で得た。
【００７６】実施例１０ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−｛４−（Ｎ−カルバ
モイルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）ブチルイ
ミドイル｝ピラゾリジン−４−イル］チオ−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・塩化物 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１７４０，１６６０ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）:１．２３−１．２８（３Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１
０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２
Ｈ，ｍ），３．３０−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．２０
−３．９０（８Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（６Ｈ，
ｍ）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基、Ｒ2は保護されたまたは保護されていないヒドロ
    キシ（低級）アルキル基、Ｒ3は水素または低級アルキ
    ル基、およびＲ4は適当な置換基で置換されていてもよ
    いカルバモイル（低級）アルキル基、低級アルキルチオ
    （低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル
    基、アシルアミノ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低
    級）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ
    （低級）アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［カ
    ルバモイル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル
    基または適当な置換基で置換されていてもよい複素環式
    （低級）アルキル基を意味する］で示される二環式化合
    物または医薬として許容されるその塩類。
  2. 【請求項２】 (a)式： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはその塩類を式： 【化３】 ［式中、Ｒ4は前と同じ意味であり、Ｒ5は低級アルキル
    基またはアル（低級）アルキル基を意味する］で示され
    る化合物またはその塩類と反応させて式： 【化４】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩類を得るか；または
    (b)式 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、Ｒ1 aは保護されたカルボキシ基を意味する）で示
    される化合物またはその塩類を、Ｒ1 aのカルボキシ保護
    基の脱離反応に付して、式： 【化６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはその塩類を得るか；または(c)
    式： 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、Ｒ2 aは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
    を意味する］で示される化合物またはその塩類を、Ｒ2 a
    のヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式： 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、Ｒ2 bはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味す
    る］で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴
    とする、式： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される二環式化合物またはその塩類の製造法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
    て許容されるその塩類、および医薬として許容される担
    体または賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 請求項３の医薬組成物が抗菌剤である医
    薬組成物。
JP5162556A 1992-07-06 1993-06-30 二環式化合物、その製造方法並びにそれを含む医薬組成物 Withdrawn JPH06293766A (ja)

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